NO315844B1 - Farmasöytisk produkt, inklusjonsforbindelse, samt fremgangsmåte for fremstilling av en nevnte inklusjonsforbindelse - Google Patents

Farmasöytisk produkt, inklusjonsforbindelse, samt fremgangsmåte for fremstilling av en nevnte inklusjonsforbindelse Download PDF

Info

Publication number
NO315844B1
NO315844B1 NO19954952A NO954952A NO315844B1 NO 315844 B1 NO315844 B1 NO 315844B1 NO 19954952 A NO19954952 A NO 19954952A NO 954952 A NO954952 A NO 954952A NO 315844 B1 NO315844 B1 NO 315844B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
inclusion compound
cyclodextrin
diclofenac
salt
tablets
Prior art date
Application number
NO19954952A
Other languages
English (en)
Other versions
NO954952D0 (no
NO954952L (no
Inventor
Peter Heinrich Stahl
Claudio Gamboni
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of NO954952D0 publication Critical patent/NO954952D0/no
Publication of NO954952L publication Critical patent/NO954952L/no
Publication of NO315844B1 publication Critical patent/NO315844B1/no

Links

Classifications

    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår et farmasøytisk produkt, en ny inklusjonsforbindelse, samt en ny fordelaktig fremgangsmåte for fremstilling av en oral faststoffdoseringsform som inneholder et farmasøytisk akseptabelt salt av diklofenac.
En lang rekke terapeutiske midler av forskjellig struktur, særlig ikke-steroide anti-in-flammatoriske medikamenter (NSAID), er tilgjengelige for behandling av smertefulle inflamrnatoriske sykdommer, f.eks. reumatisme.
Blant denne gruppen NSAID er førstevalg natriumsaltet av diklofenac, som i lang tid har vært innført i tallrike land under varemerket Voltaren (Ciba-Geigy) og som har vært tilgjengelig i forskjellige doseringsformer slik som dragéer, suppositorier eller injek-sjonsoppløsninger.
Generelt innebærer oral administrering av dette terapeutiske midlet i faststoffdoserings-former slik som tabletter eller dragéer fordeler i forhold til andre, for eksempel parente-rale, doseringsformer. Sykdommer som må behandles ved administrering av injeksjoner føles subjektivt mer alvorlig enn andre sykdommer i behandling, og av disse har man lagt lite merke til administrering av tabletter eller dragéer. Egnetheten av slike doseringsformer for selvmedikamentering av pasientene selv er særlig fordelaktig, mens pa-renterale doseringsformer, bortsett fra noen få unntak, må bli administrert av en behand-lende lege eller autorisert assisterende medisinsk personell.
Med unntak av mindre direkte sammenpressbare terapeutiske midler slik som acetylsali-cylsyre, fenobarbiton, fenacetin, koffein, askorbinsyre, ammoniumklorid eller kalium-klorid, blir tabletter eller dragéer fremstilt i mange-trinns prosesser der granulatene blir formet som mellomprodukter. Granulatene kan fremstilles ved forskjellige metoder, typisk ved fuktgranulering eller kompaktering. Granulatene blir deretter presset sammen til tabletter som kan bli belagt i et ytterligere trinn til filmbelagte tabletter eller sukker-belagte dragéer. Den tekniske litteraturen tar det utvetydige standpunkt at direktekomprimering av terapeutiske midler uten granulatdannelse har fordeler i forhold til komprimering av granulater, som må fremstilles i et førstetrinn med et ytterligere prosesstrinn. Så langt er det ikke kjent når det gjelder diklofenac eller et salt derav at dette viktige terapeutiske medikamentet kan presses sammen direkte til bruddresistente tabletter.
En ytterligere fordel ved tabletter eller dragéer som blir oppnådd ved direkte komprimering er resultat av øket konsentrasjon av terapeutisk middel, som vanligvis kan bli hevet til over 50 vektprosent er derfor mindre mengder eksipienter nødvendig for direktekomprimering enn for komprimering av granuler. Gitt en forhåndsbestemt tablettstørrelse er det derfor mulig å øke konsentrasjonen av terapeutisk middel, eller gitt en forhåndsbestemt dose, å redusere størrelsen på tabletten.
Det er således et mål med oppfinnelsen å fremstille faststoff orale doseringsformer slik som tabletter eller dragéer som inneholder det terapeutiske medikamentet diklofenac, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, ved direktekomprimering. Dette målet blir oppnådd ved å utnytte den overraskende oppdagelsen at det terapeutiske medikamentet diklofenac, eller et salt derav, danner med y-cyklodekstrin en definert inklusjonsforbindelse som kan bli presset sammen direkte til tabletter eller dragéer.
Således er det tilveiebrakt et farmasøytisk produkt kjennetegnet ved at det omfatter en komprimert doseringsform av diklofenac, eller et farmasøytisk aksepterbelt salt derav, som omfatter en inklusjonsforbindelse bestående av diklofenac eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og y-cyklodekstrin så vel som eventuelle hjelpestoffer som konvensjonelt anvendes ved fremstillingen av faste doseringsformer.
Et ytterligere mål med oppfinnelsen er inklusjonsforbindelsen som her er definert dannet fra et farmasøytisk akseptabelt salt av diklofenac, og y-cyklodekstrin, som kan anvendes som mellomprodukt i fremgangsmåten for fremstilling av en direkte komprimert doseringsform. Den Icarakteirserbare inklusjonsforbindelsen dannet fra diklofenac natriumsalt og y-cyklodekstrin er særlig foretrukket.
Således er det tilveiebrakt en inklusjonsforbindelse kjennetegnet ved at den er dannet fra et farmasøytisk akseptabelt salt av diklorfenak og y-cyklodekstrin.
Foretrukne trekk ved inklusjonsforbindelsen fremgår fra krav 5 og er nærmere definert i beskrivelsen vist nedenfor.
Et ytterligere mål med oppfinnelsen er en fremgangsmåte for fremstilling av nevnte inklusj onsforbindelse.
Endelig er det tilveiebrakt en fremgangsmåte for fremstilling av inklusjonsforbindelsen ifølge oppfinnelsen, kjennetegnet ved at den innbefatter
a) å tilsette vann til en blanding av det farmasøytisk aksepterbare diklorfenacsaltet med y-cyklodekstrin, og å røre blandingen ved økt temperatur, og, uten eller etter kjøling, å presipitere eller krystallisere den resulterende inklusjonsforbindelsen, eller b) å tilsette vann til en blanding av diklorfenacsaltet med y-cyklodekstrin og etter-følgende presipitering eller krystalliseringen av den resulterende inklusjonsforbindelsen, eller c) i en hvilken som helst rekkefølge, å tilsette en mindre mengde vann først til diklorfenacsaltet eller y-cyklodekstrin, knaing eller beveging av den fuktede
massen og tilsetning til dette av den andre komponenten av inklusjonsforbindelsen, eller
d) å fremstille en vandig suspensjon av diklofenacsaltet og y-cyklodekstrin, å om-danne nevnte suspensjon til en oppløsning ved å innstille pH til det alkaliske
området, og deretter å nøytralisere denne oppløsningen med en syre eller en bufferoppløsning, og i det følgende å presipitere eller krystallisere den resulterende inklusjonsforbindelsen,
og deretter, etter gjennomføring av en hvilken som helst av prosessvariantene a) til d), å rense eller isolere den resulterende inklusjonsforbindelsen.
Inklusjonsforbindelsen kan bli renset eller isolert ved vasking av utfellingen eller det krystalliserte produktet med en mindre mengde av et organisk oppløsningsmiddel, f. eks. etanol eller aceton, hvori særlig diklofenac eller saltet derav oppløses raskere enn inklusjonsforbindelsen.
y-cyklodekstrin er også kjent som cyklooktaamylose, q.v. Merck Index, ellevte utgave, nr. 2724. Denne eksipienten er et kommersielt tilgjengelig (Wacker Chemie) nedbry-tingsprodukt av stivelse og består av 8 glukoseenheter som er bundet til hverandre i syk-lisk konformasjon gjennom glykosidbindinger.
Spesifikasjon:
Begrepene som anvendes i beskrivelsen er definert som følger innenfor rekkevidden av beskrivelsen av foreliggende oppfinnelse: Begrepet "komprimert doseringsform" omfatter tabletter eller dragéer som desintegrerer i magen eller i den tilgrensende del av gastrointestinalsystemet (duodenum) og som har evnen til å frigjøre det terapeutiske medikamentet diklofenac eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, med eller uten kontrollert frigjøring av aktivt medikament. Tabletter eller dragéer (uten kontroll av medikamentfrigjøring) er enkeltdose, faststoff doseringsformer for peroral administrering som kan bli fremstilt ved direktekomprimering av den inkluderende forbindelsen dannet fra diklofenac, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og y-cyklodekstrin, med eller uten tilsetning av egnede eksipienter, ved hjelp av standard tabletteringsmetoder. Dragéer er forskjellige fra tabletter ved at de er tilveiebrakt med et ytterligere belegg, typisk et sukker-, skjellakk-, farge- eller filmbelegg.
Komprimerte doseringsformer med kontrollert frigjøring av terapeutisk medikament blir adskilt ved akselerert eller forsinket, så vel som kvantitativt kontrollert frigjøring av medikament. Tablettene med akselerert frigjøring av terapeutisk medikament blir dannet med desintegreirngsmidler slik som tverrbundet polyvinylpyrrolidon (Polyplasdone XL eller Kollidon CL) eller reaktive eksipienter (brusende blandinger) som sørger for rask desintegrering av tabletten i nærvær av vann, for eksempel såkalte brusende tabletter som inneholder en syre i fast form, typisk sitronsyre, som virker i vann på en base som inneholder kjemisk kombinert karbondioksid, for eksempel natriumhydrogenkarbonat eller natriumkarbonat, og frigjør karbondioksid.
Komprimerte doseringsformer med forsinket frigjøring, og fortrinnsvis kvantitativt kontrollert frigjøring, av det terapeutiske medikamentet defineres innenfor den tekniske litteraturen med forskjellige begreper slik som enterisk-belagte tabletter, tabletter med modifisert medikamentfrigjøring, frigjøringssystemer eller oralterapeutiske systemer. Disse definisjonene tilfredsstiller et terapeutisk bestemt formål, typisk forsinket frigjø-ring av et medikament for å sørge for en reduksjon i lokale overkonsentrasjoner på grunn av fare for irritasjon på mage- eller tarm-mucosa (ulcer-problem), reduksjon av frigjøring av en belastningsdose administrert i begynnende overkonsentrasjon, eller forlenget frigjøring. Et vidt område av doseringsformer er kjent hvis egenskaper defineres på bakgrunn av vedvarende frigjøring, kontrollert frigjøring, forlenget frigjøring, gjentatt eller gjentagende frigjøring eller forsinket frigjøring. Foretrukkede doseringsformer er kontrollert frigjøring eller vedvarende frigjøringsformer som ikke bare forsin-ker frigjøring av aktivt medikament over en tidsperiode, men frigjør det i en kontrollert mengde. Slike doseringsformer er kjent som oral-osmotiske systemer (OROS), belagte tabletter, matrikstabletter, filmbelagte tabletter, pressbelagte tabletter, mangelags tabletter og lignende.
Et farmasøytisk akseptabelt salt av diklofenac, o-(2,6-dikIorfenylamino)fenyleddiksyre, ifølge Merck Index, ellevte utgave nr. 3071, er fortrinnsvis natrium- eller kaliumsaltet, og også saltet med et amin, f.eks. et mono-, di- eller tri-Ci-C4 alkylamin, f.eks. dietyl-amin eller trietylamin, hydroksy-C2-C4 alkylamin, f.eks. etanolamin, hydroksy-C2-C4 alkyl-Ci-C4 alkylamin, f.eks. dimetyletanolamin, eller etkvatemært ammoniumsalt, f.eks. tetrametylammoniumsaltet eller cholinsaltet av diklofenac.
Den respektive inklusjonsforbindelsen bestående av diklofenac, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og y-cyklodekstrin er ny og er et mål med oppfinnelsen. Følgende karakteristiske data er gitt for inklusjonsforbindelsen av diklofenac natriumsalt med y-cyklodekstrin, heretter referert til som y-cyklodekstrin»diklofenacnatrium:
1. Elementæranalyse (basert på vannfri prøve):
2. Termogravimetrisk analyse ( TG ) :
Prøvene blir lagret i 9 dager ved 52% relativ fuktighet ved romtemperatur. Målingen blir gjort ved å anvende Perkin-Elmer TGS 2 termogravimetrisk system.
3. Differensial scanning kalorimetri fDSQ:
Prøvene blir lagret i 9 dager ved 52 % relativ fuktighet og romtemperatur. Målingen blir gjort ved å bruke en Perkin-Elmer termoanalysator (serie 7).
4. Røntgenpulveranalvse
Målingen ble gjort ved å anvende et Guinier kamera (FR 552, Enraf-Nonius) i gamma-strålingsgeometri. Diagrammene ble registrert ved kobber-Kaj-bestråling ( k= 1,54060 x 10"<10>m) på røntgenfilm. Et diagram av kvarts registrert på samme film ble anvendt for kalibrering av kameraradius.
Følgende tabell opplister gitterdistanser (d-verdier og relative intensiteter av de viktigste refleksene med d-verdier > 3,5*10"^m):
5. IR spektroskopi:
Diklofenac natrium-y-cyklodekstrin 1:1 blanding blir fremstilt ved tørrblanding av saltet av diklofenac med -cyklodekstrin. Målingen blir gjennomført med et FTIR spektrofo-tometer IFS 48 levert av Bruker. Bølgetallene er gitt i cm~<l>. Formen på båndene er be-skrevet i mer detalj ved kvalifiserende tilføyelser: vst = meget sterk; st = sterk;
av = gjennomsnittlig; wk = svak; b = bred.
6. Sirkulær dikroisme:
Spektra blir registrert med en Jasko 710 dikrograf.
Den molare elliptisiteten for y-cyklodekstrin*diklofenacnatrium [0]c=102±6° M"^cm"<l >og for y-cyklodekstrin«diklofenac-kalium [9]c=84±6° M"^cm"^ (ved 272 nm i 69 mM fosfatbufferoppløsning, pH 7,4).
Eksipienter som vanligvis benyttes for fremstilling av faste doseringsformer er fortrinnsvis eksipienter for tablettering, særlig de som er egnet for direkte komprimering, f. eks. pulverbindemidler som stivelse, f. eks. potetstivelse, hvetestivelse og maisstivelse, mikrokrystallinsk cellulose, f. eks. produkter som er kommersielt tilgjengelige under de registrerte varemerkene Avicel, Filtrak, Heweten eller Pharmacel, meget dispergert silika, f.eks. Aerosil, mannitol, laktose, og også polyetylenglykol, fortrinnsvis som har en molekylmasse på 4.000 til 6.000, tverrbundet polyvinylpyrrolidon (Polyplasdone XL eller Kollidon L), tverrbundet karboksymetylcellulose (Acdisol CMC-XL), karboksymetylcellulose [Nymcel (Nyma)], karboksymetylstivelse [Explotab (Mendell) eller Primojel (Scholtens)], dikalsiumfosfat, f. eks. Emcompress, eller talkum. Tilsetning av mindre mengder smøremidler slik som magnesiumstearat er også nyttig.
Ytterligere eksipienter er silikonisert talkum, aluminiumstearat, stearinsyre, palmitin-syre, skummet melkepulver, stearyl, cetyl og myristylalkohol, Lanette 0, parafin eller hydrogenert fett. Med hensyn på tablettering henvises det til den omfattende tekniske litteraturen om emnet.
Komprimering til tablettkjemer kan bli gjennomført i en konvensjonell tabletteringsmaskin, f. eks. i en EK-0 Korsch eksentrisk tabletteringsmaskin, fortrinnsvis ved en kom-presjon som er større enn 10 kN. Tablettkjemene kan variere i størrelse og kan for eksempel være sirkulære, ovale, avlange, sylindriske og lignende, og kan også variere i størrelse avhengig av konsentrasjon av terapeutisk medikament. De kan videre være gjennomsiktige, fargeløse, fargede og også markert slik at man gir disse produktene et individuelt utseende og gjør at de er umiddelbart gjenkjennbare. Anvendelse av farger kan tjene til å bedre utseende så vel som å identifisere sammensetning. Farger som er egnet for anvendelse innenfor farmasien innbefatter typisk karotinoider, jernoksider eller klorofyll.
De komprimerte tablettkjemene dannet ved direkte tablettering kan om ønskelig bli videre prosessert på en i seg selv kjent måte til andre faststoff doseringsformer, typisk til dragéer som blir tilveiebrakt med et ytterligere belegg, for eksempel et sukker-, skjellakk-, farge- eller filmbelegg. Det henvises til tallrike kjente metoder som benyttes innenfor fagområdet når det gjelder tablettering, f. eks. spraybelegging i et fluidisert sjikt, f.eks. ved kjente metoder som anvender apparatur som er tilgjengelig fra Aeromatic, Glatt, Wurster eller HUttlin, i en spraymåte ved Accela Coata metoden, eller til metoden ved belegging av nedsenket coil. Eksipientene som vanligvis benyttes innenfor konfekttilberedning blir benyttet i slike metoder.
