DE69433012T2 - Verfahren zur herstellung von oralen dosierungsformulierungen enthaltend diclofenac - Google Patents

Verfahren zur herstellung von oralen dosierungsformulierungen enthaltend diclofenac Download PDF

Info

Publication number
DE69433012T2
DE69433012T2 DE69433012T DE69433012T DE69433012T2 DE 69433012 T2 DE69433012 T2 DE 69433012T2 DE 69433012 T DE69433012 T DE 69433012T DE 69433012 T DE69433012 T DE 69433012T DE 69433012 T2 DE69433012 T2 DE 69433012T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
diclofenac
cyclodextrin
inclusion compound
salt
tablets
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE69433012T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69433012D1 (de
Inventor
Heinrich Peter STAHL
Claudio Gamboni
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
Original Assignee
Novartis AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis AG filed Critical Novartis AG
Application granted granted Critical
Publication of DE69433012D1 publication Critical patent/DE69433012D1/de
Publication of DE69433012T2 publication Critical patent/DE69433012T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein neues vorteilhaftes Verfahren zur Herstellung einer oralen festen Dosierungsform, die Diclofenac oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon enthält, auf die Einschlussverbindung von Diclofenac oder von einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon mit Cyclodextrin, die als Zwischenprodukt für das Verfahren nützlich ist, wie auch auf ein Verfahren zur Herstellung der Einschlussverbindung.
  • Eine Vielzahl von therapeutischen Mitteln verschiedener Struktur, insbesondere nicht steroidale entzündungshemmende Arzneimittel (NSAID), ist zur Behandlung schmerzhafter entzündlicher Krankheiten, z.B. Rheumatismus verfügbar.
  • Zur dieser Gruppe von NSAIIDs erster Wahl zählt das Natriumsalz von Diclofenac, welches lange in zahlreichen Ländern unter der registrierten Marke Voltaren® (Ciba-Geigy) eingeführt ist und welches in verschiedenen Dosierungsformen, wie beispielsweise Dragees, Suppositorien oder Injektionslösungen erhältlich ist.
  • Allgemein bietet die orale Verabreichung dieses therapeutischen Mittels in festen Dosierungsformen, wie beispielsweise Tabletten oder Dragees, Vorteile über andere, z.B. parenterale Dosierungsformen. Krankheiten, die durch Verabreichen von Injektionen behandelt werden müssen, werden rein subjektiv als ernsthafter empfunden, als andere Krankheiten, bei deren Behandlung die Verabreichung von Tabletten oder Dragees nur wenig bemerkt wird: Die Eignung derartiger Dosierungsformen für die Selbstmedikation durch die Patienten selbst ist besonders vorteilhaft, wohingegen parenterale Dosierungsformen neben wenigen Ausnahmen durch den Arzt oder authorisiertes medizinisches Hilfspersonal verabreicht werden müssen.
  • Mit Ausnahme von weniger direkt komprimierbaren therapeutischen Mitteln, wie beispielsweise Acetylsalicylsäure, Phenobarbiton, Phenacetin, Coffein, Ascorbinsäure, Ammoniumchlorid oder Kaliumchlorid, werden Tabletten oder Dragees in Mehrfachschritt-Verfahren hergestellt, in denen Granulate als Zwischenprodukte gebildet werden. Granulate können durch verschiedene Verfahren hergestellt werden, typischerweise durch feuchte Granulierung oder Kompaktieren. Die Granulate werden nachfolgend zu Tabletten komprimiert, die in einem weiteren Schritt zu mit einem Film beschichteten Tabletten oder mit Zucker beschichteten Dragees beschichtet werden können. Die technische Literatur steht auf dem eindeutigen Standpunkt, dass die direkte Komprimierung therapeutischer Mittel ohne Granulatbildung Vorteile gegenüber der Komprimierung von Granulaten besitzt, die in einem ersten Schritt mit einem zusätzlichen Verfahrensschritt hergestellt werden müssen. Bisher ist es für Diclofenac oder einem Salz davon nicht bekannt, dass dieses wichtige therapeutische Arzneimittel direkt zu Bruch-resistenten Tabletten komprimiert werden kann.
  • Ein weiterer Vorteil von Tabletten und Dragees, die durch direkte Komprimierung erhalten werden, resultiert aus der erhöhten Konzentration des therapeutischen Mittels, welche üblicherweise bis über 50 Gew.-% angehoben werden kann. Üblicherweise sind deshalb kleinere Mengen von Bindemitteln für die direkte Komprimierung als für die Komprimierung von Granulaten erforderlich. Ausgehend von einer vorbestimmten Tablettengröße ist es deshalb möglich, die Konzentration des therapeutischen Mittels zu erhöhen, oder, ausgehend von einer vorbestimmten Dosis, die Größe der Tablette zu verringern.
  • JP 59 084 821 A offenbart eine sich langsam auflösende Zusammensetzung von o-(2,6-Dichloranilin)phenylessigsäure. WO 92 00 725 A offenbart flüssige pharmazeutische Zusammensetzungen für eine orale Direktbehandlung, die NSAIIDs enthält. EP 0 449 731 A offenbart pharmazeutische Zusammensetzungen für eine orale Verabreichung. EP 0 487 774 A offenbart ein Direkttablettierhilfsmittel auf der Basis eines Tablettenfüllers.
  • Daher ist es die Aufgabe dieser Erfindung, feste orale Dosierungsformen, wie beispielsweise Tabletten oder Dragees, die das therapeutische Arzneimittel Diclofenac oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon enthalten, durch direkte Komprimierung herzustellen. Diese Aufgabe wird durch Einsetzen der überraschenden Entdeckung erreicht, dass das therapeutische Arzneimittel Diclofenac oder ein Salz davon mit γ-Cyclodextrin eine definierte Einschlussverbindung bildet, die direkt zu Tabletten oder Dragees komprimiert werden können.
  • Demgemäß bezieht sich die Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung einer komprimierten Dosierungsform für Diclofenac oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon, mit Herstellen der Einschlussverbindung, die aus Diclofenac oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon und γ-Cyclodextrin besteht, und direktes Komprimieren der Einschlussverbindung, mit der Zugabe von optionalen Bindemitteln, die üblicherweise in der Herstellung fester Dosierungsformen verwendet werden, und, falls erwünscht, Weiterverarbeiten des so erhaltenen komprimierten Tablettenkerns zu einer anderen festen Dosierungsform.
  • Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist die Einschlussverbindung, wie sie hier definiert ist, die aus einem pharmazeutisch annehmbaren Diclofenacsalz und γ-Cyclodextrin hergestellt ist, welche als Zwischenprodukt in dem Verfahren zur Herstellung einer direkt komprimierten Dosierungsform verwendet werden kann. Die charakterisierbare Einschlussverbindung, die aus Diclofenac-Natriumsalz und γ-Cyclodextrin gebildet ist, ist insbesondere bevorzugt.
  • Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist das Verfahren zur Herstellung der Einschlussverbindung.
  • Die Erfindung umfasst weiter eine komprimierte Dosierungsform, die durch ein Verfahren zum Herstellen einer komprimierten Dosierungsform erhältlich ist, vorzugsweise einer komprimierten Dosierungsform, die Diclofenac in der Form eines Natriumsalzes enthält.
  • Die Begriffe, die in dieser ganzen Beschreibung verwendet werden, werden wie folgt innerhalb des Umfangs der Beschreibung der vorliegenden Erfindung definiert: Der Begriff „komprimierte Dosierungsform" umfasst Tabletten oder Dragees, die im Magen oder im verbindenden Teil des Gastrointestinaltraktes (Duodenum) zerfallen und die fähig sind, das therapeutische Arzneimittel Diclofenac oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon mit oder ohne eine gesteuerten Freisetzung des aktiven Arzneimittels freizusetzen.
  • Tabletten oder Dragees (ohne Steuerung der Arzneimittelfreisetzung) sind feste Einzeldosis-Dosierungsformen für die perorale Verabreichung, die durch direkte Komprimierung der Einschlussverbindung, die aus Diclofenac oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon und n Cyclodextrin gebildet ist, mit oder ohne Zugabe von geeigneten Bindemitteln mittels Standardtablettierverfahren erzeugt werden können. Dragees werden von Tabletten dadurch unterschieden, dass sie mit einer zusätzlichen Beschichtung, typischerweise einem Zucker-, Shellac- einer gefärbten oder einer Film-Beschichtung, versehen sind.
  • Komprimierte Dosierungsformen mit einer kontrollierten Freisetzung eines therapeutischen Arzneimittels werden durch eine beschleunigte oder verzögerte, wie auch eine quantitativ gesteuerte Freisetzung des Arzneimittels unterschieden. So werden Tabletten mit einer beschleunigten Freisetzung eines therapeutischen Arzneimittels mit Sprengmitteln, wie beispielsweise einem vernetzten Polyvinylpyrrolidon (Polyplasdone® XL oder Kollidon® CL) oder reaktiven Bindemitteln (brausende Gemische) gebildet, die den schnellen Zerfall der Tablette in Anwesenheit von Wasser bewirken, z.B. so genannte Brausetabletten, die eine Säure in fester Form, typischerweise Zitronensäure, enthalten, die in Wasser auf eine Base wirkt, die chemisch gebundenes Kohlendioxid enthält, z.B. Natriumhydrogencarbonat oder Natriumcarbonat, und Kohlendioxid freisetzt.
  • Komprimierte Dosierungsformen mit einer verzögerten Freisetzung und bevorzugt quantitativ gesteuerter Freisetzung des therapeutischen Arzneimittels werden in der technischen Literatur durch unterschiedliche Begriffe definiert, wie beispielsweise darmlöslich beschichtete Tabletten, Tabletten mit modifizierter Arzneimittelfreisetzung, Freisetzungssysteme oder orale therapeutische Systeme. Diese Definitionen treffen ein therapeutisch bestimmtes Ziel, typischerweise die verzögerte Freisetzung eines Arzneimittels, um eine Verringerung lokaler Überkonzentrationen zu bewirken, wegen des Risikos einer Irritation von Magen- oder Verdauungsschleimhäuten (Ulcus-Probleme), die Verringerung der Freisetzung einer Anfangsdosis, die in anfänglicher Überkonzentration verabreicht wird, oder eine lang anhaltende Freisetzung. Eine weite Palette von Dosierungsformen sind bekannt, deren Eigenschaften durch Begriffe definiert sind, wie beispielsweise länger anhaltende Freisetzung, gesteuerte Freisetzung, lang anhaltende Freisetzung, Wiederholungs- oder wiederholte Freisetzung oder verzögerte Freisetzung. Die bevorzugten Dosierungsformen sind die Formen der kontrollierten Freisetzung oder der länger anhaltenden Freisetzung, die nicht nur die Freisetzung des aktiven Arzneimittels über eine Zeitdauer verzögern, sondern sie auch in einer gesteuerten Menge freisetzen. Derartige Dosierungsformen sind als orale osmotische Systeme (OROS), beschichtete Tabletten, Matrix-Tabletten, filmbeschichtete Tabletten, pressbeschichtete Tabletten, Vielschichttabletten und dergleichen bekannt.
  • Ein pharmazeutisch annehmbares Salz von Diclofenac, o-(2,6-Dichlorphenylamin)phenylessigsäure, q.v. Merck Index, Elfte Ausgabe, Nr. 3071, ist bevorzugt das Natrium- oder Kaliumsalz, und auch das Salz mit einem Amin, z.B. ein Mono-, Di- oder Tri-C1-C4Alkylamin, z.B. Diethylamin oder Triethylamin, Hydroxy-C2-C4Alkylamin, z.B. Ethanolamin, Hydroxy-C2-C4Alkyl-C1-C4Alkylamin, z.B. Dimethylethanolamin, oder ein quaternäres Ammoniumsalz, z.B. das Tetramethylammoniumsalz oder das Cholinsalz von Diclofenac.
  • Die entsprechende Einschlussverbindung, die aus Diclofenac oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon und n Cyclodextrin besteht, ist neu und ist eine Aufgabe der Erfindung. Die folgenden charakteristischen Daten werden für die Einschlussverbindung des Diclofenacnatriumsalzes mit γ-Cyclodextrin angegeben, im Folgenden bezeichnet als γ-Cyclodextrin-Natriumdiclofenac: 1. Elementaranalyse (auf der Basis der wasserfreien Probe):
    Figure 00030001
  • 2. Thermogravimetrische Analyse (TG):
  • Die Proben werden 9 Tage lang bei 52% relativer Feuchte und Raumtemperatur gelagert. Die Messung wird unter Verwenden des thermogravimetrischen Systems Perkin-Elmer TGS 2 ausgeführt.
  • Figure 00040001
  • 3. Differential-Scanning-Calorimetrie (DSC):
  • Die Proben werden 9 Tage lang bei 52% relativer Feuchte und Raumtemperatur gelagert. Die Messung wird unter Verwenden eines Perlon-Ebner-Thermoanalysators (Serie 7) ausgeführt.
  • Figure 00040002
  • 4. Röntgenpulveranalyse
  • Die Messung wird unter Verwenden einer Guinier-Kamera (Fr 552, Enraf-Nonius) in Gammastrahlengeometrie ausgeführt. Die Diagramme werden mittels Kupfer-Ka1-Strahlung O, = 1,54060 × 10–10m) auf einem Röntgenfilm aufgenommen. Ein Diagramm von Quarz, das auf demselben Film aufgenommen wurde, wird zum Kalibrieren des Kameraradius verwendet.
  • In der folgenden Tabelle sind die Gitterabstände (d-Werte und die relativen Intensitäten der wichtigsten Reflexe mit d-Werten >3,5-10–10m) aufgelistet:
    Figure 00050001
    Figure 00060001
  • 5. IR-Spektroskopie
  • Das Natriumdiclofenac- γ-Cyclodextrin-l:l-Gemisch wird durch Mischen des Salzes von Diclofenac mit y Cyclodextrin im Trockenen hergestellt. Die Messung wird mit einem FTIR-Spektrophotometer IFS 48, geliefert von Bruker, ausgeführt. Die Wellennummer sind in cm–1 angegeben. Die Form der Banden ist detaillierter durch qualifizierende Affixe beschrieben: vst = sehr stark; st = stark; av = Durchschnitt; wk = schwach; b = breit.
    Figure 00060002
    Figure 00070001
  • 6. Circulardichroismus:
  • Die Spektren werden mit einem Jasko 710-Dichrographen aufgenommen.
  • Die molare Elliptizität beträgt für Natriumdiclofenac-γ-Cyclodextrin [θ]c 102 ± 6° mol–1cm–1 und für Kaliumdiclofenac-γ-Cyclodextrin [θ]c = 84 ± 6° mol–1cm–1 (bei 272 nm in 69 mmolarer Phosphatpufferlösung, pH 7,4).
  • Bindemittel, die üblicherweise für die Herstellung fester Dosierungsformen verwendet werden, sind bevorzugt Bindemittel zum Tablettieren, insbesondere jene, die für eine direkte Komprimierung geeignet sind, z.B. Pul-verbinder, wie beispielsweise Stärke, z.B. Kartoffelstärke, Weizenstärke und Maisstärke, microkristalline Cellulose, z.B. Produkte, die kommerziell unter der registrierten Marke Avicel®, Filtrak®, Heweten® oder Pharmacel® erhältlich sind, hochdispergiertes Silica, z.B. Aerosil®, Mannitol, Lactose und auch Polyethylenglycol, bevorzugt mit einer molekularen Masse von 4000 bis 6000, vernetztes Polyvinylpyrrolidon (Polyplasdone® XL oder Kollidon© L), vernetzte Carboxymethylcellulose (Acdisol© CMC-XL), Carboxymethylcellulose [Nymcel® (Nyma)], Carboxymethylstärke [Explotab® (Mendell) oder Primojel® (Scholtens)], Dicalciumphosphat, z.B. Emcompress®, oder Talkum. Die Zugabe von geringen Mengen von Fließregulierungsmitteln, wie beispielsweise Magnesiumstearat, ist auch nützlich.
  • Weitere Bindemittel sind siliconisiertes Talkum, Aluminiumstearat, Stearinsäure, Palmitinsäure, Magermilchpulver, Stearyl-, Cetyl- und Myristylalkohol, Lanette® 0, Paraffin oder hydrierte Fette. Im Bezug auf das Tablettieren wird auf die umfassende technische Literatur zu dem Thema aufmerksam gemacht.
  • Die Komprimierung zu Tablettenkernen kann in einer herkömmlichen Tablettierungsmaschine ausgeführt werden, z.B. in einer exzentrischen EK-O-Korsch-Tablettierungsmaschine, bevorzugt bei einer Kompression größer als 10 kN. Die Tablettenkerne können in Form variieren und können z.B. kreisförmig, oval, rechteckig. zylindrisch und dergleichen sein, und können auch in der Größe variieren, abhängig von der Konzentration des therapeutischen Arzneimittels. Sie können auch transparent, farblos, gefärbt und markiert sein, sodass diesen Produkten ein individuelles Erscheinungsbild vermittelt wird und sie sofort erkennbar gemacht werden. Die Verwendung von Farbstoffen kann dazu dienen, das Erscheinungsbild zu verbessern, wie auch die Zusammensetzungen zu identifizieren. Geeignete Farbstoffe zur Verwendung in der Pharmazie umfassen typischerweise Karotinoide, Eisenoxide oder Chlorophyll.
  • Die komprimierten Tablettenkerne, die durch direktes Tablettieren gebildet sind, können, falls erwünscht, weiter in einer per se bekannten Weise zu einer anderen festen Dosierungsform verarbeitet werden, typischerweise zu Dragees, die mit einer zusätzlichen Beschichtung, z.B. einem Zucker, Shellac, einer gefärbten oder einer Film-Beschichtung versehen sind. Es wird auf die zahlreichen bekannten Verfahren, die in der Technik des Tablettierens verwendet werden, aufmerksam gemacht, z.B. Sprühbeschichtung in einem Wirbelbett, z.B. durch die bekannten Verfahren, die eine Vorrichtung verwenden, die von Aeromatic, Glatt, Wurster oder Huttlin erhältlich sind, in einer Sprühwanne durch das Accela-Coata-Verfahren oder auf das Tauchrohr-Beschichtungsverfahren. Die Bindemittel, die allgemein bei der Konfektionierung verwendet werden, werden in derartigen Verfahren verwendet.
  • Eine weitere Aufgabe dieser Erfindung ist das per se bekannte Verfahren zur Herstellung der Einschlussverbindung von Diclofenac oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon, bevorzugt ein Natriumsalz, und γ-Cyclodextrin, welches Umsetzen von Diclofenac oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon mit γ-Cyclodextrin in Anwesenheit von Wasser umfasst.
  • Dieses Verfahren kann ausgeführt werden unter Verwenden einer Anzahl von Verfahrensvarianten, typischerweise durch
    a) Zugeben von Wasser zu einem Gemisch von Diclofenac oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon mit γ-Cyclodextrin, und Rühren des Gemisches bei einer erhöhten Temperatur, bevorzugt im Bereich von 50 bis 60°C, und dann ohne oder nach Kühlen Präzipitieren oder Kristallisieren der resultierenden Einschlussverbindung, oder
    b) Zugeben von Wasser zu einem Gemisch von Diclofenac oder dem Salz davon und γ- Cyclodextrin und nachfol-gendes Präzipitieren oder Kristallisieren der resultierenden Einschlussverbindung, oder
    c) in einer beliebigen Reihenfolge Zugeben einer geringen Menge von Wasser zuerst zu Diclofenac oder dem Salz davon oder zu γ-Cyclodextrin, Kneten oder Rühren der befeuchteten Masse und dazu Zugeben der zureiten Komponente der Einschlussverbindung,oder
    d) Herstellen einer wässrigen Suspension von Diclofenac oder dem Salz davon und γ-Cyclodextrin, Umwandeln der Suspension in eine Lösung durch Einstellen des pH auf den alkalischen Bereich, typischerweise durch Zugeben einer Base, wie eine Lösung von Ammoniak oder einer verdünnten wässrigen Natrium- oder Kalium-Hydroxidlösung, und danach Neutralisieren dieser Lösung mit einer Säure oder einer Pufferlösung, günstigerweise durch Zugeben einer verdünnten wässrigen Schwefelsäure oder Salzsäure oder Essigsäure, und nachfolgend Präzipitieren oder Kristallisieren der resultierenden Einschlussverbindung, und
    dann, nach dem Ausführen einer der Verfahrensvarianten a) bis d) Reinigen oder Isolieren der resultierenden Einschlussverbindung.
  • Die Einschlussverbindung kann durch Waschen des präzipitierten oder kristallisierten Produktes mit einer geringen Menge eines organischen Lösungsmittels, z.B. Ethanol oder Aceton, gereinigt oder isoliert werden, in dem insbesondere Diclofenac oder das Salz davon sich leichter auflöst als die Einschlussverbindung.
  • γ-Cyclodextrin ist auch bekannt als Cylooctaamylose, q.v. Merck Index, Elfte Ausgabe, Nr. 2724. Dieses Bindemittel ist ein kommerziell erhältliches (Wacker Chemie) Abbauprodukt von Stärke und besteht aus 8 Glucoseeinheiten, die miteinander in einer cyclischen Konformation durch glycosidische Bindungen verknüpft sind.
  • Figure 00090001
  • Die Erfindung wird weiter in den folgenden nicht beschränkenden Beispielen beschrieben, die sich auf komprimierte Dosierungsformen beziehen.
  • Beispiel 1
  • 1.1. Herstellung der Einschlussverbindung
  • 12,31 g (38,7 mMol) Natriumdiclofenac und 50,19 g (38,7 mmol) γ-Cyclodextrin werden in ca. 150 ml Wasser bei 75°C aufgelöst. Die Lösung wird gefiltert und man lässt sie langsam auf Raumtemperatur abkühlen, wobei farblose nadelförmige Kristalle präzipitieren. Nach Stehenlassen für 3 Tage in einem Kühlschrank werden die Kristalle durch Zentrifugieren bei 10°C und 400 Upm isoliert. Der kristalline Rückstand wird mit einer kleinen Menge Eiswasser gewaschen und auf ein konstantes Gewicht bei 40°C in einem Trockenofen unter Vakuum (ca. 200 mbar) getrocknet. Ausbeute: 39,30 g (62,9% der Theorie) basierend auf der wasserfreien Substanz (Wassergehalt: 7,31% nach der Karl-Fischer-Titration).
  • Figure 00090002
  • Natriumdiclofenac-γ-Cyclodextrin wird mit 0,5 bis 1,0% Magnesiumstearat gemischt und zu Tabletten eines Gewichtes von 250 mg und einem Druck von ungefähr 130 MN/m2 in einer exzentrischen Korsch-DSKi-118-Tablettiermaschine gepresst, die mit einer Kompaktierdruckregistrierung und einem glatten Stempel eines Durchmessers von 9 mm ausgerüstet ist. Die erhaltenen Tabletten besitzen eine Höhe von 3,0 ± 0,01 mm und einen Bruchwiderstand von 120 ± 32 N, gemessen in einem Schleuniger-6-D-Fractographierer (Schleuniger Prodrutronic AG, CH 4501 Solothurn). Beispiel 2
    Figure 00090003
    Figure 00100001
    Die Einschlussverbindung und die Bindemittel werden in einem Turbula®-T2C-Mixer 15 Minuten lang gemischt. Das Magnesiumstearat wird zu diesem Gemisch gegeben und das Mischen wird 3 Minuten lang fortgesetzt. Dann werden 358 mg des Formulierungsgemisches in jede der Matrizen gefüllt und zu Tabletten bei ungefähr 80 MN/m2 in einer exzentrischen Korsch-DSKi-118-Tablettiermaschine mit einer Kompaktierdruckregistierung und einem glatten Stempel von 6 mm Durchmesser verarbeitet. Die erhaltenen Tabletten besitzen eine Höhe von 4,2 ± 0,04 mm und einem Bruchwiderstand von 160 ± 23 N, gemessen in einem Schleuniger 6-D-Fractographierer. Beispiel 3:
    Figure 00100002
    Die Einschlussverbindung und die Bindemittel werden in einem Turbula®-T2C-Mixer 15 Minuten lang gemischt. Das Magnesiumstearat wird zu diesem Gemisch gegeben und das Mischen wird 3 Minuten lang fortgesetzt. Dann werden 326 mg des Formulierungsgemisches in jeder der Matrizen gefüllt und zu Tabletten bei ungefähr 180 MN/m2 in einer exzentrischen Korsch-DSKi-118-Tablettiermaschine mit einer Kompaktierdruckregistierung und einem glatten Stempel von 9 mm Durchmesser verarbeitet. Die erhaltenen Tabletten besitzen eine Höhe von 4,0 ± 0,05 mm und einem Bruchwiderstand von 110 ± 21 N, gemessen in einem Schleuniger 6-D-Fractographierer. Beispiel 4
    Figure 00100003
    Natriumdiclofenac, γ-Cyclodextrin und Natriumcarboxymethylstärke, 32,4 g Maisstärke und 2,2 g AERO-SIL werden 15 Minuten lang in einem „Kitchen Aid"-Mixer (Hobalt, Regensdorf CH) bei einem Geschwindigkeitsniveau 1 gemischt. 100 g Wasser wird in Portionen zugegeben und das erhaltene Gemisch wird weitere 15 Minuten lang gemischt. Das Gemisch wird durch ein Sieb gesiebt und getrocknet, bis ein Feuchtigkeitsgehalt von ungefähr 10% (relativ zu der Masse der trockenen Zusammensetzung) erreicht wird. Das Pulver wird 15 Minuten lang in dem TURBULA-Mixer mit den verbleibenden Mengen von Maisstärke und AEROSIL zugemischt. Das Magnesiumstearat wird dann zugegeben und das Gemisch wird weiter für weitere 3 Minuten gemischt. Dann werden 326 mg des Formulierungsgemisches in jede der Matrizen gefüllt und zu Tabletten bei ungefähr 150 MN/m2 in einer exzentrischen Korsch-DSKi-118-Tablettiermaschine mit Kompaktierdruckregistrierung und einem glatten Stempel von 9 mm Durchmesser verarbeitet. Die erhaltenen Tabletten besitzen eine Höhe von 4,02 ± 0,02 mm und einen Bruchwiderstand von 195 ± 22 N.
  • Beispiel 5:
  • In einer dem Beispiel 3 analogen Weise werden Tabletten hergestellt, die durch einen Gehalt von 261 mg n-Cyclodextrin-Kaliumdiclofenac gekennzeichnet sind. Die erhaltenen Tabletten besitzen eine Höhe von 4,5 ± 0,1 mm und einen Bruchwiderstand von 190 ± 22 N.

Claims (11)

  1. Verfahren zur Herstellung einer komprimierten Dosierungsform für Diclofenac oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, mit Herstellen der Einschlussverbindung, die aus Diclofenac oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon und n Cyclodextrin besteht, und direktes Komprimieren der Einschlussverbindung mit Zugabe optionaler Bindemittel, die üblicherweise in der Herstellung fester Dosierungsformen verwendet werden, und, falls erwünscht, Weiterverarbeiten des so erhaltenen komprimierten Tablettenkerns zu einer anderen festen Dosierungsform.
  2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung einer Einschlussverbindung, die aus Natriumdiclofenac und γ-Cyclodextrin besteht.
  3. Verfahren nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, bei dem die Einschlussverbindung, die aus Natriumdiclofenac und γ-Cyclodextrin besteht, direkt zu Tabletten komprimiert wird.
  4. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem die Tabletten weiter zu Dragees verarbeitet werden.
  5. Verfahren nach Anspruch 1, mit Herstellen der Einschlussverbindung in der Form eines Kristalls.
  6. Einschlussverbindung, die aus einem pharmazeutisch annehmbaren Diclofenacsalz und n Cyclodextrin gebildet ist.
  7. Einschlussverbindung, die aus Natriumdiclofenac und n Cyclodextrin gebildet ist.
  8. Verfahren zur Herstellung der Einschlussverbindung nach Anspruch 6 oder Anspruch 7, mit a) Zugeben von Wasser zu einem Gemisch von Diclofenac oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon mit γ-Cyclodextrin, und Rühren des Gemisches bei einer erhöhten Temperatur und, ohne oder nach Kühlen, Präzipitieren oder Kristallisieren der resultierenden Einschlussverbindung, oder b) Zugeben von Wasser zu einem Gemisch von Diclofenac oder dem Salz davon mit 1' Cyclodextrin und nachfolgendes Präzipitieren oder Kristallisieren der resultierenden Einschlussverbindung, oder e) in einer beliebigen Reihenfolge Zugeben einer geringen Menge von Wasser zuerst zu Diclofenac oder dem Salz davon oder γ-Cyclodextrin, Kneten oder Rühren der befeuchteten Masse und dazu Zugeben der zureiten Komponente der Einschlussverbindung, oder d) Herstellen einer wässrigen Suspension von Diclofenac oder dem Salz davon und γ- Cyclodextrin, Umwandeln der Suspension in eine Lösung durch Einstellen des pH auf den alkalischen Bereich und danach Neutralisieren dieser Lösung mit einer Säure oder einer Pufferlösung und nachfolgendes Präzipitieren oder Kristallisieren der resultierenden Einschlussverbindung, und dann, nach dem Ausführen einer der Verfahrensvarianten a) bis d) Reinigen oder Isolieren der resultierenden Einschlussverbindung.
  9. Komprimierte Dosierungsform erhältlich durch einen Prozess nach einem der Ansprüche 1 bis 5.
  10. Komprimierte Dosierungsform nach Anspruch 9 mit Diclofenac in der Form eines Natriumsalzes.
  11. Komprimierte Dosierungsform mit der folgenden Zusammensetzung:
    Figure 00130001
DE69433012T 1993-06-08 1994-05-24 Verfahren zur herstellung von oralen dosierungsformulierungen enthaltend diclofenac Expired - Lifetime DE69433012T2 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH171193 1993-06-08
CH171193 1993-06-08
PCT/EP1994/001662 WO1994028936A1 (en) 1993-06-08 1994-05-24 Process for the preparation of an oral solid dosage form containing diclofenac

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE69433012D1 DE69433012D1 (de) 2003-09-11
DE69433012T2 true DE69433012T2 (de) 2004-06-09

Family

ID=4216820

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69433012T Expired - Lifetime DE69433012T2 (de) 1993-06-08 1994-05-24 Verfahren zur herstellung von oralen dosierungsformulierungen enthaltend diclofenac

Country Status (14)

Country Link
US (1) US5702724A (de)
EP (1) EP0701449B1 (de)
JP (2) JPH08511009A (de)
AT (1) ATE246515T1 (de)
AU (1) AU6971294A (de)
CA (1) CA2163111C (de)
DE (1) DE69433012T2 (de)
DK (1) DK0701449T3 (de)
ES (1) ES2204918T3 (de)
FI (1) FI116039B (de)
NO (1) NO315844B1 (de)
NZ (1) NZ267417A (de)
PT (1) PT701449E (de)
WO (1) WO1994028936A1 (de)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU4353996A (en) * 1994-12-14 1996-07-03 Bioglan Ireland (R & D) Limited Pharmaceutical tablet formulations for direct compression
HUP9600758A2 (en) * 1996-03-27 1998-03-02 Cyclolab Ciklodextrin Kutato F Diclofenac composition of diminished gastrointestinal irritation and enhanced biological resorption
US6720005B1 (en) * 2000-07-07 2004-04-13 The State Of Oregon Acting By And Through The State Board Of Higher Education On Behalf Of Oregon State University Coated, platform-generating tablet
PE20020351A1 (es) * 2000-09-11 2002-06-14 Novartis Ag Composiciones farmaceuticas que comprenden acido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacetico como inhibidor de la ciclooxigenasa-2
US20030114527A1 (en) * 2001-08-31 2003-06-19 Karnachi Anees Abdulquadar Pharmaceutical composition
JP2005298338A (ja) * 2002-02-27 2005-10-27 Eisai Co Ltd 速崩壊性圧縮成形製剤
JP2005519097A (ja) * 2002-03-07 2005-06-30 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 医薬組成物
US20040241234A1 (en) * 2003-06-02 2004-12-02 Alpharma, Inc. Controlled release press-coated formulations of water-soluble active agents
EP1707217A1 (de) * 2004-12-17 2006-10-04 Wacker Chemie AG Methode zur Herstellung eines Alpha-Liponsaure/cyclodextrin Komplexes sowie das hersgestellte Produkt
DE102004060914A1 (de) * 2004-12-17 2006-07-06 Bioghurt Biogarde Gmbh & Co. Kg Verwendung von Liponsäure-haltigen Cyclodextrin-Komplexen
EP2522344A1 (de) * 2006-03-28 2012-11-14 Javelin Pharmaceuticals, Inc. Formulierungen aus niedrigdosiertem Diclofenac und Beta-Cyclodextrin
JP2009531451A (ja) * 2006-03-28 2009-09-03 ジャヴェリン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 低投与量の非ステロイド系抗炎症薬及びβ−シクロデキストリンの配合物
US20110144207A1 (en) * 2008-08-14 2011-06-16 Shasun Chemicals And Drugs Limited Aryl alkyl carboxylic acid salts, process for preparation and dosage forms

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5959632A (ja) * 1982-09-28 1984-04-05 Teikoku Chem Ind Corp Ltd 徐放性組成物
JPS5984821A (ja) * 1982-11-04 1984-05-16 Teikoku Chem Ind Corp Ltd 徐溶化組成物
FR2660195B1 (fr) * 1990-03-28 1994-10-07 Crinex Sa Laboratoires Composition pharmaceutique a macher, antiinflammatoire et/ou analgesique.
IT1243342B (it) * 1990-07-13 1994-06-10 Farcon Ag Composizioni farmaceutiche orali liquide ad attivita' antiinfiammatoria
DK0487774T3 (da) * 1990-11-29 1994-11-21 Wei Ming Pharmaceutical Mfg Co Hjælpestof til direkte tablettering
US5231089A (en) * 1991-12-02 1993-07-27 University Of Florida Method of improving oral bioavailability of carbamazepine

Also Published As

Publication number Publication date
PT701449E (pt) 2003-12-31
AU6971294A (en) 1995-01-03
NO954952L (no) 1995-12-06
JPH08511009A (ja) 1996-11-19
ATE246515T1 (de) 2003-08-15
DE69433012D1 (de) 2003-09-11
JP2005247874A (ja) 2005-09-15
NO954952D0 (no) 1995-12-06
NO315844B1 (no) 2003-11-03
EP0701449B1 (de) 2003-08-06
DK0701449T3 (da) 2003-11-10
ES2204918T3 (es) 2004-05-01
CA2163111A1 (en) 1994-12-22
CA2163111C (en) 2010-10-26
FI955837L (fi) 1995-12-04
FI955837A0 (fi) 1995-12-04
FI116039B (fi) 2005-09-15
EP0701449A1 (de) 1996-03-20
US5702724A (en) 1997-12-30
NZ267417A (en) 1997-02-24
WO1994028936A1 (en) 1994-12-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0682945B1 (de) Orale Retard-Präparation
DE69623634T2 (de) Pharmazeutische zusammensetzung von l-dopa ethyl ester
DE3780222T2 (de) Pharmazeutische zusammensetzung mit kontrollierter wirkstofffreisetzung.
EP1083902B1 (de) Neue galenische zubereitungsformen von meloxicam zur oralen applikation
DE3246492C2 (de) Verfahren zur Herstellung therapeutischer Präparate auf der Basis von Hydroxypropylmethylzellulose mit verlängertem Freisetzungsverlauf
DE3779933T2 (de) Xanthangummienthaltende arzneimittelformulierung mit verzoegerter freisetzung.
DE2845326C2 (de) Verwendung einer spezifischen mikrodispersen, amorphen, porösen Kieselsäure zur Herstellung von Digoxin enthaltenden Tabletten mit stark beschleunigter Wirkstoff-Freisetzung
DE69530759T2 (de) Filmbeschichtete tablette, die paracetamol und domperidone enthält
EP2477660B1 (de) Pharmazeutische zusammensetzung mit den wirkstoffen metformin und sitagliptin oder vildagliptin
AT409083B (de) Pharmazeutische, tolperison enthaltende zubereitung zur oralen verabreichung
DE69814850T2 (de) Paracetamol enthaltende schlickbare tablette
DE69433012T2 (de) Verfahren zur herstellung von oralen dosierungsformulierungen enthaltend diclofenac
WO2001015682A1 (de) Pharmazeutische tramadolsalze
EP0250648B1 (de) Pharmazeutisches Präparat zur verzögerten Freigabe von Ibuprofen
DE60225686T2 (de) Paracetamol enthaltende tablette
EP0864579B1 (de) Wismutsalze von Antibiotika der Moenomycin-Gruppe, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung und solche Salze enthaltende Arzneimittel
WO1993000097A1 (de) Torasemid-haltige pharmazeutische zusammensetzungen
DE69733752T2 (de) Arzneimittel enthaltend oxaprozin-natriumsalz,-kaliumsalz, oder-tris(hydroxymethyl)aminomethansalz
DE69930621T2 (de) Medizinische zusammensetzungen zur unmittelbaren freisetzung bei oraler anwendung
EP0624373B1 (de) Festes bismut- und amoxycillinhaltiges Arzneipräparat und seine Verwendung
DE3034975A1 (de) Arzneimittelkombination zur behandlung infektioeser atemwegerkrankungen
DE69103724T2 (de) Pharmazeutische zusammensetzungen mit verzögerter freisetzung zur oralen verabreichung sowie deren herstellungsverfahren.
DE3889259T2 (de) Trapidil enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und Verfahren zu ihrer Herstellung.
DE69708307T2 (de) 5-alpha REDUCTASE INHIBIERENDE ZUSAMMENSTELLUNG ZUR ORALEN VERABREICHUNG, VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG UND DEREN VERWENDUNG
DE3901508C2 (de) Arzneimittel auf der Grundlage eines Wismut enthaltenden Präparats in fester Form

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8328 Change in the person/name/address of the agent

Representative=s name: KROHER, STROBEL RECHTS- UND PATENTANWAELTE, 80336

8328 Change in the person/name/address of the agent

Representative=s name: DR. SCHOEN & PARTNER, 80336 MUENCHEN