ES2204918T3 - Procedimiento para la preparacion de una forma de dosificacion solida oral que contiene diclofenac. - Google Patents

Abstract

LA INVENCION SE REFIERE A UN PROCESO VENTAJOSO NUEVO PARA LA PREPARACION DE UNA DOSIS SOLIDA ORAL QUE CONTIENE DICLOFENAC O UNA SAL FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLE DE LA MISMA. LA DOSIS SE OBTIENE MEDIANTE LA COMPRESION DIRECTA DE UN COMPUESTO DE INCLUSION QUE CONSISTE DE DICLOFENAC, O UNA SAL DEL MISMO, CON {GA}CICLODEXTRIN. EL PROPIO COMPUESTO DE INCLUSION ES NOVEDOSO Y ES TAMBIEN OBJETO DE LA INVENCION.

Description

Procedimiento para la preparación de una forma de dosificación sólida oral que contiene diclofenac.

La presente invención se refiere a un nuevo procedimiento ventajoso para la preparación de una forma de dosificación sólida oral que contiene ciclofenac o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, al compuesto de inclusión de ciclofenac o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo con \gamma-ciclodextrina, útil como un producto intermedio para dicho procedimiento, así como a un procedimiento para la preparación de dicho compuesto de inclusión.

Está disponible una variedad de agentes terapéuticos de diferente estructura, especialmente fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAID), para el tratamiento de enfermedades inflamatorias dolorosas, por ejemplo reumatismo.

Enumerada entre este grupo de NSAIDs de primera elección está la sal sódica de diclofenac, que se ha introducido desde hace mucho tiempo en numerosos países bajo la marca comercial registrada Voltaren® (Ciba-Geigy) y que está disponible en diferentes formas de dosificación, tales como grageas, supositorios o soluciones para inyección.

Muy en general, la administración oral de este agente terapéutico en formas de dosificación sólidas tales como tabletas o grageas proporciona ventajas sobre otras formas de dosificación, por ejemplo parenteral. Se siente de forma puramente subjetiva que las enfermedades que han de tratarse administrando inyecciones son más graves que otras enfermedades en el tratamiento de las cuales la administración de tabletas o grageas se aprecia poco. La idoneidad de tales formas de dosificación para la automedicación por los propios pacientes es especialmente ventajosa, mientras que las formas de dosificación parenteral, aparte de unas pocas excepciones, han de ser administradas por el médico o personal médico auxiliar autorizado.

Con la excepción de los agentes terapéuticos menos directamente comprimibles, tales como ácido acetilsalicílico, fenobarbitona, fenacetina, cafeína, ácido ascórbico, cloruro amónico o cloruro potásico, las tabletas o las grageas se preparan en procedimientos en varias etapas en los que se forman granulados como productos intermedios. Los granulados pueden producirse mediante diferentes métodos, típicamente mediante granulación en húmedo o compactación. Los gránulos se comprimen subsiguientemente como tabletas que pueden revestirse en una etapa adicional como tabletas revestidas con película o grageas revestidas con azúcar. La literatura técnica tiene la visión inequívoca de que la compresión directa de agentes terapéuticos sin formación de granulados tiene ventajas sobre la compresión de los granulados, que han de prepararse en una primera etapa o en una etapa de procesamiento adicional. Hasta ahora no se sabe del diclofenac o una sal del mismo que este fármaco terapéutico importante pueda comprimirse directamente como tabletas resistentes a la rotura.

Una ventaja adicional de las tabletas y las grageas obtenidas mediante compresión directa resulta de la concentración incrementada del agente terapéutico, que puede elevarse habitualmente hasta más de 50% en peso. Habitualmente, por lo tanto, se requieren cantidades menores de excipientes para la compresión directa que para la compresión de granulados. Por lo tanto, dado un tamaño de tableta predeterminado, es posible incrementar la concentración de agente terapéutico o, dada una dosis predeterminada, reducir el tamaño de la tableta.

JP59084821 describe una composición de disolución lenta de ácido o-(2,6-dicloroanilino)fenilacético. WO
92/00725 describe composiciones farmacéuticas líquidas para el tratamiento tópico oral, que contienen NSAIDs. EP 0449731 describe composiciones farmacéuticas para administración oral. EP 0487774 describe un adyuvante de formación directa de tabletas basado en una carga para tabletas.

De ahí que el objetivo de esta invención sea preparar formas de dosificación oral sólidas, tales como tabletas o grageas, que contienen el fármaco terapéutico diclofenac, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, mediante compresión directa. Este objetivo se alcanza mediante la utilización del descubrimiento sorprendente de que el fármaco terapéutico diclofenac, o una sal del mismo, con \gamma-ciclodextrina forma un compuesto de inclusión definido que puede comprimirse directamente como tabletas o grageas.

De acuerdo con esto, la invención se refiere a un procedimiento para la preparación de una forma de dosificación comprimida para diclofenac, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende preparar el compuesto de inclusión que consiste en diclofenac o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y \gamma-ciclodextrina, y comprimir dicho compuesto de inclusión directamente, con la adición de excipientes opcionales empleados convencionalmente en la preparación de formas de dosificación sólidas y, si se desea, procesar adicionalmente el núcleo de tableta comprimido así obtenido otra forma de dosificación sólida.

Un objetivo adicional de la invención es el compuesto de inclusión que se define aquí formado por una sal farmacéuticamente aceptable de diclofenac y \gamma-ciclodextrina, que puede usarse como producto intermedio en el procedimiento para la preparación de una forma de dosificación directamente comprimida. El compuesto de inclusión caracterizable formado por sal sódica de diclofenac y \gamma-ciclodextrina se prefiere especialmente.

Un objetivo adicional de la invención es el procedimiento para la preparación de dicho compuesto de inclusión.

\newpage

La invención incluye además una forma de dosificación comprimida que puede obtenerse mediante un procedimiento para la preparación de una forma de dosificación comprimida, preferiblemente una forma de dosificación comprimida que comprende diclofenac en la forma de una sal sódica.

Los términos usados a lo largo de esta memoria descriptiva se definen como sigue dentro del alcance de la descripción de la presente invención:

El término "forma de dosificación comprimida" abarca tabletas o grageas que se desintegran en el estómago o en la parte de interconexión del tracto gastrointestinal (duodeno) y que pueden liberar el fármaco terapéutico diclofenac o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con o sin liberación controlada del fármaco activo.

Las tabletas o grageas (sin control de la liberación de fármaco) son formas de dosificación sólidas de una sola dosis para administración peroral que pueden prepararse mediante la compresión directa del compuesto de inclusión formado por diclofenac, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y \gamma-ciclodextrina, con o sin la adición de excipientes adecuados, por medio de métodos de formación de tabletas estándar. Las grageas se distinguen de las tabletas al proveerlas de un revestimiento adicional, típicamente un revestimiento de azúcar, goma laca, coloreado o de película.

Las formas de dosificación comprimidas con liberación controlada de fármaco terapéutico se distinguen por la liberación acelerada o retardada, así como controlada cuantitativamente, de fármaco. Así, las tabletas con liberación acelerada de fármaco terapéutico se forman con desintegrantes tales como polivinilpirrolidona reticulada (Polyplasdone® o Kollidon® CL) o excipientes reactivos (mezclas efervescentes) que efectúan la desintegración rápida de la tableta en presencia de agua, por ejemplo las llamadas tabletas efervescentes que contienen un ácido en forma sólida, típicamente ácido cítrico, que actúa en agua sobre una base que contiene dióxido de carbono químicamente combinado, por ejemplo hidrogenocarbonato sódico o carbonato sódico, y libera dióxido de carbono.

Las formas de dosificación comprimidas con liberación retardada y, preferiblemente, liberación controlada cuantitativamente del fármaco terapéutico se definen en la literatura técnica mediante diferentes términos tales como tabletas revestidas entéricamente, tabletas con liberación de fármaco modificada, sistemas de liberación o sistemas terapéuticos orales. Estas definiciones cumplen un objetivo terapéuticamente determinado, típicamente la liberación retardada de un fármaco para efectuar una reducción de sobreconcentraciones locales debido al riesgo de irritación para la mucosa gástrica o intestinal (problemas de úlcera), la reducción de la liberación de una dosis de carga administrada en una superconcentración inicial, o la liberación prolongada. Se conoce una amplia gama de formas de dosificación cuyas propiedades se definen mediante términos tales como liberación sostenida, liberación controlada, liberación prolongada, liberación de repetición o repetida o liberación retardada. Las formas de dosificación preferidas son formas de dosificación controlada o liberación sostenida que no sólo retardan la liberación del fármaco activo a lo largo de un período de tiempo sino que también lo liberan en una cantidad controlada. Tales formas de dosificación son conocidas como sistemas osmóticos orales (OROS), tabletas revestidas, tabletas de matriz, tabletas revestidas con película, tabletas revestidas en prensa, tabletas de múltiples capas y similares.

Una sal farmacéuticamente aceptable de diclofenac, ácido o-(2,6-diclorofenilamino)fenilacético, véase Merck Index, Undécima Edición Nº 3071, es preferiblemente la sal sódica o potásica, y también la sal con una amina, por ejemplo una mono-, di- o tri-alquil(de 1 a 4 átomos de carbono)-amina, por ejemplo dietilamina o trietilamina, hidroxi-alquil(de 2 a 4 átomos de carbono)-amina, por ejemplo etanolamina, hidroxi-alquil(de 2 a 4 átomos de carbono)-alquil(de 1 a 4 átomos de carbono)-amina, por ejemplo dimetiletanolamina, o una sal de amonio cuaternario, por ejemplo la sal de tetrametilamonio o la sal de colina de diclofenac.

El compuesto de inclusión respectivo que consiste en diclofenac, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y \gamma-ciclodextrina es nuevo y es un objetivo de la invención. Se dan los siguientes datos característicos para el compuesto de inclusión de sal sódica de diclofenac con \gamma-ciclodextrina, denominado aquí en lo sucesivo \gamma-ciclodextrina-diclofenac sódico:

1. Análisis elemental (basado en la muestra anhidra)

Elemento	teoría	encontrado
\gamma-ciclodextrina-diclofenac-Na:
C	46,11%	45,73%
H	5,68%	6,36%
N	0,87%	1,15%
Cl	4,39%	4,35%
Na	1,42%	1,43%
\gamma-ciclodextrina-diclofenac-K:
C	45,61%	45,75%
H	5,58%	5,53%

N	0,86%	0,82%
Cl	4,35%	4,41%
K	2,40%	2,36%

2. Análisis termogravimétrico (TG)

Las muestras se almacenan durante 9 días con 52% de humedad relativa y temperatura ambiente. La medida se realiza usando el sistema termogravimétrico Perkin-Elmer TGS 2.

Sustancia	Temperatura	Pérdida de masa
diclofenac-Na	hasta 100ºC	20,7%
	hasta 200ºC	20,8%
	hasta 280ºC	22,2%
diclofenac-K	hasta 100ºC	<0,1%
	hasta 200ºC	<0,1%
	hasta 280ºC	0,2%
\gamma-ciclodextrina	hasta 100ºC	15,7%
	hasta 200ºC	17,3%
	hasta 280ºC	19,3%
\gamma-ciclodextrina-diclofenac-Na	hasta 100ºC	12,3%
	hasta 200ºC	13,7%
	hasta 280ºC	65,3%
\gamma-ciclodextrina-diclofenac-K	hasta 100ºC	4,6%
	hasta 200ºC	6,5%
	hasta 280ºC	10,5%

3. Calorimetría de exploración diferencial (DSC)

Las muestras se almacenan durante 9 días con una humedad relativa de 52% y temperatura ambiente. La medida se realiza usando un termoanalizador Perkin-Elmer (Serie 7).

Sustancia	Pico [ºC]	AH [J/g]
diclofenac-Na	56,6	40
	114,2	79
	130,3	6
diclofenac-K	297,9
\gamma-ciclodextrina	100,3	8
	130,1	16
\gamma-ciclodextrina-diclofenac-Na	127,2	37
	180,6	17
\gamma-ciclodextrina-diclofenac-K	78,1	3
	216,3	22

4. Análisis del polvo de rayos X

La medida se realiza usando un cámara Guinier (FR 552, Enraf-Nonius) en geometría de rayos gamma. Los diagramas se registran mediante radiación Ka_{1} del cobre \Omega, = 1,54060 x 10^{-10} m) sobre película de rayos X. Un diagrama de cuarzo registrado sobre la misma película se usa para calibrar el radio de la cámara.

La siguiente Tabla lista las distancias reticulares (valores d y las intensidades relativas de los reflejos más importantes con valores d >3,5-10^{-10} m):

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valores d [10^{10} m]	Intensidades
\gamma-ciclodextrina-diclofenac-Na
15,40	media
14,60	fuerte
8,40	débil
7,70	media
7,30	débil
6,40	media
6,10	muy débil
5,51	muy fuerte
4,86	débil
4,60	muy débil
4,39	muy débil
4,06	media
3,65	débil
valores d [10^{10} m]	Intensidades
\gamma-ciclodextrina-diclofenac-K
15,10	fuerte
14,60	media
13,40	fuerte
8,40	débil
8,20	muy débil
7,70	media
7,50	media
7,30	muy fuerte
6,70	débil
6,50	débil
5,95	muy débil
5,71	muy débil
5,51	muy débil
5,23	media
4,96	media
4,79	muy débil
4,74	muy débil
4,61	muy débil
4,45	débil
4,41	débil
4,37	media
4,26	media
4,20	débil
4,12	débil
4,04	media
3,91	muy débil
3,84	muy débil
3,78	muy débil
3,73	débil
3,67	muy débil
3,64	débil
3,50	muy débil

5. Espectroscopía IR

La mezcla 1:1 de diclofenac sódico-\gamma-ciclodextrina se prepara mezclando en seco la sal de diclofenac con \gamma-ciclodextrina. La medida se realiza con un espectrofotómetro de FTIR IFS 48 suministrado por Bruker. Los números de onda se dan en cm^{-1}. La conformación de las bandas se describe con más detalle mediante los afijos calificativos mft = muy fuerte; ft = fuerte; md = medio; db = débil; a = ancho.

1

6. Dicroismo circular

Los espectros se registran con un dicrógrafo Jasko 710.

La elipticidad molar para \gamma-ciclodextrina-diclofenac sódico [\Theta]_{c} 102 \pm 6º M^{-1}cm^{-1} y para \gamma-ciclodextrina-diclofenac potásico [\Theta]_{c} 84 \pm 6º M^{-1}cm^{-1} (a 272 mm en solución tamponadora de fosfato 69 mM, pH 7,4).

Excipientes usados habitualmente para la preparación de formas de dosificación sólidas son preferiblemente excipientes para formar tabletas, especialmente los que son adecuados para la compresión directa, por ejemplo aglutinantes de polvo tales como almidón, por ejemplo almidón de patata, almidón de trigo y almidón de maíz, celulosa microcristalina, por ejemplo productos que están disponibles comercialmente bajo la marca registrada Avicel®, Filtrak®, Heweten® o Pharmacel®, sílice altamente dispersada, por ejemplo Aerosil®, manitol, lactosa y también polietilenglicol, que tienen preferiblemente una masa molecular de 4.000 a 6.000, polivinilpirrolidona reticulada (Polyplasdone® XL o Kollidon© L), carboximetilcelulosa reticulada (Acdisol© CMC-XL), carboximetilcelulosa [Nymcel® (Nyma)], carboximetil-almidón [Explotab® (Mendell) o Primojel® (Scholtens)], fosfato dicálcico, por ejemplo Emcompress®, o talco. La adición de cantidades pequeñas de deslizantes tales como estearato magnésico también es útil.

Excipientes adicionales son talco siliconizado, estearato de aluminio, ácido esteárico, ácido palmítico, leche desnatada en polvo, alcohol estearílico, cetílico y miristílico, Lanette® 0, parafina o grasas hidrogenadas. Con respecto a la formación de tabletas, se presta atención a la literatura técnica exhaustiva sobre la materia.

La compresión como núcleos de tableta puede llevarse a cabo en una máquina de formación de tabletas convencional, por ejemplo en una máquina de formación de tabletas excéntrica EK-0 Korsch, preferiblemente a una compresión mayor que 10 kN. Los núcleos de tableta pueden variar en conformación y pueden ser, por ejemplo, circulares, ovalados, oblongos, cilíndricos y similares, y también pueden variar en tamaño dependiendo de la concentración de fármaco terapéutico. Además, pueden ser transparentes, incoloros, coloreados y también estar marcados a fin de impartir a estos productos una apariencia individual y hacerlos reconocibles al instante. El uso de colorantes puede servir para mejorar la apariencia así como para identificar las composiciones. Colorantes adecuados para usar en farmacia incluyen típicamente carotenoides, óxidos de hierro o clorofila.

Los núcleos de tableta comprimidos formados mediante formación directa de tabletas pueden, si se desea, procesarse adicionalmente de una manera conocida de por sí como otra forma de dosificación sólida, típicamente como grageas que se proveen de un revestimiento adicional, por ejemplo un revestimiento de azúcar, goma laca, coloreado o de película. Se presta atención a los numerosos métodos conocidos empleados en la técnica de la formación de tabletas, por ejemplo revestimiento por pulverización en un lecho fluidizado, por ejemplo mediante los métodos conocidos que usan aparatos disponibles de Aeromatic, Glatt, Wurster o Huttlin, en una cuba de pulverización mediante el método de Accela Coata, o mediante el método de revestimiento de bobina sumergida. Los excipientes comúnmente usados en la elaboración se emplean en tales métodos.

Un objetivo adicional de esta invención es el procedimiento conocido de por sí para la preparación del compuesto de inclusión de diclofenac, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, preferiblemente una sal sódica, y \gamma-ciclodextrina, que comprende hacer reaccionar diclofenac, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con \gamma-ciclodextrina en presencia de agua.

Este procedimiento puede llevarse a cabo usando un número de variantes de procesamiento, típicamente

a) añadiendo agua a una mezcla de diclofenac, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con \gamma-ciclodextrina, y agitando la mezcla a temperatura elevada, preferiblemente en el intervalo de 50-60ºC, y a continuación, sin o después del enfriamiento, precipitando o cristalizando el compuesto de inclusión resultante, o

b) añadiendo agua a una mezcla de diclofenac, o una sal del mismo, y \gamma- ciclodextrina, y subsiguientemente precipitando o cristalizando el compuesto de inclusión resultante, o

c) en cualquier orden, añadiendo una cantidad pequeña de agua en primer lugar a diclofenac o la sal del mismo o \gamma-ciclodextrina, amasando o agitando la pasta humedecida y añadiendo a la misma el segundo componente del compuesto de inclusión, o

d) preparando una suspensión acuosa de diclofenac, o la sal del mismo, y \gamma-ciclodextrina, convirtiendo dicha suspensión en una solución ajustando el pH hasta el intervalo alcalino, típicamente añadiendo una base tal como una solución de amoníaco o solución acuosa diluida de hidróxido sódico o potásico, y a continuación neutralizando esta solución con un ácido o una solución tamponadora, convenientemente añadiendo ácido sulfúrico o ácido clorhídrico o ácido acético acuoso diluido, y subsiguientemente precipitando o cristalizando el compuesto de inclusión resultante,

y a continuación, después de llevar a cabo una cualquiera de las variantes de procesamiento a) a d), purificando o aislando el compuesto de inclusión resultante.

El compuesto de inclusión puede purificarse o aislarse lavando el producto precipitado o cristalizado con una pequeña cantidad de un disolvente orgánico, por ejemplo etanol o acetona, en el que en particular el diclofenac o la sal del mismo se disuelven más rápidamente que el compuesto de inclusión.

La \gamma-ciclodextrina también se conoce como ciclooctaamilosa, véase Merck Index, Undécima Edición, Nº 2724. Este excipiente es un producto de degradación de almidón disponible comercialmente (Wacker Chemie) y consiste en 8 unidades de glucosa que están conectadas entre sí en conformación cíclica a través de enlaces glicosídicos.

Especificación:
contenido de agua cuando está cargado:	6,6%
E.D. (equivalente de dextrosa):	0,05%
residuo de ignición:	<0,05%
concentración mínima de \gamma-ciclodextrina:	>99,5%
concentración de a-ciclodextrina:	<0,1%
concentración de b-ciclodextrina:	<0,1%
concentración de oligosacáridos lineales:	<0,1% (max.)
turbidez de una solución al 10% a 420 nm:
(grosor de la capa 1 cm):	0,16
fabricante:	Wacker Chemie (DE)

La invención se describe adicionalmente en los siguientes ejemplos no limitativos que se refieren a formas de dosificación comprimidas.

Ejemplo 1 1.1 Preparación del compuesto de inclusión

Se disuelven 12,31 g (48,7 milimoles) de diclofenac sódico y 50,19 g (38,7 milimoles) de \gamma-ciclodextrina en aproximadamente 150 ml de agua a 75ºC. La solución se filtra y se deja enfriar lentamente hasta temperatura ambiente, con lo que precipitan cristales incoloros con forma de aguja. Después de reposar durante 3 días en un refrigerador, los cristales se aíslan mediante centrifugación a 10ºC y 400 rpm. El residuo cristalino se lava con una pequeña cantidad de agua de hielo y se seca hasta peso constante a 40ºC en una estufa de secado bajo vacío (alrededor de 200 milibares). Rendimiento: 39,30 g (62,9% de la teoría) basado en la substancia anhidra (contenido de agua: 7,31% después de la valoración de Karl-Fischer).

1.2 Formación directa de tabletas

\gamma-ciclodextrina-diclofenac sódico	100 mg	(69,9%)
Avicel® PH 102	35 mg	(24,5%)
polivinilpirrolidona PXL	6 mg	(4,2%)
Aerosil® 200	1 mg	(0,7%)
estearato magnésico	1 mg	(0,7%)

Se mezcla \gamma-ciclodextrina-diclofenac sódico con estearato magnésico al 0,5-1,0% y se comprime hasta tabletas de 250 mg con una presión de aproximadamente 130 MN/m^{2} en una máquina de formación de tabletas excéntrica Korsch DSKi 118 equipada con registro de la presión de compactación y un troquel plano de 9 mm de diámetro. Las tabletas obtenidas tienen una altura de 3,0 \pm 0,01 mm y una resistencia a la rotura de 120 \pm 32 N medida en un fractógrafo Schleuniger 6 D (Schleuniger Productronic AG, CH-4501 Solothurn).

Ejemplo 2

\gamma-ciclodextrina-diclofenac sódico	250,0 mg	(69,9%)
Avicel® PH 102	87,5 mg	(24,5%)
polivinilpirrolidona PXL	15,0 mg	(4,2%)
Aerosil® 200	2,5 mg	(0,7%)
estearato magnésico	2,5 mg	(0,7%)

El compuesto de inclusión y los excipientes se mezclan en un mezclador Turbula® T2C durante 15 minutos. El estearato magnésico se añade a esta mezcla y la mezcladura se continúa durante 3 minutos. A continuación, se cargan 358 mg de la mezcla de formulación en cada una de las matrices y se procesan como tabletas a aproximadamente 80 MN/m^{2} en una máquina de fabricación de tabletas excéntrica Korsch DSKi.118 con registro de la presión de compactación y un troquel plano de 6 mm de diámetro. Las tabletas obtenidas tienen una altura de 4,2 \pm 0,04 mm y una resistencia a la rotura de 160 \pm 23 N medida en un fractógrafo Schleuniger 6D.

Ejemplo 3

\gamma-ciclodextrina-diclofenac sódico	250,0 mg	(67,8%)
almidón de maíz	49,6 mg	(15,2%)
carboximetil-almidón Na	19,5 mg	(6,0%)
Aerosil® 200	4,5 mg	(1,4%)
estearato magnésico	2,1 mg	(0,6%)

El compuesto de inclusión y los excipientes se mezclan en un mezclador Turbula® T2C durante 15 minutos. El estearato magnésico se añade a esta mezcla y la mezcladura se continúa durante 3 minutos. A continuación, se cargan 326 mg de la mezcla de formulación en cada una de las matrices y se procesan como tabletas a aproximadamente 180 MN/m^{2} en una máquina de fabricación de tabletas excéntrica Korsch DSKi.118 con registro de la presión de compactación y un troquel plano de 9 mm de diámetro. Las tabletas obtenidas tienen una altura de 4,0 \pm 0,05 mm y una resistencia a la rotura de 110 \pm 21 N medida en un fractógrafo Schleuniger 6D.

Ejemplo 4

diclofenac Na	50,0 mg	(15,4%)
\gamma-ciclodextrina	200,0 mg	(61,4%)
almidón de maíz	49,6 mg	(15,2%)
carboximetil-almidón Na	19,5 mg	(6,0%)
Aerosil® 200	4,5 mg	(1,4%)
estearato magnésico	2,1 mg	(0,6%)

Se mezclan diclofenac-Na, \gamma-ciclodextrina y carboximetil-almidón Na, 32,4 g de almidón de maíz y 2,2 g de AEROSIL durante 15 minutos en un mezclador "Kitchen Aid" (Hobalt, Regensdorf CH) a un nivel de velocidad 1. Se añaden en porciones 100 g de agua y la mezcla obtenida se mezcla durante 15 minutos más. La mezcla se criba a través de un tamiz y se seca hasta que se alcanza un contenido de humedad de aproximadamente 10% (relativo a la masa de la composición seca). El polvo se mezcla durante 15 minutos en el mezclador TURBULA con las cantidades restantes de almidón de maíz y AEROSIL. El estearato magnésico se añade a continuación y la mezcla se mezcla adicionalmente durante otros 3 minutos. A continuación, se cargan 326 mg de la mezcla de formulación a cada una de las matrices y se procesan como tabletas a aproximadamente 150 MN/m^{2} en una máquina de formación de tabletas excéntrica Korsch DSKi 118 con registro de la presión de compactación y un troquel plano de 9 mm de diámetro. Las tabletas obtenidas tienen una altura de 4,02 \pm 0,02 mm y una resistencia a la rotura de 195 \pm 22 N.

Ejemplo 5

De una manera análoga al Ejemplo 3, se fabrican tabletas caracterizadas por un contenido de 261 mg de \gamma-ciclodextrina-diclofenac potásico. Las tabletas obtenidas tienen una altura de 4,5 \pm 0,1 mm y una resistencia a la rotura de 190 \pm 22 N.

Claims (11)

1. Un procedimiento para la preparación de una forma de dosificación comprimida para diclofenac, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende preparar el compuesto de inclusión que consiste en diclofenac o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y \gamma-ciclodextrina, y comprimir dicho compuesto de inclusión directamente, con la adición de excipientes opcionales empleados convencionalmente en la preparación de formas de dosificación sólidas y, si se desea, procesar adicionalmente el núcleo de tableta comprimido así obtenido otra forma de dosificación sólida.

2. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, para la preparación de un compuesto de inclusión que consiste en diclofenac sódico y \gamma-ciclodextrina.

3. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que el compuesto de inclusión que consiste en diclofenac sódico y \gamma-ciclodextrina se comprime directamente como tabletas.

4. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que las tabletas se procesan adicionalmente como grageas.

5. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende preparar el compuesto de inclusión en la forma de un cristal.

6. Un compuesto de inclusión formado a partir de una sal farmacéuticamente aceptable de diclofenac y \gamma-ciclodextrina.

7. El compuesto de inclusión formado por diclofenac sódico y \gamma- ciclodextrina.

8. Un procedimiento para la preparación del compuesto de inclusión de acuerdo con la reivindicación 6 o la reivindicación 7, que comprende

a) añadir agua a una mezcla de diclofenac, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con \gamma-ciclodextrina, y agitar la mezcla a temperatura elevada y, sin o después del enfriamiento, precipitar o cristalizar el compuesto de inclusión resultante, o

b) añadir agua a una mezcla de diclofenac, o la sal del mismo, con \gamma- ciclodextrina, y subsiguientemente precipitar o cristalizar el compuesto de inclusión resultante, o

c) en cualquier orden, añadir una pequeña cantidad de agua en primer lugar a diclofenac o a la sal del mismo o a \gamma-ciclodextrina, amasar o agitar la pasta humedecida y añadir a la misma el segundo componente del compuesto de inclusión, o

d) preparar una suspensión acuosa de diclofenac, o la sal del mismo, y \gamma- ciclodextrina, convertir dicha suspensión en una solución ajustando el pH hasta el intervalo alcalino, y a continuación neutralizar esta solución con un ácido o una solución tamponadora, y subsiguientemente precipitar o cristalizar el compuesto de inclusión resultante,

y a continuación, después de llevar a cabo una cualquiera de las variantes de procesamiento a) a d), purificar o aislar el compuesto de inclusión resultante.

9. Una forma de dosificación comprimida que puede obtenerse mediante un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.

10. Una forma de dosificación comprimida de acuerdo con la reivindicación 9, que comprende diclofenac en la forma de una sal sódica.

11. Una forma de dosificación comprimida que tiene la siguiente composición:

a)

\gamma-ciclodextrina-diclofenac sódico 100 mg (69,9%) Avicel® PH 102 35 mg (24,5%) polivinilpirrolidona PXL 6 mg (4,2%) Aerosil® 200 1 mg (0,7%) estearato magnésico 1 mg (0,7%)

b)

\gamma-ciclodextrina-diclofenac sódico 250,0 mg (69,9%) Avicel® PH 102 87,5 mg (24,5%) polivinilpirrolidona PXL 15,0 mg (4,2%) Aerosil® 200 2,5 mg (0,7%) estearato magnésico 2,5 mg (0,7%)

c)

\gamma-ciclodextrina-diclofenac sódico 250,0 mg (67,8%) almidón de maíz 49,6 mg (15,2%) carboximetil-almidón Na 19,5 mg (6,0%) Aerosil® 200 4,5 mg (1,4%) estearato magnésico 2,1 mg (0,6%)

d)

diclofenac Na 50,0 mg (15,4%) \gamma-ciclodextrina 200,0 mg (61,4%) almidón de maíz 49,6 mg (15,2%) carboximetil-almidón Na 19,5 mg (6,0%) Aerosil® 200 4,5 mg (1,4%) estearato magnésico 2,1 mg (0,6%)

o

e)

\gamma-ciclodextrina-diclofenac potásico 261 mg (67,8%) almidón de maíz 49,6 mg (15,2%) carboximetil-almidón Na 19,5 mg (6,0%) Aerosil® 200 4,5 mg (1,4%) estearato magnésico 2,1 mg (0,6%)