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PATENTANSPRÜCHE
1. Verfahren zur Herstellung von Arzneiwirkstoffen mit Depotwirkung aus basischen Stickstoff enthaltenden Wirkstoffen unter Verwendung von methacrylsäurehaltigen Copolymeren, dadurch gekennzeichnet, dass man ein basischen
Stickstoff enthaltendes Pharmacon mit einer anorganischen oder organischen Säure umsetzt, das erhaltene Pharmacon
Salz in wässriger Phase mit wasserlöslichen Salzen von Methacrylsäure-Methacrylsäureester-Copolymeren und/ oder Methacrylsäure-Acrylsäureester-Copolymeren und/ oder Methacrylsäure-Methacrylsäureester-Acrylsäureester
Copolymeren umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in Gegenwart inerter, wasserunlöslicher pharmazeutischer Hilfsstoffe arbeitet.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man in Gegenwart von Stärke oder Cellulose arbeitet.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3, dadurch ge kennzeichnet, dass man als wasserlösliche Salze Natriumoder Kaliumsalze verwendet.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch ge kennzeichnet, dass man als Säure für die Salzbildung mit
Pharmaca Salzsäure, Schwefelsäure oder Essigsäure verwen det.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von vorzugsweise geschmacksfreien Arzneiwirkstoffen mit Depotwirkung unter Verwendung von methacrylsäurehaltigen Copolymeren.
In den letzten 15 Jahren hat in der Pharmazie die Anwendung von Arzneimittelpräparaten mit geregelter Wirkstoffabgabe immer mehr Verbreitung gefunden. Diese Präparate geben, nachdem sie in den Organismus gelangt sind, ihren Wirkstoff über längere Zeit hinweg gleichmässig ab, d. h. sie gewährleisten eine gleichmässig andauernde Absorption.
Der Wirkstoffgehalt der einzigen Formulierungseinheit kann dabei das Mehrfache der in der konventionell formulierten Arzneimittelform befindlichen Dosis sein. Arzneimittel dieses Typs werden in der Fachliteratur als retarde Präparate oder als Depotpräparate beziehungsweise als Präparate mit sich hinziehender oder anhaltender Wirkung bezeichnet (W.A. Ritschel: Angewandte Biopharmazie, S. 402, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH. Stuttgart, 1973).
Durch die Anwendung dieser Präparate ist es möglich, durch einmalige Arzneimitteleinnahme (zum Beispiel die Einnahme einer einzigen Tablette) den Wirkstoffspiegel im Blut über mehrere Stunden hinweg gleichmässig zu halten, ohne dass die das Mehrfache der Einzeldosis enthaltende Arzneimittelform den Organismus in irgendeiner Weise schädigt.
Der Hauptvorteil der Depotpräparate besteht darin, dass durch ihre Anwendung die ansonsten täglich mehrmals erforderliche Arzneimitteleinnahme vermieden, die Behandlung von regelmässige Injektionen erfordernden Krankheiten vereinfacht beziehungsweise die Wirkstoffabgabe über den gesamten Zeitraum der Nacht (zum Beispiel bei Schlafmitteln) gut geregelt werden kann.
Zur Herstellung von Depotpräparaten sind mehrere Methoden bekannt. Von diesen sind die wichtigsten folgende:
1. Anwendung von Arzneimittelkombinationen, die neben dem Wirkstoff noch eine die Aufnahme des Wirkstoffes im Organismus auf physiologischem Wege verlangsamende Komponente (zum Beispiel Adrenalin) enthalten.
2. Chemische Veränderungen im Molekül des Wirkstof fes, so zum Beispiel die Herstellung von schlecht löslichen
Salzen, Estern, Äthern, Komplexen und Additionsverbindungen.
3. Erreichen der Depotwirkung dadurch, dass das Inlösunggehen des Wirkstoffes auf physikalischem Wege verlangsamt wird. Zu dieser Gruppe gehören die mit unterschiedlichen Filmüberzügen versehenen festen Arzneimittelpräparate und die in im Magen-Darm-Kanal schlecht oder nicht lösliche Hüllmassen eingebetteten Arzneimittel.
Bei der ersten Methode ist nachteilig, dass durch sie die Resorptionsverhältnisse von oral zu verabreichenden Präparaten nicht beeinflusst werden können und auch bei parenteraler Applikation das Anwendungsgebiet eng begrenzt ist.
Die Anwendbarkeit des zweiten Verfahrens wird durch die ausserordentliche Vielfalt in der chemischen Struktur der Arzneimittel eingeschränkt, da die retardierende Komponente nur mit bestimmten Typen von Molekülen und funktionellen Gruppen chemisch zu reagieren imstande ist.
Daher ist dieses Retardierverfahren nur bei einer gut abgrenzbaren Gruppe von Wirkstoffen anwendbar.
Die dritte Methode ist die universellste. Die auf diese Weise hergestellten Präparate zeigen jedoch in der Abgabe des Wirkstoffes eine verhältnismässig breite Streuung. Die Wirkstoffabgabe der Präparate wird durch die Umstände bei der Herstellung, durch technologische Parameter bedeutend beeinflusst, und auch das individuelle, vom Durchschnitt abweichende Verhalten des Organismus (zum Beispiel in unterschiedlichen krankhaften Fällen) wirkt sich auf die Wirkstoffresorption aus.
Die zur oralen Verabreichung bestimmten Depotpräparate, wie Tabletten, Kapseln, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, bilden innerhalb der Depotpräparate eine spezielle Gruppe.
Eine der an die oral zu verabreichenden Arzneimittel gestellten Anforderungen - wichtig vor allem in der Kinderheilkunde - ist, dass das Präparat möglichst keinen unangenehmen Geschmack aufweisen soll.
Die Anwendbarkeit eines Arzneimittels zur Behandlung von Kindern beziehungsweise auch von empfindlichen Erwachsenen wird von der Überdeckung des Geschmacks entscheidend beeinflusst. Die Lösung dieses Problems bildet einen organischen Teil der Forschungen auf dem Gebiet der Arzneimittelformulierung.
Ziel der Erfindung ist es, unter Vermeidung der Nachteile der bisher bekannten Methoden ein Verfahren auszuarbeiten, mit welchem auf einfache, leicht ausführbare Weise vorzugsweise geschmacksfreie Arzneiwirkstoffe mit Depotwirkung hergestellt werden können.
Die Erfindung beruht auf der Erkenntnis, dass - werden die mit anorganischen oder organischen Säuren (zum Beispiel Salzsäure, Schwefelsäure oder Essigsäure) gebildeten Salze von basischen Stickstoff enthaltenden Pharmaca in wässriger Phase mit wasserlöslichen Salzen (zum Beispiel den Natrium- oder Kaliumsalzen) methacrylsäurehaltiger Copolymere umgesetzt - die Carboxylgruppen des Copolymers mit dem freien Arzneimittelmolekül Salze bilden, welche zur Verwendung als Depotpharmacon geeignet sind.
Im Falle eines primären Amins geht die Reaktion zum Beispiel folgendermassen vor sich: Re-COOH + MeOH < Re-COOMe+H2O
R-NH2+HX < (R-NH3)+X Re-COOMe+ (R-NH3)+X- Re-COO (R-NH3)+ + MeX
Darin bedeuten:
Re-COOH = Copolymer
R-NH2 = Arzneimittelmolekül (freie Base)
Me = Alkalimetall (zum Beispiel Na, K)
X- = anorganisches oder organisches Anion (zum Beispiel Cl-, CH3COO- usw.)
Die Wasserlöslichkeit der auf diese Weise erhaltenen Polymethacrylsäure-Pharmacon-Salze ist unterschiedlich.
Sie hängt hauptsächlich von der Wasserlöslichkeit der freien Base ab, wird jedoch auch von der Anzahl der an der Reaktion teilnehmenden Carboxylgruppen des Copolymers beeinflusst.
Es wurde nun gefunden, dass die Reaktion im Falle von primären, sekundären, tertiären oder in einem Ring gebundenen Stickstoff enthaltenden Wirkstoffen ein stöchiometrisch ablaufender Prozess ist.
Die Verwendbarkeit von methacrylsäurehaltigen Copolymeren zu der auf die beschriebene Weise erfolgenden Herstellung von Arzneiwirkstoffen mit Depotwirkung ist für den Fachmann überraschend, da Substanzen dieses Typs bislang nur für Filmüberzüge (s. US-Patentschrift Nr. 3 520 970) oder als Einbettungssubstanz für Granulen (s. US-Patentschriften Nr. 3 330 729, 3 689 634, 3 551 556 und 2 987 445) beziehungsweise als Adsorbens (s. US-Patentschriften Nr.
3 608 063 und 3 629 392) Verwendung fanden, ohne dass die Möglichkeit für die Ausbildung einer chemischen Wechselwirkung zwischen der wirksamen Komponente und dem Copolymer erkannt wurde.
Gegenstand der Erfindung ist demnach ein Verfahren zur Herstellung von Arzneiwirkstoffen mit Depotwirkung aus basischen Stickstoff enthaltenden Wirkstoffen unter Verwendung von methacrylsäurehaltigen Copolymeren, das gegebenenfalls in Gegenwart inerter, wasserunlöslicher pharmazeutischer Hilfsstoffe, vorzugsweise Stärke oder Cellulose, durchgeführt wird. Für das erfindungsgemässe Verfahren ist charakteristisch, dass man ein basischen Stickstoff enthaltendes Pharmacon mit einer anorganischen oder organischen Säure umsetzt, das erhaltene Pharmacon-Salz in wässriger Phase mit wasserlöslichen Salzen, vorzugsweise den Natrium- oder Kaliumsalzen, von Methacrylsäure-Methacrylsäureester-Copolymeren und/oder Methacrylsäure Acrylsäureester-Copolymeren und/oder Methacrylsäure Methacrylsäureester-Acrylsäureester-Copolymeren umsetzt.
Gemäss einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird zur Reaktion des Copolymers mit dem Pharmacon das Natriumsalz, Kaliumsalz usw.
des Copolymers in Wasser gelöst und die Lösung unter Rühren mit der wässrigen Lösung des Salzes der Arzneimittelbase vermischt. Das Reaktionsprodukt wird abfiltriert und bei 45-50 "C getrocknet, wobei es aus dem Zustand des Hydrogels in den des Xerogels übergeht. Das getrocknete Xerogel kann für die weitere Aufarbeitung zu feinkörnigen Teilchen oder zu Pulver zerkleinert werden.
Als Copolymer können zweckmässig das Copolymerisat der Methacrylsäure-methacrylsäuremethylester im Verhältnis von 1:1 Mol, vorteilhaft die Produkte der Firma Röhm Pharma (Weiterstadt, BRD) mit dem Warenzeichen Eudragit-L, die festen Copolymere, die im Handel unter dem Namen Eudragit L 90 und Eudragit L 100 erhältlich sind, bzw. die 30% Copolymer enthaltende wässrige Dispersion mit dem Handelsnamen Eudragit L 30 D oder das Copolymerisat von Methacrylsäure-Acrylsäuremethylester im Verhältnis von 1:1 Mol, vorteilhaft das feste Produkt der Firma Tanabe Seiyaku (Osaka, Japan) mit dem Handelsnamen
MPM-05 oder das Copolymerisat von Methacrylsäure Methacrylsäuremethylester-Acrylsäuremethylester im Ver hältnis von 1:1:1 Mol, vorteilhaft das feste Produkt der Fir ma Tanabe Seiyaku mit dem Handelsnamen MPM-06 einge setzt werden.
Zur Herstellung von Arzneimittel-Poly methacrylat-Salzen können natürlich auch andere, von an deren Firmen hergestellte Copolymere mit ähnlicher Zusam mensetzung verwendet werden, die Polymethacrylsäure ent halten.
Soll das Gel später zerkleinert werden, so ist es zweckmässig, zu einer der beiden Lösungen vor deren Vermischen 10-15% eines wasserunlöslichen indifferenten pharmazeutischen Hilfsstoffes, z. B. Stärke oder mikrokristalline Cellulose, zuzugeben. Die Teilchen dieses Hilfsstoffes werden in gleichmässiger Verteilung in das Gel eingebaut und brechen dessen Struktur, was die Zerkleinerung sehr erleichtert. Der gleiche Effekt wird erreicht, wenn man die genannten Hilfsstoffe gleichmässig verteilt in das abfiltrierte Hydrogel einverleibt.
Die erfindungsgemässe Reaktion kann bei Raumtemperatur unter ausserordentlich einfachen Bedingungen ausgeführt werden. Nach Vermischen der Lösungen läuft unter Rühren die Reaktion sofort ab. Bei der Herstellung einer grösseren Menge Produkt ist es zweckmässig, nach dem Vermischen noch 60-90 Minuten lang nachzurühren und erst dann das Produkt zu isolieren.
Die Anwendungsmöglichkeiten der Reaktion sind vielfältig, da auch aus den im allgemeinen schlecht wasserlöslichen Arzneimittelbasen mit Salzsäure, Schwefelsäure, Essigsäure usw. die wasserlöslichen Salze der Verbindung hergestellt werden können; die Herstellung der Copolymer-Pharmacon-Salze ist auch in industriellem Massstabe wirtschaftlich.
Mit dem erfindungsgemässen Verfahren können bisher unbekannte, strukturell wohldefinierte Copolymer-Pharmacon-Verbindungen hergestellt werden, in denen zwischen den Carboxylgruppen des Copolymers und den basischen Stickstoffatomen des Pharmacons Carboxylat-Ammonium Salzbindungen vorliegen. Die Carboxylat-Ammonium Struktur ist durch IR-Spektren einwandfrei nachgewiesen.
Zum qualitativen Nachweis der Salzbildung zwischen dem methacrylsäurehaltigen Copolymer und den organischen Basen wurde die IR-Spektroskopie herangezogen, weil in der IR-Technik die Substanzen ohne Auflösen (in KBr Pastillen) untersucht werden können und daher mit der infolge des Auflösens eintretenden Dissoziation nicht gerechnet zu werden braucht.
Aufgenommen wurden die Spektrogramme des Methacrylsäure-Methacrylsäureester-Copolymers (Fig. 1), der zur Salzbildung verwendeten freien Basen sowie der Copolymer-Pharmacon-Salze. Fig. 2 zeigt das Spektrum des Ephedrins (ss-Phenylpropanol-methylamin) und Fig. 3 das des Ephedrin-Polymethacrylat-Polymethacrylsäureesters. In Fig. 4 ist das Spektrum des Doxepins (11-/3-Dimethyl- amino-propyliden/-6, 11 -dihydro-dibenzo[b,e]oxepin) und in Fig. 5 das des Doxepin-Polymethacrylat-Polymethacrylsäureesters dargestellt.
Die Auswertung der Spektren ergibt folgendes:
1. Im Spektrum des Methacrylsäure-Methacrylsäureester-Copolymers sind bei 1730-1680 cm-' die vC = O-Banden von Ester und Carbonsäure miteinander verschmolzen, da die Carbonylgruppe der Carbonsäure aufhört zu existieren und die Banden des entstehenden Carboxylations an anderer Stelle erscheinen.
2. Die v,,CO 2-Bande des Carboxylations erscheint bei
1500-1600 cm-'. Das Methacrylsäure-Methacrylsäureester Copolymer zeigt in diesem Bereich keine Absorption.
3. Die intensive und scharfe NH-Bande des Ephedrins verschwindet bei der Salzbildung. Statt ihrer tritt bei kleineren Frequenzen eine N+H2 Bande auf.
Die Hauptvorteile des erfindungsgemässen Verfahrens können wir folgt zusammengefasst werden: a) Das Polymer-Pharmacon-Salz zerfällt im Magen Darm-Kanal in seine Komponenten, dadurch wird das Pharmaconmolekül als Hydrochlorid oder in Form der Base frei und kann ungehindert resorbiert werden.
b) Durch den Salzcharakter der mit dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen ist eine entspre chende Stabilität des ursprünglichen Pharmacons gewährleistet.
Ö Das verwendete Polymer ist physiologisch völlig indifferent; seine perorale Anwendung in Arzneimittelpräparaten ist schon seit langer Zeit üblich. Gemäss der einschlägigen Literatur (H.P. Fiedler: Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, S. 202, Aulendorf, Württemberg 1971) wird das Polymer im Magen Darm-Kanal nicht resorbiert, sondern unverändert mit dem Stuhl wieder ausgeschieden.
Als Methacrylsäure-Methacrylsäureester-Copolymere und/oder Methacrylsäure-Acrylsäureester-Copolymere und/ oder Methacrylsäure-Methacrylsäureester-Acrylsäureester Copolymere werden bevorzugt die von dem Unternehmen Röhm Pharma (Darmstadt, BRD) unter der Bezeichnung Eudragit sowie die von dem Unternehmen Tanabe Seiyaku (Osaka, Japan) unter der Bezeichnung MPM bzw. MPA in den Handel gebrachten Produkte verwendet.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird im folgenden an Hand von Beispielen näher erläutert.
Beispiel 1
Herstellung von Propoxyphen mit Depotwirkung
1000 g Propoxyphen-Hydrochlorid (USP.XVIII) [(+ )-a- 1 ,2-Diphenyl-2-propionoxy-3-methyl-4-dimethylamino-bu- tan-hydro-chlorid] werden in 15 Liter destilliertem Wasser gelöst. Unter ständigem Rühren werden zu der Lösung zuerst 240 g mikrokristalline Cellulose und dann eine Natriumpolymethacrylat-Polymethacrylatsäureester-Copo- lymerlösung folgender Zusammensetzung gegeben: Eudragit L 30 D (6%ige wässrige Dispersion) 20 500 g 1 M wässrige Natriumhydroxydlösung 2250 ml.
Die Lauge wird unter ständigem Rühren mit dem Latex vermischt. Der nach Zusammengeben der beiden Lösungen entstehende Niederschlag wird nach einer Stunde abgesaugt und mit 3 x 500 ml destilliertem Wasser gewaschen. Das Produkt wird bei 50 C möglichst im Vakuum 24 Stunden lang getrocknet und dann in einer geeigneten Vorrichtung zu Pulver einer Feinheit von 60/120 mesh gemahlen.
Der Wirkstoffgehalt des Endproduktes beträgt als Propoxyphen-Base ausgedrückt 39,5%.
Das Pulver kann unmittelbar in Gelatinekapseln gefüllt werden.
Eine retard wirkende Kapsel enthält 135 mg Propoxyphen-Base, was etwa 300 mg Propoxyphen-Polymethacrylat Polymethacrylsäureester entspricht.
Beispiel 2
Herstellung von Propoxyphen mit Depotwirkung 22,1 g Propoxyphen-hydrochlorid werden in 50 ml destilliertem Wasser gelöst. Zu der Lösung wird unter ständigem Rühren eine Kaliumpolymethacrylat-Polymethacrylsäure- ester-Lösung folgender Zusammensetzung gegeben: Eudragit L 30 D (6%ige wässrige Dispersion) 45,3 g 1 M wässrige Kaliumhydroxydlösung 5,0 ml
Das ausgeschiedene Produkt wird nach einstündigem Stehen auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise filtriert und mit 3 x 30 ml Wasser gewaschen.
Wenn das gesamte Hydrogel in den Becher eines Turmix Gerätes eingebracht wird und unter energischem Rühren in 500 g Kakaosirup (VI. Ungarisches Arzneimittelbuch) dispergiert wird, dem Gemisch 10 g Konservierlösung (Ph.Hg.VI.) zugesetzt werden und dann mit destilliertem Wasser auf 1000 ml aufgefüllt wird, erhält man eine retard wirkende Suspension von Propoxyphen-Polymethacrylat Polymethacrylsäureester.
Beispiel 3
Herstellung von Doxepin mit Depotwirkung
1000 g Doxepin/.HCl(RPS-XIV, S. 115) (1 1-/3-Di- methylamino-propyliden/-6, 11 -dihydro-dibenzo[b,e]oxepin- hydrochlorid) werden in 15 Liter destilliertem Wasser gelöst.
In der Lösung werden unter ständigem Rühren 285 g Weizenstärke dispergiert, dann wird die Lösung ebenfalls unter ständigem Rühren mit einer aus folgenden Komponenten bereiteten Natriummethacrylat-Methacrylsäureester-Copolymerlösung umgesetzt: Eudragit L 30 D (6%ige wässrige Dispersion) 25 700 g 1 M wässrige Natriumhydroxydlösung 2 800 ml.
Der Niederschlag wird vakuumfiltriert, an einem vor Licht geschützten Ort bei 45 "C im Trockenschrank 24 Stunden lang getrocknet und dann zu einem Pulver der Feinheit von 60/120 mesh gemahlen.
Das Endprodukt enthält, als Doxepin-Base ausgedrückt, 32% Wirkstoff.
Aus dem auf die beschriebene Weise hergestellten Doxepinpolymethacrylat-Polymethacrylsäureesterpulver können durch unmittelbares Tablettieren retard wirkende Tabletten gepresst werden, die 200 mg Doxepin-Base (= 625 mg Doxepin-Polymethacrylat-Polymethacrylsäureester) enthalten und eine Bruchfestigkeit von 5-5,5 kg (Erweka) aufweisen.
Beispiel 4
Herstellung von Protriptylin mit Depotwirkung
1000 g Protriptylin-Hydrochlorid (B.P. 1973) (5-/3 Methylaminopropyl-5H-dibenzo[a,bjcycl oheptan-hydro- chlorid) werden in 15 Liter destilliertem Wasser gelöst. In der Lösung werden unter Rühren 285 g Kartoffelstärke dispergiert.
1540 g Eudragit L 90 (Granulat) werden unter Rühren in 20 Liter 1,85%der wässriger Natriumhydroxydlösung gelöst. Nachdem alles in Lösung gegangen ist, werden unter Rühren zu der Lösung portionsweise 4600 ml 5%ige Salzsäure gegeben. Dies dient zum Einstellen eines entsprechenden Verhältnisses zwischen freien Carboxyl- und Natriumcarboxylatgruppen. Dann wird die Polymerlösung mit der wirkstoffhaltigen Suspension vermischt. Im weiteren wird auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise gearbeitet.
Aus dem pulverisierten Produkt können durch unmittelbares Tablettieren retard wirkende Tabletten hergestellt werden, die 100 mg Protriptylin-Base (= 300 mg Protriptylin Polymethacrylat-Polymethacrylsäureester) enthalten und eine Bruchfestigkeit von 5-6 kg (Erweka) aufweisen.
Beispiel 5
Herstellung von Debrisoquin mit Depotwirkung
1000 g Debrisoquin.l/2 H2SO4 (1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-2-carboxamidin-sulfat) werden in 25 Liter destilliertem Wasser gelöst. Unter Rühren werden 212 g Stärke in der Lösung dispergiert. Das Sulfat des Pharmacons wird mit einer Natriumpolymethacrylat-Polymethacrylsäureester-Lö- sung umgesetzt, die aus folgenden Komponenten bereitet wurde: Eudragit L 30 D (6%ige wässrige Dispersion) 32 200 g 1 M wässrige Natriumhydroxydlösung 3 500 ml.
Der erhaltene Niederschlag wird auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise behandelt. Das Endprodukt enthält, als freie Base ausgedrückt, 25% Wirkstoff.
Nach dem Mahlen können aus dem Debrisoquin-Polymethacrylat-Polymethacrylsäureester durch unmittelbares Tablettieren Tabletten hergestellt werden, die - als freie Base ausgedrückt - 100 mg Wirkstoff enthalten (das entspricht 390 mg Debrisoquin-Polymethacrylat-Polymethacrylsäureester) und eine Bruchfestigkeit von 5-6 kg (Erweka) aufweisen.
Beispiel 6
Herstellung von Papaverin mit Depotwirkung
100 g Papaverin-hydrochlorid (6,7-Dimethoxy-l-vera- trylisochinolin-hydrochlorid) werden in 15 Liter destilliertem Wasser gelöst. In der Wirkstofflösung werden unter ständigem Rühren 220 g mikrokristalline Cellulose dispergiert. Die Dispersion wird unter Rühren mit der wässrigen Lösung von Natriummethacrylat-Methacrylsäure-Copolymer vermischt. Die wässrige Lösung des Copolymers wird aus folgenden Komponenten bereitet: Eudragit L 30 D (6%ige wässrige Dispersion) 19 500 g 1 M wässrige Natriumhydroxydlösung 2 140 ml.
Der erhaltene Niederschlag wird auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise behandelt. Das Endprodukt enthält, als Base ausgedrückt, 40% Wirkstoff.
Aus dem Papaverin-Polymethacrylat-Polymethacrylsäureester können Tabletten gepresst werden, die 200 mg Papaverin (= 500 mg Papaverin-Polymethacrylat-Polymethacrylsäureester) enthalten und eine Bruchfestigkeit von 5-5,5 kg (Erweka) aufweisen.
Beispiel 7
Herstellung von Chlorpromazin mit Depotwirkung
1,00 kg Chlorpromazin-hydrochlorid [l0-(3'-Dimethyl- amino-propyl)-2-chlor-phenthiazin-hydrochlorid] werden in 12,5 Liter ionenfreiem Wasser gelöst. Die das Pharmacon Salz enthaltende Lösung wird mit einer Natriummethacrylat-Acrylsäureester-Copolymerlösung umgesetzt, die auf folgende Weise bereitet wird:
1,35 kg MPM 05 werden in 5,0 Liter ionenfreiem Wasser dispergiert. Zu der Dispersion werden 2,8 Liter einmolare NaOH-Lösung gegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur so lange gerührt, bis alles in Lösung gegangen ist.
Danach wird die leicht opalisierende Lösung mit 15,0 Liter ionenfreiem Wasser versetzt. Unter fortgesetztem Rühren werden 0,56 kg mikrokristalline Cellulose zugegeben.
Der entstandene Niederschlag wird vakuumfiltriert und mittels Vakuum scharf abgesaugt. Die feuchte Masse wird an einem lichtgeschützten Ort durch ein Sieb der Feinheit 18 mesh granuliert und an einem ebenfalls lichtgeschützten Ort bei 30-35 "C 5-6 Stunden lang getrocknet. Die Masse wird danach durch ein Sieb der Feinheit 25 mesh regranuliert und das dabei erhaltene Granulat in einem vor Licht geschützten Raum der Temperatur 40-42 "C 24 Stunden lang getrocknet. Das ausgetrocknete Granulat wird durch ein Sieb der Feinheit 25 mesh erneut granuliert.
Das Endprodukt enthält, als Chlorpromazinbase ausgedrückt, 32,0% Wirkstoff.
Das Granulat kann in harte Gelatinekapseln gefüllt werden. Eine Kapsel enthält 75 mg Chlorpromazin-Base, was 187 mg Chlorpromazin-Polymethacrylat-Polyacrylsäureester entspricht.
Beispiel 8
Herstellung von Trimipramin mit Depotwirkung
1,00 kg Trimipramin-hydrochlorid [DL-(2'-Dimethylamino-2'-methylpropyl)- 10,11 -dihydro-SH-di- benzo[b,fazepin] werden in 10 Liter ionenfreiem Wasser gelöst. In der Lösung des Pharmaconsalzes werden unter Rühren 0,42 kg mikrokristalline Cellulose dispergiert. Zu der Dispersion werden 3,0 Liter einmolare Salzsäure gegeben.
Nach dem Homogenisieren wird die den Wirkstoff enthaltende Lösung mit einer Natriummethacrylat-Acrylsäureester-Methacrylsäureester-Copolymerlösung umgesetzt, die auf folgende Weise bereitet wird:
1,46 kg MPM 06 werden bei Raumtemperatur unter Rühren in 6,0 Liter einmolarer NaOH-Lösung gelöst. Die Lösung wird mit ionenfreiem Wasser auf 26 Liter aufgefüllt.
Der entstandene Niederschlag wird auf die in Beispiel 7 beschriebene Weise aufgearbeitet. Das Endprodukt enthält, als Trimipramin-Base ausgedrückt, 32,2% Wirkstoff.
Das trockene Granulat kann in harte Gelatinekapseln gefüllt werden. Eine retard wirkende Kapsel enthält 50 mg Trimipramin-Base, was 130 mg Trimipramin-Polymethacrylat-Polyacrylsäureester-Polymethacrylsäureester entspricht.
Die Wirkstoffabgabe der gemäss den Beispielen 1-6 hergestellten Arzneimittel mit Depotwirkung in Form ihrer Depotpräparate wurde in vitro untersucht. Dabei fand die sogenannte modifizierte Half-Change -Methode (K. Münzel: Arch. Pharm. 293, 766/1960) Anwendung. Die Untersuchungen wurden in einem Apparat des Typs Erweka AT 3 bei 37 "C, einer Rotationsgeschwindigkeit von 10 min-l und einer Winkelstellung von 90" durchgeführt.
Die verwendeten Extraktionsflüssigkeiten hatten folgende Zusammensetzung:
Künstlicher Magensaft:
Natriumchlorid 2 g
Salzsäure (37%ig) 7 ml destilliertes Wasser 1000 ml
Künstlicher Darmsaft:
Dinatriumhydrogenphosphat (wasserfrei) 8,05 g Natriumdihydrogenphosphat 2H2O 1,56 g destilliertes Wasser 1000 ml
Während der Untersuchung änderte sich der pH-Wert in folgender Weise:
0-1. Stunde: 1,3 1 .-2. Stunde: 2,4 2.-3. Stunde: 6,2 3.-4. Stunde: 6,8 4.-5. Stunde: 7,1 5.-6. Stunde: 7,2
6.-7. Stunde: 7,3 7.-8. Stunde: 7,3
In jeder Stunde wurde eine Probe genommen und an dieser die Menge des freigesetzten Wirkstoffes UV-spektrophotometrisch bestimmt.
In Tabelle I sind die in prozentuale kumulative Herauslösung des Wirkstoffs umgerechneten Werte der bei der Untersuchung erhaltenen Daten angegeben.
Tabelle I Zeitdauer des Herausgelöster Wirkstoff, kumulativ in % Herauslösens (Stunden) Präparat gemäss Beispiel 2 2 3 4 5 6 0-1 36,6 42,9 26,3 29,0 29,4 27,7 1-2 44,2 56,7 34,6 38,2 33,2 35,6 2-3 50,1 63,4 43,9 43,7 41,4 42,9 3-4 58,2 77,0 48,6 55,6 52,7 48,1 5-6 78,3 94,6 63,2 74,0 75,3 67,8 6-7 98.6 99,3 78,5 88,2 86,2 82,4 7-8 99.2 99,8 87,3 96,1 95,3 92,3
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PATENT CLAIMS
1. A process for the preparation of active pharmaceutical ingredients with a depot effect from basic nitrogen-containing active ingredients using methacrylic acid-containing copolymers, characterized in that a basic
Reacting pharmacon containing nitrogen with an inorganic or organic acid, the resulting pharmacon
Salt in the aqueous phase with water-soluble salts of methacrylic acid-methacrylic acid ester copolymers and / or methacrylic acid-acrylic acid ester copolymers and / or methacrylic acid-methacrylic acid ester-acrylic acid esters
Copolymers.
2. The method according to claim 1, characterized in that one works in the presence of inert, water-insoluble pharmaceutical excipients.
3. The method according to claim 2, characterized in that one works in the presence of starch or cellulose.
4. The method according to any one of claims 1-3, characterized in that sodium or potassium salts are used as water-soluble salts.
5. The method according to any one of claims 1-4, characterized in that with as an acid for salt formation
Pharmaca hydrochloric acid, sulfuric acid or acetic acid is used.
The invention relates to a process for the production of preferably taste-free active pharmaceutical ingredients with a sustained release effect using copolymers containing methacrylic acid.
In the past 15 years, the use of pharmaceutical preparations with regulated drug delivery has become more and more widespread in pharmacy. After entering the organism, these preparations release their active ingredient evenly over a long period of time, i. H. they ensure an even and continuous absorption.
The active substance content of the single formulation unit can be multiple of the dose in the conventionally formulated pharmaceutical form. Medicinal products of this type are referred to in the specialist literature as retard preparations or as depot preparations or as preparations with a dragging or lasting effect (W.A. Ritschel: Angewandte Biopharmazie, p. 402, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH. Stuttgart, 1973).
Through the use of these preparations, it is possible to keep the active substance level in the blood uniform over several hours by taking the medication once (for example taking a single tablet), without the medicament form containing multiple of the single dose harming the organism in any way.
The main advantage of depot preparations is that their use avoids taking medication, which is otherwise necessary several times a day, simplifies the treatment of diseases that require regular injections, and regulates drug delivery over the entire period of the night (e.g. with sleeping pills).
Several methods are known for producing depot preparations. The most important of these are:
1. Use of drug combinations which, in addition to the active ingredient, also contain a component (for example adrenaline) which slows down the absorption of the active ingredient in the organism in a physiological manner.
2. Chemical changes in the molecule of the active ingredient, such as the production of poorly soluble
Salts, esters, ethers, complexes and addition compounds.
3. Achieving the depot effect by slowing down the dissolution of the active ingredient in a physical way. This group includes the solid medicinal preparations provided with different film coatings and the medicaments embedded in coating compositions which are poorly or not soluble in the gastrointestinal tract.
The disadvantage of the first method is that it cannot influence the absorption ratios of preparations to be administered orally and that the field of application is narrowly limited even with parenteral administration.
The applicability of the second method is limited by the extraordinary diversity in the chemical structure of the pharmaceuticals, since the retarding component is only able to react chemically with certain types of molecules and functional groups.
This retardation process can therefore only be used with a well-defined group of active substances.
The third method is the most universal. However, the preparations produced in this way show a relatively wide spread in the release of the active ingredient. The drug delivery of the preparations is significantly influenced by the circumstances during manufacture, by technological parameters, and the individual behavior of the organism, which deviates from the average (for example in different pathological cases), has an effect on drug absorption.
The depot preparations intended for oral administration, such as tablets, capsules, powders, emulsions, suspensions, form a special group within the depot preparations.
One of the requirements placed on the drugs to be administered orally - especially important in pediatrics - is that the preparation should not have an unpleasant taste if possible.
The applicability of a drug for the treatment of children or even sensitive adults is decisively influenced by the masking of the taste. Solving this problem forms an organic part of research into drug formulation.
The aim of the invention is, while avoiding the disadvantages of the methods known hitherto, to elaborate a method by means of which, in a simple, easily executable manner, preferably taste-free active pharmaceutical ingredients with a depot effect can be produced.
The invention is based on the knowledge that - the salts of pharmacological compositions containing basic nitrogen formed with inorganic or organic acids (for example hydrochloric acid, sulfuric acid or acetic acid) are reacted in the aqueous phase with water-soluble salts (for example the sodium or potassium salts) of copolymers containing methacrylic acid - The carboxyl groups of the copolymer with the free drug molecule form salts which are suitable for use as a depot pharmaceutical.
In the case of a primary amine, for example, the reaction proceeds as follows: Re-COOH + MeOH <Re-COOMe + H2O
R-NH2 + HX <(R-NH3) + X Re-COOMe + (R-NH3) + X- Re-COO (R-NH3) + + MeX
Where:
Re-COOH = copolymer
R-NH2 = drug molecule (free base)
Me = alkali metal (e.g. Na, K)
X- = inorganic or organic anion (for example Cl-, CH3COO- etc.)
The water solubility of the polymethacrylic acid pharmacone salts obtained in this way is different.
It mainly depends on the water solubility of the free base, but is also influenced by the number of carboxyl groups of the copolymer participating in the reaction.
It has now been found that the reaction is a stoichiometric process in the case of primary, secondary, tertiary or ring-containing active substances.
The usability of copolymers containing methacrylic acid for the above-described production of active pharmaceutical ingredients with a sustained release effect is surprising to the person skilled in the art, since substances of this type have hitherto only been used for film coatings (see US Pat. No. 3,520,970) or as an embedding substance for granules (see U.S. Patent Nos. 3,330,729, 3,689,634, 3,551,556 and 2,987,445) or as an adsorbent (see U.S. Patent Nos.
3 608 063 and 3 629 392) were used without recognizing the possibility of forming a chemical interaction between the active component and the copolymer.
The invention accordingly relates to a process for producing active pharmaceutical ingredients with a sustained-release action from active substances containing basic nitrogen using copolymers containing methacrylic acid, which is optionally carried out in the presence of inert, water-insoluble pharmaceutical auxiliaries, preferably starch or cellulose. It is characteristic of the process according to the invention that a pharmacon containing basic nitrogen is reacted with an inorganic or organic acid, the pharmacon salt obtained in the aqueous phase with water-soluble salts, preferably the sodium or potassium salts, of methacrylic acid-methacrylic acid ester copolymers and / or Methacrylic acid, acrylic acid ester copolymers and / or methacrylic acid, methacrylic acid ester-acrylic acid ester copolymers.
According to a preferred embodiment of the method according to the invention, the sodium salt, potassium salt, etc. is used to react the copolymer with the pharmacon.
of the copolymer dissolved in water and the solution mixed with stirring with the aqueous solution of the salt of the drug base. The reaction product is filtered off and dried at 45-50 ° C., during which it changes from the state of the hydrogel to that of the xerogel. The dried xerogel can be comminuted to fine particles or powder for further processing.
The copolymer of the methacrylic acid-methacrylic acid methyl ester in a ratio of 1: 1 mol can advantageously be used as the copolymer, advantageously the products from Röhm Pharma (Weiterstadt, FRG) with the trademark Eudragit-L, the solid copolymers sold commercially under the name Eudragit L 90 and Eudragit L 100 are available, or the 30% copolymer-containing aqueous dispersion with the trade name Eudragit L 30 D or the copolymer of methacrylic acid-acrylic acid methyl ester in a ratio of 1: 1 mol, advantageously the solid product from Tanabe Seiyaku (Osaka, Japan ) with the trade name
MPM-05 or the copolymer of methacrylic acid, methacrylic acid methyl ester-acrylic acid methyl ester in a ratio of 1: 1: 1 mol, advantageously the solid product of the company Tanabe Seiyaku with the trade name MPM-06 can be used.
For the production of drug poly methacrylate salts, other copolymers produced by their companies with a similar composition can of course also be used which contain polymethacrylic acid.
If the gel is to be crushed later, it is advisable to add 10-15% of a water-insoluble, indifferent pharmaceutical adjuvant, e.g. B. starch or microcrystalline cellulose. The particles of this excipient are incorporated into the gel in an even distribution and break the structure of the gel, which greatly facilitates comminution. The same effect is achieved if the auxiliaries mentioned are evenly distributed in the filtered hydrogel.
The reaction according to the invention can be carried out at room temperature under extremely simple conditions. After mixing the solutions, the reaction proceeds immediately with stirring. When producing a larger amount of product, it is advisable to stir for another 60-90 minutes after mixing and only then to isolate the product.
The possible uses of the reaction are varied, since the water-soluble salts of the compound can also be prepared from the generally poorly water-soluble drug bases with hydrochloric acid, sulfuric acid, acetic acid, etc. the production of the copolymer pharmacon salts is also economical on an industrial scale.
With the process according to the invention, previously unknown, structurally well-defined copolymer-pharmacon compounds can be produced in which there are salt bonds between the carboxyl groups of the copolymer and the basic nitrogen atoms of the pharmacon carboxylate-ammonium. The carboxylate-ammonium structure has been properly verified by IR spectra.
IR spectroscopy was used for the qualitative detection of salt formation between the copolymer containing methacrylic acid and the organic bases, because in IR technology the substances can be examined without dissolving (in KBr lozenges) and therefore not to be expected with the dissociation that occurs as a result of the dissolution are needed.
The spectrograms of the methacrylic acid-methacrylic acid ester copolymer (FIG. 1), the free bases used for salt formation and the copolymer pharmacone salts were recorded. Fig. 2 shows the spectrum of the ephedrine (ss-phenylpropanol-methylamine) and Fig. 3 that of the ephedrine polymethacrylate-polymethacrylic acid ester. 4 shows the spectrum of doxepin (11- / 3-dimethylamino-propylidene / -6, 11 -dihydro-dibenzo [b, e] oxepin) and in FIG. 5 that of doxepin-polymethacrylate-polymethacrylic acid ester.
The evaluation of the spectra shows the following:
1. In the spectrum of the methacrylic acid-methacrylic acid ester copolymer, the vC = O bands of ester and carboxylic acid are fused to one another at 1730-1680 cm- ', since the carbonyl group of the carboxylic acid ceases to exist and the bands of the carboxylate ion formed appear elsewhere.
2. The v ,, CO 2 band of the carboxylate ion appears at
1500-1600 cm- '. The methacrylic acid-methacrylic acid ester copolymer shows no absorption in this area.
3. The intense and sharp NH band of the ephedrine disappears when the salt is formed. Instead, an N + H2 band occurs at lower frequencies.
The main advantages of the process according to the invention can be summarized as follows: a) The polymer pharmacone salt breaks down into its components in the gastrointestinal tract, as a result of which the pharmacone molecule is released as hydrochloride or in the form of the base and can be resorbed without hindrance.
b) The salt character of the compounds obtained with the process according to the invention ensures a corresponding stability of the original pharmacon.
Ö The polymer used is completely indifferent physiologically; its oral use in pharmaceutical preparations has been common for a long time. According to the relevant literature (H.P. Fiedler: Lexicon of auxiliaries for pharmacy, cosmetics and related areas, p. 202, Aulendorf, Württemberg 1971), the polymer is not resorbed in the gastrointestinal tract, but is excreted unchanged with the stool.
Preferred methacrylic acid-methacrylic acid ester copolymers and / or methacrylic acid-acrylic acid ester copolymers and / or methacrylic acid-methacrylic acid ester-acrylic acid ester copolymers are those from Röhm Pharma (Darmstadt, FRG) under the name Eudragit and those from Tanabe Seiyaku (Osaka, Japan) used under the designation MPM or MPA.
The process according to the invention is explained in more detail below with the aid of examples.
example 1
Production of propoxyphene with a depot effect
1000 g of propoxyphene hydrochloride (USP.XVIII) [(+) -a- 1,2-diphenyl-2-propionoxy-3-methyl-4-dimethylamino-butane hydrochloride] are dissolved in 15 liters of distilled water . With constant stirring, first 240 g of microcrystalline cellulose and then a sodium polymethacrylate-polymethacrylate ester copolymer solution of the following composition are added to the solution: Eudragit L 30 D (6% aqueous dispersion) 20 500 g 1 M aqueous sodium hydroxide solution 2250 ml.
The lye is mixed with the latex with constant stirring. The precipitate formed after combining the two solutions is filtered off after one hour and washed with 3 x 500 ml of distilled water. The product is dried at 50 ° C. in a vacuum, if possible, for 24 hours and then ground in a suitable device to powder with a fineness of 60/120 mesh.
The active substance content of the end product, expressed as propoxyphen base, is 39.5%.
The powder can be filled directly into gelatin capsules.
One long-acting capsule contains 135 mg propoxyphene base, which corresponds to approximately 300 mg propoxyphene polymethacrylate polymethacrylic acid ester.
Example 2
Production of Propoxyphene with a Depot Effect 22.1 g of propoxyphene hydrochloride are dissolved in 50 ml of distilled water. A potassium polymethacrylate-polymethacrylic acid ester solution of the following composition is added to the solution with constant stirring: Eudragit L 30 D (6% aqueous dispersion) 45.3 g 1 M aqueous potassium hydroxide solution 5.0 ml
After standing for one hour, the precipitated product is filtered in the manner described in Example 1 and washed with 3 × 30 ml of water.
When all of the hydrogel is placed in the beaker of a Turmix device and dispersed in 500 g of cocoa syrup (VI. Hungarian Medicinal Products Book) with vigorous stirring, 10 g of preserving solution (Ph.Hg.VI.) are added to the mixture and then poured into distilled water 1000 ml is filled up, a retarding suspension of propoxyphen polymethacrylate polymethacrylic acid ester is obtained.
Example 3
Production of doxepin with a depot effect
1000 g doxepin / .HCl (RPS-XIV, p. 115) (1 1- / 3-dimethylamino-propylidene / -6, 11 -dihydro-dibenzo [b, e] oxepin hydrochloride) are distilled in 15 liters Water dissolved.
285 g of wheat starch are dispersed in the solution with constant stirring, then the solution is also reacted with constant stirring with a sodium methacrylate-methacrylic ester copolymer solution prepared from the following components: Eudragit L 30 D (6% aqueous dispersion) 25 700 g 1 M aqueous Sodium hydroxide solution 2,800 ml.
The precipitate is vacuum filtered, dried in a place protected from light at 45 ° C. in a drying cabinet for 24 hours and then ground to a powder with a fineness of 60/120 mesh.
The end product contains, as a doxepin base, 32% active ingredient.
Tablets with a delayed action, which contain 200 mg doxepin base (= 625 mg doxepin polymethacrylate polymethacrylic acid ester) and have a breaking strength of 5-5.5 kg (Erweka), can be pressed from the doxepin polymethacrylate-polymethacrylic acid ester powder prepared in the manner described by direct tableting. exhibit.
Example 4
Production of protriptylin with a depot effect
1000 g of protriptylin hydrochloride (B.P. 1973) (5- / 3 methylaminopropyl-5H-dibenzo [a, bjcycl oheptan hydrochloride) are dissolved in 15 liters of distilled water. 285 g of potato starch are dispersed in the solution with stirring.
1540 g of Eudragit L 90 (granules) are dissolved in 20 liters of 1.85% of the aqueous sodium hydroxide solution with stirring. After everything has gone into solution, 4600 ml of 5% hydrochloric acid are added in portions to the solution while stirring. This serves to set a corresponding ratio between free carboxyl and sodium carboxylate groups. Then the polymer solution is mixed with the active ingredient-containing suspension. The procedure described in Example 3 is followed.
Retarded tablets can be produced from the powdered product by direct tableting, which contain 100 mg protriptylin base (= 300 mg protriptylin polymethacrylate-polymethacrylic acid ester) and have a breaking strength of 5-6 kg (Erweka).
Example 5
Production of debrisoquine with a depot effect
1000 g of Debrisoquin.l / 2 H2SO4 (1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-carboxamidine sulfate) are dissolved in 25 liters of distilled water. 212 g of starch are dispersed in the solution with stirring. The sulfate of the pharmacon is reacted with a sodium polymethacrylate-polymethacrylic acid ester solution, which was prepared from the following components: Eudragit L 30 D (6% aqueous dispersion) 32 200 g 1 M aqueous sodium hydroxide solution 3 500 ml.
The precipitate obtained is treated in the manner described in Example 3. The end product, expressed as free base, contains 25% active ingredient.
After grinding, the debrisoquine-polymethacrylate-polymethacrylic acid ester can be directly tabletted into tablets which, expressed as free base, contain 100 mg of active ingredient (this corresponds to 390 mg of debrisoquine polymethacrylate-polymethacrylic acid ester) and a breaking strength of 5-6 kg (Erweka ) exhibit.
Example 6
Production of papaverine with a depot effect
100 g papaverine hydrochloride (6,7-dimethoxy-1-vertrylisoquinoline hydrochloride) are dissolved in 15 liters of distilled water. 220 g of microcrystalline cellulose are dispersed in the active ingredient solution with constant stirring. The dispersion is mixed with the aqueous solution of sodium methacrylate-methacrylic acid copolymer with stirring. The aqueous solution of the copolymer is prepared from the following components: Eudragit L 30 D (6% aqueous dispersion) 19 500 g 1 M aqueous sodium hydroxide solution 2 140 ml.
The precipitate obtained is treated in the manner described in Example 3. The end product, expressed as base, contains 40% active ingredient.
Tablets can be pressed from the papaverine-polymethacrylate-polymethacrylic acid ester, which contain 200 mg papaverine (= 500 mg papaverine-polymethacrylate-polymethacrylic acid ester) and have a breaking strength of 5-5.5 kg (Erweka).
Example 7
Production of chlorpromazine with a depot effect
1.00 kg of chlorpromazine hydrochloride [10- (3'-dimethylamino-propyl) -2-chloropheniazine hydrochloride] are dissolved in 12.5 liters of ion-free water. The solution containing the Pharmacon salt is reacted with a sodium methacrylate-acrylic acid ester copolymer solution, which is prepared in the following way:
1.35 kg of MPM 05 are dispersed in 5.0 liters of ion-free water. 2.8 liters of a one-molar NaOH solution are added to the dispersion. The mixture is stirred at room temperature until everything has dissolved.
Then the slightly opalescent solution is mixed with 15.0 liters of ion-free water. With continued stirring, 0.56 kg of microcrystalline cellulose are added.
The resulting precipitate is vacuum filtered and vacuumed off sharply with a vacuum. The moist mass is granulated in a light-protected place through a sieve of fineness 18 mesh and dried in a likewise light-protected place at 30-35 "C. for 5-6 hours. The mass is then regranulated through a sieve with fineness 25 mesh and this Granules obtained in a room protected from light dried at 40-42 "C for 24 hours. The dried granulate is re-granulated through a 25 mesh sieve.
The end product, expressed as chlorpromazine base, contains 32.0% active ingredient.
The granules can be filled into hard gelatin capsules. One capsule contains 75 mg chlorpromazine base, which corresponds to 187 mg chlorpromazine polymethacrylate polyacrylic acid ester.
Example 8
Production of trimipramine with a sustained release effect
1.00 kg of trimipramine hydrochloride [DL- (2'-dimethylamino-2'-methylpropyl) - 10.11 -dihydro-SH-di-benzo [b, fazepin] are dissolved in 10 liters of ion-free water. 0.42 kg of microcrystalline cellulose are dispersed in the solution of the pharmaconic salt with stirring. 3.0 liters of one-molar hydrochloric acid are added to the dispersion.
After homogenization, the solution containing the active ingredient is reacted with a sodium methacrylate-acrylic acid ester-methacrylic acid ester copolymer solution, which is prepared in the following way:
1.46 kg of MPM 06 are dissolved in 6.0 liters of one-molar NaOH solution at room temperature with stirring. The solution is made up to 26 liters with ion-free water.
The resulting precipitate is worked up in the manner described in Example 7. The final product, expressed as trimipramine base, contains 32.2% active ingredient.
The dry granules can be filled into hard gelatin capsules. One long-acting capsule contains 50 mg trimipramine base, which corresponds to 130 mg trimipramine-polymethacrylate-polyacrylic acid ester-polymethacrylic acid ester.
The active ingredient release of the medicaments with depot effect produced according to Examples 1-6 in the form of their depot preparations was investigated in vitro. The so-called modified half-change method (K. Münzel: Arch. Pharm. 293, 766/1960) was used. The investigations were carried out in an Erweka AT 3 apparatus at 37 ° C., a rotation speed of 10 min-1 and an angular position of 90 “.
The extraction liquids used had the following composition:
Artificial gastric juice:
Sodium chloride 2 g
Hydrochloric acid (37%) 7 ml distilled water 1000 ml
Artificial intestinal juice:
Disodium hydrogen phosphate (anhydrous) 8.05 g sodium dihydrogen phosphate 2H2O 1.56 g distilled water 1000 ml
During the investigation, the pH changed as follows:
0-1. Hour: 1.3 1st-2nd Hour: 2.4 2nd-3rd Hour: 6.2 3rd-4th Hour: 6.8 4th-5th Hour: 7.1 5.-6. Hour: 7.2
6-7. Hour: 7.3 7.-8. Hour: 7.3
A sample was taken every hour and the amount of active ingredient released was determined by UV spectrophotometry.
Table I shows the values of the data obtained in the investigation, converted into percentage cumulative removal of the active ingredient.
Table I Duration of the active ingredient released, cumulative in% (hours), preparation according to Example 2 2 3 4 5 6 0-1 36.6 42.9 26.3 29.0 29.4 27.7 1-2 44.2 56.7 34.6 38.2 33.2 35.6 2-3 50.1 63.4 43.9 43.7 41.4 42.9 3-4 58.2 77.0 48.6 55, 6 52.7 48.1 5-6 78.3 94.6 63.2 74.0 75.3 67.8 6-7 98.6 99.3 78.5 88.2 86.2 82.4 7-8 99.2 99.8 87.3 96.1 95.3 92.3