Eksempel 1:
1.1 Fremstilling av inklusjonsforbindelsen:
12,31 g (38,7 mmol) diklofenacnatrium og 50,19 g (38,7 mmol) y-cyklodekstrin ble oppløst i ca. 150 ml vann ved 75°C. Oppløsningen ble filtrert og fikk langsomt anled-ning til å avkjøle til romtemperatur, hvoretter fargeløse nålformede krystaller felte ut. Etter at de hadde stått 3 dager i et kjøleskap, ble krystallene isolert ved sentrifugering ved 10°C og 400 rpm. Den krystallinske resten ble vasket med en liten mengde isvann og tørket til konstantvekt ved 40°C i en tørkeovn og under vakuum (ca. 200 mbar).
Utbytte: 39,30 g (62,9 % av teoretisk) basert på vannfri substans (vanninnhold: 7,31 % etter Karl-Fischer titrering).
1.2 Direkte tablettering:
y-cyklodekstrin»diklofenac-natrium ble blandet med 0,5-1,0 % magnesiumstearat og presset til tabletter av 250 mg vekt ved et trykk på 130 MN/m<2> i en Korsch DSKi 118 eksentrisk tabletteirngsmaskin utstyrt med en kompakteringstrykkregistrering og en plan stanse på 9 mm diameter. De oppnådde tablettene hadde en høyde på 3,0±0,01 mm og en bruddresistens på 120±32 N målt i en Schleuniger 6D fraktograf (Schleuniger Prodrutronic AG, CH-4501 Sojothum).
Eksempel 2
Inklusjonsforbindelsen og eksipientene ble blandet i en Turbula T2C blander i 15 minutter. Magnesiumstearat ble tilsatt blandingen og blanding fortsatt i 3 minutter. Deretter ble 358 mg av formuleringsblandingen fylt i hver av matrisene og prosessert til tabletter ved ca. 80 MN/m<2> i en Korsch DSKi 118 eksentrisk tabletteirngsmaskin med kompakteringstrykkregistrering og en plan stanse med 6 mm diameter. De oppnådde tablettene hadde en høyde på 4,2±0,04 mm og en bruddresistens på 160±23 N målt i en Schleuniger 6D fraktograf.
Eksempel 3
Inklusjonsforbindelsen og eksipientene ble blandet i en Turbula T2C blander i 15 minutter. Magnesiumstearat ble tilsatt blandingen og blanding fortsatt i 3 minutter. Deretter ble 326 mg av formuleringsblandingen fylt i hver av matrisene og prosessert til tabletter ved ca. 180 MN/m2 i en Korsch DSKi 118 eksentrisk tabletteirngsmaskin med kompakteringstrykkregistrering og en plan stanse med 9 mm diameter. De oppnådde tablettene hadde en høyde på 4,0±0,05 mm og en bruddresistens på 110±21 N målt i en Schleuniger 6D fraktograf.
Eksempel 4
Diklofenac-Na, y-cyklodekstrin og Na-karboksymetylstivelse 32,4 g maisstivelse og 2,2 g AEROSIL ble blandet i 15 minutter i en blander "Kitchen Aid" (Hobalt, Regensdorf CH) ved hastighetsnivå 1. 100 g vann ble tilsatt i porsjoner og den oppnådde blandingen ble blandet i ytterligere 15 minutter. Blandingen ble ført gjennom en sikt og tørket inntil man oppnår et fuktighetsnivå på ca. 10 % (relativt til massen av tørr sammensetning). Pulveret ble blandet i 15 minutter i en TURBULA blander med de gjenværende mengder maisstivelse og AEROSIL. Magnesiumstearat ble deretter tilsatt og blandingen ble videre blandet i ytterligere 3 minutter. Deretter ble 326 mg av formuleringsblandingen fylt i hver av matrisene og prosessert til tabletter ved ca. 150 MN/m<2> i en Korsch DSKi 118 eksentrisk tabletteirngsmaskin med kompakteringstrykkregistrering og en plan stanse med 9 mm diameter. De oppnådde tablettene hadde en høyde på 4,02±0,02 mm og en bruddresistens på 195±22 N.
Eksempel 5
På en måte som er analog til Eksempel 1 ble tabletter fremstilt og er kjennetegnet ved et innhold av 261 mg y-cyklodekstrin*diklofenac-kalium. De oppnådde tablettene hadde en høyde på 3,4±'0,1 mm og en bruddresistens på 180±26 N.
Eksempel 6
På en måte som er analog til Eksempel 3 ble tabletter fremstilt og er kjennetegnet ved et innhold av 261 mg y-cyklodekstrin*diklofenac-kalium. De oppnådde tablettene hadde en høyde på 4,5±0,1 mm og en bruddresistens på 190±22 N.

Claims (7)

1. Farmasøytisk produkt, karakterisert ved at det omfatter en komprimert doseringsform av diklofenac, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, som omfatter en inklusjonsforbindelse bestående av diklofenac eller et farmasøy-tisk akseptabelt salt derav og y-cyklodekstrin så vel som eventuelle hjelpestoffer som konvensjonelt anvendes ved fremstillingen av faste doseringsformer.
2. Farmasøytisk produkt ifølge krav 1, karakterisert ved at en inklusjonsforbindelse består av diklofenac-natrium og y-cyklodekstrin.
3. Farmasøytisk produkt ifølge krav 1 eller 2, karakterisert v e d at inklusjonsforbindelsen som består av diklofenac-natrium og y-cyklodekstrin komprimeres direkte til tabletter.
4. Farmasøytisk produkt ifølge krav 1, karakterisert ved at tablettene videre bearbeides til dragéer.
5. Inklusjonsforbindelse, karakterisert ved at den er dannet fra et farmasøytisk akseptabelt salt av diklorfenak og y-cyklodekstrin.
6. Inklusjonsforbindelse ifølge krav 5, karakterisert ved at den er dannet fra diklofenac-natrium og y-cyklodekstrin.
7. Fremgangsmåte for fremstilling av inklusjonsforbindelsen ifølge krav 5, karakterisert ved at den innbefatter a) å tilsette vann til en blanding av det farmasøytisk aksepterbare diklorfenacsaltet med y-cyklodekstrin, og å røre blandingen ved økt temperatur, og, uten eller etter kjøling, å presipitere eller krystallisere den resulterende inklusjonsforbindelsen, eller b) å tilsette vann til en blanding av diklorfenacsaltet med y-cyklodekstrin og etter-følgende presipitering eller krystalliseringen av den resulterende inklusjonsforbindelsen, eller c) i en hvilken som helst rekkefølge, å tilsette en mindre mengde vann først til diklorfenacsaltet eller y-cyklodekstrin, knaing eller beveging av den fuktede massen og tilsetning til dette av den andre komponenten av inklusjonsforbindelsen, eller d) å fremstille en vandig suspensjon av diklofenacsaltet og y-cyklodekstrin, å om-danne nevnte suspensjon til en oppløsning ved å innstille pH til det alkaliske området, og deretter å nøytralisere denne oppløsningen med en syre eller en bufferoppløsning, og i det følgende å presipitere eller krystallisere den resulterende inklusjonsforbindelsen, og deretter, etter gjennomføring av en hvilken som helst av prosessvariantene a) til d), å rense eller isolere den resulterende inklusjonsforbindelsen.
NO19954952A 1993-06-08 1995-12-06 Farmasöytisk produkt, inklusjonsforbindelse, samt fremgangsmåte for fremstilling av en nevnte inklusjonsforbindelse NO315844B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH171193 1993-06-08
PCT/EP1994/001662 WO1994028936A1 (en) 1993-06-08 1994-05-24 Process for the preparation of an oral solid dosage form containing diclofenac

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO954952D0 NO954952D0 (no) 1995-12-06
NO954952L NO954952L (no) 1995-12-06
NO315844B1 true NO315844B1 (no) 2003-11-03

Family

ID=4216820

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19954952A NO315844B1 (no) 1993-06-08 1995-12-06 Farmasöytisk produkt, inklusjonsforbindelse, samt fremgangsmåte for fremstilling av en nevnte inklusjonsforbindelse

Country Status (14)

Country Link
US (1) US5702724A (no)
EP (1) EP0701449B1 (no)
JP (2) JPH08511009A (no)
AT (1) ATE246515T1 (no)
AU (1) AU6971294A (no)
CA (1) CA2163111C (no)
DE (1) DE69433012T2 (no)
DK (1) DK0701449T3 (no)
ES (1) ES2204918T3 (no)
FI (1) FI116039B (no)
NO (1) NO315844B1 (no)
NZ (1) NZ267417A (no)
PT (1) PT701449E (no)
WO (1) WO1994028936A1 (no)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2295966B (en) * 1994-12-14 1997-09-24 Bioglan Ireland Direct compression tablets
HUP9600758A2 (en) * 1996-03-27 1998-03-02 Cyclolab Ciklodextrin Kutato F Diclofenac composition of diminished gastrointestinal irritation and enhanced biological resorption
US6720005B1 (en) * 2000-07-07 2004-04-13 The State Of Oregon Acting By And Through The State Board Of Higher Education On Behalf Of Oregon State University Coated, platform-generating tablet
PE20020351A1 (es) * 2000-09-11 2002-06-14 Novartis Ag Composiciones farmaceuticas que comprenden acido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacetico como inhibidor de la ciclooxigenasa-2
PE20030323A1 (es) * 2001-08-31 2003-05-12 Novartis Ag Composicion farmaceutica
JP2005298338A (ja) * 2002-02-27 2005-10-27 Eisai Co Ltd 速崩壊性圧縮成形製剤
PE20040288A1 (es) * 2002-03-07 2004-06-24 Novartis Ag Composiciones farmaceuticas de acido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacetico
US20040241234A1 (en) * 2003-06-02 2004-12-02 Alpharma, Inc. Controlled release press-coated formulations of water-soluble active agents
DE102004060914A1 (de) * 2004-12-17 2006-07-06 Bioghurt Biogarde Gmbh & Co. Kg Verwendung von Liponsäure-haltigen Cyclodextrin-Komplexen
EP1707217A1 (en) * 2004-12-17 2006-10-04 Wacker Chemie AG Process for preparing an alpha lipoic acid/cyclodextrin complex and product prepared
EP2003970A4 (en) * 2006-03-28 2012-07-11 Javelin Pharmaceuticals Inc FORMULATIONS OF NON-STEROID ANTI-INFLAMMATORY DRUGS WITH LOW DOSE AND BETA-CYCLODEXTRIN
MX2008012495A (es) * 2006-03-28 2009-01-07 Javelin Pharmaceuticals Inc Formulaciones de dosis baja de diclofenaco y beta-ciclodextrina.
WO2011001228A1 (en) * 2008-08-14 2011-01-06 Shasun Chemicals And Drugs Limited Aryl alkyl carboxylic acid salts, process for preparation and dosage forms

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5959632A (ja) * 1982-09-28 1984-04-05 Teikoku Chem Ind Corp Ltd 徐放性組成物
JPS5984821A (ja) * 1982-11-04 1984-05-16 Teikoku Chem Ind Corp Ltd 徐溶化組成物
FR2660195B1 (fr) * 1990-03-28 1994-10-07 Crinex Sa Laboratoires Composition pharmaceutique a macher, antiinflammatoire et/ou analgesique.
IT1243342B (it) * 1990-07-13 1994-06-10 Farcon Ag Composizioni farmaceutiche orali liquide ad attivita' antiinfiammatoria
DE69013689T2 (de) * 1990-11-29 1995-03-02 Wei Ming Pharmaceutical Mfg Co Hilfsträger für direkte Verpressung.
US5231089A (en) * 1991-12-02 1993-07-27 University Of Florida Method of improving oral bioavailability of carbamazepine

Also Published As

Publication number Publication date
FI955837A0 (fi) 1995-12-04
WO1994028936A1 (en) 1994-12-22
US5702724A (en) 1997-12-30
EP0701449B1 (en) 2003-08-06
DE69433012D1 (de) 2003-09-11
PT701449E (pt) 2003-12-31
DK0701449T3 (da) 2003-11-10
FI955837A (fi) 1995-12-04
FI116039B (fi) 2005-09-15
NO954952D0 (no) 1995-12-06
CA2163111A1 (en) 1994-12-22
JP2005247874A (ja) 2005-09-15
JPH08511009A (ja) 1996-11-19
AU6971294A (en) 1995-01-03
EP0701449A1 (en) 1996-03-20
ES2204918T3 (es) 2004-05-01
CA2163111C (en) 2010-10-26
ATE246515T1 (de) 2003-08-15
NO954952L (no) 1995-12-06
DE69433012T2 (de) 2004-06-09
NZ267417A (en) 1997-02-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA1288350C (en) Controlled release dihydrocodeine composition
JP5188994B2 (ja) エリスロマイシン誘導体の持続放出性配合薬
JP2005247874A (ja) ジクロフェナックを含有する経口固体剤形の製造方法
EP1356816B1 (en) Medicinal preparation containing 5-methyl-1-phenyl-2-(1h)-pyridone as active ingredient
SE453797B (sv) Terapeutisk, solid enhetsdoseringsform med forlengt utlosningsmonster vars berarmaterial innehaller hydroxypropylmetylcellulosa med hog molekyler vikt
JPH02233610A (ja) 血管新生阻害剤
KR101226669B1 (ko) Ｎ,ｎ－디메틸 이미도디카르본이미딕 디아미드의 디카르복실산염, 그의 제조 방법 및 그의 약제학적 조성물
WO2001026663A1 (en) Extended release formulations of erythromycin derivatives
EP0682945A2 (de) Orale Retard-Präparation
EP0804168A1 (en) Taste masked composition containing a drug/polymer complex
JPH05952A (ja) トラセミド含有医薬組成物
KR20210042042A (ko) 페놀라민 g형 결정, 제조 방법과 그의 조성물 및 용도
JP2022531012A (ja) インジゴ及び／又はインジゴ誘導体を含む組成物並びにその使用の方法
AU732785B2 (en) Process for the preparation of an oral solid dosage form containing diclofenac
IE44419B1 (en) Analgesic composition
NO323835B1 (no) Faststoff-preparat med hoy absorpsjonsevne
CN113214206A (zh) 橙皮素与甜菜碱共晶物b及制备方法和其组合物与用途
JPH08119862A (ja) ビスマス錯体およびそれを含有する抗菌剤
CH637017A5 (en) Process for the preparation of pharmaceutical active compounds having a depot effect
JPH06183963A (ja) チロシン特異的リン酸化酵素阻害剤及び制癌剤
MXPA00007921A (en) Novel galenic formulations of meloxicam for oral administration

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired