NO323835B1 - Faststoff-preparat med hoy absorpsjonsevne - Google Patents
Faststoff-preparat med hoy absorpsjonsevne Download PDFInfo
- Publication number
- NO323835B1 NO323835B1 NO20030626A NO20030626A NO323835B1 NO 323835 B1 NO323835 B1 NO 323835B1 NO 20030626 A NO20030626 A NO 20030626A NO 20030626 A NO20030626 A NO 20030626A NO 323835 B1 NO323835 B1 NO 323835B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- sitafloxacin
- acid
- tartaric acid
- active ingredient
- preparation
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 45
- 239000007787 solid Substances 0.000 title claims description 27
- MPORYQCGWFQFLA-ONPDANIMSA-N 7-[(7s)-7-amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl]-8-chloro-6-fluoro-1-[(1r,2s)-2-fluorocyclopropyl]-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid;trihydrate Chemical compound O.O.O.C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1.C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 MPORYQCGWFQFLA-ONPDANIMSA-N 0.000 claims description 32
- 229960003177 sitafloxacin Drugs 0.000 claims description 32
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 22
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 22
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 10
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 27
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 25
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 21
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 18
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 17
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 14
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 6
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical class OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 229960001270 d- tartaric acid Drugs 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 4
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 4
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 4
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 3
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 3
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 3
- -1 quinolone compound Chemical class 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 239000002050 international nonproprietary name Substances 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical class OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000001358 L(+)-tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011002 L(+)-tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N L-(+)-Tartaric acid Natural products OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical class O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical class [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].OP([O-])([O-])=O XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 239000007894 caplet Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 229920003123 carboxymethyl cellulose sodium Polymers 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940084030 carboxymethylcellulose calcium Drugs 0.000 description 1
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000012812 general test Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000001341 hydroxy propyl starch Substances 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013828 hydroxypropyl starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002689 maleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000005374 membrane filtration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000010298 pulverizing process Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører faststoff-preparat med høy absorpsjonsevne.
Foreliggende oppfinnelse vedrører følgelig et fast preparat som inneholder en aktiv ingrediens som er svakt løselig i vann ved pH rundt nøytralitet Mer spesifikt vedrører oppfinnelsen et faststoff-preparat som har forebedret absorpsjon, fra fordøyelseskanalen, av en aktiv ingrediens som er svakt løselig i vann ved pH rundt nøytralitet.
Sitafloksacin [betegnelsen som er basert på International Nonproprietary Names (INN) vil bli brukt i det følgende] er en forbindelse (japansk registrert patent nr. 2714597) med følgende kjémiske struktur:
Denne forbindelse har bemerkelsesverdig høye antibakterielle aktiviteter og er svært sikker, slik at denne forbindelse under utvikling forventes å tjene som utmerkede kiholon-syntetiske antibakterielle midler. Sitafloksacin ble registrert som et 3/2-hydrat under det Japanese Accepted Name (JAN). Dette 3/2-hydrat kan anvendes som et sitafloksacin-råmateriale for fremstilling av faststoff-preparatet i henhold til oppfinnelsen. Imidlertid er det også mulig å anvende andre typer sitafloksacin-råmateriale, for eksempel et anhydrid, syreaddisjonssalt og karboksylat derav.
I de senere år er det blitt et voksende behov for å forbedre orale faststoff-preparater, med mål å gjøre anvendelse av dem mer bekvem for pasienter ved å redusere antall doseringer. Faktisk er forbedrede administreirngsmetoder, ved hvilke pasienter kan redusere antall doseringer til så lite som en gang pr. dag, fremherskende i de senere år. I andre land, spesielt europeiske land og USA, kreves det generelt at faststoff-preparater skal inneholde en aktiv ingrediens i en høy konsentrasjon, fordi befolkningen i disse land er relativt større i sin fysikk
(kroppsvekt). Av denne grunn er det blitt nødvendig å oppnå faststoff-preparater som har høy konsentrasjon av en aktiv ingrediens pr. enhetsdose. Imidlertid viste det seg å ha flere problemer slik at absorpsjon av en aktiv ingrediens fra fordøyeiseskanalen er utilstrekkelig og konsentrasjonen av en aktiv ingrediens i blod ofte varierer, mens det ikke er slike problemer med andre faststoff-preparater i hvilke en aktiv ingrediens inneholdes i liten konsentrasjon. For eksempel er sitafloksacin kjent for å ha slik tendens. Mer spesifikt har det vist seg at noen av pasientene som ble behandlet med de konvensjonelle faststoff-preparater inneholdende sitafloksacin ved en høy konsentrasjon, ofte støter på de nevnte problemer assosiert med oral absorpsjon (absorpsjon fra fordøyeiseskanalen).
Som et hjelpemiddel for å forbedre absorpsjonen fra fordøyeiseskanalen, er det mulig å stole på de preparater som har utmerket evne til oppsmuldring i og for seg. I tilfellet av sitafloksacin, er det imidlertid ikke noe spesifikt problem med smuldring selv når det inkorporeres i et faststoff-preparat, og det ble også fastslått at faststoff-preparatene med utmerket smuldring lett kunne oppnås som ønsket. Det viste seg således at dårlig smuldring av et faststoff-preparat ikke er ansvarlig for dårlig virkning i absorpsjonen fira fordøyeiseskanalen.
Som et annet hjelpemiddel for å forbedre absorpsjonen fra fordøyeises-kanalen, har man de klassiske metoder som kan forbedre løseligheten ved å forarbeide et aktivt middel, for eksempel fremgangsmåten med findeling (pulverisering) av en aktiv ingrediens, fremgangsmåten med å benytte én fast dispersjon med en høymolekytær forbindelse og fremgangsmåten med å fremstille en klatratforbindelse med cyklodekstrin.
For antibiotika av p-laktamtype, har man den fremgangsmåte som kan forbedre absorpsjon fra fordøyeiseskanalen ved anvendelse av sitronsyre eller cyklodekstrin.
Imidlertid, når den anvendes sammen med sitafloksacin, kan sitronsyre forårsake et problem med hensyn til kompatibilitet med sitafloksacin. På den annen side, når cyklodekstrin blir inkorporert, må blandingen inneholde en stor mengde av denne forbindelse, slik at det dannes et klaterat. Anvendelse av cyklodekstrin er derfor ikke mulig.
Foreliggende oppfinnelse vedrører faststoff-preparat som omfatter minst en forbindelse valgt fra sitafloxacin representert ved følgende formel:
eller salter derav, eller hydrater derav og vinsyre.
Et formål med oppfinnelsen er derfor å tilveiebringe et faststoff-preparat som inneholder en aktiv ingrediens ved en høy konsentrasjon og som er fritt for problemer med absorpsjon fra fordøyeiseskanalen, mer spesifikt slike problemer som senkning av tilgjengelighet av den aktive ingrediens på grunn av dårlig absorpsjon og ujevnt blodspeil for den aktive ingrediens.
Under de rådende omstendigheter, har vi utført en omfattende under-søkelse. Som resultat er det funnet at jevn absorpsjon av en høydoseaktiv ingrediens fra fordøyeiseskanalen kan forbedres ved tilsetning av en sur ingrediens.
Den ovenfor beskrevne forbindelsen kan være i form av en frisyre, et salt derav eller et hydrat av den frie syre eller saltet.
Forbindelsen, saltet derav eller hydratet av hvilke som helst av foran nevnte, er fortrinnsvis en kinolonforbindelse som er sparsomt løselig i vann ved en nær nøytral pH-verdi (ca. pH 7,0).
I faststoff-preparatet i henhold til oppfinnelsen, forbedres absorpsjon av dets aktive ingrediens fra fordøyeiseskanalen ved å inkorporere vinsyre som en komponent i faststoff-preparatet. Denne fremgangsmåte er anvendelig på produksjon av et absorpsjonsforbedrende preparat for et medikament, spesielt av en kinolonforbindelse, hvis absorpsjon fra fordøyeiseskanalen blir dårlig ved nær nøytral pH-verdi (pH 7,0) som skyldes dårlig løselighet ved en slik pH-verdi. Uttrykket "sparsomt løselig" medikament slik det her brukes, kan toles som definert i de generelle notiser fra japansk farmakope. For eksempel er det sparsomt løselige medikament et medikament på hvilket en definisjon "sparsomt løselig" eller "nesten uløselig" som beskrevet i de generelle notiser, kan anvendes. Et slikt medikament kan være i hvilken som helst av de følgende former, for eksempel fri form, et salt derav, eller et hydrat av hvilke som helst av de foran nevnte.
Sitafloksacin har en kjemisk struktur representert ved følgende formel:
(dvs. (-)-7-[(7S)-7-amino-5-azaspiro[2,4]heptan-^ fluor-1 -cyklopropyl]-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre, salter derav og hydrater av dem (fri form eller salter), hydrat av sitafloksacin kan i det følgende bli kalt "sitafloksaciner".
Som saltet av sitafloksacin, HCI-salt, kan svovelsyresalt, salpetersyresalt, fosforsyresalt, p-toluensutfonsyresalt, metansulfonsyresalt, fumarsyresalt og maleinsyresart nevnes som eksempler. Eksempler på hydratet av sitafloksacin eller dets salt inkluderer 3/2-hydrat, og anhydrat er også akseptabelt, hvorav 3/2-hydrat vanligvis blir anvendt.
Det ovenfor beskrevne faststoff-preparat kan være en tablett eller en kapsel, idet kapsel foretrekkes.
Faststoff-preparatet i henhold til oppfinnelsen, som oppnås ved å tilsette en vinsyre til en aktiv ingrediens som har lav løselighet ved nøytralt pH-område, men viser økning i løselighet ved pH høyere eller lavere enn pH 7, blir forbedret i absorpsjon av den aktive ingrediens og redusert i fluktuasjoner med hensyn til sitt blodspeil.
Som vinsyre kan det anvendes isomerer, for eksempel d-vinsyre, L-(+)-vinsyre og racemisk vinsyre. Av disse foretrekkes d-vinsyre, spesielt farmakope-kvalitet.
Eksistens av 0,1 molar mengde (18,3 mg) av vinsyre sammen med 500 mg sitafloksacin (som anhydrat) fører med seg markerte forbedrende effekter for å påskynde oppløsning av sitafloksacin. Det er blitt avslørt at effekten blir maksimal når 0,5 ganger molar mengde (92 mg) vinsyre anvendes i kombinasjon med 500 mg sitafloksacin. Følgelig tilsettes vinsyre fortrinnsvis i en mengde av 0,1-1 mol, fortrinnsvis 1/6 mol til 0I7 mol, mer foretrukket 0,25 til 0,5 mol, spesielt ca. 0,5 mol til 1 mol av en kinolonforbindelse, spesielt sitafloksacin.
Det faste vinsyreholdige sitafloksacin-preparat i henhold til oppfinnelsen kan fremstilles ved som de andre ingredienser å anvende vanlig anvendte additiver. Eksempler inkluderer eksipienter som for eksempel laktose, maisstivelse, mannitol og tobasisk kalsiumfosfat, smuldremidler, for eksempel krystallinsk cellulose, kryss-karmelose-natrium, lav-substitusjons-hydroksypropylcellulose, karboksymetylcellulose-kalsium, karboksymetylcellulose og karboksymetylcellulose-natrium, smøremidler som for eksempel magnesiumstearat, kalsliumstearat, natriumstearat, fumarsyre og herdet olje, belegningsmidler som for eksempel makrogol og titanoksyd, bindemidler som foreksempel hydroksypropylcellulose, polyvinylalkohol og hydroksypropylmetylcellulose, og fluidiseringsmidler som for eksempel talk. I praksis kan et faststoff-preparat fremstilles på konvensjonell måte ved å anvende dem i kombinasjon etter behov.
kapsler kan fremstilles ved pulverfyliemetoden, dvs. en fremgangsmåte med å mikse en eksipient, en aktiv ingrediens, smuldremiddel, smøremiddel og fluidiseringsmiddel med vinsyre og deretter å fylle kapsler med den resulterende blanding; eller granulfyllingsmetoden, dvs. en metode med å lage granuler fra en eksipient, aktiv ingrediens og bindemiddel (disse granuler kan være belagt), tilsette et smuldremiddel, smøremiddel, fluidiseringsmiddel og vinsyre og fylle kapsler med den resulterende blanding. I dette tilfelle kan vinsyre tilsettes etter granulering separat fra de andre og, om nødvendig, belegging. Vinsyre blandet med aktiv ingrediens kan være granulert. Ved fremstilling av granulene kan enten tørrgranulering eller våtgranulering anvendes.
Som kapsler kan vanlig anvendte slike anvendes i forbindelse med oppfinnelsen.
For eksempel kan de bli fremstilt fra skallet av gelatin, hydroksypropylcellulose eller stivelse. Av disse foretrekkes anvendelse av gelatinkåpsler. Tabletter kan dannes enten ved en metode som går ut på å mikse en eksipiént, et basismedikament, smuldremiddel, smøremiddel og fluidiseringsmiddel med vinsyre og å komprimere den resulterende blanding direkte til tabletter; eller en metode med å fremstille granuler fra en eksipient, et basismedikament og bindemiddel (disse granuler kan være belagt), å tilsette vinsyre og de andre ingredienser til de resulterende granuler og komprimere den resulterende blanding til tabletter. I sistnevnte tilfelle kan, i likhet med dannelsen av granuler for kapsler, vinsyre bli granulert eller vinsyre og basismedikament granulert sammen. Til de således oppnådde nakne tabletter kan påføres et belegningsmiddel. De ovenfor beskrevne fremgangsmåter for fremstilling av kapsler eller tabletter tilbys som eksempler, og framstillingsprosessen for faststoff-preparatet i henhold til oppfinnelsen er ikke begrenset av dem.
En organisk syre for inkorporering er fortrinnsvis vinsyre, men en annen organisk syre enn vinsyre kan om ønskelig velges. Som slik syre kan hvilken som helst som er anvendelig som farmasøytisk middel bli anvendt. Det er unødvendig å si at syren ikke fører til noen endring i sammensetningen ved fremstilling. Eksempler på en slik syre inkluderer dikarboksylsyrer med to karboksylgrupper, for eksempel dikarboksylsyrer som har én eller flere hydroksylgrupper. Eksempler inkluderer fumarsyre, maleinsyre, malonsyre, eplesyre og sitronsyre. Mono-natriumsalter av en slik syre kan anvendes.
Oppfinnelsen skal i det følgende beskrives mer detaljert ved spesifikke eksempler.
1) Fremstilling av hvert preparat og injeksjon
Sitafloksacin-aktiv ingrediens (hydrat av sitafloksacin, spesielt 3/2-hydrat bie anvendt) og d-vinsyre (japansk farmakope) ble pulverisert på forhånd (Fitzmill Comminutor).
Fremstillingseksempel 1 (sammenligningseksempel):
I en granulator/tørke med fluidisert sjikt (FLO-30), ble det satset aktiv ingrediens (10,66 kg), siktet mannitol (11,20 kg), maisstivelse (4,440 kg) og lav-substituert hydroksypropylcellulose (1,500 kg). Granulering ble utført mens det ble sprøytet en vandig løsning (ca. 6 vekt/vol.%) som inneholdt hydroksypropylcellulose (1,000 kg). Etter tørking av de resulterende granuler, ble de siktet gjennom en sikt nr. 16, hvorved granuler med ensartet størrelse ble oppnådd. De resulterende ensartede granuler (28,80 kg), lav-substituert hydroksypropylcellulose (0,900 kg) og magnesiumstearat (0,300 kg) ble blandet i en V-formet blander. Den resulterende blanding ble tilveiebragt som tabletterings-
granuler. Disse tabletteringsgranuler ble komprimert ved hjelp av en roterende
tabletteirngsmaskin (HP-P15A) til nakne tabletter av caplet-type, hver med vekt ca. 750 mg, ble dannet. Tablettene ble satset i en belegningsmaskin (Perfect Coater). Betegning ble utført mens det ble sprøytet en 10% løsning av belegningspulverblanding "OPADRY" (Colorcon, Inc.), hvorved det ble dannet filmbelagte tabletter, hver med vekt 767 mg. I tabell 1 er det vist vekter av ingrediensene pr. tablett.
Fremstillingseksempel 2 (eksempel):
I en granulator/tørke med fluidisert sjikt (FLO-MINI), ble en aktiv ingrediens
(186,5 g), siktet mannitol (33,67 g) og krysspovidon (12,60 g) satset. Granulering ble utført mens det ble sprøytet en vandig løsning (ca. 6 vekt/vol.%) som inneholdt hydroksypropylcellulose (7,910 g). Etter tørking av de resulterende granuler, ble de siktet gjennom en sikt nr. 16, hvorved det ble oppnådd granuler med ensartet størrelse. De resulterende ensartede granuler (240,7 g), krystallinsk cellulose (33,67 g), kryss-povidon (53,55g), d-vinsyre (japansk farmakope; 32,20 g), magnesiumstearat (3,675 g) og talk (3,675 g) ble blandet, hvorved det ble oppnådd tabletterende granuler. Disse tabletteringsgranuler ble komprimert med en enkert-stanse-tabletteringsmaskin (KT-II) til skiveformede tabletter, hver med vekt ca. 525 mg. Tablettene ble satset i en belegningsmaskin (HCT-MINI), og en
10% løsning av belegningspulverblanding "OPADRY" (Colorcon, Inc.) ble sprøytet på dem, slik at det ble dannet filmbelagte tabletter, hver med vekt ca. 536 mg. I tabell 2 er vekter av ingrediensene pr. tablett vist.
Fremstillingseksempel 3 (eksempel):
En aktiv ingrediens (319,8 g) ble satset i en granulator/tørke med fluidisert sjikt (FLO-MINI). Mens det ble sprøytet en vandig løsning (ca. 2 vekt/vol.%) som inneholdt polysorbat 80 (4,320 g), ble de blandet. Etter tørking, ble pulver-blandingen siktet i gjennom sikt nr. 30, hvorved det ble oppnådd pulverblanding med ensartet partikkelstørrelse. Den resulterende ensartede pulverblanding (324,1 g), d-vinsyre (japansk farmakope; 55,20 g), lett kiselsyreanhydrid (0,360 g) og magnesiumstearat (4,320 g) ble blandet som en pulverblanding for fylling i kapsler. Denne pulverblanding ble fylt i kapsler nr. 0 på en kapserfyllingsmaskin slik at vekten av innholdet i en kapsel ville være ca. 320 mg. Vektene av ingrediensene pr. tablett er vist i tabell 3.
Produksjonseksempel for injeksjon:
En aktiv ingrediens (533,0 g) og natriumklorid (2250 g) ble tilsatt i vann for injeksjon (210 liter). Til den resulterende blanding, ble det tilsatt saltsyre (konsentrasjon: 1 mol/liter; 1250 ml) i porsjoner, fulgt av tilsetning av vann for injeksjon (20 liter) for å oppløse førstnevnte i sistnevnte ved romtemperatur. Til den resulterende løsning, ble det tilsatt en løsning av natriumhydroksyd (0,1 mol/liter) for å justere pH-verdien til 4,0. Vann for injeksjon ble tilsatt inntil konsentrasjonen av sitafloksacin fikk en forhånds bestemt verdi. Etter membranflltrering, ble den resulterende løsning fylt i en glassbeholder, fulgt av høytrykksdampsterilisasjon ved 121°C i 20 minutter.
2) Test på preparater
Den nedenfor beskrevne smuldretest for tablettene (fremstillingseksempel 1) uten vinsyre og med et høyt sitafloksacininnhold, tabletter (fremstillingseksempel 2) som inneholdt vinsyre og med et høyt sitafloksacininnhold, og kapslene (fremstillingseksempel 3) som inneholdt vinsyre og med et høyt sitafloksacininnhold ble utført. Disse preparater ble administrert til mennesker og ble sammenlignet med hensyn på biotilgjengelighet og variasjon som beskrevet nedenunder.
Smuldretest på preparater
I overensstemmelse med smuldretestmetoden i den generelle testmetode i japansk farmakope, ble testen utført med vann som testvæské.
Bestemmelse av humanplasmaspeil av sitafloksacin og dets biotilgjengelighet:
a) Bestemmelse av plasmaspeilet for fremstillingseksempel 1:
24 normale frivillige (12 menn og 12 kvinner) ble vilkårlig delt i grupper (en
gruppe bestående av 6 frivillige). Til hvert gruppemedlem, ble det administrert 2
tabletter fra fremstillingseksempel 1. Etter en pause, ble en injeksjon (en mengde som inneholdt 400 mg sitafloksacin) administrert intravenøst. I hvert tilfelle ble blod oppsamlet ved passende intervaller inntil 48 timer etter administrering. Det således oppsamlede blod ble analysert ved væskekromatografi for bestemmelse av plasmaspeilet av sitafloksacin.
b) Bestemmelse av plasmaspeilet fra fremstillingseksempler 2 og 3:
30 normale frivillige (18 menn og 12 kvinner) ble vilkårlig inndelt i grupper
(en gruppe bestående av 6 frivillige). Til hvert gruppemedlem, ble det administrert
2 tabletter av fremstillingseksempel 2 og to kapsler av fremstillingseksempel 3, og en injeksjon (400 mg regnet som sitafloksacin) ble administrert intravenøst etter et forhåndsbestemt intervall. I hvert tilfelle ble blod oppsamlet ved passende intervaller inntil 48 timer etter administrering. Det således oppsamlede blod ble analysert ved væskekromatografi for bestemmelse av plasmaspeilet for sitafloksacin.
c) Bestemmelse av biotilgjengelighet:
Funne verdier som ikke oversteg påvisningsgrensen ble ansett som speil 0. Arealer under en plasmaspeilkurve ble bestemt ved trapesoidemetoden fra serum-speilene målt for 48 timer etter administrering av hvert av preparatene. Et forhold mellom hvert av arealene under plasmaspeilkurven for fremstillingseksemplene 1, 2 og 3 til 1,25 ganger arealet under plasmaspeilkurven til injeksjonen ble satt som en tilsynelatende biotilgjengelighet. På samme tid ble det målt variasjon i tilsynelatende biotilgjengelighet blant individer. Resultatene er vist i tabell 4.
Som vist i tabell 4, er det avslørt at det ikke eksisterer noen forskjell i smuldring blant preparatene, men vinsyreholdige preparater
(fremstillingseksempler 2 og 3) viste signifikante forbedringer i biotilgjengelighet og senkning av sine fluktuasjoner til vinsyrefritt preparat (fremstillingseksempel 1).
Egnethet for eksploatering i industrien
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer et faststoff-preparat som er egnet til å lindre både dårlig funksjon og variasjon ved absorpsjon av preparatet som inneholder en aktiv ingrediens ved en høy konsentrasjon fra fordøyeiseskanalen, slik at det er mulig å redusere antall doseringer og derved blir mer bekvemt for pasientene. I tillegg tilveiebringer foreliggende oppfinnelse et faststoff-preparat som inneholder en aktiv ingrediens i en høy konsentrasjon for pasienter som har stor fysikk (kroppsvekt).
Claims (3)
1. Faststoff-preparat, som omfatter minst en forbindelse valgt fra sitafloxacin representert ved følgende formel:
eller salter derav, eller hydrater derav og vinsyre.
2. Faststoff-preparat som angitt i krav 1, som er i form av tabletter eller kapsler
3. Faststoff-preparat som angitt i krav 2, som er i form av kapsler.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000239233 | 2000-08-08 | ||
| PCT/JP2001/006776 WO2002011726A1 (fr) | 2000-08-08 | 2001-08-07 | Preparation solide hautement absorbable |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20030626D0 NO20030626D0 (no) | 2003-02-07 |
| NO20030626L NO20030626L (no) | 2003-02-07 |
| NO323835B1 true NO323835B1 (no) | 2007-07-09 |
Family
ID=18730805
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20030626A NO323835B1 (no) | 2000-08-08 | 2003-02-07 | Faststoff-preparat med hoy absorpsjonsevne |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6861071B2 (no) |
| EP (1) | EP1308160A4 (no) |
| JP (1) | JP3573287B2 (no) |
| KR (1) | KR100878667B1 (no) |
| CN (1) | CN1214792C (no) |
| AR (1) | AR030128A1 (no) |
| AU (1) | AU2001276748A1 (no) |
| BR (1) | BR0113055A (no) |
| CA (1) | CA2417764C (no) |
| MX (1) | MXPA03001206A (no) |
| NO (1) | NO323835B1 (no) |
| RU (1) | RU2287328C2 (no) |
| TW (1) | TWI278316B (no) |
| WO (1) | WO2002011726A1 (no) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006093353A1 (ja) * | 2005-03-03 | 2006-09-08 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | 放出制御組成物 |
| CN113777180B (zh) * | 2020-08-12 | 2023-05-02 | 济川药业集团有限公司 | 一种同时检测西他沙星及其多种异构体杂质的方法 |
| CN113181125B (zh) * | 2021-04-27 | 2022-07-19 | 海南通用三洋药业有限公司 | 一种西他沙星片剂及其制备方法 |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4968507A (en) * | 1984-06-20 | 1990-11-06 | Merck & Co., Inc. | Controlled porosity osmotic pump |
| MY105136A (en) | 1988-04-27 | 1994-08-30 | Daiichi Seiyaku Co | Optically active pyridonecarboxylic acid derivatives. |
| WO1993012765A1 (en) * | 1991-12-27 | 1993-07-08 | Merck & Co., Inc. | A controlled release drug dispersion delivery device |
| ATE192932T1 (de) * | 1993-09-09 | 2000-06-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | Formulierung enthaltend einen antibakteriellen und einen antiulcus wirkstoff |
| DK0688772T3 (da) * | 1994-06-16 | 1999-11-01 | Lg Chemical Ltd | Quinolincarboxylsyrederivater med 7-(4-aminomethyl-3-oxim)-pyrrolidinsubstituenter og fremgangsmåde til deres fremstilling |
| WO1996005192A1 (fr) * | 1994-08-12 | 1996-02-22 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Derive du nouvel acide quinolone- ou naphthyridonecarboxylique ou son sel |
| US5763445A (en) * | 1996-03-08 | 1998-06-09 | Adolor Corporation | Kappa agonist compounds pharmaceutical formulations and method of prevention and treatment of pruritus therewith |
| US6057323A (en) * | 1996-03-08 | 2000-05-02 | Adolor Corporation | Kappa agonist compounds pharmaceutical formulations and method of prevention and treatment of pruritus therewith |
| US5847003A (en) * | 1996-06-04 | 1998-12-08 | Avon Products, Inc. | Oxa acids and related compounds for treating skin conditions |
| US6709678B2 (en) * | 1996-08-15 | 2004-03-23 | Losan Pharma Gmbh | Easy to swallow oral medicament composition |
| US6071539A (en) * | 1996-09-20 | 2000-06-06 | Ethypharm, Sa | Effervescent granules and methods for their preparation |
| EP0995746A1 (en) * | 1997-06-23 | 2000-04-26 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Prophylactic or therapeutic agent for diseases attributable to infection with helicobacters |
| AUPO758297A0 (en) * | 1997-06-27 | 1997-07-24 | Rowe, James Baber | Control of acidic gut syndrome |
| JP4299384B2 (ja) | 1997-07-15 | 2009-07-22 | 富山化学工業株式会社 | 溶出遅延防止細粒剤 |
| JP4299385B2 (ja) | 1997-07-15 | 2009-07-22 | 富山化学工業株式会社 | パズフロキサシン細粒剤 |
| IN186245B (no) * | 1997-09-19 | 2001-07-14 | Ranbaxy Lab Ltd | |
| SK285478B6 (sk) * | 1998-09-14 | 2007-02-01 | Ranbaxy Laboratories Limited | Jednodenná formulácia na orálne podanie na kontrolované uvoľňovanie ciprofloxacínu |
-
2001
- 2001-08-07 JP JP2002517062A patent/JP3573287B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-07 EP EP01954486A patent/EP1308160A4/en not_active Withdrawn
- 2001-08-07 BR BR0113055-2A patent/BR0113055A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-08-07 CA CA002417764A patent/CA2417764C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-07 CN CNB018136737A patent/CN1214792C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-07 US US10/344,044 patent/US6861071B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-07 RU RU2003106393/15A patent/RU2287328C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-08-07 AU AU2001276748A patent/AU2001276748A1/en not_active Abandoned
- 2001-08-07 WO PCT/JP2001/006776 patent/WO2002011726A1/ja active Application Filing
- 2001-08-07 KR KR1020037000207A patent/KR100878667B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-08-07 MX MXPA03001206A patent/MXPA03001206A/es active IP Right Grant
- 2001-08-07 AR ARP010103772A patent/AR030128A1/es unknown
- 2001-08-08 TW TW090119336A patent/TWI278316B/zh not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-02-07 NO NO20030626A patent/NO323835B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-12-19 US US10/739,015 patent/US20040132756A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2287328C2 (ru) | 2006-11-20 |
| KR100878667B1 (ko) | 2009-01-13 |
| BR0113055A (pt) | 2003-07-08 |
| TWI278316B (en) | 2007-04-11 |
| US6861071B2 (en) | 2005-03-01 |
| EP1308160A4 (en) | 2005-01-19 |
| CN1444480A (zh) | 2003-09-24 |
| AU2001276748A1 (en) | 2002-02-18 |
| JP3573287B2 (ja) | 2004-10-06 |
| CA2417764A1 (en) | 2002-02-14 |
| US20040132756A1 (en) | 2004-07-08 |
| WO2002011726A1 (fr) | 2002-02-14 |
| CA2417764C (en) | 2009-05-05 |
| CN1214792C (zh) | 2005-08-17 |
| EP1308160A1 (en) | 2003-05-07 |
| US20030176452A1 (en) | 2003-09-18 |
| NO20030626D0 (no) | 2003-02-07 |
| NO20030626L (no) | 2003-02-07 |
| AR030128A1 (es) | 2003-08-13 |
| KR20030040348A (ko) | 2003-05-22 |
| MXPA03001206A (es) | 2003-06-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2140867B1 (en) | Pharmaceutical composition | |
| EP1008354A1 (en) | Immediately disintegrable medicinal compositions | |
| EA029890B1 (ru) | Фармацевтическая композиция и фармацевтическая композиция в пероральной дозированной лекарственной форме на основе ингибитора dpp iv | |
| CN102791271B (zh) | 抗凝剂的溶出改善方法 | |
| US5814339A (en) | Film coated tablet of paracetamol and domperidone | |
| CA2714524A1 (en) | Tablet having improved elution properties | |
| CA2371231A1 (en) | Pharmaceutical composition in unit form containing acetylsalicylic acid and clopidogrel hydrogenosulphate | |
| EP2187874A2 (en) | Sustained release compositions of trimetazidine and process for preparation thereof | |
| CN113939289A (zh) | 一种含有布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂的口服固体片剂及其制备方法 | |
| WO2006134610A1 (en) | Efavirenz pharmaceutical composition having enhanced dissolution profile | |
| KR20040007665A (ko) | 파라세타몰을 포함하는 연하 정제 | |
| JP2002532429A (ja) | 薬学的処方物 | |
| NO323835B1 (no) | Faststoff-preparat med hoy absorpsjonsevne | |
| US5091191A (en) | Pharmaceutical composition with improved dissolution property | |
| CA3069948C (en) | A solid oral fixed dose composition comprising metformin, valsartan and atorvastatin | |
| WO2005065662A1 (en) | Solid dosage formulations of galantamine | |
| JP2020180101A (ja) | レベチラセタム含有医薬組成物の製造方法 | |
| WO2015069203A1 (en) | Capsule comprising rupatadine fumarate and montelukast sodium | |
| CN112057427A (zh) | 一种含有布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂的口服固体片剂及其制备方法 | |
| JPH08325142A (ja) | ヨウ化イソプロパミド含有製剤 | |
| JP2021008444A (ja) | メトトレキサートを含むフィルムコーティング錠 | |
| NZ760868B2 (en) | A solid oral fixed dose composition comprising metformin, valsartan and atorvastatin | |
| WO2002043707A1 (en) | Pharmaceutical formulation | |
| EP1713451A1 (en) | Solid dosage formulations of galanthamine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |