ES2216335T3 - Nuevas sales de metformina y procedimiento. - Google Patents
Nuevas sales de metformina y procedimiento.Info
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- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
Abstract
Una sal de metformina de un ácido dibásico en una proporción molar de 2 moles de metformina a 1 mol de ácido dibásico en la que el ácido dibásico es un ácido carboxílico orgánico dibásico. La sal de metformina es fumarato de metformina (2:1). La sal de metformina es succinato de metformina (2:1). La sal de metformina es malato de metformina (2:1). La sal de metformina según se defineestá en forma de polvos o cristales que fluyen libremente.
Description
Nuevas sales de metformina y procedimiento.
La presente invención se refiere a sales del
agente antidiabético metformina, y más particularmente a sales de
metformina de ácidos dibásicos, preferentemente ácidos carboxílicos
orgánicos dibásicos, opcionalmente en combinación con otro agente
antidiabético y a un procedimiento que emplea dichas sales o
combinaciones para tratar la diabetes.
El agente antihiperglicémico de biguanida
metformina, se comercializa actualmente en E.E.U.U. en forma de su
sal clorhidrato (Glucophage^{TM}, Bristol-Myers
Squibb Company).
El clorhidrato de metformina es un polvo blanco
cohesivo que es muy soluble en agua (>300 mg/ml a temperatura
ambiente), tiene una higroscopicidad medida al 95% de humedad
relativa/25ºC de más del 20% de captación de humedad en 6 horas, y
una susceptibilidad de compactación elevada. En consecuencia, la
manipulación del clorhidrato de metformina en una instalación de
fabricación farmacéutica podría presentar problemas especialmente en
ambientes de humedad elevada. Además, la formulación del clorhidrato
de metformina en un sistema de liberación controlada es
extremadamente difícil debido, al menos en parte, a su solubilidad
en agua extremadamente elevada.
La sal de clorhidrato de metformina
comercializada actualmente tiene un sabor pronunciado salino,
amargo. En consecuencia, se comercializa normalmente como un
comprimido recubierto en el que el recubrimiento está diseñado para
enmascarar cualquier sabor desagradable. Sin embargo, cuando la sal
de clorhidrato de metformina está en forma de comprimidos con muesca
divisibles, normalmente no tendrá un recubrimiento o capa exterior
para enmascarar el sabor desagradable.
El sabor es de principal interés cuando el
clorhidrato de metformina se va a formular como comprimido
masticable o líquido indicado para niños o adultos que no son
capaces de tragar comprimidos.
En tales casos, el desagradable sabor de la sal
de clorhidrato podría conducir a problemas de conformidad.
La técnica anterior está repleta de bibliografía
que describe sales de metformina de diferentes ácidos orgánicos o
inorgánicos en una proporción molar 1:1 de metformina: ácido. Así,
por ejemplo, la Patente de E.E.U.U. Nº 3,174,901 describe las sales
de fosfato, sulfato, hidrobromuro, salicilato, maleato, benzoato,
succinato, etanosulfonato, fumarato y glicolato de metformina;
La Patente de E.E.U.U. Nº 4,835,184 describe la
sal de ácido p-clorofenoxiacético de metformina;
Las Patentes francesas Nº 2320735 y 2037002
describen la sal de pamoato de metformina;
La Patente francesa Nº 2264539 y la Patente
japonesa Nº 66008075 describen la sal de orotato de metformina;
La Patente francesa Nº 2275199 describe la sal de
(4-clorofenoxi)isobutirato de
metformina;
La Patente de E.E.U.U. Nº 4,080,472 describe la
sal de clofibrato de metformina;
La Patente de E.E.U.U. Nº 3,957,853 describe la
sal de acetilsalicilato de metformina;
La Patente francesa Nº 2220256 describe la sal de
teofilin-7-acetato de
metformina;
Las Patentes alemanas Nº 2357864 y 1967138
describen la sal de ácido nicotínico de metformina;
La Patente de E.E.U.U. Nº 3,903,141 describe la
sal de adamantoato de metformina;
La Patente japonesa Nº 69008566 describe la sal
de cinc-clorofilina de metformina;
La Patente japonesa Nº 64008237 describe sales de
hidroxi ácido de metformina, que incluyen sales de ácidos
dicarboxílicos hidroxi alifáticos como ácido mesotartárico, ácido
tartárico, ácidos mesoxálicos, y maleatos oxidados;
La patente japonesa Nº 63014942 describe la sal
de ácido tánico de metformina;
Las Patentes japonesas Nº 87005905 y 61022071
describen la sal de ácido
3-metil-pirazol-5-carboxílico
(u otro ácido carboxílico de heterociclo de 5 miembros) de
metformina;
La Patente rumana Nº 82052 describe las sales de
ácidos sulfamido ariloxialquil carboxílicos de metformina;
La Patente de la Unión Soviética Nº 992512
describe la sal de ácido trimetoxi benzoico de metformina;
La Patente de E.E.U.U. Nº 4,028,402 describe la
sal de ácido dicloroacético de metformina.
Todas las sales anteriores están formadas por
metformina:sal en una proporción molar 1:1.
La Patente de E.E.U.U. Nº 5,631,224 de Efendic y
col concedida el 20 de mayo de 1997, describe una combinación de
metformina con GLP-1(7-36)
amida, o GLP-1(7-37) o un
fragmento del mismo que conserva actividad
GLP-1(7-37).
Según la presente invención, se proporcionan
nuevas sales de metformina que conservan la actividad
antihiperglicémica equivalente a la del clorhidrato de metformina,
pero que han mejorado las propiedades de manipulación en comparación
con la sal de clorhidrato de metformina, lo que incluye menor
higroscopicidad y mejores propiedades de flujo así como
susceptibilidad de compactación reducida y corrosividad reducida
para los instrumentos de fabricación de los comprimidos. Las nuevas
sales de la invención tendrán también propiedades de sabor mejoradas
comparadas con las de la sal de clorhidrato, aumentando así la
conformidad del paciente, especialmente cuando las nuevas sales
están en forma de comprimidos con muesca, comprimidos masticables o
líquidos.
Además, las nuevas sales de metformina de la
invención son significativamente menos solubles en agua que la sal
de clorhidrato y proporcionan así la oportunidad de formular la
metformina en sistemas de liberación controlada que requieren menos
excipientes de polímeros para conseguir una tasa de liberación de
metformina deseable.
Las nuevas sales de metformina de la invención
son sales de metformina de ácidos dibásicos en los que la proporción
molar de metformina:ácido dibásico es 2:1.
El ácido dibásico que forma la nueva sal con
metformina es preferentemente un ácido carboxílico orgánico dibásico
que incluye ácidos dicarboxílicos saturados como ácido succínico,
ácido malónico, ácido glutárico, ácido adípico, y ácido pimélico y
ácidos dicarboxílicos insaturados como ácido fumárico, ácido
maleico, y ácidos hidrodicarboxílicos como ácido málico, ácido
tartrónico, y ácido tartárico. Las más preferidas son la sal de
metformina (2:1) de ácido succínico y la sal de metformina (2:1) de
ácido fumárico.
La sal de fumarato de metformina (2:1) preferida
de la invención es un sólido blanco cristalino de flujo libre que
tiene una solubilidad en agua a temperatura ambiente de 140 mg de
sal por ml de agua.
La sal de succinato de metformina (2:1) preferida
de la invención es un polvo blanco de flujo libre que tiene una
solubilidad en agua a temperatura ambiente de 95 g de sal por ml de
agua.
Además, el clorhidrato de metformina es un polvo
blanco cohesivo que tiene una alta solubilidad en agua a temperatura
ambiente de más de 300 mg de metformina por ml de agua.
La sal de fumarato de metformina (2:1) y la sal
de succinato de metformina (2:1) de la invención tienen cada una
baja higroscopicidad medida a 95% de humedad relativa a 25ºC de
menos de 7% de captación de humedad en 6 horas; mientras que el
clorhidrato de metformina tiene una alta higroscopicidad medida a
95% de humedad relativa de más de 20% de captación de humedad en 6
horas.
Además, las sales de metformina (2:1) de la
invención han reducido la susceptibilidad de compactación (tendencia
de la sal a compactarse bajo su propio peso) en comparación con la
sal de clorhidrato que podría producir problemas en el transporte de
bultos.
En consecuencia, las nuevas sales de metformina
(2:1) de la invención con su higroscopicidad menor y propiedades de
flujo mejoradas y susceptibilidad de compactación reducida,
proporcionan beneficios sustanciales e inesperados sobre el
clorhidrato de metformina en términos de manipulación durante la
fabricación de comprimidos.
Sorprendentemente, se ha encontrado también que
la sal de fumarato de metformina (2:1) y la sal de succinato de
metformina (2:1) tienen un sabor sustancialmente más tolerable en
comparación con la sal de clorhidrato de metformina. En
consecuencia, las sales de fumarato y succinato de la invención se
pueden formular como comprimidos con muesca, así como comprimidos
masticables o líquidos sin tener un efecto adverso sobre la
conformidad del paciente.
Las sales de metformina (2:1) de ácidos dibásicos
de la invención, se preparan empleando procedimientos de formación
de sal convencionales. Así, por ejemplo, la metformina base (que se
puede preparar a partir del clorhidrato usando una columna de
intercambio iónico u otra técnica convencional) se disuelve en
metanol u otro disolvente adecuado y se mezcla después con una
solución del ácido carboxílico orgánico dibásico, como ácido
fumárico o ácido succínico, en etanol u otro disolvente adecuado (en
una proporción molar 2:1 de metformina:ácido dibásico). La sal
deseada cristaliza y se puede recuperar por filtración, y secarse
para formar un sólido de flujo libre.
Aún más, según la invención, se proporcionan
nuevas combinaciones antihiperglicémicas que incluyen una sal de
metformina de un ácido dibásico (proporción molar 2:1) en
combinación con otro agente antihiperglicémico que se puede
administrar por vía oral o por inyección.
El uso de la sal de metformina de la invención en
combinación con otro agente antihiperglicémico produce resultados
antihiperglicémicos mayores que los posibles a partir de cada unos
de los medicamentos solos y mayores que los efectos aditivos
antihiperglicémicos combinados producidos por estos
medicamentos.
El otro agente hiperglicémico puede ser un agente
antihiperglicémico oral, preferentemente una sulfonilurea como la
gliburida (también conocida como glibenclamida), glimepirida
(descrita en la Patente de E.E.U.U. Nº 4,379,785), glipizida,
glicazida o clorpropamida, otras sulfonilureas conocidas u otros
agentes antihiperglicémicos que actúan sobre el canal dependiente de
ATP de las células \beta, siendo preferida la gliburida.
La sal de metformina de la invención se empleará
en una proporción en peso en relación con la sulfonilurea que está
dentro del intervalo que va desde 300:1 hasta 50:1, preferentemente
desde 250:1, hasta 75:1.
El agente antihiperglicémico oral también puede
ser un inhibidor de la glucosidasa como la acarbosa (descrita en la
Patente de E.E.U.U. Nº 4,904,769) o el miglitol (descrita en la
Patente de E.E.U.U. Nº 4,639,436).
La sal de metformina de la invención se empleará
en una proporción en peso en relación con el inhibidor de
glucosidasa que está dentro del intervalo que va desde 300:1 hasta
2:1, preferentemente desde 200:1 hasta 25:1.
La sal de metformina de la invención se puede
emplear en combinación con un agente antidiabético oral de
tiazolidinadiona (que tiene un efecto de sensibilidad a la insulina
en pacientes de DMNDI) como la troglitazona (Rezulin® de
Warner-Lambert descrito en la Patente de E.E.U.U.
Nº 4,572,912), zorglitazona (SKB), pioglitazona (Takeda),
MCC-555 de Mitshubishi (descrito en la Patente de
E.E.U.U. Nº 5,594,016), GL-262570 de
Glaxo-Welcome, englitazona
(CP-68722, Pfizer) o darglitazon
(CP-86325, Pfizer).
La sal de metformina de la invención se empleará
en una proporción en peso en relación con la tiazolidinadiona en una
cantidad que está dentro del intervalo que va desde 75:1 hasta
0,1:1, preferentemente desde aproximadamente 5:1 hasta 0,5:1.
La nueva sal de metformina de la invención se
puede emplear también en combinación con un agente
antihiperglicémico no oral como insulina o con
péptido-1 de tipo glucagon (GLP-1)
como GLP-1(1-36) amida,
GLP-1(7-36) amida,
GLP-1(7-37) (como se
describe en la Patente de E.E.U.U. Nº 5,614,492 de Habener, la
descripción de la cual se incorpora en la presente memoria
descriptiva por referencia), que se puede administrar vía inyección,
por vía oral, o por medio de dispositivos transdérmicos o
bucales.
Las nuevas sales de metformina de la invención
solas o en combinación con otro agente antihiperglicémico pueden
también emplearse en combinación con amilina.
Además, según la presente invención, se
proporciona un procedimiento para tratar la hiperglicemia,
incluyendo la diabetes de Tipo II (DMNDI) y /o la diabetes de Tipo I
(DMDI) en el que se administra a un paciente que necesita
tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de una sal de
metformina de un ácido dibásico (2:1 proporción molar),
opcionalmente en combinación con otro agente antihiperglicémico.
Cuando están presentes, las sulfonilureas, como
la gliburida, glimepirida, glipirida, glipizida, clorpropamida y
glicazida y los inhibidores de glucosidasa acarbosa o miglitol, se
pueden emplear en formulaciones, en las cantidades y dosis indicadas
en el Physician's Desk Reference.
Cuando está presente, el agente antidiabético de
tiazolidinadiona se puede emplear en cantidades que están dentro del
intervalo que va desde 0,01 hasta 2000 mg/día que se pueden
administrar en dosis únicas o divididas de una a cuatro veces por
día.
Cuando está presente, la insulina se puede
emplear en las formulaciones, cantidades y dosis que se indican en
el Physician's Desk Reference.
Cuando están presentes, los péptidos
GLP-1, se pueden administrar en formulaciones orales
bucales, por administración nasal o parenteralmente como se describe
en las Patentes de E.E.U.U. Nº 5,346,701 (TheraTech), 5,614,492 y
5,631,224.
Las nuevas sales de metformina de la presente
invención son agentes antihiperglicémicos potentes al menos
equivalentes al clorhidrato de metformina y se pueden administrar
del mismo modo que el clorhidrato de metformina a diferentes
especies de mamíferos, como perros, gatos o humanos, que necesitan
dicho tratamiento. Estas sales de metformina se pueden administrar
sistémicamente, preferentemente por vía oral.
Las sales de metformina de la invención solas o
en combinación con uno o más agentes antihiperglicémicos se pueden
incorporar en una forma de dosis sistémica convencional, como un
comprimido, cápsula, elixir o formulación inyectable. Las formas de
dosis anteriores incluirán también el material vehículo
fisiológicamente aceptable necesario, excipiente, lubricante,
tampón, antibacteriano, agente de abultamiento (como manitol) o
antioxidantes (ácido ascórbico o bisulfito de sodio). Se prefieren
las formas de dosis orales aunque las formas parenterales son
también bastante satisfactorias.
La dosis administrada así como la ruta de
administración, forma de dosis y régimen, se deben ajustar
cuidadosamente en función de la edad, peso, y dolencia del paciente,
y el resultado deseado. En general, las formas de dosis de la sal de
metformina (2:1) de la invención (o bien sola o con otro agente
antihiperglicémico) descritas anteriormente se pueden administrar en
las cantidades que se describen para el clorhidrato de metformina
(Glucophage® de Bristol Myers Squibb Company) como se establece en
el Physician's Desk Reference.
La combinación de la sal de metformina de la
invención y el otro agente hiperglicémico se puede formular por
separado o, cuando sea posible, en una única formulación, empleando
procedimientos de formulación convencionales.
Las diferentes formulaciones de la invención
pueden incluir opcionalmente uno o más agentes de relleno o
excipientes en una cantidad que está dentro del intervalo que va
desde 0 hasta 90% en peso y preferentemente desde 1 hasta 80% en
peso como lactosa, azúcar, almidón de maíz, almidón de maíz
modificado, manitol, sorbitol, sales inorgánicas como carbonato de
calcio y/o derivados de celulosa como celulosa de madera y celulosa
microcristalina.
Pueden estar presentes uno o más aglutinantes
además o en lugar de los agentes de relleno en una cantidad que está
dentro del intervalo que va desde 0 hasta 35% y preferentemente
desde 0,5 hasta 30% en peso de la composición. Los ejemplos de tales
aglutinantes que son adecuados para usar en la presente invención
incluyen polivinilpirrolidona (peso molecular que varía desde 5000
hasta 80000 y preferentemente 40000), lactosa, almidones como
almidón de maíz, almidón de maíz modificado, azúcares, goma acacia
así como aglutinante de cera en forma de polvo fino (menos de 500
micrómetros) como cera de carnauba, parafina, espermaceti,
polietilenos o cera microcristalina.
Cuando la composición va a ser en forma de
comprimido, incluirá uno o más desintegrantes de comprimido en una
cantidad que está dentro del intervalo que va desde 0,5 hasta 10% y
preferentemente desde 2 hasta 8% en peso de la composición, como
sodio croscarmeloso, povidona, crospovidona, glicolato de almidón de
sodio, almidón de maíz o celulosa microcristalina así como uno o más
lubricantes de formación de comprimidos en una cantidad que está
dentro del intervalo que va desde 0,2 hasta 8% y preferentemente
desde 0,5 hasta 2% en peso de la composición, como estearato de
magnesio, ácido palmítico, estearato de calcio, talco, o cera de
carnauba. Otros ingredientes convencionales que opcionalmente pueden
estar presentes incluyen conservantes, estabilizadores,
antiadherentes o acondicionadores de flujo de sílice o glidantes,
como dióxido de sílice de marca Syloid así como colores
FD&C.
Los comprimidos de la invención también pueden
incluir una capa de recubrimiento que puede comprender desde 0 hasta
15% en peso de la composición del comprimido. La capa de
recubrimiento que se aplica sobre el núcleo del comprimido puede
comprender cualquier formulación de recubrimiento convencional e
incluirá uno o más formadores de película o aglutinantes, como
polímero hidrófilo como hidroxi-propilmetil celulosa
y un polímero hidrófobo como etil celulosa, acetato de celulosa,
copolímeros de polivinil alcohol-anhídrido maleico,
polímeros de \beta-pineno, ésteres de glicerilo de
resinas de madera y uno o más plastificadores, como citrato de
trietilo, ftalato de dietilo, propilenglicol, glicerina, ftalato de
butilo o aceite de ricino Tanto el núcleo de los comprimidos como
las formulaciones de los recubrimientos pueden contener aluminio
lakes para proporcionar color.
Los formadores de película se aplican a desde un
sistema de disolvente que contiene uno o más disolventes que
incluyen agua, alcoholes como metil alcohol, etil alcohol o
isopropil alcohol, cetonas como acetona, o etilmetil cetona,
hidrocarburos clorados como cloruro de metileno, dicloroetano, y
1,1,1-tricloroetano.
Cuando se emplea un color, el color se aplicará
junto con las composiciones del formador de película, plastificador
y disolvente.
Una composición de comprimido preferida de la
invención incluirá desde 90 hasta 97,5% en peso de sal de metformina
(2:1) desde 2 hasta 8% en peso de povidona, y desde 0,5 hasta 2% en
peso de estearato de magnesio.
La composición farmacéutica de la invención se
puede preparar como sigue. Una mezcla del medicamento y de la
fracción (menos de 50%) del agente de relleno cuando está presente
(como lactosa), con o sin color, se mezclan y se pasan por un tamiz
de malla de #20 a #40. Se añade y se mezcla el agente de
relleno-aglutinante cuando está presentes (como
celulosa microcristalina), el desintegrante (como povidona). El
lubricante (como estearato de magnesio) se añade mezclando hasta que
se obtiene una mezcla homogénea.
La mezcla resultante puede entonces comprimirse
para formar comprimidos de hasta 2 gramos de tamaño.
Cuando se desea, los comprimidos de la invención
se pueden formular por medio de técnicas de granulación húmeda como
se describe en la Patente de E.E.U.U. Nº 5,030,447.
Los siguientes ejemplos representan formas de
realización preferidas de la invención.
La metformina base (8,71 moles) (preparada a
partir de la sal clorhidrato a través de una columna de intercambio
iónico) se disolvió en metanol/H_{2}O (5:1). Con agitación, se
añadió una solución de ácido fumárico (4,05 moles) en etanol durante
un periodo de una hora bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura
ambiente (\sim20ºC). La cristalización empezó a tener lugar
inmediatamente. Después de agitar la pasta durante una hora a
temperatura ambiente, el producto se filtró, se lavó con etanol y se
secó bajo vacío para dar la sal de fumarato de metformina (2:1) como
un sólido blanco cristalino de flujo libre con un rendimiento de 72%
M y punto de fusión de 247-249ºC.
La sal de fumarato de metformina (2:1) resultante
tenía una solubilidad en agua (mg/ml) de 140, una higroscopicidad
medida a humedad relativa de 95%/25ºC de menos de 7% de captación de
humedad en 6 horas, y una susceptibilidad de compactación baja. La
formación de comprimidos de la sal de fumarato de metformina (2:1)
dio como resultado una corrosión reducida del equipo de instrumentos
de fabricación de los comprimidos en comparación con la sal de
clorhidrato correspondiente.
La metformina base (8,95 moles) (preparada a
partir de la sal clorhidrato a través de una columna de intercambio
iónico) se disolvió en metanol/H_{2}O (5:1). Con agitación, se
añadió una solución de ácido succínico (4,42 moles) en etanol
durante una hora bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura
ambiente (\sim20ºC). La cristalización de la sal comenzó poco
después de la adición de la solución de ácido succínico. Después de
agitar la pasta durante una hora a temperatura ambiente, el producto
se filtró, se lavó con etanol y se secó bajo vacío para formar la
sal de succinato de metformina (2:1) como un sólido blanco
cristalino de flujo libre con un rendimiento de 89% M y punto de
fusión de 246-247ºC.
La sal de succinato de metformina (2:1)
resultante tenía una solubilidad en agua (mg/ml) de 95, una
higroscopicidad medida a 95% de humedad relativa / 25ºC de menos de
1% de captación de humedad a 30 minutos, y una baja susceptibilidad
de compactación. La fabricación de comprimidos de la sal de fumarato
de metformina (2:1) dio como resultado una corrosión reducida del
equipo de fabricación de comprimidos en comparación con la sal de
clorhidrato correspondiente.
Se prepararon comprimidos de la siguiente
formulación como se describe a continuación.
| Ingrediente | Cantidad por comprimido (mg) |
| Fumarato de Metformina (2:1) | 600,0 mg |
| Celulosa microcristalina NF | 80,0 mg |
| Sodio croscarmeloso NF | 45,0 mg |
| Povidona USP | 15,0 mg |
| Estearato de magnesio NF | 8,0 mg |
En un mezclador planetario se mezcló el fumarato
de metformina (2:1) con la mitad de la celulosa microcristalina y
con el sodio croscarmeloso. La povidona USP se disolvió en una
cantidad adecuada de agua purificada y esta solución se usó para
granular de forma húmeda la mezcla de
medicamento-excipiente. Los gránulos se secaron en
un horno a 60ºC hasta alcanzar un contenido de humedad de
1,5-2,5% peso/peso. En un mezclador de cono en V,
los gránulos se mezclaron con la celulosa microcristalina restante y
después con el estearato de magnesio. La mezcla resultante se
comprimió para formar comprimidos usando instrumentos adecuados de
forma de cápsula.
Esta formulación no requiere la introducción de
humedad adicional inmediatamente antes de la compresión para
asegurar que la formación de comprimidos se haga sin problemas como
es el caso de formulaciones de clorhidrato de metformina.
La sal de fumarato de metformina tiene un sabor
menos intenso que el clorhidrato de metformina lo que implica que no
es necesario el recubrimiento con película del comprimido de
fumarato de metformina final.
Se preparan comprimidos de la siguiente
formulación como se describe a continuación.
| Ingrediente | Cantidad por comprimido |
| Succinato de Metformina (2:1) | 600,0 mg |
| Celulosa microcristalina NF | 80,0 mg |
| Sodio croscarmeloso NF | 45,0 mg |
| Hidroxipropilmetil celulosa (5cps) (HPMC) USP | 15,0 mg |
| Estearato de magnesio NF | 8,0 mg |
En un mezclador planetario se mezcla el succinato
de metformina (2:1) con la mitad de la celulosa microcristalina y
con el sodio croscarmeloso. El HPMC USP se dispersa en una cantidad
adecuada de agua purificada y esta mezcla se usa para granular de
forma húmeda la mezcla de medicamento-excipiente.
Los gránulos se secan en un horno a 60ºC hasta alcanzar un contenido
de humedad de 1,5-2,5% peso/peso. En un mezclador de
cono en V, los gránulos se mezclan con la celulosa microcristalina
restante y después con el estearato de magnesio. La mezcla
resultante se comprime para formar comprimidos usando instrumentos
adecuados de forma de cápsula.
Esta formulación no requiere la introducción de
hidratación adicional inmediatamente antes de la compresión para
asegurar que no haya problemas en la formación de los comprimidos
como es el caso de las formulaciones de clorhidrato de
metformina.
Se preparan comprimidos de la siguiente
formulación como se describe a continuación.
| Ingrediente | Cantidad por comprimido (mg) |
| Fumarato de Metformina (2:1) | 600,0 mg |
| Gliburida | 5,0 mg |
| Celulosa microcristalina NF | 80,0 mg |
| Sodio croscarmeloso NF | 45,0 mg |
| Povidona USP | 15,0 mg |
| Estearato de magnesio NF | 8,0 mg |
En un mezclador planetario se mezcla el fumarato
de metformina (2:1) con la mitad de la celulosa microcristalina y
con el sodio croscarmeloso. La povidona USP se disuelve en una
cantidad adecuada de agua purificada y esta solución se usa para
granular de forma húmeda la mezcla de
medicamento-excipiente. Los gránulos se secan en un
horno a 60ºC hasta alcanzar un contenido de humedad de
1,5-2,5% peso/peso. En un mezclador de cono en V,
los gránulos se mezclan con la celulosa microcristalina restante y
después con el estearato de magnesio. La mezcla resultante se
comprime para formar comprimidos usando instrumentos adecuados de
forma de cápsula.
Esta formulación no requiere la introducción de
humedad adicional inmediatamente antes de la compresión para
asegurar que no haya problemas en la formación de los comprimidos
como es el caso de las formulaciones de clorhidrato de metformina y
el sabor menos intenso de la sal de fumarato implica que puede no
ser necesario el recubrimiento de película del comprimido final.
Se preparan comprimidos de la siguiente
formulación como se describe a continuación.
| Ingrediente | Cantidad por comprimido (mg) |
| Succinato de Metformina (2:1) | 600,0 mg |
| Gliburida | 5,0 mg |
| Celulosa microcristalina NF | 80,0 mg |
| Sodio croscarmeloso NF | 45,0 mg |
| Hidroxipropilmetil celulosa (5 cps) USP | 15,0 mg |
| Estearato de magnesio NF | 8,0 mg |
En un mezclador planetario se mezclan el
succinato de metformina (2:1) y la gliburida con la mitad de la
celulosa microcristalina y con el sodio croscarmeloso. El HPMC USP
se disuelve en una cantidad adecuada de agua purificada y esta
solución se usa para granular de forma húmeda la mezcla de
medicamento-excipiente. Los gránulos se secan en un
horno a 60ºC hasta alcanzar un contenido de humedad de
1,5-2,5% peso/peso. En un mezclador de cono en V,
los gránulos se mezclan con la celulosa microcristalina restante y
después con el estearato de magnesio. La mezcla resultante se
comprime para formar comprimidos usando instrumentos adecuados de
forma de cápsula.
Esta formulación no requiere la introducción de
humedad adicional inmediatamente antes de la compresión para
asegurar que no haya problemas en la formación de los comprimidos
como es el caso de las formulaciones de clorhidrato de
metformina.
Se preparan comprimidos de la siguiente
formulación como se describe a continuación.
| Ingrediente | Cantidad por comprimido (mg) |
| Fumarato de Metformina (2:1) | 600,0 mg |
| Glipizida | 5,0 mg |
| Celulosa microcristalina NF | 80,0 mg |
| Sodio croscarmeloso NF | 45,0 mg |
| Povidona USP | 15,0 mg |
| Estearato de magnesio NF | 8,0 mg |
En un mezclador planetario se mezclan el
succinato de metformina (2:1) y la glipizida con la mitad de la
celulosa microcristalina y con el sodio croscarmeloso. La povidona
USP se disuelve en una cantidad adecuada de agua purificada y esta
solución se usa para granular de forma húmeda la mezcla de
medicamento-excipiente. Los gránulos se secan en un
horno a 60ºC hasta alcanzar un contenido de humedad de
1,5-2,5% peso/peso. En un mezclador de cono en V,
los gránulos se mezclan con la celulosa microcristalina restante y
después con el estearato de magnesio. La mezcla resultante se
comprime para formar comprimidos usando instrumentos adecuados de
forma de cápsula.
Esta formulación no requiere la introducción de
humedad adicional inmediatamente antes de la compresión para
asegurar que no haya problemas en la formación de los comprimidos
como es el caso de las formulaciones de clorhidrato de
metformina.
Se prepararon comprimidos de la siguiente
formulación como se describe a continuación.
| Ingrediente | Cantidad por comprimido (mg) |
| Succinato de Metformina (2:1) | 600,0 mg |
| Glipizida | 5,0 mg |
| Celulosa microcristalina NF | 80,0 mg |
| Sodio croscarmeloso NF | 45,0 mg |
| Hidroxipropilmetilcelulosa (5 cps) USP | 15,0 mg |
| Estearato de magnesio NF | 8,0 mg |
En un mezclador planetario se mezclan el
succinato de metformina (2:1) y la glipizida con la mitad de la
celulosa microcristalina y con el sodio croscarmeloso. El HPMC USP
se disuelve en una cantidad adecuada de agua purificada y esta
mezcla se usa para granular de forma húmeda la mezcla de
medicamento-excipiente. Los gránulos se secan en un
horno a 60ºC hasta alcanzar un contenido de humedad de
1,5-2,5% peso/peso. En un mezclador de cono en V,
los gránulos se mezclan con la celulosa microcristalina restante y
después con el estearato de magnesio. La mezcla resultante se
comprime para formar comprimidos usando instrumentos adecuados de
forma de cápsula.
Esta formulación no requiere la introducción de
humedad adicional inmediatamente antes de la compresión para
asegurar que no haya problemas en la formación de los comprimidos
como es el caso de las formulaciones de clorhidrato de
metformina.
Los comprimidos masticables de la siguiente
formulación se preparan como se describe a continuación.
| Ingrediente | Cantidad por comprimido (mg) |
| Succinato de Metformina (2:1) | 600,0 mg |
| Xilitol | 450,0 mg |
| Sabor, uva | 0,5 mg |
| Sabor, picante | 0,5 mg |
| Estearato de magnesio NF | 10,0 mg |
El fumarato de metformina (2:1) se pasa por un
tamiz de malla de alambre adecuado (apertura de 600 micrómetros).
Los ingredientes de sabor se mezclan con el xilitol
pre-tamizado y la mezcla resultante se añade al
fumarato de metformina (2:1) en un mezclador de cono en V. La
combinación se mezcla durante diez minutos. El estearato de magnesio
se añade al contenido del mezclador de cono en V, pasando el
estearato de magnesio por un tamiz de apertura de 425 micrómetros.
La combinación se mezcla durante 5 minutos y se comprime para formar
comprimidos de bordes biselados revestidos planos, usando la
instrumentación adecuada.
Los comprimidos masticables de la siguiente
formulación se preparan como se describe a continuación.
| Ingrediente | Cantidad por comprimido (mg) |
| Succinato de Metformina (2:1) | 600,0 mg |
| Xilitol | 450,0 mg |
| Sabor, frambuesa | 0,5 mg |
| Estearato de magnesio NF | 10,0 mg |
El succinato de metformina (2:1) se pasa por un
tamiz de malla de alambre adecuado (apertura de 600 micrómetros). El
ingrediente de sabor se mezcla con el xilitol
pre-tamizado y la mezcla resultante se añade al
succinato de metformina (2:1) en un mezclador de cono en V. La
combinación se mezcla durante diez minutos. El estearato de magnesio
se añade al contenido del mezclador de cono en V, pasando el
estearato de magnesio por un tamiz de apertura de 425 micrómetros.
La combinación se mezcla durante 5 minutos y se comprime para formar
comprimidos de bordes biselados revestidos planos, usando la
instrumentación adecuada.
El siguiente experimento se llevó a cabo para
determinar los perfiles de sorción/desorción de humedad de la sal de
fumarato de metformina (2:1) y la sal de succinato de metformina
(2:1) comparados con las propiedades de captación de humedad de la
sal de clorhidrato de metformina.
El procedimiento empleado fue como sigue:
Se calculó la higroscopicidad de las sales de
metformina por Sorción Dinámica de Vapor (DVS), un medio de calcular
rápidamente las propiedades de captación de humedad de la muestra.
Se colocan aproximadamente 5 mg de la muestra en una bandeja de
muestras microbalanza adecuada en un medio de temperatura controlada
(mantenido a 30ºC) y que se tara adecuadamente en comparación con
una bandeja vacía aparte. Ambas cámaras se someten a un sistema
controlado de aumento incremental de RH desde 0% hasta 95% por medio
de una corriente de gas de mezcla variable de aire húmedo
saturado/nitrógeno seco. Se registra el aumento de peso de la
muestra en cada condición hasta que se alcanza una tasa mínima
definida de cambio de masa o se excede un periodo de tiempo
específico para el equilibrio. Se lleva a cabo inmediatamente un
ciclo inverso de 95% a 0%, permitiendo que se genere un perfil de
absorción y desorción y a partir del que se determinó la
higroscopicidad.
Se observa la siguiente captación de humedad a
una humedad relativa de 95%/25ºC.
| (1) clorhidrato de metformina | Tiempo | % captación de humedad |
| 30 min | 1,2% | |
| 70 min | 3,3% | |
| 3 horas | 10,0% | |
| 6 horas | 20,1% | |
| (no alcanzó el equilibrio) | ||
| (2) fumarato de metformina (2:1) | Tiempo | % captación de humedad |
| 30 min | 1,0% | |
| 70 min | 2,0% | |
| 3 horas | 4,1% | |
| 6 horas | 6,6% | |
| (no alcanzó el equilibrio) | ||
| (3) succinato de metformina (2:1) | Tiempo | % captación de humedad |
| 30 min | 0,27% | |
| (alcanzó el equilibrio) |
En resumen, se encontró que el grado de captación
de humedad para las sales probadas tenía lugar en el siguiente orden
de graduación:
| (1) sal de clorhidrato de metformina: | 20% de contenido de humedad después de 6 horas a 95% de hu- |
| medad relativa a 25ºC. | |
| (2) sal de fumarato de metformina (2:1) | 6,6% de humedad después de 6 horas a humedad relativa de 95% |
| a 25ºC | |
| (3) succinato de metformina (2:1): | 0,27% equilibrio contenido de humedad después de 30 minutos a |
| 95% de humedad relativa 25ºC. |
A partir de los resultados anteriores, se ve que
la sal de clorhidrato de metformina absorbe esencialmente cantidades
mayores de humedad comparada con la sal de fumarato de metformina
(2:1) de la invención y la sal de succinato de metformina (2:1) de
la invención. En consecuencia, las sales de metformina (2:1) de la
invención tendrán propiedades de manipulación mejoradas durante la
formación de los comprimidos en comparación con la sal de
clorhidrato de metformina.
Claims (22)
1. Una sal de metformina de un ácido dibásico en
una proporción molar de 2 moles de metformina a 1 mol de ácido
dibásico.
2. La sal de metformina según se define en la
Reivindicación 1 en la que el ácido dibásico es un ácido carboxílico
orgánico dibásico.
3. La sal de metformina según se define en la
Reivindicación 1 que es fumarato de metformina (2:1).
4. La sal de metformina según se define en la
Reivindicación 1 que es succinato de metformina (2:1).
5. La sal de metformina según se define en la
Reivindicación 1 que es malato de metformina (2:1).
6. La sal de metformina según se define en la
Reivindicación 1 que está en forma de polvos o cristales que fluyen
libremente.
7. Una sal de metformina según se define en la
Reivindicación 1 con una solubilidad en agua (mg/ml) a temperatura
ambiente de menos de aproximadamente 150 mg/ml.
8. Una sal de metformina según se define en la
Reivindicación 1 en forma de gránulos que fluyen libremente con una
higroscopicidad medida a 95% de humedad relativa, 20ºC, de menos de
7% de captación de humedad en 6 horas.
9. Una composición farmacéutica que comprende una
sal de metformina según se define en una cualquiera de las
Reivindicaciones 1-8 y un vehículo farmacéuticamente
aceptable para la misma.
10. La composición farmacéutica según se define
en la Reivindicación 9 en forma de un comprimido o cápsula y la sal
de metformina es fumarato de metformina o succinato de
metformina.
11. La composición farmacéutica según se define
en la Reivindicación 9 que incluye adicionalmente otro agente
antihiperglicémico.
12. La composición farmacéutica según se define
en la Reivindicación 11 en la que el otro agente antihiperglicémico
es gliburida o glipizida.
13. Uso de una sal de metformina según se define
en una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 para
la fabricación de una composición farmacéutica para tratar la
hiperglicemia.
14. Uso según se define en la Reivindicación 13
en el que la sal de metformina se administra con una cantidad
terapéuticamente eficaz de otro agente antihiperglicémico.
15. Uso según se define en la Reivindicación 14
en el que el otro agente antihiperglicémico es gliburida o
glipizida.
16. Una combinación de una sal de metformina de
un ácido dibásico en una proporción molar de 2 moles de metformina a
1 mol de ácido dibásico, y otro agente antihiperglicémico.
17. La combinación según se define en la
Reivindicación 16 en la que la sal de metformina es fumarato de
metformina (2:1) o succinato de metformina (2:1).
18. La combinación según se define en la
Reivindicación 16 en la que el otro agente antihiperglicémico es
sulfonil urea, un inhibidor de la glucosidasa, una tiazolidinodiona,
un péptido GLP-1, y/o insulina.
19. La combinación según se define en la
Reivindicación 18 en la que el agente antihiperglicémico es
gliburida, glipizida, glimepirida, acarbosa, miglitol, troglitazona
o insulina.
20. La combinación según se define en la
Reivindicación 16 que es fumarato de metformina (2:1) o succinato de
metformina (2:1), y gliburida o glizipida.
21. Composición farmacéutica que comprende la
combinación según se define en una cualquiera de las
reivindicaciones 16-20.
22. Uso de una combinación según se define en una
cualquiera de las Reivindicaciones 16-20 para la
fabricación de una composición farmacéutica para tratar la
hiperglicemia.
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