DE69733752T2 - Arzneimittel enthaltend oxaprozin-natriumsalz,-kaliumsalz, oder-tris(hydroxymethyl)aminomethansalz - Google Patents

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Description

  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • (1) Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft allgemein neue pharmazeutische Zusammensetzungen oder Formulierungen, die ein Oxaprozinsalz zur oralen oder anderen Verwendung enthalten. Diese Formulierungen enthalten nur geringe Mengen eines metallischen Stearats, wie zum Beispiel der Schmiermittel Magnesium-, Calcium- oder Zinkstearat, und nur geringe Mengen des Bindemittels Methylcellulose. Diese Formulierungen lösen sich schneller auf und führen zu einem rascheren Wirkungseintritt des in einem Oxaprozinsalz enthaltenen Wirkstoffs als bei Oxaprozin enthaltenden pharmazeutischen Formulierungen. Somit sind diese Formulierungen nützlich zur Behandlung von Schmerz (als Analgetika) sowie zur Behandlung von Entzündungen. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung Kalium-, Natrium- oder Tris-Salze von Oxaprozin enthaltende pharmazeutische Formulierungen in Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren pharmazeutischen Träger, die unter Einsatz solcher Formulierungen zur Behandlung von Schmerz und Entzündung verwendet werden können.
  • Oxaprozin ist ein nicht-steroidales entzündungshemmendes Arzneimittel (NSAID) der Propionsäure-Klasse mit der chemischen Bezeichnung 4,5-Diphenyl-2-oxazol-propionsäure, das gegenwärtig in den USA von dem pharmazeutischen Unternehmen G. D. Searle & Co., Skokie, Illinois unter dem Handelsnamen DAYPRO® vermarktet wird. Die chemische Formel von Oxaprozin ist:
  • Figure 00010001
  • DAYPRO® Tabletten (Kapseln zur oralen Einnahme) enthalten 600 mg Oxaprozin als Wirkstoff und haben die folgende Rezeptur:
  • Figure 00020001
  • In Fällen, wo ein rasches Einsetzen der Wirkung wichtig ist, gestattet es die Pharmakokinetik von Oxaprozin mit einer einmaligen Ausgangsdosis von 1200 mg bis 1800 mg zu beginnen (26 mg pro kg dürfen nicht überschritten werden).
  • Das Kaliumsalz von Oxaprozin hat eine Löslichkeit von 370 mg/ml, das Tris-Salz von Oxaprozin hat eine Löslichkeit von 380 mg/ml und das Natriumsalz von Oxaprozin hat eine Löslichkeit von 260 mg/ml im Vergleich zu Oxaprozin mit 1,7 mg/ml. Somit ermöglichen die Oxaprozin-Salze ein schnelleres Auflösungs- und Absorptionsausmaß, was zu einem rascheren Wirkungseintritt und verbesserter analgetischen Wirkungen führt.
  • Es wurde ursprünglich angenommen, dass dieselbe Rezeptur von Oxaprozin, die gegenwärtig in den USA von G. D. Searle & Co. unter dem Namen DAYPRO® auf dem Markt ist, für das in Form von Kalium, Natrium- oder Tris-vorliegende Oxaprozin angewendet werden könnte. Es wurde jedoch entdeckt, dass nach dieser Rezeptur hergestellte Tabletten des Kaliumsalzes von Oxaprozin verformt waren und in Wasser nicht zerfielen oder sich in einem Phosphatpuffer nicht auflösten, mit dem Ergebnis, dass während der ersten Stunde wenig oder kein Wirkstoff aus diesen Tabletten freigesetzt wurde.
  • Es wird angenommen, dass das Magnesium in dem Magnesiumstearat (in der DAYPRO®-Rezeptur als Schmiermittel verwendet) mit dem Kalium in den das Kaliumsalz von Oxaprozin enthaltenden Tabletten in Wechselwirkung trat und dadurch einen Komplex bildete, der ein unlösliches Gel ergab, welches die Tabletten am Zerfall oder an der Auflösung hinderte.
  • Es wurde nachfolgend festgestellt, dass das in den Kalium-, Natrium- und Tris-Oxaprozin-Formulierungen verwendete Magnesiumstearat nicht der einzige Bestandteil dieser Rezepturen war, der sich nachteilig auf den Zerfall und die Auflösung von diese Rezepturen enthaltenden Tabletten auswirkte. Es wird nun ein Theorie darüber aufgestellt, dass Zerfall und Auflösung dieser Tabletten sowohl durch das Schmiermittel Magnesiumstearat und das Bindemittel Methylcellulose nachteilig beeinflusst wurden.
  • Es ist wünschenswert, erfindungsgemäße pharmazeutische Rezepturen zu entwickeln, worin sich etwa 75% des Wirkstoffes (Kalium-, Natrium- oder Tris-Salz von Oxprozin) in einem Phosphatpuffer innerhalb von etwa 30 min auflösen. Die am meisten bevorzugte pharmazeutische Rezeptur hat das Charakteristikum, dass etwa 100% des Kaliumsalzes von Oxaprozin in Phosphatpuffer-Medium innerhalb von 30 min aufgelöst werden. Im Vergleich dazu wurden ursprünglich bei Austausch des Oxaprozin in der gegenwärtigen DAYPRO®-Rezeptur gegen das Kaliumsalz von Oxaprozin nur etwa 23% des Kaliumssalzes von Oxaprozin innerhalb von 30 min in Phosphatpuffer gelöst.
  • Da Tablettenrezepturen, die das Kaliumsalz von Oxaprozin enthalten, sich schneller auflösen und das Kaliumsalz von Oxaprozin eine deutlich höhere Löslichkeit als Oxaprozin hat, zeigen die das Kaliumsalz von Oxaprozin enthaltende Tablettenrezepturen im Vergleich zu DAYPRO® ein deutlich rascheres Einsetzen der Wirkstoffwirkung. Als Ergebnis sind die das Kaliumsalz von Oxaprozin enthaltende Tablettenrezepturen als analgetische Wirkstoffe zur Behandlung von Schmerz sowie als entzündungshemmende Wirkstoffe bei der Behandlung von Erkrankungen wie rheumatoider Arthritis und Osteoarthritis nützlich.
  • DE 3700158A1 offenbart pharmazeutische Rezepturen, die Derivate von 4,5-Diphenyl-2-oxazolpropionsäure enthalten.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung stellt eine pharmazeutische Rezeptur zur oralen Verabreichung in Form einer das Kalium-, Natrium- oder Tris-Salz von Oxaprozin enthaltenden Tablette bereit, die pharmazeutisch annehmbar ist und die die gewünschte therapeutische Reaktion hervorruft.
  • Die vorliegende Erfindung stellt weiterhin eine pharmazeutische Rezeptur zur oralen Verabreichung in Form einer Tablette bereit, die pharmazeutisch annehmbar ist und die eine therapeutische Reaktion hervorruft umfassend (a) das Kalium-, Natrium- oder Tris-Salz von Oxaprozin als Wirkstoff, (b) ein geeignetes Schmiermittel, und (c) ein geeignetes Bindemittel.
  • Die vorliegende Erfindung stellt weiterhin ein Arzneimittel zur Beseitigung oder Besserung von Schmerz bei einem Tier und Arzneimittel zur Behandlung von Entzündung und entzündungs-assoziierten Störungen und Zuständen, wie rheumatoider Arthritis oder Osteoarthritits, und verwandten Störungen und Zuständen bei einem Tier bereit, umfassend eine erfindungsgemäße pharmazeutische Rezeptur wie hierin beschrieben.
  • Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Rezepturen können geringe Mengen von metallischen Stearaten (weniger als 0,976% des prozentualen Gesamtgewichts einer Tablette oder einer anderen verpressten, diese Rezeptur enthaltenden Darreichungsform) enthalten, zum Beispiel als Schmiermittel Magnesium-, Calcium- und Zinkstearat, zur Vermeidung jeder nachteiligen Wirkung auf den Zerfall und/oder die Auflösung von Tabletten, Kapseln oder anderen verpressten Formen dieser Rezepturen. Vorzugsweise enthalten die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Rezepturen keine metallischen Stearate.
  • Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Rezepturen können geringe Mengen des Bindemittels Methylcellulose (weniger als 2% des prozentualen Gesamtgewichts einer diese Rezeptur enthaltenden Tablette) enthalten zur Vermeidung jeder nachteiligen Wirkung auf den Zerfall und/oder die Auflösung von Tabletten, Kapseln oder anderen verpressten Formen dieser Rezepturen. Vorzugsweise enthalten die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Rezepturen keine Methylcellulose.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • (1) Definitionen
  • Zum Zwecke der Klarheit werden die in dieser Beschreibung und den angehängten Ansprüchen durchgängig verwendeten Fachbegriffe und Ausdrücke in den nachfolgenden Ausführungen definiert.
  • Der Begriff „Analgesie", wie hierin verwendet, bedeutet die Reduktion oder Abwesenheit von Empfindlichkeit gegen Schmerz und bezeichnet insbesondere die Linderung von Schmerz ohne Verlust des Bewusstseins.
  • Der Begriff „Tier", wie hierin verwendet, beinhaltet Säuger und Nicht-Säuger und umfasst weiterhin Menschen und nicht menschliche Säuger.
  • Die Abkürzung „AUC" (area under the curve), wie hierin verwendet, bedeutet „Fläche unter der Kurve", durch die eine Vorhersage bezüglich des Absorptionsausmaßes der Verbindung im Körper gemacht werden kann.
  • Die Abkürzungen „AUC o-∞", „AUC (0 – unendlich) und „AUC (0-Inf.)", wie hierin verwendet, bedeutet Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve zwischen den Zeitpunkten Null-Stunden und unendlich.
  • Die Abkürzung „Cmax", wie hierin verwendet, bedeutet den Konzentrationsgipfel im Plasma.
  • Der Ausdruck „Zusammensetzung", wie hierin verwendet, bedeutet ein Produkt, das aus der Kombination von mehr als einem Wirkstoff entsteht.
  • Die Abkürzung „Conc", wie hierin verwendet, bedeutet Konzentration.
  • Die Abkürzung „CV", wie hierin verwendet, bedeutet Varianzkoeffizient und ist eine Funktion der Standardabweichung vom Durchschnitt. Es gibt die Variabilität des Tests an und wird durch Teilen der Standardabweichung (SE) durch die mittlere gemessene Konzentration und Multiplizieren mit 100% berechnet.
  • Die Abkürzung „DMF", wie hierin verwendet, bedeutet Dimethylformamid.
  • Die Abkürzung „DMSO", wie hierin verwendet, bedeutet Dimethylsulfoxid.
  • Die Abkürzung „DSC", wie hierin verwendet, bedeutet differentielle Scanningkaloriemetrie.
  • Der Ausdruck „EC50-Konzentration", wie hierin verwendet, bedeutet die Konzentration einer Verbindung oder eines Arzneimittels, die erforderlich ist, um 50% der maximalen biologischen Reaktion auszulösen.
  • Der Ausdruck „ED50", wie hierin verwendet, bedeutet die Dosis einer Verbindung oder eines Arzneimittels, die bei 50% der Tiere, denen die Verbindung oder das Arzneimittel verabreicht wurde, eine biologische Reaktion wie die Bewirkung von Analgesie hervorruft.
  • Die Abkürzung „Form. No.", wie hierin verwendet, bedeutet Rezeptur-Nummer.
  • Die Abkürzung „HPLC", wie hierin verwendet, bedeutet Hochdruckflüssigkeitschromatographie.
  • Die Begriffe „k-mol" und „kilomol", wie hierin verwendet, bedeuten 1000 Mol.
  • Die Abkürzung „LCL", wie hierin verwendet, bedeutet niedrigere Zuverlässigkeitsebene.
  • Die Abkürzungen „Min" oder „min", wie hierin verwendet, bedeuten Minuten.
  • Die Abkürzung „MPLC". wie hierin verwendet, bedeutet Mitteldruckflüssigkeitschromatographie.
  • Die Abkürzung „MRT", wie hierin verwendet, bedeutet mittlere Retentionszeit und bestimmt den Zeitraum, den eine Verbindung im Körper verbleibt.
  • Die Abkürzung „n" oder „N", wie hierin in Bezug auf Ergebnisse verwendet, bedeutet die Anzahl von in einem bestimmten Experiment untersuchten Einzelheiten oder Patienten.
  • Die Abkürzung „NF", wie hierin verwendet, bedeutet nationale Formelangaben.
  • Der Begriff „Oxaprozin", wie hierin verwendet, bedeutet 4,5-Diphenyl-2-oxazolpropionsäure, die die folgende chemische Struktur hat:
  • Figure 00070001
  • Die Abkürzung „%CD", wie hierin verwendet, bedeutet % kolloidales Siliciumdioxid.
  • Die Abkürzung „%CS", wie hierin verwendet, bedeutet % Maisstärke.
  • Die Abkürzung „%K OXA", wie hierin verwendet, bedeutet % Kaliumoxaprozin.
  • Die Abkürzung „%MC", wie hierin verwendet, bedeutet % mikrokristalline Zellulose.
  • Die Abkürzung „%SA", wie hierin verwendet, bedeutet % Stearinsäure.
  • Der Ausdruck „pharmazeutisch annehmbar" wird hierin nachfolgend unter Bezug auf diejenigen Verbindungen, Materialien, Zusammensetzungen und/oder Dosisformen verwendet, die innerhalb vernünftiger medizinischer Beurteilung vereinbar mit einem vernünftigen Nutzen/Risiko-Verhältnis zur Verwendung im Kontakt mit Tiergewebe ohne erhebliche Toxizität, Reizung, allergische Reaktion oder andere Probleme oder Komplikationen geeignet sind.
  • Die Ausdrücke „Kaliumoxaprozin" und „Kaliumsalz des Oxaprozins", wie hierin nachfolgend verwendet, bedeuten das Kaliumsalz der 4,5-Diphenyl-2-oxazolpropionsäure, die die folgende chemische Struktur hat:
  • Figure 00080001
  • Die Abkürzung „QD", wie hierin verwendet, bedeutet einmal täglich.
  • Die Abkürzung „RPM" oder „rpm", wie hierin verwendet, bedeutet Umdrehungen pro Minute.
  • Die Abkürzung „RSD", wie hierin verwendet, bedeutet den Prozentsatz der relativen Standardabweichung, die die Abweichung innerhalb einer Population zum Durchschnitt derselben Population angibt.
  • Die Abkürzung „SD" oder STdDEV", wie hierin verwendet, bedeutet Standardabweichung vom Durchschnitt.
  • Die Abkürzungen „SEM" und „
    Figure 00090001
    ", wie hierin verwendet, bedeuten den Standardfehler bezüglich des Durchschnitts und werden wie folgt berechnet:
    Figure 00090002
    worin S die Standardabweichung und N die Anzahl der Proben ist.
  • Die Ausdrücke „Natriumoxaprozin" und „Natriumsalz von Oxaprozin", wie hierin verwendet, bedeuten das Natriumsalz der 4,5-Diphenyl-2-oxazopropionsäure, das die folgende chemische Struktur hat:
  • Figure 00090003
  • Der Ausdruck „therapeutisch wirksame Menge", wie hierin verwendet, bedeutet eine Menge einer Verbindung, eines Materials oder einer Zusammensetzung, die eine wirksame Dosis zur Eliminierung oder Besserung von Schmerz, zur Eliminierung oder Verminderung von Entzündung bei einem Tier oder zur Bewirkung einiger anderer erwünschter therapeutischer Wirkungen mit einem vernünftigen Nutzen/Risiko-Verhältnis bei einer medizinischen Behandlung ist.
  • Die Abkürzung „Tmax", wie hierin verwendet, bedeutet Zeit der maximalen Konzentration im Plasma und ist ein beobachteter Wert, der sich durch Bestimmung der Zeit, zu der die maximale Plasmakonzentration erreicht wird, die dem Fachmann bekannt ist, herleitet.
  • Die Abkürzung „T1/2" oder „t1/2β", wie hierin verwendet, bedeutet die durchschnittliche Halbwertszeit einer Verbindung.
  • Der Begriff „TRIS", wie hierin verwendet, bedeutet Tris(hydroxymethyl)aminomethan, das die folgende chemische Struktur hat:
  • Figure 00100001
  • Die Begriffe „Trisoxaprozin" und „Tris-Salz von Oxaprozin", wie hierin verwendet, bedeuten das Tris(hydroxymethyl)aminomethansalz der 4,5-Diphenyl-2-oxyzolpropionsäure, das die folgende chemische Struktur hat:
  • Figure 00100002
  • Die Abkürzung „UCL", wie hierin verwendet, bedeutet obere Zuverlässigkeitsebene.
  • Die Abkürzung „USP", wie hierin verwendet, bedeutet US-Pharmacopia.
  • (2) Beschreibung der Erfindung
  • Ein Ziel der vorliegenden Erfindung ist, eine pharmazeutische Formulierung zur oralen Verabreichung in Form einer Tablette bereitzustellen, die pharmazeutisch annehmbar ist, die eine therapeutische Reaktion hervorruft und die das Kalium-, Natrium- oder Tris-Salz von Oxaprozin enthält.
  • Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist, eine pharmazeutische Formulierung zur oralen Verabreichung in Form einer Tablette bereitzustellen, die pharmazeutisch annehmbar ist, die eine therapeutische Reaktion hervorruft und die a) das Kalium-, Natrium- oder Tris-Salz von Oxaprozin als Wirkstoff, b) ein geeignetes Schmiermittel und c) ein geeignetes Bindemittel enthält.
  • Noch ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, ein Arzneimittel zur Beseitigung oder Besserung von Schmerz bei einem Tier und ein Arzneimittel zur Behandlung von Entzündung und entzündungs-assoziierten Störungen, wie rheumatoide Arthritis und Osteoarthritis und verwandte Störungen und Zustände bei einem Tier bereitzustellen, umfassend eine wie hier beschriebene erfindungsgemäße pharmazeutische Formulierung.
  • Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können spezifisch für die orale Verabreichung in Form einer Tablette formuliert werden.
  • Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Formulierungen können geringe Mengen metallischer Stearate (weniger als 0,976% des prozentualen Gesamtgewichts der Tablette oder anderer diese Formulierung enthaltender verpresster Formen) wie zum Beispiel die Schmiermittel Magnesium-, Calcium- und Zinkstearat zur Verhinderung jedweder nachteiligen Auswirkung auf den Zerfall und/oder das Auflösen von Tabletten, Kapseln oder anderen verpressten Formen dieser Formulierungen. Vorzugsweise enthalten die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Formulierungen keine metallischen Stearate. Falls die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Formulierungen doch ein metallisches Stearat enthalten, sollte der prozentuale Gewichts anteil weniger als 0,976% des Gesamtgewichts der Tablette oder anderer verpresster Formen der pharmazeutischen Formulierung enthalten und insbesondere bevorzugt sollte er nicht mehr als 0,5% des Gesamtgewichts betragen.
  • Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Formulierungen können zur Vermeidung jedweder nachteiliger Auswirkungen auf den Zerfall und/oder die Auflösung der Tabletten, Kapseln oder anderer verpresster Formen dieser Formulierung geringe Mengen (weniger als 2% des prozentualen Gesamtgewichts der eine solche Formulierung enthaltenden Tablette) des Bindemittels Methylcellulose enthalten. Bei höheren als diesen Prozentsätzen bildet die Methylcellulose ein sichtbares Gel auf der Tablette, das die Tablette an der Auflösung hindert. Vorzugsweise enthalten die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Formulierungen gar keine Methylcellulose.
  • Erfindungsgemäße, zur oralen Verabreichung geeignete Formulierungen können in Form von Tabletten vorliegen, die eine vorbestimmte Menge des Wirkstoffs enthalten.
  • Die erfindungsgemäße pharmazeutische Formulierung (Tabletten) kann den Wirkstoff (das Kalium-, Natrium- oder Tris-Salz von Oxaprozin) ggf. mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoffen wie zum Beispiel Natriumcitrat oder Dicalciumphosphat und/oder mit einem der folgenden Hilfsstoffe gemischt enthalten: (1) Füllstoffe oder Streckmittel wie Stärken, Lactose, Saccharose, Glucose, Mannit und/oder Kieselsäure; (2) Bindemittel wie Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, Saccharose und/oder Gummi arabicum; (3) Befeuchtungsmittel, wie Glycerin, (4) Zerfallsstoffe wie Agar-Agar, Calciumcarbonat, Kartoffel- oder Tapiokastärke, Alginsäure, gewisse Silicate und Natriumcarbonat, (5) Lösungsverzögerungsmittel wie Paraffin, (6) Absorptionsbeschleuniger wie quaternäre Ammoniumverbindungen, (7) Benetzungsmittel wie zum Beispiel Cetylalkohol und Glycerinmonostearat, (8) Absorbentien wie Kaolin und Bentonitton, (9) Schmiermittel wie Talkum, Calciumstearat, kleine Mengen an Magnesiumstearat, Calciumstearat, Zinkstearat, feste Polyethylenglycole, Natriumlaurylsulfat und Mischungen davon, (10) Gleitmittel wie kolloidales Siliciumdioxid, (11) Antiadhäsionsmittel wie kolloidales Siliciumdioxid, (12) Farbstoffe wie Gelb Nr. 6 für Nahrungs- und Arzneimittel sowie für Kosmetika, (13) Puffermittel wie Calciumcarbonat (14) Emulgatoren wie Tween 40; (15) Freisetzungsmittel wie Calciumacetatphthalat, (16) Beschichtungsmittel wie Hydroxypropylmethylcellulose und Opadry®-Blau, (17) Süßmittel wie Zucker, (18) Aromastoffe wie Pfefferminz oder grüne Minze, (20) Konservierungsstoffe wie butyliertes Hydroxyanisol, (21) Antioxidantien wie Ascorbinsäure oder Ethylendiamintetraacetat, (22) Granulierungsmittel wie Methylcellulose und (23) Tenside wie Polyoxyl 40-Stearat, Natriumlaurylsulfat und andere derartige Inhaltsstoffe.
  • Die am meisten bevorzugte erfindungsgemäße Formulierung ist folgende Formulierung für Tabletten des Kaliumsalzes von Oxaprozin: – Am meisten bevorzugte Rezeptur – Rezeptur für Tabletten des Kaliumsalzes von Oxaprozin
    Figure 00140001
    • 1 äquivalent zu 600 mg Oxaprozin
    • 2 wird während der Verarbeitung entfernt
  • Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können ebenfalls in Form veterinärmedizinischer Formulierungen verwendet werden.
  • Bestandteile der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Rezepturen und deren Prozentbereiche
  • Wirkstoff
  • Die Wirkstoffkomponente (Kalium-, Natrium- oder Tris-Salz des Oxaprozins) der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Formulieungen ist der Bestandteil, der bei Verabreichung an den Patienten die gewünschte therapeutische Reaktion, wie Linderung von Schmerz, bewirkt. Falls eine unzureichende Menge des Wirkstoffs in der Formulierung vorliegt, kann die gewünschte therapeutische Reaktion nicht erhalten werden. Falls auf der anderen Seite in diesen Formulierungen zu viel Wirkstoff zugegen ist, kann die therapeutische Reaktion zu groß sein oder dies zu einer oder mehreren unerwünschten Nebenwirkungen führen. Daher enthalten die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Formulierungen eine ausreichende Menge des Wirkstoffs, um bei dem Patienten die gewünschte therapeutische Wirkung hervorzubringen, wie Linderung von Schmerz oder Abnahme der Entzündung, aber eine Menge, die geringer ist, als diejenige, die zu einer zu starken Reaktion führen würde und/oder eine oder mehrere unerwünschte Nebenwirkungen) verursachen würden.
  • Die Prozentbereich des Wirkstoffs am Tablettengesamtgewicht wird bei den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Formulierungen vorzugsweise von etwa 37,14% bis etwa 100%, insbesondere von etwa 60% bis etwa 99,75%, und besonders bevorzugt von etwa 70% bis etwa 90%, und am meisten bevorzugt von etwa 80% bis etwa 86% liegen.
  • Bindemittel
  • Die Bindemittelkomponente einiger erfindungsgemäßer pharmazeutischer Formulierungen hilft Tabletten und andere verpressfähige Formen dieser Formulierungen mit einer mechanischen Tablettenpresse zu formen. Ohne das Bindemittel nimmt der Wirkstoff nicht so leicht die Form einer stabilen Tablette, Kapsel oder einer anderen verpressten Form an. Falls eine unzureichende Menge des Bindemittels eingesetzt wird, kann eine verpressfähige Granulierung nicht in großem (industriellen) Maßstab gebildet werden. Falls andererseits zu viel Bindemittel eingesetzt wird, können die resultierenden Tabletten zu hart sein und daher innerhalb einer festgelegten Zeit nicht richtig zerfallen oder sich nicht richtig auflösen. Daher enthalten die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Formulierungen, die ein Bindemittel enthalten, eine zur Bildung einer komprimierbaren Granulierung in großem (industriellen) Maßstab ausreichende Menge, aber eine Menge, die geringer ist, als diejenige, die zu Tabletten oder anderen verpressfähigen Formen führt, die zu hart sind und die in einer festgelegten Zeit nicht richtig zerfallen oder sich richtig auflösen.
    Gruppe I Polymere Bindemittel
    LÖSLICHE BINDEMITTEL, NICHT AUF CELLULOSE-BASIS d.h. Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol
    CELLULOSE-BINDEMITTEL d.h. Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Carboxymethylcellulose etc.
    Gruppe II POLYSACCHARIDE
    NATÜRLICHE GUMMIARTEN d.h. Gummi arabicum, Natriumalginat, Tragantgummi, Johannisbrotgummi, Guargummi, Pektin, Detarium microcarpum-Gummi, Macrogolstearat, Affenbrotbaum (Baobob)-Frucht etc.
    ZUCKER UND STÄRKEN d.h. Saccharose, Fructose, Dextrose, vorverkleisterte Maisstärke, metastabile Amylose, Amylodextrin, Maltodextrin, Cyclodextrine, Xylane, etc.
    GRUPPE III POLYOLE d.h. Glycerin, Sorbit, Mannit, Xytol, etc.
    GRUPPE IV PROTEINE d.h. Gelatine, Kasein etc.
  • Bei der Untersuchung der polymeren Bindemittel erscheint Polyvinylpyrrolidon uneingeschränkt verwendbar zu sein und es kann von dem Hilfsstoff soviel verwendet werden, wie praktisch anwendbar zur Herstellung einer Tablette von realistischer Größe verwendet werden kann. Polyvinylalkohol scheint bei der Verwendung von 20 Gew.-% eine Obergrenze zu haben.
  • Auflösungsergebnisse sind nachfolgend angegeben:
  • 30 Gew.-% Polyvinylpyrrolidon enthaltende Rezeptur
    Figure 00170001
  • 20 Gew.-% Polyvinylalkohol enthaltende Rezeptur
    Figure 00170002
  • Die Schlussfolgerung, die bezüglich löslicher Nicht-Cellulose-Bindemittel gezogen werden kann, ist, dass sie in Kaliumoxaprozin-Rezepturen bis zu einer Verwendungsobergrenze von 20 bis 30 Gew.-% wirksam sind. Für die polymeren Cellulose-Bindemittel wurde Hydroxypropylmethylcellulose als Repräsentant dieser ausgewählt und die Obergrenze wurde durch die folgenden Auflösungswerte definiert:
  • 17.5 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose enthaltende Rezeptur
    Figure 00170003
  • 20 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose enthaltende Rezeptur
    Figure 00170004
  • Die Obergrenze für die Verwendung von Cellulose-Bindemittel liegt zwischen 17,5 und 20 Gew.-%.
  • Gummi arabicum wurde als Repräsentant eines typischen natürlichen Gummis ausgewählt. Die Auflösungsergebnisse sind unten gezeigt.
  • 17,5 Gew.-% Gummi arabicum enthaltende Rezeptur
    Figure 00180001
  • 20 Gew.-% Gummi arabicum enthaltende Rezeptur
    Figure 00180002
  • Die Ergebnisse zeigen, dass natürliche Gummi-Bindemittel in einem Bereich bis zu 17,5 bis 20 Gew.-% wirksam sind, aber nicht über diesen Bereich hinaus.
  • Es wurden Ergebnisse für zwei Hilfsmittel aus der Zucker- und Stärke-Gruppe ermittelt. Vorverkleisterte Maisstärke wird im Rahmen des Basispatents abgedeckt. Es könnte ein Produkt hergestellt werden, dass die Anforderungen des 30 Gew.-%-Anteils erfüllt. Saccharose wurde ebenfalls untersucht. Der Hilfsstoff war sehr wirksam, wenn er unter Verwendung von Nassgranulierung mit einem Anteil von 3,9 Gew.-% hergestellt wurde.
  • 30 Gew.-% Saccharose wurden bei der Nassgranulierung versuchsweise eingesetzt, die Nassgranulierung gelierte im Ofen während des Trocknens.
  • Es wurden Tabletten mit 30 Gew.-% hergestellt unter Trockenzugabe der Saccharose. Es entstanden sehr weiche Tabletten (0,9–2,4 kp). Diese Tabletten wurden aufgrund der logischen Überlegung der Auflösung unterworfen, dass die Kombination zweier Verfahren akzeptable Tabletten bis zu 30% und mehr ergeben könnten. Die Auflösungsergebnisse für Tabletten mit 30% Trockenbindemittel sind unten angegeben:
  • 30 Gew.-% Saccharose enthaltende Rezeptur
    Figure 00190001
  • Die Ergebnisse für vorverkleisterte Stärke und Saccharose zeigen, dass es für Zucker und Stärken keine Obergrenze bei der Verwendung gibt und von dem Hilfsstoff soviel wie praktisch anwendbar zur Herstellung einer Tablette von realistischer Größe verwendet werden kann.
  • Zur Untersuchung als Polyol wurde Glycerin ausgewählt. Der limitierende Faktor für die Funktionalität dieses Hilfsstoffes war nicht die Auflösung. Oberhalb einer Grenze von 20 Gew.-% trat Verkleben auf. Zwischen 25 und 30 Gew.-%-Zugabe begann durch die bloße Zugabe des Glycerins eine Paste in Erscheinung zu treten. Bei 30 Gew.-% wurde die Paste getrocknet und gemahlen. Tabletten wurden durch Rotation der Presse von Hand hergestellt. Dies wurde zur Feststellung durchgeführt, ob das Verkleben überwunden werden konnte, falls es in Bezug auf die Auflösung eine Obergrenze gäbe. Die Ergebnisse sowohl für 20 Gew.-% als auch für 30 Gew.-% sind unten berichtet.
  • 20 Gew.-% Glycerin enthaltende Rezeptur
    Figure 00190002
  • 30 Gew.-% Glycerin enthaltende Rezeptur
    Figure 00190003
  • Die Schlussfolgerung für die Polyole ist, dass falls das Verkleben überwunden werden könnte, es hinsichtlich des prozentualen Anteils keine Grenze gibt, die in der praktischen Anwendung in der Formulierung verwendet werden kann. Falls nicht, liegt die Obergrenze zwischen 20 und 25%.
  • Bei der Untersuchung der Protein-Bindemittel wird die Obergrenze durch die Menge Lösungsmittel bestimmt, das in das Arzneimittelsubstrat transferiert werden und dieses noch eine Granulierung ergeben kann. Der Grund dafür ist, dass Protein-Bindemittel zur Funktion als Bindemittel hydriert werden müssen. Gelatine wurde untersucht und beobachtet, dass die Obergrenze bei 5% liegt.
  • Das Ergebnis ist annehmbar und unten gezeigt.
  • 5 Gew.-% Gelatine enthaltende Rezeptur
    Figure 00200001
  • Die Schlussfolgerung ist, dass ein Bindemittel vom Protein-Typ bis zu 5% in der Rezeptur verwendet werden kann.
  • Bindemittel und deren prozentuale Anteile am Tablettengesamtgewicht, die bei den erfindungsgemäßen Formulierungen eingesetzt werden können, beinhalten Maisstärke USP (vorzugsweise von etwa 0% bis etwa 10%), vorverkleisterte Maisstärke (vorzugsweise zwischen etwa 0% bis etwa 99%), insbesondere 0,25% bis 30% und am meisten bevorzugt 0,5 bis 5%), Saccharose (vorzugsweise von etwa 0% bis etwa 85%), Polyvinylpyrrolindon (vorzugsweise von etwa 0% bis etwa 20%), Methylcellulose (verschiedene Viskositätsstufen) (vorzugsweise von etwa 0% bis etwa 2%), Natriumcarboxymethylcellulose (niedrige Viskositätsstufe) (vorzugsweise von etwa 0% bis etwa 2%) und Ethylcellulose (verschiedene Viskositätsstufen) (vorzugsweise von etwa 0% bis etwa 2%).
  • Schmiermittel
  • Die Schmiermittel-Komponente einiger der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Formulierungen verleiht einer Tablette oder einer anderen verpressfähigen, in einer Presse gebildeten Form, die Fähigkeit, ohne zu zerbrechen aus der Presse ausgestoßen werden zu können. Falls zu wenig Schmiermittel bei diesen Rezepturen eingesetzt wird, kann die resultierende Formulierung nicht richtig aus der Presse freigesetzt werden und das Ergebnis können zerbrochene Tabletten oder eine beschädigte Tablettenpresse sein. Falls andererseits zuviel Schmiermittel in diesen Formulierungen eingesetzt wird, kann sich dies nachteilig auf die Zerfalls- oder die Auflösungart der Tablette auswirken und damit die Wirkung des Wirkstoffes herabsetzen. Es kann ebenfalls die Bindung der Formulierungen in einer mechanischen Presse hemmen, so dass die Verpressfähigkeit einer Tablette vermindert ist. Somit enthalten die ein Schmiermittel enthaltenden erfindungsgemäßen Formulierungen eine Schmiermittelmenge, die den bruchfreien Ausstoß von Tabletten oder einer anderen verpressfähigen Formulierungen aus der Tablettenpresse gestattet, aber eine geringere Menge, als diejenige, die schädliche Auswirkungen auf die Art haben könnte, wie die Tablette zerfällt und/oder sich auflöst oder die Bindung der Formulierungen hemmt.
  • Im Allgemeinen sind bei der erfindungsgemäßen Verwendung wasserunlösliche Schmiermittel mehr bevorzugt als wasserlösliche Schmiermittel, weil die ersteren im Allgemeinen als Schmiermittel wirksamer sind.
  • Ein partielle Liste unlöslicher (oder langsam löslicher) Schmiermittel beinhaltet die folgenden: Stearinsäure, Natriumstearat, Kaliumstearat, Calciumstearat, Magnesiumstearat, Zinkstearat, Talkum, Polyethylenglycol 6000, Glycerylbehenat etc.
  • Stearinsäure wurde untersucht und es wird hier darüber berichtet und auf der Grundlage der Auflösung der maximale Anteil als zwischen 17,5 und 20% liegend ermittelt. Magnesiumstearat wurde wie hierin berichtet untersucht und der maximale Anteil als unter 1% liegend ermittelt. Magnesiumstearat ist ein unlösliches Schmiermittel und das Magnesiumion ist dafür bekannt, mit dem Arzneimittel ein unlösliches Präzipitat zu bilden. Stearinsäure könnte als ein langsam lösliches Schmiermittel angesehen werden. Natriumstearat und Kaliumstearat sind ebenfalls langsam lösliche Schmiermittel. Calciumstearat, Zinkstearat, Talkum, Polyethylenglycol 6000 und Glycerinbehenat sind alle unlöslich. Natriumstearat wurde als ein weiterer, langsam löslicher Kandidat und Talkum und Calciumstearat wurden als unlösliche Kandidaten für die Studie ausgewählt.
  • Natriumstearat-Tabletten mit ausgezeichneter Erscheinung und Härte wurde hergestellt. Die Auflösung war das einzige limitierende Kriterium und als maximaler Anteil zur Verwendung dieses Materials wurden 20% ermittelt.
  • 20 Gew.-% Natriumstearat enthaltende Rezeptur
    Figure 00220001
  • Die Obergrenzen für Talkum und Calciumstearat wurden als bei 15 Gew.-% bzw. 5 Gew.-% liegend ermittelt. Als limitierender Faktor wurde die Verpressfähigkeit ermittelt. Der Härtebereich für mit Talkum hergestellte Tabletten war 2,5 bis 7,0 kp und für Calciumstearat enthaltende Tabletten 2,9 bis 4,6 kp. Es wurden die folgenden Auflösungsergebnisse erhalten:
  • 15 Gew.-% Talkum enthaltende Rezeptur
    Figure 00220002
  • 5 Gew.-% Calciumstearat enthaltende Rezeptur
    Figure 00220003
  • Die Schlussfolgerung, die für langsam lösliche Materialien, d.h. für Stearinsäure, Natrium- und Kaliumstearat, gezogen werden kann, ist, dass die Auflösung der limitierende Faktor ist und dass diese Materialien bis zu 17,5 bis 20 Gew.-% gut als Schmiermittel funktionieren. Die Schlussfolgerungen, die für die unlöslichen Stearate gezogen werden können, sind dass Calciumstearat anders als Magnesiumstearat wirkt. Für Magnesiumstearat ist die Auflösung der limitierende Faktor. Für Calciumstearat ist die Verpressfähigkeit der limitierende Faktor. Es kann angenommen werden, dass Zinkstearat ähnlich wie Calciumstearat wirkt und dass diese beiden Materialien eine Obergrenze von weniger als 5% in der Rezeptur haben. Die weiteren unlöslichen Schmiermittel sollten ähnlich wie Talkum wirken, wobei die Verpressfähigkeit mit einer Obergrenze von 15% eher zum Problem wird als die Auflösung. Die Verpressfähigkeit fällt bei unlöslichen Schmiermitteln viel schneller ab als bei löslichen Schmiermitteln. 30% Natriumlaurylsulfat und Natriumstearylfumerat ermöglichten vergleichbare Härten zu den bei 15% Talkum und 5% Calciumstearat beobachteten.
  • Mit Ausnahme von hydriertem Castor-Öl und Glycerinbehenat kann jedes wasserunlösliche Schmiermittel in der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Formulierung verwendet werden. Wasserunlösliche Schmiermittel und deren prozentuale Anteile am Tablettengesamtgewicht, das in den erfindungsgemäßen Formulierung zur Anwendung kommen kann, beinhalten Magnesium-, Calcium- und Zinkstearat (weniger als 0,976%, vorzugsweise von etwa 0% bis etwa 0,25%, am meisten bevorzugt 0%), Stearinsäure (vorzugsweise von etwa 0% bis etwa 17,5%, insbesondere von etwa 1% bis etwa 4%, am meisten bevorzugt von etwa 1% bis etwa 2%), hydriertes Pflanzenöl (vorzugsweise von etwa 0% bis etwa 5%, insbesondere von etwa 0,25% bis etwa 2%), Talkum (vorzugsweise von etwa 0% bis etwa 10%, insbesonere von etwa 1% bis etwa 5%).
  • Es gibt viele lösliche Schmiermittel. Nachfolgend ist eine partielle Liste: Borsäure, Natriumbenzoat, Natriumacetat, Natriumchlorid, Kaliumchlorid, DL-Leucin-HCl, Carbowachs 4000, Natriumoleat, Natriumlaurylsulfat, Magnesiumlaurylsulfat, Glycerylpalmitatstearat, PEG-Behenat, Natriumstearylfumarat, Natriumstearyllactylat, etc. Drei von diesen wurden herausgesucht, um die anderen zu repräsentieren: Natriumchlorid, Natriumlaurylsulfat und Natriumstearylfumarat. Für alle zeigte sich, dass sie bei 30 Gew.-%-Anteilen in der Rezeptur annehmbare Auflösungsprofile ergaben. Natriumlaurylsulfat und Natriumstearylfumarat stellten Tabletten mit einer Härte unter 5 kp bei diesen 30 Gew.-% Anteilen in der Rezeptur bereit. Es werden Ergebnisse erhalten, die zeigen, dass diese Klasse von Schmiermitteln die Auflösung nicht verzögern und allein oder in Kombination mit anderen Schmiermitteln in all den Anteilen verwendet werden können, bei denen annehmbare Schmierung und Tablettenhärte erhalten werden. Die Natriumchlorid-Tabletten zeigten stärkeres Verkleben im Härtebereich von 7 bis 13 kp, dies verschwand aber bei einer Härte von 15 bis 20 kp. Die Härte der Tabletten war bei diesem Hilfsstoff kein Problem. Bei einem 30 Gew.-%-Anteil in der Rezeptur wurden für Kaliumoxaprozin die folgenden Auflösungsergebnisse erzielt: Wenn nicht anders angegeben, ist N = 6 bei allen Tests. 30 Gew.-% Natriumchlorid enthaltende Rezeptur:
    Figure 00240001
    • * Ergebnis für einen Durchschnitt von 5 Proben.
  • 30 Gew.-% Natriumlaurylsulfat enthaltende Rezeptur:
    Figure 00240002
  • 30 Gew.-% Natriumstearylfumarat enthaltende Rezeptur:
    Figure 00240003
  • Die Schlussfolgerung, die für diese Klasse löslicher Schmiermittel bei Verwendung in Kaliumoxaprozin-Tablettenformulierungen gezogen werden kann, ist, dass jeder Anteil dieser Hilfsstoffe, der eine sowohl in der Erscheinung als auch in der Härte annehmbare Tablette ergibt, ebenfalls annehmbare Bioverfügbarkeit bereitstellt und zur Verwendung bei diesem Produkt eingesetzt werden kann. Die Grenzen der Verwendung von löslichen Schmierstoffen sind durch die Größenbegrenzung der herzustellenden Tablette gegeben. Falls 30% Hilfsstoffgehalt in der Rezeptur zu erreichen und das Auflösungskriterium erfüllt sind, kann angenommen werden, dass es keine Verwendungsobergrenze für dieses spezielle Schmier- oder Bindemittel gibt und für die hier beschriebenen Formulierungen in der Praxis soviel Hilfsstoff verwendet werden kann, wie praktisch anwendbar zur Herstellung einer Tablette von realistischer Größe verwendet werden kann.
  • Wasserlösliche Schmiermittel und die Prozentanteile davon am Tablettengesamtgewicht, die bei der erfindungsgemäßen Formulierung eingesetzt werden können, beinhalten Natriumlaurylsulfat (vorzugsweise von etwa 0% bis etwa 20%).
  • Die Erfindung enthält ggf. eine ausreichende Menge eines Antiadhäsionsmittels, um sicherzustellen, dass der Einstrom der die Formulierungen enthaltenden Granulierung in die mechanischen Presse ausreichend ist, um eine von Tablette zu Tablette einheitliche Gewichtskontrolle aufrechtzuerhalten und zu verhindern, dass die Tabletten an den oberen und unteren Stempeln der Presse anhaften, aber in einer Menge, die geringer ist, als dass sie die Bindungscharakteristika der Tablette behindern würde.
  • Jedes Antiadhäsionsmittel kann ggf. bei den erfindungsgemäßen Formulierungen eingesetzt werden. Antiadhäsionsmittel und deren prozentuale Anteile, die bei der erfindungsgemäßen Formulierungen eingesetzt werden können, beinhalten Talkum (vorzugsweise von etwa 0% bis etwa 10%), Maisstärke USP (vorzugsweise 0% bis etwa 10%), Siliciumdioxid (vorzugsweise von etwa 0% bis etwa 0,5%), DL-Leucin (vorzugsweise von etwa 0% bis etwa 10%); Natriumlaurylsulfat (vorzugsweise von etwa 0% bis etwa 10%) und metallische Stearate wie Magnesium-, Calcium- und Zinkstearate (weniger als 0,97%, vorzugsweise von etwa 0% bis etwa 0,25%, am meisten bevorzugt 0%).
  • Füllstoffe
  • Die Funktion der ggf. zu verwendenden Füllstoffkomponente der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Formulierungen ist es, Raum einzunehmen. Deshalb ist der Prozentsatz des Füllstoffs nicht kritisch, mit der Ausnahme, dass die Verwendung einer zu großen Menge unlöslicher Füllstoffe die Zeit verzögert, die die Tablette für den Zerfall benötigt und damit die Auflösung nachteilig beeinflussen kann. Der Fachmann wird in der Lage sein, diese Menge in Hinblick auf einen bestimmten Füllstoff festzulegen.
  • Unlösliche Füllstoffe und deren prozentuale Anteile am Tablettengesamtgewicht, die ggf. bei den erfindungsgemäßen Formulierungen verwendet werden können, beinhalten Stärken, wie Maisstärke, Kartoffelstärke, Tapiokastärke und Reisstärke (von etwa 0% bis etwa 99%, am meisten bevorzugt 0% bis 30%), modifizierte Stärken wie zum Beispiel Natriumstärkeglykolat und vorverkleisterte Maisstärke (von etwa 0% bis etwa 99%, am meisten bevorzugt von 0% bis 30%) und mikrokristalline Cellulose (von etwa 0% bis etwa 49,29%, vorzugsweise von etwa 0% bis etwa 27%, am meisten bevorzugt von etwa 0% und etwa 12,7%).
  • Jeder lösliche Füllstoff kann ggf. bei den erfindungsgemäßen Formulierungen eingesetzt werden. Lösliche Füllstoffe und deren bei den erfindungsgemäßen Formulierungen einsetzbaren Prozentanteile am Tablettengesamtgewicht, beinhalten Lactose, Saccharose, Dextrose, Mannit und Sorbit, jeweils von etwa 0% bis etwa 65%, vorzugsweise von etwa 5% bis etwa 50%, am meisten bevorzugt von etwa 8% bis etwa 15%.
  • Zerfallsstoffe
  • Die Funktion der ggf. zu verwendenden Zerfallsstoffkomponente der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Formulierungen ist es, den Zerfall der aus diesen Formulierungen verpressten Tabletten zu begünstigen (die Fähigkeit der Tabletten, in kleine Stücke zur zerbrechen). Ggf. bei den erfindungsgemäßen Formulierungen einzusetzende Zerfallsstoffe und deren Prozentanteile am Tablettengesamtgewicht beinhalten Maisstärke, NF-Reinheit 21, Natriumcroscarmellose, mikrokristalline Cellulose PH-101, mikrokristalline Cellulose PH-102, Kaliumpolacrilin IRP-88, Natriumstärkeglycolat, jeweils von etwa 0% bis etwa 10%, vorzugsweise von etwa 1% bis etwa 5%, am meisten bevorzugt von etwa 2% bis etwa 3%.
  • (3) Nutzanwendung
  • Die erfindungsgemäßen Formulierungen des Kalium-, Natrium- und Tris-Oxaprozinsalzes sind als Analgetika zur Behandlung von Schmerz bei Tieren und als Anti-Entzündungsmittel zur Behandlung von Entzündung und entzündungs-assoziierten Störungen, wie rheumatoider Arthritis und Osteoarthritis und verwandten Störungen und Zuständen nützlich.
  • Die erfindungsgemäßen neuen pharmazeutischen Formulierungen wären zur Behandlung von Entzündung bei einem Tier und zur Behandlung von anderen entzündungs-assoziierten Störungen, wie als Analgetikum bei der Behandlung von Schmerz und Kopfschmerz oder als Antipyretikum bei der Behandlung von Fieber nützlich. Zum Beispiel wären die neuen erfindungsgemäßen pharmazeutischen Formulierungen nützlich zur Behandlung von Arthritis, einschließlich aber nicht beschränkt auf rheumatoide Arthritis, Spondylarthropathien, Lichtarthritis, systemischer Lupus erythematodes, Osteoarthritis und juvenile Arthritis. Solche pharmazeutischen Formulierungen wären nützlich bei der Behandlung gastrointestinaler Krankheitszustände wie entzündliche Darmerkrankung, Morbus Crohn, Gastritis, Reizdarmsyndrom und Colitis ulcerosa. Erfindungsgemäße pharmazeutische Formulierungen wären zur Behandlung von Entzündung bei solchen Erkrankungen wie Gefäßerkrankungen, Migränekopfschmerz, Periarfhritis nodosa, Thyreoiditis, aplastische Anämie, Morbus Hodgkin, Sklerodermie, rheumatisches Fieber, Diabetes Typ I, Myasthenia gravis, Sarkoidose, nephrotisches Syndrom, Behçet-Syndrom, Polymyositis, Hypersensitivität, Konjuntivitis, Gingivitis, nach Verletzungen auftretende Schwellungen, myokardiale Ischämien und dgl. nützlich.
  • Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Formulierungen sind nützlich als Anti-Entzündungsmittel wie zum Beispiel zur Behandlung von Arthritis, mit dem zusätzlichen Nutzen, weniger schädliche Nebenwirkungen und gute gastrointestinale Verträglichkeit zu haben.
  • Bei der Entwicklung jedweder oral zu verabreichenden, festen pharmazeutischen Formulierung, die einen Wirkstoff zur Behandlung von Schmerz enthält, ist das bevorzugte Ziel, dass sich der größtmögliche Prozentsatz auflöst und damit innerhalb des kürzestmöglichen Zeitraums in den Blutkreislauf des Patienten übergeht und als Ergebnis davon die Wirkung in einem relativ kurzen Zeitraum, wie etwa 1 h, eintritt. Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Formulierungen haben allgemein das Charakteristikum, dass etwa 75% der Wirkstoffs (Kalium-, Natrium- oder Tris-Salz von Oxaprozin) sich in Phosphatpuffermedium innerhalb von etwa 30 min auflöst, wobei sich bei einigen dieser Formulierungen etwa 95% des Wirkstoffes in einem solchen Medium innerhalb von 30 min auflöst. Die Auflösungsversuche, die hier weiter unten beschrieben sind, zeigen, dass nur den Wirkstoff enthaltende (das Kalium, Natrium oder Tris-Salz von Oxaprozin) erfindungsgemäße pharmazeutische Tablettenformulierungen das Charakteristikum aufweisen, dass sich etwa 80% des Wirkstoffes innerhalb von 15 min in Phosphatpuffer auflösen. Die weiteren, hierin nachfolgend beschriebenen Auflösungsversuche zeigen, dass erfindungsgemäße das Kaliumsalz von Oxaprozin enthaltende pharmazeutische Formulierungen, die Magnesiumstearat mit einem Tablettengesamtgewicht gleich oder größer als 0,976% enthalten, die oben beschriebenen Charakteristika nicht aufweisen. Diese Experimente zeigen ebenfalls, dass sich bei der bevorzugten erfindungsgemäßen, kein Magnesiumstearat enthaltenden pharmazeutischen Formulierung etwa 90% des Wirkstoffes in Phosphatpuffermedium innerhalb von 15 min auflöst, wobei etwa 100% des Wirkstoffes sich innerhalb von etwa 30 min auflöst.
  • (4) Herstellungsverfahren
  • Allgemein können die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß dem unten gezeigten allgemeinen Reaktionsschema dargestellten Verfahren oder Modifikationen davon unter Verwendung von leicht erhältlichen Ausgangsmaterialien, Reagenzien und herkömmlichen Syntheseverfahren hergestellt werden.
  • Oxaprozin enthält eine funktionelle Säuregruppe und ist damit zur Bildung von pharmazeutisch annehmbaren Kalium-, Natrium- und Tris-Salzen mit pharmazeutisch annehmbaren Basen in der Lage. Der Ausdruck „pharmazeutisch annehmbare Salze" bei diesen Beispielen bezieht sich auf die relativ untoxischen, anorganischen und organischen Kalium-, Natrium- und Tris-Additionssalze von Oxaprozin. Diese Salze werden bei dem Verfahren der endgültigen Isolierung und Reinigung von Oxaprozin oder bei der separaten Umsetzung des gereinigten Oxaprozins in Form der freien Säure mit einer geeigneten Base, wie zum Beispiel dem Hydroxid, Carbonat oder Bicarbonat eines pharmazeutisch annehmbaren Metalloxids, mit Ammoniak oder mit einem pharmazeutisch annehmbaren primären, sekundären oder tertiären Amin hergestellt. Repräsentative Alkali- oder Erdalkalisalze beinhalten Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium- und Aluminium-Salze oder dergleichen. Repräsentative, zur Bildung von Basenadditionssalzen nützliche organische Amine beinhalten Ethylamin, Diethylamin, Ethylendiamin, Ethanolamin, Diethanolamin, Piperazin und dergleichen. S. zum Beispiel S. M. Berge et al., „Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 66, 1–19 (1977).
  • Verfahren zur Herstellung erfindungsgemäßer pharmazeutischer Formulierungen beinhalten den Schritt des Inkontaktbringens des Wirkstoffs (des Kalium-, Natrium- oder Tris-Salzes von Oxaprozin) mit einem geeigneten Schmiermittel oder mit einem geeigneten Schmiermittel und einem geeigneten Bindemittel und ggf. mit einem oder mehreren Hilfsstoffen. Allgemein werden die Formulierungen durch gleichmäßiges und enges Inkontaktbringen des Wirkstoffes mit anderen Inhaltsstoffen der Formulierungen und ggf. mit einem oder mehreren anderen Inhaltsstoffen, mit flüssigen Trägerstoffen oder fein verteilten festen Trägerstoffen und dann durch Formung des Produktes, z.B. in einer mechanischen Presse, zu Pillen, Tabletten, Kapseln oder anderen verpressten Formulierungsformen hergestellt.
  • Das allgemeine Reaktionsschema Nr. 1 zeigt die Synthese von verschiedenen, hierin beschriebenen Salzen von Oxaprozin (der Natrium-, Kalium- und Tris-Salze von Oxaprozin). Oxaprozin ist in seiner Säureform käuflich erhältlich, zum Beispiel von Katwijl Chemi BV, Steenbakkerstraat, NL.
  • In ein Gefäß aus rostfreien Stahl oder in ein glasausgekleidetes Gefäß werden Oxaprozin, gefolgt von Isopropanol (Isopropylalkohol) eingefüllt. Die Mischung wird auf etwa 70°C erwärmt und die jeweils passende Lösung einer wässrigen Base (z.B. Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid oder Trishydroxid) zu der Mischung bis zum Erreichen des gewünschte pH-Endpunkts (pH von etwa 9–13) gegeben. Um vollständige Umsetzung der Säure zu dem Salz zu erzielen, muss ein Minimum eines stöchiometrischen Äquivalents eines Ätzmittels pro Äquivalent Oxaprozin zugegeben werden. Ätzmittelknappheit führt zu Nichtumsetzung eines Teils der Oxaprozinsäure.
  • In einem solchen Fall wird das resultierende Produkt eine Mischung von Oxaprozinsäure und Oxaprozinsalz sein.
  • Die resultierende Lösung wird in dem Fachmann bekannter Weise filtriert, um eine partikelfreies Produkt sicherzustellen. Ein Anteil des Lösungsmittelvolumens wird in dem Fachmann bekannter Weise durch Destillation bei atmosphärischem Druck entfernt. (Das Destillat ist eine azeotrope Mischung aus Isopropanol und Wasser. In der Reaktionsmischung verbleibendes Wasser führt aufgrund der Löslichkeit des Oxaprozinsalzes in Wasser zu Ausbeuteverlust. Das Destillationsvolumen basiert auf einer wirtschaftlichen Analyse, die die Destillationskosten gegen die Ausbeute bilanziert). Nach vollständiger Destillation wird der Reaktionsmischung bei Rückflusstemperatur frisches Isopropanol zugegeben. Die Lösung wird abgekühlt, um das Produkt am Auskristallisieren zu hindern. Das Produkt wird in dem Fachmann bekannter Weise durch Zentrifugation isoliert, mit Isopropanol gewaschen, auf einem Wirbelschichttrockner oder im Vakuum in dem Fachmann bekannter Weise getrocknet, wobei die Temperatur des Produkts 120°C nicht überschreitet.
  • ALLGEMEINES REAKTIONSSCHEMA NR. 1
    Figure 00310001
  • Das allgemeine Reaktionsschema Nr. 2 zeigt die Herstellung der erfindungsgemäßen verpressten pharmazeutischen Formulierungen.
  • Granulieren (Umsetzen des in Pulverform vorliegenden Rohmaterials zu einer verpressfähigen Granulierung) kann in jedem zur Bereitstellung von Hochgeschwindigkeit/starken Scherkräften befähigten, mit einem Sprühstab und einem Zerkleinerer ausgestatteten Mixer durchgeführt werden. Das trockene Kaliumoxaprozin, Natriumoxaprozin oder Tris-Oxaprozin wird in den Mixer eingebracht und mit dem Hauptantriebsrad und dem Zerkleinerer auf niedriger Stufe für einen zum Zerbrechen jedweder, im Rohmaterial möglicherweise vorhandener Klumpen ausreichenden Zeitraum gemischt. Bei denjenigen erfindungsgemäßen, pharmazeutischen Formulierungen, die ein Bindemittel enthalten, wird eine Suspension des Bindemittels, wie zum Beispiel vorverkleisterte Maisstärke, in einem Mixer vom Propeller-Typ mit einer zur Herstellung einer sprühfähigen Lösung der Suspension ausreichenden Menge gereinigten Wassers hergestellt. Das Bindemittel sollte zur Vermeidung von Klumpen in der Suspension langsam zugegeben werden. Es ist bevorzugt, in einer dem Fachmann bekannten Weise zusätzlich 5% und mehr des Bindemittels in die Mischung einzubringen, die nach Abschluss des Verfahrens im Mixer verbleiben. Die Bindemittel-Suspension wird in einer geeigneten Heivorrichtung, wie einem doppelwandigen Dampfkessel, erhitzt. Der Mixer und der Zerkleinerer werden bei niedriger Geschwindigkeit angeschaltet und die Bindemittelsuspension wird unter Verwendung eines, dem Fachmann bekannten, luftfreien Sprühsystems auf das Rohmaterial aufgesprüht. Wenn die gesamte Flüssigkeit zur Anwendung gelangt ist, lässt man den Mixer laufen, bis sich eine Granulierung gebildet hat. Falls das Produkt am Ende des Granulierungsvorgangs zu klumpig erscheint, kann die gesamte Granulierung vor dem Trocknungsschritt mit einem oszillierenden Granulator oder einer Mühle nass gesiebt werden.
  • Das Trocknen der Granulierung kann in jedem geeigneten Wirbelschichttrockner in dem Fachmann bekannter Weise durchgeführt werden. Das Nassgranulat wird in den Produktbehälter eingebracht und wirbelschichtgetrocknet. Die Lufttemperatur zum Trocknen ist 75°C. Die Granulierung wird bis zu einem Feuchtigkeitsgehalt von weniger als 2 Gew.-% getrocknet (es ist weniger als 2 g Wasser in jeweils 100 g granuliertem Endprodukt). Wenn der Feuchtigkeitsgehalt stimmt, wird die Granulierung durch ein Sieb der Größe Nr. 12 oder ein anderes geeignetes Sieb größenfraktioniert. Jede Mahlvorrichtung, die mit einem 12er-Sieb ausgestattet werden kann, ist geeignet.
  • Trockenmischen kann in jedem V-Mixer in dem Fachmann bekannter Weise durchgeführt werden. Die trockene, größenfraktionierte Granulierung wird in den Mixer eingebracht und geeignete Mengen aller ggf. zu verwendenden Inhaltsstoffe wie etwa Gleitmittel und Antiadhäsionsmittel, werden dieser Mischung zugesetzt. Der Mixer wird angeschaltet und es wird für etwa 10 min durchmischt. Für diejenigen erfindungsgemäßen pharmazeutischen Formulierungen, die Schmiermittel enthalten, wird das Schmiermittel, wie zum Beispiel Stearinsäure, durch ein Sieb der Maschenweite 30 oder ein anderes geeignetes Sieb in dem Fachmann bekannter Weise gesiebt und in den Mixer hinzu gegeben. Eine letzte Durchmischungszeit von etwa 7 min wird verwendet, dann wird die Mischung aus dem Mixer entfernt.
  • Das Verpressen der resultierenden Formulierung zu Tabletten, Kapseln oder zu anderen verpressfähigen oralen Formen kann in jeder geeigneten Tablettenpresse in dem Fachmann bekannter Weise wie zum Beispiel in einer Rundlauftablettiermaschine durchgeführt werden, die mit einer Verpressform von 0,3261'' × 0,7480'' ausgerüstet werden kann. Die Granulierung wird in den Einfülltrichter der Tablettiermaschine eingefüllt und die Maschine zur Herstellung von Tabletten, Kapseln oder anderen verpressfähigen oralen Formen, die die gewünschten physikalischen Anforderungen des Endproduktes haben, in Gang gesetzt. Diese Anforderungen beinhalten annehmbaren Zerfall, annehmbare Auflösung, Härte, Größe, Gewichtsvarianz und Bröckeligkeit.
  • Eine ggf. anzubringende Beschichtung der resultierenden Tabletten, Kapseln oder anderen verpressfähigen Formen in Form einer Filmbeschichtung wie zum Beispiel Opadry®, das von Colocon, Inc. (West Point, PA) erhalten werden kann, kann in dem Fachmann bekannter Weise in jeder seitlich belüfteten, mit einem Luftsprühsystem ausgestatteten Trommel angebracht werden. Eine solche Beschichtung erleichtert das Schlucken der Tablette und verbessert die pharmazeutische Eleganz. Die Tabletten werden in die Maschine gefüllt und die Hitze angeschaltet, um die Tablettenschicht zu erwärmen. Das Beschichtungsverfahren wird bei einer Temperatur von vorzugsweise mindestens 50°C durchgeführt. Eine wässrige Beschichtungslösung wird hergestellt und auf die Tabletten mit einer Trommelgeschwindigkeit von annähernd 7 rpm (Umdrehungen pro min) aufgesprüht. Wenn die Erscheinungsform der Tabletten annehmbar ist (der Voraussetzung der pharmazeutischen Eleganz genügt) und eine angemessene Menge der Lösung aufgesprüht wurde, ist das Beschichtungsverfahren abgeschlossen.
  • ALLGEMEINES REAKTIONSSCHEMA NR. 2
    Figure 00340001
  • Die Bedingungen zur Ausführung der Einzelschritte bei jedem der oben dargestellten allgemeinen Reaktionsschemata sind herkömmlich, gut bekannt und für weit reichende Variationen geeignet.
  • Weitere dem Fachmann bekannte Verfahren können ebenfalls zur Synthese des Kalium-, Natrium- und Tris-Salzes von Oxaprozin verwendet werden.
  • Da die Oxaprozinsalze lichtempfindliche Materialien sind, können sie bei Exposition gegenüber zuviel Licht abgebaut werden. Daher sollte die Chemikalie während des Herstellungsverfahrens der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Formulierungen nicht zuviel Licht exponiert werden.
  • Neben inerten Verdünnungsmitteln können die oralen Zusammensetzungen auch Adjuvanzien wie Befeuchtungsmittel, Emulgatoren und Suspensionsmittel, Süßstoffe, Aromastoffe, Farbstoffe, Duftstoffe und Konservierungsstoffe beinhalten.
  • (5) Dosierung und Verabreichungsmodus
  • Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen sind nützlich zur Behandlung von Schmerz, Einzündung und/oder entzündungs-assoziierten Störungen bei Tieren. Ein Arzt oder Tierarzt mit den üblichen Fachkenntnissen wird leicht entscheiden können, ob ein bestimmter Patient Schmerzen hat oder nicht oder an einer Entzündung oder entzündungs-assozierten Störung leidet.
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen, die typischerweise ein Kalium-, Natrium- oder Tris-Salz von Oxaprozin als Wirkstoff selbst in einer Mischung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Schmiermittel, oder in einer Mischung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Schmiermittel und einem pharmazeutisch annehmbaren Bindemittel und ggf. mit einer oder mehreren weiteren Verbindung(en), Arzneimitteln, Hilfsstoffen oder anderen therapeutischen oder nicht-therapeutischen Materialien umfassen, werden therapeutisch eingesetzt und sollten deshalb generell unter ärztlicher Aufsicht verwendet werden. Jeder Bestandteil der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Formulierungen muss „annehmbar" in dem Sinne sein, dass er mit den anderen Bestandteilen der Formulierungen kompatibel und für den Patienten nicht schädlich ist.
  • Die angemessene Dosis und Verabreichungsform der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung wird in geeigneter Weise durch Verfahren ausgewählt, die mit der herkömmlichen pharmazeutischen Praxis übereinstimmen.
  • Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können speziell zur oralen Verabreichung in einer festen, verpressbaren Form zubereitet werden und werden durch herkömmliche, dem Fachmann bekannte Verfahren zu pharmazeutisch annehmbaren Dosisformen zubereitet.
  • Die tatsächlichen Dosisspiegel des Wirkstoffs in den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammenstellungen (Kalium-, Natrium- oder Tris-Salz von Oxaprozin) können variieren, so dass eine Wirkstoffmenge erhalten wird, die zur Erreichung der therapeutische Antwort bei einem bestimmten Patienten, einer Zusammensetzung und einem Verabreichungsmodus erreicht werden kann, ohne für den Patienten toxisch zu sein.
  • Der ausgewählte Dosisspiegel wird von einer Vielzahl von Faktoren einschließlich der Aktivität des bestimmten eingesetzten Oxaprozin-Salzes, dem Verabreichungsweg, der Verabreichungszeit, dem Exkretionsausmaß des bestimmten eingesetzten Oxaprozins-Salzes, der Stärke des Schmerzes, der Entzündung oder der entzündungsassoziierten Störung, der Behandlungsdauer, der weiteren in Kombination mit dem bestimmten Oxaprozin-Salz verwendeten Inhaltsstoffe, Arzneimittel, Zusammensetzungen, Hilfsstoffe und/oder Materialien, dem Alter, Geschlecht, Gewicht, Allgemeinzustand und der Anamnese des behandelten Patienten und weiteren ähnlichen, dem Fachmann auf medizinischem Gebiet bekannten Faktoren abhängen.
  • Ein Arzt oder Tierarzt als Fachmann kann leicht die zur Minderung oder Besserung von Schmerz, Entzündung oder einer entzündungs-assoziierten Störung bei einem bestimmten Patienten erforderliche wirksame Menge feststellen und verschreiben.
  • Zum Beispiel könnte der Arzt oder Tierarzt mit Dosen der erfindungsgemäßen Verbindung in einer pharmazeutischen Zusammensetzung beginnen, die niedriger als die zur Erzielung des gewünschten therapeutischen Effektes erforderlich sind und allmählich die Dosierung steigern, bis die gewünschte Wirkung erreicht wird.
  • Allgemein wird die geeignete Tagesdosis einer erfindungsgemäßen pharmazeutischen Formulierung die Menge der pharmazeutischen Formulierung sein, die die niedrigste zur Bewirkung der therapeutischen Wirkung wirksame Dosis ist. Eine solche wirksame Dosis hängt allgemein von den oben beschriebenen Faktoren ab. Allgemein liegen die Dosisspiegel im Bereich von etwa 0,001 mg bis etwa 10 g, vorzugsweise bevorzugt im Bereich von etwa 1 mg bis etwa 3000 mg, noch mehr bevorzugt von etwa 1000 mg bis etwa 2000 mg und ganz besonders bevorzugt werden dem Säuger-Patienten von etwa 1200 mg bis etwa 1800 mg der pharmazeutischen Formulierung pro Tag verabreicht. Der tägliche Gesamteinsatz der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen wird durch den zuständigen Arzt oder Tierarzt in Bereich vernünftiger medizinischer Beurteilung festgelegt.
  • Falls gewünscht, kann die wirksame Tagesdosis des Wirkstoffes (Kalium-, Natrium oder Tris-Salz von Oxaprozin) in zwei, drei, vier, fünf, sechs oder mehr Unterdosen einzeln in angemessenen Intervallen über den Tag verteilt ggf. in Form von Dosiseinheiten verabreicht werden.
  • Erfindungsgemäße Formulierungen sind diejenigen, die zur oralen Verabreichung geeignet sind. Die Formulierungen können bequemerweise in Form von Dosiseinheiten dargereicht werden. Die Wirkstoffmenge (Kalium-, Natrium- oder Tris-Salz von Oxaprozin), die mit einem Träger oder einem anderen Material zur Herstellung einer Dosiseinheitsform kombiniert sein kann, wird in Abhängigkeit von dem zu behandelnden Patienten, der bestimmten Verabreichungsart und all den weiteren oben genannten Faktoren verschieden sein. Die Wirkstoffmenge, die mit einem Träger oder einem anderen Material kombiniert werden kann, wird allgemein die Menge der Verbindung sein, die die niedrigste, zur Erzielung der therapeutischen Reaktion wirksame Menge ist. Allgemein wird diese Menge bezogen auf 100% in einem Bereich von etwa 1% bis etwa 100% Wirkstoff, vorzugsweise von etwa 50% bis etwa 95%, am meisten bevorzugt von etwa 70% bis etwa 90%, insbesondere etwa 83% liegen.
  • (6) Beispiele
  • Die folgenden Beispiele beschreiben und veranschaulichen sowohl die Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Formulierungen als auch weitere Ziele der vorliegenden Erfindung, einschließlich der hierin zuvor beschriebenen erfolglosen Versuche und der dadurch erzielten Ergebnisse, in weiteren Einzelheiten. Sowohl eine Erklärung für als auch die tatsächlichen Ziele der vorliegenden Erfindung werden beschrieben, wo dies angemessen ist. Diese Beispiele dienen der reinen Veranschaulichung der vorliegenden Erfindung und sind weder für deren Schutzumfang noch für deren Geist als einschränkend zu verstehen. Der Fachmann wird leicht verstehen, dass bekannte Variationen der Bedingungen und Verfahren der in diesen Beispielen beschriebenen präparativen Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Formulierungen verwendet werden können.
  • In den Beispielen sind Anteile Gewichtsanteile, soweit nicht anders angegeben.
  • Die gesamte in den Beispielen einsetzte Ausrüstung ist handelsüblich erhältlich.
  • Wenn nicht anderweitig in einem bestimmten Beispiel angegeben, sind alle in den Beispielen eingesetzten Ausgangsmaterialien handelsüblich erhältlich. Die Quellen für diese in den Beispielen eingesetzten Ausgangsmaterialien und Ausrüstungsgegenstände beinhalten Sigma Chemical Co. (St. Louis, MO), Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, WI), Lancaster Synthesis (Windham, NH), Fisher Scientific (Pittsburgh, PA), Boehringer Mannheim Biochemicals (Indianapolis, IN), Fluka Chemical Corp. (Ronkonkoma, NY), Chemical Dynamics Corp. (South Plainfiled, NJ), Pfaltz & Bauer (Waterbury, CT), G. D. Searle & Co. (Augusta, GA), Degussa (Ridgefield, NJ), Witco Corp. (Greenwich, CT), Colorcon (West Point, PA), FMC Corp. (Philadelphia, PA, Speciality Minerals Inc. (Easton, PA), National Starch (Bridgewater, NJ), Cabot Corp. (Tuscola, IL), W. R. Grace (Baltimore, MD), Tanabe USA (San Diego, CA), Henkel Corp. (LaGrange, IL), Mallinckrodt (St. Louis, MO), Karlshamns (Karshamn, Schweden), US Borax (Valencia, CA), Niacet Corp. (Niagara Falls, NY), Cargill Inc. (Eddyville, IA), Morton Salt (Chicago, IL), Union Carbide (Danbury, CT), Strahl & Pritsch (West Babylon, NY), DGF Stoess (Sioux City, IA), Chart Corp. (Paterson, NJ), ISP Corp. (Wayne, NJ), Aqualon (Wilmington, DE), Mendell (Paterson, NY), Quest International (Norwich, NY); Archer Daniel Midland (Decartur, IL), Roquette (Keokuk, IL), Wyckoff Chemical Company, Inc. (South Haven, MI), Solchem Italiana spa (Mailand, Italien), Katwijk Chemie BV, Steenbakkerstraat, Niederlande), Irotec Laboratories (Little Island, Cork, Irland), Sumita Fine Chemicals Co., Ltd., (Osaka, Japan), Niro Inc., Aeromatic-Fielder Division (Columbia, MD), Lee Industries, Inc. (Philipsburg, PA), Paul A. Mueller Inc. (Springfield, MO), DCI, Inc. (St. Paul, MN), Quadro, Inc. (Millburn, NJ), Fitzpatrick & Co. (Elmhurst, IL), Glatt Air Techniques (Ramsey, NJ), Patterson-Kelly (Stroudsberg, PA), Gemco Inc. (Middlesex, NJ), Manesty Tablet Presses – Thomas Engineering (Hoffman Estates, IL), Cadmac Tablet Presses – Key International Inc. (Englichtown, NJ), Stokes Tablet Presses (Philadelphia, PA), Thomas Engineering (Hoffman Estates, IL), Natoli Engineering Co. (Chesterfield, MO), Vector Corp. (Marion, IA), O'Hara Manufacturing (Toronto, Ontario, Kanada), Graco Inc. (Minneapolis, MN), Watson-Marlow (Wilmington, MA) und Spraying Systems Co. (Wheaton, IL). Die Syntheseverfahren für alle in den Beispielen eingesetzten, nicht handelsüblich erhältlichen Ausgangsmaterialien werden in den Beispielen beschrieben.
  • BEISPIEL 1
  • Nicht erfolgreiche, beim Versuch zur Herstellung einer Formulierung des Magnesium-Salzes von Oxaprozin durchgeführte Anfangsexperimente
  • Erstes Experiment
  • Bei diesem Experiment wurde das Kaliumsalz von Oxaprozin direkt gegen die Säureform von Oxaprozin in DAYPRO® mit der folgenden resultierenden Formulierung ausgetauscht:
  • Kaliumsalz von Oxaprozin 678 mg-Tablettenformulierung
    Figure 00400001
  • Ein 12 kg Ansatz der Granulierung wurde in einem Niro Fielder PMA 1200 Hochgeschwindigkeits-Granulator mit hohen Scherkräften (Niro, Inc., Aeromatic – Fielder division, Columbia, Md) in unten beschriebener Weise hergestellt.
  • Kaliumoxaprozin, mikrokristalline Cellulose PH 101 und Maisstärke wurden in die Maschine geladen und eine Lösung aus Wasser und Methylcellulose auf die Masse gesprüht. Nachdem sich eine Granulierung gebildet hatte, wurde die granulierte Masse in einem Wirbelschichttrockner (Niro Fielder Aeromatic Division, Columbia, MA) getrocknet. Nachdem die trockene Masse durch ein Sieb größenfraktioniert worden war, wurde sie mit den verbleibenden Inhaltsstoffen in Verbindung gebracht. Die Mischung wurde in einem Crossflo V-Mixer (Patterson-Kelly, Stroudsberg, PA) verarbeitet. Ein Tablettierversuch wurde in einer Rundlauftablettiermaschine (Kilian & Co., Horsham, PA). unternommen. Die Granuliuerung ließ sich aufgrund starken Anklebens des Granulats an den Stempeloberflächen nicht gut zu Tabletten verarbeiten. Der Anteil des Magnesiumstearats wurde von 1,2 auf 2,0 Gew.-% erhöht und das Problem des Anklebens damit korrigiert. Zerfallsversuche wurden in Übereinstimmung mit der United States Pharmacopia (USP) mit Tabletten, die die obige Formulierung enthielten, in 900 ml Wasser als Medium (gereinigt durch Umkehrosmose) in einem Gerät ohne Drehscheibe bei 37°C durchgeführt. Bei jedem Zerfallsversuch wurden sechs Tabletten pro Korb getestet. Die Tabletten mit der obigen Formulierung hatten Zerfallszeiten, die 45 min überschritten.
  • Die verbleibende Granulierung wurde aus der Tablettiermaschine genommen und in zwei gleiche Teile aufgeteilt. Der erste Teil enthielt als Zerfallshilfsstoff Natriumcroscarmellose, zugegeben mit 3 Gew.-%, beim zweiten Teil wurde ein anderer Zerfallshilfsstoff, Natriumstärkeglycolat bei 3 Gew.-% verwendet. Dies wurde wieder in dem oben beschriebenen V-Mixer durchgeführt. Die beiden Formulierungen wurden in der oben beschriebenen Rundlauftablettiermaschine verpresst.
  • Auflösungsversuche wurden gemäß USP mit den die obigen Zubereitungen enthaltenden Tabletten ebenso wie mit Daypro® in 1000 ml Phosphatpuffer, pH 7,4 als Medium mit dem Gerät 2 (Paddel) bei 75 Umdrehungen pro Minute (rpm) bei 37°C durchgeführt. Bei jedem Auflösungsversuch wurden 6 Tabletten in sechs verschiedenen Gefäßen getestet. Ein zu einem gegebenen Zeitpunkt aufgelöster Prozentsatz der Tabletten wurde ermittelt und die Mittelwerte und die Standardabweichung wurden in dem Fachmann bekannter Weise berechnet.
  • Wie in der nachfolgenden Tabelle gezeigt, zeigten die nach den beiden oben beschriebenen Formulierungen verpressten Tabletten im Vergleich zu Daypro® schlechte Auflösungsergebnisse.
  • Auflösungsergebnisse für die anfänglichen Kaliumsalzformulierungen
    Figure 00420001
  • (2) Zweites Experiment
  • In diesem Experiment mit der folgenden Formulierung wurde der Zerfallsstoff Natriumcroscarmellose zugegeben und das Bindemittel gegen Hydroxypropylcellulose ausgetauscht:
  • Kaliumsalz von Oxaprozin 678 mg-Tablettenformulierung
    Figure 00430001
  • Kaliumoxaprozin, mikrokristalline Cellulose PH 101 und Natriumcroscarmellose wurden in einen Fuji-Granulator (Fuji Sangyo Co. LTD, Osaka, Tokyo, Japan) eingebracht. Das Flügelrad wurde zum Durchmischen der Inhaltstoffe angeschaltet. Eine Granulierungslösung aus Hydroxypropylcellulose, Polyoxyl-40-Stearat, Wasser und Ethanol wurde in einem separaten Gefäß aus rostfreiem Stahl unter konstantem Durchmischen hergestellt. Die resultierende Lösung wurde während 12 min bei eingeschalteten Flügelrad und Zerkleinerer auf die die trockene Masse aufgesprüht. Die resultierende Granulierung wurde im Umluftheizluftofen getrocknet (Blue M, Blue Island, IL). Die resultierende Granulierung wurde durch ein 14 Mesh-Sieb größen fraktioniert. Die größenfraktionierte Granulierung, Natriumcroscarmellose, mikrokristalline Cellulose PH 101 und Magnesiumstearat wurden in einem V-Mixer durchmischt. Die Granulierung wurde aus dem Mixer entfernt und in einer Rundlauftablettiermaschine verpresst. Die Tabletten ließen sich verpressen, ohne an den Stempeloberflächen anzukleben.
  • Zerfallsversuche wurden mit den Tabletten auf die oben beschriebene Weise durchgeführt. Die Zerfallszeiten der Tabletten waren länger als 1 h.
  • Es wurde beschlossen, bei einem Versuch zur Verbesserung des Tablettenzerfalls mehr mikrokristalline Cellulose zuzugeben. Die vorliegende Granulierung wurde mit 50 Gew.-% mikrokristalliner Cellulose in einem V-Mixer vermischt. Das Tablettengewicht wurde von 1000 mg auf 1500 mg erhöht. Es wurden weitere Tablettierversuche durchgeführt, aber das gewünschte Tablettengewicht konnte mit der Maschine nicht erzielt werden. Die Tabletten wurden zu 1300 mg verpresst. Die Zerfallszeiten bei dieser zweiten Formulierung lagen bei etwa 45 min.
  • (3) Drittes Experiment
  • Bei diesem Experiment wurde in der folgenden Formulierung Crospovidon als Zerfallsstoff zugegeben:
  • Kaliumsalz von Oxaprozin 678 mg-Tablettenformulierung
    Figure 00440001
  • Kaliumoxaprozin, Maisstärke und Crospovidon wurden in dem Fuji-Granulator durchmischt. Das Wasser wurde auf die durchmischte Masse zur Bildung einer Granulierung während 12 min aufgesprüht. Die Granulierung wurde in einem Ofen getrocknet. Die getrocknete Granulierung wurde durch ein 14 Mesh-Sieb größenfraktioniert. Die resultierende größenfraktionierte Granulierung wurde in einem V-Mixer mit Magnesiumstearat kombiniert. Das Gemisch wurde entfernt und in eine Rundlauftablettiermaschine überführt. Der Versuch der Tablettenherstellung war aufgrund des starken Anklebens an den Stempeloberflächen der Tablettiermaschine nicht erfolgreich. Zusätzlich waren die Tabletten gekappt (sie zerbrachen beim Ausstoß aus der mechanischen Presse).
  • Bei dem Versuch, dieses Experiment noch zu „heilen", wurde festgelegt, dass mikrokristalline Cellulose und zusätzlich Crospovidon und Magnesiumstearat der Formulierung wie folgt zugegeben werden sollten.
  • Figure 00450001
  • Granulierung, mikrokristalline Cellulose, Crospovidon und Magnesiumstearat wurden in einem V-Mixer vermischt. Die Mischung wurde aus dem Mixer entfernt und ein Tablettierversuch unternommen. Die Tabletten klebten nicht oder waren gekappt, aber das Tablettengewicht von 1200 mg konnte nicht erzielt werden. Die gepressten Tabletten hatten ein maximales Gewicht von 1100 mg.
  • Zerfallsversuche wurden mit den Tabletten in der hier zuvor beschriebenen Weise durchgeführt. Die Zerfallszeiten der Tabletten lagen zwischen 45 min bis 1 h.
  • (4) Viertes Experiment
  • Bei diesem Experiment wurden der Zerfallsstoff Crospovidon und das Schmiermittel Natriumlaurylsulfat zugegeben und das Bindemittel gegen Povidon K-90 mit der folgenden resultierenden Formulierung ausgetauscht:
  • Kaliumsalz von Oxaprozin 678 mg-Tablettenformulierung
    Figure 00460001
  • Kaliumoxaprozin, Natriumlaurylsulfat und Crospovidon wurden in dem Fuji-Granulator vermischt. Eine Granulierungslösung aus Polyvinylpyrrolidon und Wasser wurde unter Mischen in einem separaten Gefäß hergestellt. Die Granulierungslösung aus Polyvinylpyrrolidon und Wasser wurde durch langsames Aufsprühen auf die durchmischte Masse aufgebracht. Bei diesem Verfahren bildete sich kein Granulat. Es bildete sich eine teigige Masse und der Versuch wurde ohne weitere Aktionen beendet.
  • (5) Fünftes Experiment
  • Bei diesem Experiment wurde als Zerfallsstoff Stärke und als Gleitmittel Talkum zugegeben und das Bindemittel gegen Povidon K-90 ausgetauscht mit der hier nachfolgend dargestellten Formulierung:
  • Kaliumsalz von Oxaprozin 678 mg-Tablettenformulierung
    Figure 00470001
  • Kaliumoxaprozin und Crospovidon wurden im Fuji-Granulator vermischt. Eine Granulierungslösung aus Polyvinylpyrrolidon und Wasser wurde in einem separaten Gefäß hergestellt. Die Granulierung wurde in einem Ofen getrocknet und dann durch ein 14 Mesh-Sieb größenfraktioniert. Die fertige Granulierung wurde in der folgenden Formulierung eingesetzt:
  • Figure 00470002
  • Granulierung, Crospovidon, mikrokristalline Cellulose PH 102, vorverkleisterte Maisstärke, Talkum und Magnesiumstearat wurden in einem V-Mixer vermischt. Die resultierende Mischung wurde in eine Rundlauftablettiermaschine überführt. Ein Tablettierversuch wurde unternommen. Der Tablettierversuch war erfolgreich und die Tabletten klebten nicht an den Stempeloberflächen oder wurden in der Maschine gekappt.
  • Mit den Tabletten wurden in der hierin zuvor beschriebenen Weise Zerfallsexperimente durchgeführt. Die Zerfallszeiten für diese Formulierung waren 29 bis 35 Minuten.
  • (6) Sechstes Experiment
  • In diesem Experiment wurde wasserfreie Lactose-DTG zugegeben mit der resultierenden Formulierung:
  • Kaliumsalz der Oxaprozin-Formulierung
    Figure 00480001
  • Granulierung, Crospovidon, wasserfreie Lactose-DTG, vorverkleisterte Maisstärke, Talkum und Magnesiumstearat wurden in einem V-Mixer vermischt. Die resultierende Mischung wurde in eine Rundlauftablettiermaschine überführt. Ein Tablettierversuch wurde unternommen. Der Tablettierversuch war erfolgreich und die Tabletten klebten nicht an den Stempeloberflächen oder wurden in der Maschine gekappt. Mit den Tabletten wurden in der hierin zuvor beschriebenen Weise Zerfallsexperimente durchgeführt. Die Zerfallszeiten für diese Formulierung waren größer als 1 Stunde.
  • (7) Siebtes Experiment
  • In diesem Experiment, das das erste erfolgreiche Experiment war, wurde das Schmiermittel Magnesiumstearat entfernt und Maisstärke als Bindemittel mit der folgenden resultierenden Formulierung eingesetzt:
  • Kaliumsalz von Oxaprozin 677,9 mg-Tablettenformulierung
    Figure 00490001
  • Kaliumoxaprozin wurde in den Fuji-Granulator gefüllt. In einem separaten Behälter wurde unter Verwendung von Wasser eine Stärkepaste hergestellt. Die Stärkepaste wurde auf die durchmischte Masse während 12 min durch Aufsprühen aufgebracht. Die resultierende Granulierung wurde getrocknet und durch ein 12 Mesh-Sieb größenfraktioniert. Die größenfraktionierte Granulierung wurde mit dem Siliciumdioxid und der Stearinsäure in einem V-Mixer vermischt. Das Gemisch wurde in eine Rundlauftablettiermaschine zur Tablettierung überführt, die erfolgreich war.
  • Zerfallsexperimente wurden mit den Tabletten in der hierin zuvor beschriebenen Weise durchgeführt. Die Zerfallszeiten bei dieser Formulierung waren 8 bis 10 min.
  • Diese Formulierung wurde wie hierin zuvor beschrieben bezüglich Auflösung getestet und die Ergebnisse sind unten angegeben. Auflösungsergebnisse für die erste erfolgreiche Kaliumoxaprozin-Formulierung
    Zeit in Minuten Kaliumsalz der Oxaprozin-Formulierung
    0 0,0
    10 82,6
    15 nicht getestet
    20 101,0
    30 101,1
    45 101,1
    60 101,1
  • Beispiel 2
  • Oxaprozinkaliumsalz 600 mg-Tabletten
  • 600 mg filmbeschichtete Oxaprozinkaliumsalz-Tabletten wurde in der unten beschriebenen Weise hergestellt.
  • Ein 2000 Gallonen-Gefäß aus rostfreiem Stahl mit feststehenden Schikanen (erhältlich von Alloy Fab, South Plainfield, NJ), ausgerüstet mit einem Rührwerk mit mehreren Geschwindigkeitsstufen (erhältlich von Pfaudler, Rochester, NY) wurde mit 688 kg (2,35 Kmol) Oxaprozin (G. D. Searle & Co., Augusta, GA) beladen, gefolgt von 3689 kg Isopropanol. Das resultierende Gemisch wurde auf 70°C erhitzt (unter Verwendung von durch die Halbrohrwindungen des Reaktionsgefäßes geleiteten Dampfes von 180°C) mit einem Ausmaß von 1,5 bis 2°C (kontrolliert durch ein Fisher-Provox-Kontrollgerät, erhältlich von Fisher Controls, Mashalltown, IA). Annähernd 292 kg von 45%igem, flüssigem Kaliumhydroxid (2,35 kMol; 1 Moläquivalent bezogen auf Oxaprozin) wurden hinzugefügt, bis ein pH-Endwert von 190 bis 14 erreicht war. pH-Wert-Messung (Messgerät erhältlich von Bailey TBI, Carson City, NV) wurde eingesetzt, um sicherzustellen, dass die korrekte Stöchiometrie erreicht worden war. Die obige Lösung wurde in ein weiteres 2000 Gallonen-Gefäß aus rostfreiem Stahl (wie zuvor beschrieben) filtriert (durch einen Mehrschicht-Niagara-Filter, erhältlich von AMETEK, Paoli, PA und ausgestattet mit porösem Papier von 5–10 Micron, erhältlich von Customs Paper Group, Rochester, MI), gefolgt von Ausspülen mit 275 kg Isopropanol zur Sicherstellung der Ausbeute. Die resultierende Ansatz wurde bis zur Reflux-Temperatur erhitzt (wieder unter Verwendung von durch die Halbrohrwindungen des Reaktionsgefäßes geleiteten Dampfes von 180°C) und annähernd 1750 l des Isopropanol/Wasser-Azeotrops wurden durch Destillation bis zu einer Endtemperatur von annähernd 83°C entfernt. (Das Azeotrop wurde in einem ersten Kondensationskühler unter Verwendung von Wasser von näherungsweise 7°C und einem zweiten Kondensationskühler unter Verwendung einer Methanol/Wasser-„Salzlösung" von –35°C kondensiert.) Nach Vervollständigung der Destillation wurden 1106 kg Isopropanol unter Aufrechterhaltung der Reflux-Temperatur von annähernd 83°C zu dem Produkt gegeben.
  • Die obige Mischung wurde auf 5°C abgekühlt. Das resultierende kristallisierte Produkt wurde durch Zentrifugation isoliert (unter Verwendung entweder einer Tolhurst- oder Delaval-Zentrifuge mit Einsätzen von 48'', erhältlich von Ametek, Paoli, PA, wobei die bei 700–800 rpm gedrehten Einsätze mit einem Tuch einer durchschnittlichen Porosität von 5–10 Micron ausgestattet sind, erhältlich von KETEMA, EI Cajon, CA), gewaschen mit annähernd 50 kg Isoporpanol pro Zentrifugenladung und getrocknet (bei –60 kPa und 60°C unter Verwendung eines Rotationsvakuumtaumeltrockners, erhältlich von Patterson-Kelley, East Stroudsburg, PA, oder unter Verwendung eines Fitzair Wirbelschichttrockners, Elmhurst, IL, mit einer auf 225°C eingestellten Einlasstemperatur). Annähernd 700 kg des Oxaprozinkaliumsalzes wurden bei diesem Verfahren erhalten.
  • 305,9 kg des Kaliumsalzes von Oxaprozin wurden in einen Niro Fielder PMA 1200, starke Scherkräfte ausübenden Hochgeschwindigkeits-Granulator (Niro, Inc., supra.) eingebracht und während 3 min bei 70 rpm mit dem Zerkleinerer bei niedriger Geschwindigkeit gemischt. Während der Durchführung dieser Durchmischung wurde eine Suspension von 8,4 kg vorverkleisterter Maisstärke, NF und 68,8 kg gereinigten Wassers in einen doppelwandigen Mischtank (Lee Industries, Inc., Philipsburg, PA) aus rostfreiem Stahl zusammengegeben, bei einer Klingengeschwindigkeit von 100% während 10 min gemischt und dann auf 53°C mit einem Homogenisator bei 60% erwärmt. (Die vorverkleisterte Stärke wurde zur Vermeidung von Klumpen in der Suspension langsam zugegeben.) Die warme Suspension wurde auf in das durchmischende Kaliumsalz von Oxaprozin mit einer mit einem Nr. 95/10 Sprührüssel (Graco Inc., Minneapolis, MN) ausgestatteten Graco-Pumpe, Model Nr. 954-383 aufgesprüht. Das resultierende Gemisch wurde durch eine mit einem 1 "-Sieb ausgestattete Quadro Comil Model 198 S Nassmühle gemahlen. Die Mischung wurde in einem Wirbelschichttrockner (Quadro, Inc., supra) mit einem Systemluftstrom von 5000 CFM (Fuß3 pro min), einer 37%igen Lufteinlassöffnung und einer Luftansaugtemperatur von 75°C getrocknet. Der Feuchtigkeitsgehalt lag bei annähernd 2% (und sollte nicht darüber liegen). 1,8 kg kolloidalen Siliciumdioxids, NF wurde zu dieser Mischung gegeben und die resultierende Mischung mit einer mit einem 0,094er Sieb ausgestatteten Luftstrahlmühle bei 50% Schneckenzufuhr und 60% Rotorgeschwindigkeit gemahlen (Quadro, Inc., Millburn, NJ). Die Mischung wurde in einen Crossflo-V-Mixer (Patterson-Kelly, supra.) überführt und während 10 min vorgemischt. 47,1 kg mikrokristalline Cellulose, NF wurde zu der Mischung gegeben und die Mischung während 10 min gemischt. 7,2 kg Stearinsäure, NF wurden zu der Mischung gegeben und die Mischung während 7 min gemischt.
  • Das resultierende Material wurde unter Verwendung einer Manesty Model MK4 Tablettenpresse (Manesty Tablet Presses, Thomas Engineering, Hoffman Estates, IL) in dem Fachmann bekannter Weise zu Tablettenkernen verpresst. Die resultierenden Tablettenkerne waren weiß, kapselförmig und hatten eine Größe von 0,3261'' × 0,7480''.
  • Die Tablettenkerne wurden mit einer wässrigen Lösung von Opadry® (Colorcon, West Point, PA) in einem Ausmaß von 400 ml pro Minute unter Verwendung eines Thomas Engineering Accela Cota Modell 60 DXL-Filmbeschichters (Thomas Engineering, Hoffman Estates, IL) in dem Fachmann bekannter Weise filmbeschichtet. Der Filmbeschichter wurde auf ein Luftvolumen von 2600 CFM, eine Trommelgeschindigkeit von 4,0 Umdrehungen pro Minute, eine Ansaugtemperatur von 50°C und auf ein Weiterbewegen der Trommel für 3 sec alle 30 sec eingestellt. Die Auslasstemperatur, die nie unter 35°C abfallen sollte, wurde bei 35°C aufrechterhalten und die Einlasstemperatur, die nie unter 43°C abfallen sollte, wurde bei 43°C aufrechterhalten. Die resultierenden Tabletten waren von blauer Farbe.
  • Da das Kaliumsalz von Oxaprozin ein lichtempfindliches Material ist, wurde diese Chemikalie während des gesamten, oben beschriebenen Herstellungsprozesses vor übermäßiger Lichtexposition geschützt.
  • Das oben beschriebene Verfahren führte zur Herstellung von 350 000 Tabletten, die die folgenden Bestandteile und Mengen davon aufweisen:
  • Figure 00530001
  • Die Auflösungsergebnisse für diese Formulierung sind mit weiteren Auflösungsergebnissen hierin nachfolgend in Beispiel 5 beschrieben. Die Auflösungsexperimente wurden in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise durchgeführt.
  • Beispiel 3
  • Oxaprozinnatriumsalz 
  • Ein 3 l, mit einem Rührwerk ausgestatteter Dreihalsrundkolben (3NRB) (die gesamte Ausstattung ist von Standardlaborbedarf-Firmen wie zum Beispiel Fisher oder Scientific Products erhältlich) wurde mit 293,1 g (1 Mol) Oxaprozin (Searle Chemical, Augusta, GA), gefolgt von 2,05 l Isopropanol beladen. Die resultierende Mischung wurde auf 70°C erwärmt (unter Verwendung eines elektrischen Heizmantels) und dann annähernd 495 ml 2 N Natriumhydroxid-Lösung, hergestellt durch Auflösen von 80 g Natriumhydroxid (ACS Reagent Grade, bezogen von Aldrich Chemical Co.) in und verdünnt zu 1 l Volumen einer Lösung aus 15% Wasser/85% Methanol, zugegeben (die Normalität der Natriumhydroxid-Lösung wurde titrimetrisch bestätigt).
  • Die obige Lösung ließ man während eines Zeitraums von 1 h auf 40°C abkühlen. Die Mischung wurde unter Verwendung eines Eisbades auf 3°C abgekühlt, über einen mit Whatman-Papier Nr. 4 ausgestatteten Büchner-Trichter im Vakuum filtriert, zweimal mit 100 ml Isopropanol gewaschen, dann bei 65°C in einem Drucklufttrockner getrocknet. Dieser Verfahren ergab 311,5 g Oxaprozinnatirumsalz.
    Analyse berechnet für C18H14NaNO3·1H2O:
    C 64,88, H 4,84, N 4,20, O 15,22;
    Na 7,29 (als Rest bei der Umsetzung)
    gefunden C 64,97, H 4,98, N 4,18,
    Na 6,88 (als Rest bei der Umsetzung)
  • Beispiel 4
  • Oxaprozin-Tris-Salz
  • Ein 3 l, mit einem Rührwerk ausgestatteter Dreihalsrundkolben (3NRB) (die gesamte Ausstattung ist von Standardlaborbedarf-Firmen wie zum Beispiel Fisher oder Scientific Products erhältlich) wurde mit 366,7 g (1,25 Mol) Oxaprozin (Searle Chemical, Augusta, GA), gefolgt von einer Lösung von 154,5 g Tris in 700 ml Wasser, beladen. Die resultierende Mischung wurde auf 60°C erwärmt (unter Verwendung eines elektrischen Heizmantels) und 1,75 l Isopropanol hinzugeben. Bei Aufrechterhalten eines konstanten Volumens wurden nach und nach 6,5 l Isopropanol zugegeben sowie ein Flüssigkeits-Äquivalentvolumen durch Destillation aus dem System entfernt. Dieses Verfahren entfernt das Wasser azeotropisch aus dem Kolben. Anschließend ließ man die Mischung auf 10°C abkühlen, die dann während 30 min gerührt wurde. Die Mischung wurde über einen mit Whatman Nr. 4-Papier ausgestatteten Büchner-Trichter filtriert, zweimal mit 250 ml Isopropanol gewaschen und bei 60°C in einem Labordrucklufttrockner getrocknet. Dieses Verfahren ergab 499,2 g Oxaprozin-Tris-Salz.
    Analyse berechnet für C22H26N2O6:
    C 63,75, H 6,32, N 6,76, O 23,17
    Gefunden: C 63,61, H 6,34, N 6,76
  • Beispiel 5
  • Auflösungsausmaße der am meisten bevorzugten Kaliumsalz-Tablettenformulierung für Oxaprozin unter Verwendung von verschiedenen Mengen Magnesiumstearat I. Bei den Auflösungsexperimenten verwendete Formulierungen A. Kontrollformulierung- Die Kontrollformulierung war die am meisten bevorzugte Kaliumsalztablettenformulierung für Oxaprozin (enthielt kein Magnesiumstearat).
    Figure 00560001
    • * (2000 Tabletten, 820 mg/Tablette)
  • B. Testformulierungen T-1, T-2, T-3 und T-4 sind 4 verschiedene Kaliumsalz-Tablettenformulierungen für Oxaprozin, die sich in der in der Formulierung eingesetzten Menge an Magnesiumstearat unterscheiden, wie unten gezeigt.
    Figure 00570001
  • II Auflösungsversuche
  • Auflösungsversuche wurden in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise durchgeführt, um den Prozentsatz einer aufgelösten Tablettenformulierung (Kontrolle, T-1, T-2, T-3, T-4) zu einem gegebenen Zeitraum (10, 15, 20, 30, 45 oder 60 min) unter Verwendung einer Wellenlänge von 286 nm und einer Konzentration von 0,6 mg/ml festzustellen. Jedes Experiment wurde sechsmal durchgeführt. Die angegebenen Ergebnisse aus jedem dieser Auflösungsexperimente zeigen den Prozentsatz der aufgelösten Tabletten zu einem gegebenen zeitlichen Intervall.
  • A. Ergebnisse mit den Kontrollproben (kein Magnesiumstearat verwendet) Ergebnisse für die Kontrolle (% aufgelöst)
    Figure 00580001
  • Die oben angegebenen Ergebnisse zeigen, dass annähernd 70% der Kontrolltabletten (enthalten kein Magnesiumstearat) sich nach 10 min auflösten und dass die Tabletten nach etwa 20 min vollständig aufgelöst waren.
  • B. Ergebnisse für die T-1-Proben (0,244% Magnesiumstearat verwendet) Ergebnisse für T-1 (% aufgelöst)
    Figure 00580002
  • Die oben angegebenen Ergebnisse zeigen, dass nur 37,4% der T-1-Tabletten (enthalten 0,244% Magnesiumstearat) nach 10 min aufgelöst waren und dass die Tabletten erst nach mehr als 45 min vollständig aufgelöst waren.
  • C. Ergebnisse für die T-2 Proben (0,488% Magnesiumstearat verwendet) Ergebnisse für T-2 (% aufgelöst)
    Figure 00590001
  • Die oben angegebenen Ergebnisse zeigen, dass sich nur 29,8% der T-2-Tabletten (enthalten 0,488% Magnesiumstearat) nach 10 min auflösten und dass die Tabletten erst nach mehr als 45 min vollständig aufgelöst waren.
  • D. Ergebnisse für die T-3 Proben (0,976% Magnesiumstearat verwendet) Ergebnisse für T-3 (% aufgelöst)
    Figure 00590002
  • Die oben angegebenen Ergebnisse zeigen, dass sich nur 18,6% der T-3-Tabletten (enthalten 0,976% Magnesiumstearat) nach 10 min auflösten und dass die Tabletten erst nach mehr als 1 h vollständig aufgelöst waren.
  • E. Ergebnisse für die T-4 Proben (1,952% Magnesiumstearat verwendet) Ergebnisse für T-4 (% aufgelöst)
    Figure 00600001
  • Die oben angegebenen Ergebnisse zeigen, dass sich nur 15,3% der T-4-Tabletten (enthalten 1,952% Magnesiumstearat) nach 10 min auflösten und dass die Tabletten erst nach mehr als 1 h vollständig aufgelöst waren.
  • Beispiel 6
  • Veränderung der wirksame Konzentration
  • Bei diesem Experiment wurden dieselben Inhaltsstoffe enthaltende Tabletten verschiedener Größen und denselben Gew.-%-Anteilen am Tablettengesamtgewicht hergestellt und dann die Auflösung dieser Tabletten in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise bewertet. Die Tabletten enthielten jeweils die Inhaltsstoffe und die Gew.-%-Anteile am Tablettengesamtgewicht wie unten aufgelistet. Die sechs unterschiedlich großen Tabletten enthielten die Milligrammanzahlen wie unten unter der Tabellenüberschrift „Tablettengesamtgewicht" aufgelistet.
  • Wenn nicht anders angegeben, werden die in dieser Studie verwendeten Tabletten in der hierin zuvor in Beispiel 2 beschriebenen Weise hergestellt. Die Tabletten wurden in dem Fachmann bekannter Weise zu sechs verschiedenen Tablettengesamtgewichten verpresst, um Tabletten mit verschiedenen wirksamen Konzentrationen wie unten beschrieben zu ergeben. Formulierung für Kaliumoxaprozin Tablettenkerne (nicht beschichtet)
    Bestandteil Anteil Gew.-% am Tablettengesamtgewicht
    Kaliumsalz von Oxaprozin 82,67%
    vorverkleisterte Stärke 2,16%
    Wasser, USP 0%
    kolloidales Siliciumdioxid, NF 0,49%
    mikrokristalline Cellulose, NF 12,73%
    Stearinsäure, NF 1,95%
    Gesamt 100%
    Tablettengesamtgewicht Oxaprozingehalt
    273,4 mg/Tablette 200,0 mg Aktivität
    546,7 mg/Tablette 400,0 mg Aktivität
    820,0 mg/Tablette 600,0 mg Aktivität
    1093,5 mg/Tablette 800,0 mg Aktivität
    1366,9 mg/Tablette 1000,0 mg Aktivität
    1640,0 mg/Tablette 1200,0 mg Aktivität
  • Die aus diesen Auflösungsergebnissen erhaltenen Daten sind unten dargestellt und zeigen den prozentualen, zu verschiedenen zeitlichen Intervallen aufgelösten Anteil der Tabletten. Die Auflösung der Tabletten wurde in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise getestet.
  • Auflösungsergebnisse (Mittlere Auflösungsergebnisse, n = 6)
    Figure 00620001
  • Wie die oben dargestellten Ergebnisse zeigen, lösten sich alle sechs der oben beschriebenen Tablettenformulierungen mit verschiedenem Gewicht erfolgreich in dem Auflösungsmedium auf. Während sich die Formulierungen gut verpressen ließen und es keine Hinweise für Ankleben an der mechanischen Presse gab, war mit zunehmenden Gesamtgewicht mehr Druck zum Verpressen der Tabletten erforderlich, um ein Ankleben zu verhindern. Als Ergebnis davon waren die Tabletten umso härter, je größer die Tabletten wurden. Die war wahrscheinlich nicht signifikant, weil alle sechs Typen von Tabletten annehmbare Zerfälle zeigten (7 bis 18 min). Alle Auflösungstests ergaben annehmbare Ergebnisse (durchschnittlich größer 90% nach 30 min).
  • Beispiel 7
  • Veränderung der Hilfsstoffkonzentration
  • Bei diesem Experiment wurde die Menge eines jeden der Inhaltsstoffe der Formulierung für die Kaliumoxaprozin-Tablettenkerne wie in Beispiel 2 variiert und dann für jede der 30 Formulierungen Auflösungstests durchgeführt. Alle diese Formulierungen wurden in derselben Weise wie in Beispiel 2 beschrieben hergestellt und die verschiedenen Hilfsstoffe wurde mit den, in der unten gezeigten Tabelle angegebenen Anteilen zugegeben. Die 30 getesteten Formulierungen wurden in kleinen Mengen hergestellt (näherungsweise 2 kg).
  • Prozentsatz der verwendeten Inhaltsstoffe am Tablettengesamtgewicht für 30 verschiedene Formulierungen
  • Figure 00640001
  • Die aus den Tests mit diesen 30 Formulierungen erhaltenen Auflösungsergebnisse sind unten dargestellt und zeigen den Prozentsatz der über verschiedene Zeitintervalle aufgelösten Tabletten. Die Auflösung wurde in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise getestet.
  • Auflösungsergebnisse (Mittlere Auflösungsergebnisse, n = 6)
    Figure 00650001
  • Es wurde während dieses Experiments beobachtet, dass die Tabletten nicht wirklich zerfielen, sondern sie schienen langsam zu erodieren oder sich aufzulösen.
  • Es wurde ebenfalls während des Experiments beobachtet, dass wenn der Anteil der Stearinsäure unter 1% fällt, die Formulierungen schwieriger herstellbar wurden, weil Seitenwandabrieb auftrat und die Formulierungen beim Freisetzen aus der mechanischen Presse auf mehr Schwierigkeiten stießen. Dies ist am besten bei der Formulierung Nr. 24 zu sehen, bei der die Stearinsäure vollständig ausgelassen wurde und bei den Formulierungen Nr. 22 und 29. Formulierung Nr. 24 wurde beendet, nachdem genug Tabletten für Testzwecke hergestellt waren. Der Grund dafür war, dass Seitenwandabrieb und Ausstoßprobleme auftraten. Daher kann geschlossen werden, dass die oben getesteten erfindungsgemäßen Formulierungen, die weniger als 1 Stearinsäure enthalten, zur Herstellung in industriellen Maßstab weniger wünschenswert wären.
  • Beispiel 8
  • Wirkstoffaustausch
  • In diesem Experiment wurde der Wirkstoff Kaliumoxaprozin durch zwei verschiedene Wirkstoffkomponenten ersetzt, Natriumoxaprozin und Tris-Oxaprozin.
  • Diese Formulierungen wurden einzeln in kleinem Maßstab nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren hergestellt.
  • Die einzelnen bei diesem Experiment hergestellten Rezepturen sind wie folgt:
  • Natriumoxaprozin
    Figure 00670001
  • Tris-Oxaprozin
    Figure 00670002
  • Die Granulierung und Tablettenverpressung war bei beiden obigen Formulierungen erfolgreich.
  • Das Trisoxaprozin-Material schien sehr viel löslicher zu sein als das Kaliumsalz. Dies machte den Granulierungsschritt aufgrund der geringeren erforderlichen Wasser menge viel schwieriger. Die Granulierung wurde übermäßig nass und haftete an den Wänden des Granulators. Das Problem wurde durch Nass-Sieben der Formulierung durch einen Friwitt-Oszillationsgranulator (Key International, Inc., Englishtown, NJ) vor dem Wirbelschichttrocknen in einer dem Fachmann bekannten Weise überwunden. Die Verpressung der Tabletten ergab einige Hinweise auf Verkleben. Dies kann durch Erhöhen der Kompressionsstärke oder durch geringfügige Anpassung der Formulierung durch Zugabe von mehr Schmier- oder Antiadhäsionsmittel korrigiert werden.
  • Die Natriumoxaprozin-Granulierung erforderte ebenfalls ein Nass-Sieben, war aber nicht so schwierig herzustellen. Ein gewisses Überbefeuchten trat ebenfalls auf. Der Tablettierungs-Teil des Natriumoxaprozin-Versuchs war gut. Der Tablettendurchlauf war gut und es gab keinen Hinweis auf Ankleben bei niedrigen Verpressungskräften.
  • Die Gewichte der Einzeltabletten waren nicht schwierig zu kontrollieren.
  • Die Auflösung der beiden oben beschriebenen Formulierungen wurde in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise getestet und zeigte, dass sich prozentuale Anteile der Tabletten zu verschiedenen Zeitintervallen auflösten. Die Auflösungsergebnisse für beide durchgeführten Wirkstoffaustausche sind in der unten gezeigten Tabelle aufgeführt. Es ist zu erkennen, dass sich mehr als 95% der Tabletten der beiden verschiedenen Formulierungen in 30 min auflösten.
  • Auflösungsergebnisse (Mittlere Auflösungsergebnisse, n = 6)
    Figure 00680001
  • Beispiel 9
  • Austausch von Hilfsstoffen
  • Bei diesem Experiment wurden die in Beispiel 2 bei der Kaliumoxaprozin-Formulierung eingesetzten Hilfsstoffe durch andere Hilfsstoffe gemäß den Funktionsklassen aufgetauscht. Die Klassen der untersuchten Hilfsstoffe waren wie folgt:
    • (1) Gleitmittel
    • (2) Antiadhäsionsmittel
    • (3) Bindemittel
    • (4) Füllstoffe (wasserunlösliche und wasserlösliche)
    • (5) Schmiermittel (wasserunlösliche und wasserlösliche)
  • Es wurden keine weiteren Änderungen an der Formulierung vorgenommen.
  • Die Ergebnisse dieses Experiments sind paarweise zusammengefasst, weil jeder Hilfsstoff, der in der in Beispiel 2 beschriebenen Formulierung vorliegt, durch zwei alternative Hilfsstoffe aus derselben Klasse ersetzt wurde. In allen Fällen wurden die in diesem Experiment hergestellten Formulierungen nach der in Beispiel 2 beschriebenen Weise hergestellt. Die aus dem Test dieser verschiedenen Formulierungen erhaltenen Auflösungsergebnisse sind in verschiedenen nachfolgend erscheinenden Tabellen dargestellt und zeigen den prozentualen Anteil der über verschiedene Zeitintervalle aufgelösten Tabletten. Die Auflösung wurde in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise getestet.
  • (1) Gleitmittel
  • Bei den beiden ersten Versuchen wurde das Gleitmittel kolloidales Siliciumdioxid entfernt und entweder durch Talkum oder Maisstärke ersetzt. Die in diesem Versuch hergestellten Formulierungen waren wie folgt:
  • Kolloidales Siliciumdioxid ersetzt durch Talkum
    Figure 00700001
  • Kolloidales Siliciumdioxid ersetzt durch Maisstärke
    Figure 00700002
  • Der Talkumanteil betrug 4,7 Gew.-% (4,7% des Tablettengesamtgewichts) und der Anteil der Maisstärke war 7,0 Gew.-%. Beide Versuche waren bei der Herstellung von die zuvor beschriebenen Kriterien erfüllenden Tabletten erfolgreich. Wenn Talkum verwendet wurde, war das Tablettengewicht schwieriger zu kontrollieren und der Einstrom der Granulierung in die Tablettenmaschine schien beeinträchtigt zu sein. Die Maisstärke war bei der Ausführung besser und die bei Talkum aufgetretenen Probleme wurden nicht beobachtet.
  • Auflösungsergebnisse (Mittelwert Auflösungsergebnisse, n = 6)
    Figure 00710001
  • Die Ergebnisse dieses Auflösungstests zeigen, dass das Ersetzen des kolloidalen Siliciumdioxids durch Talkum oder Maisstärke keine nachteilige Auswirkung auf das Auflösungsausmaß hat. Die mit jeder der Formulierungen durchgeführten Auflösungsexperimente zeigten mehr als 98% Tablettenauflösung innerhalb eines 30 min-Intervalls.
  • (2) Anti-Adhäsionsmittel
  • Beim zweiten Versuch wurde das Antiadhäsionsmittel kolloidales Siliciumdioxid entfernt und entweder durch Magnesiumstearat oder Natriumlaurylsulfat ersetzt. Die bei diesen Versuchen hergestellten Formulierungen waren wie folgt: Kolloidales Siliciumdioxid ersetzt durch Magnesiumstearat
  • Figure 00710002
  • Kolloidales Siliciumdioxid ersetzt durch Natriumlaurylsulfat
    Figure 00720001
  • In beiden Fällen betrug der Austauschanteil des Antiadhäsionsmittels 0,5 Gew.-% (0,5% des Tablettengesamtgewichtes). Es traten bei keinem dieser Versuche Probleme auf, die Tablettengewichte waren leicht zu kontrollieren und der Einstrom der Granulierung in die Tablettenmaschine war gut. Es gab keinen Hinweis auf Ankleben der Tabletten an der mechanischen Presse.
  • Auflösungsergebnisse (Mittlere Auflösungsergebnisse, n = 6)
    Figure 00720002
  • Die Ergebnisse des Auflösungstests zeigen, dass der oben beschriebene Austausch keine nachteilige Auswirkung auf die Auflösung hatte. Die durchgeführten Auflösungsexperimente zeigten fast 100% Tablettenauflösung zum 30 min-Zeitintervall.
  • (3) Bindemittel
  • Beim dritten Doppelversuch wurde das Bindemittel Maisstärke entfernt und entweder durch Saccharose oder durch Polyvinylpyrrolidon (PVP) ersetzt. Die bei diesen Versuchen hergestellten Formulierungen waren die folgenden:
  • Maisstärke ersetzt durch Saccharose
    Figure 00730001
  • Maisstärke ersetzt durch PVP
    Figure 00730002
  • Der Saccharose-Anteil war 3,8 Gew.-% (3,8% am Tablettengesamtgewicht) und der PVP-Anteil war 2 Gew.-% (2% am Tablettengesamtgewicht). In Hinblick auf beide Austausche waren die Granulierungsversuche gut, Verpressen in der Tablettier maschine war gut, das Tablettengewicht und der Einstrom der Formulierungen durch die Tablettiermaschine waren gut und es gab keinen Hinweis auf Ankleben.
  • Auflösungsergebnisse (Mittlere Auflösungsergebnisse, n = 6)
    Figure 00740001
  • Die Ergebnisse des Auflösungstests zeigen, dass der Austausch von Maisstärke entweder gegen PVP oder Saccharose keine nachteilige Auswirkung auf die Auflösung hatte. Die Tablettenauflösungswerte lagen bei beiden Austauschen bei dem 30 min-Intervall bei über 97,0%.
  • (4) Füllstoffe
  • (a) Wasserunlösliche Füllstoffe
  • Beim vierten Doppelversuch wurde der wasserunlösliche Füllstoff mikrokristalline Cellulose entfernt und entweder durch Dicalciumphosphat oder durch Calciumcarbonat ersetzt, zwei weitere wasserunlösliche Füllstoffe. Die bei diesen Versuchen hergestellten Formulierungen waren wie folgt:
  • Mikrokristalline Cellulose ersetzt durch Calciumcarbonat
    Figure 00750001
  • Mikrokristalline Cellulose ersetzt durch Dicalciumphosphat
    Figure 00750002
  • In jedem Fall war der Austausch 1:1 (die gleiche Anzahl mg des wasserunlöslichen Füllstoffes wurde verwendet). Jede der Formulierungen war in der Tablettiermaschine leicht zu verpressen und es gab keinen Hinweis auf Ankleben an der Presse.
  • Auflösungsergebnisse (Mittlere Auflösungsergebnisse, n = 6)
    Figure 00760001
  • Die Ergebnisse des Auflösungstests zeigen, dass beim Austausch von mikrokristalliner Cellulose sowohl gegen Dicalciumphosphat als auch gegen Calciumcarbonat die oben beschriebenen Kriterien nicht erfüllt werden.
  • (b) Wasserlösliche Füllstoffe
  • Beim fünften Doppelversuch wurde der wasserunlösliche Füllstoff mikrokristalline Cellulose entfernt und entweder gegen Saccharose oder Lactose ausgetauscht, von denen beide wasserlösliche Füllstoffe sind. Die bei diesen Versuchen hergestellten Formulierungen sind wie folgt:
  • Mikrokristalline Cellulose ersetzt durch Lactose
    Figure 00760002
  • Mikrokristalline Cellulose ersetzt durch Saccharose
    Figure 00770001
  • In beiden Fällen erfolgte der Austausch 1:1. Die Tabletten waren leicht in der Tablettiermaschine zu verpressen und die Erscheinungsform beider Tablettensätze wurde durch den vorhandenen Schimmer verbessert. Die Tablettengewichte und der Strom der Formulierungen durch die Tablettiermaschine waren gut und es gab keinen Hinweis auf das Ankleben irgendwelcher Tabletten an die Tablettiermaschine.
  • Auflösungsergebnisse Mittlere Auflösungsergebnisse, n = 6)
    Figure 00770002
  • Die Auflösungsergebnisse für beide dieser Formulierungen zeigen, dass die Auflösung bei beiden Austauschtypen leicht verbessert war. Der Prozentsatz der zum 30 min-Intervall gelösten Tabletten war bei jedem Austauschtyp größer als 99,5%.
  • (6) Schmiermittel
  • Der Anteil der Studie zum Austausch der Schmiermittel bestand aus vier Versuchen. In allen Fällen wurden die Versuche mit Formulierungen durchgeführt, bei denen die Stearinsäure entfernt und entweder durch ein wasserunlösliches oder ein wasserlösliches Schmiermittel ersetzt worden war.
  • (a) Wasserunlösliche Schmiermittel
  • Beim ersten Austauschversuch wasserunlöslicher Schmiermittel wurde Stearinsäure entfernt und durch das wasserunlösliche Schmiermittel Calciumstearat ersetzt. Die bei diesem Versuch hergestellte Formulierung war wie folgt:
  • Stearinsäure ersetzt durch Calciumstearat
    Figure 00780001
  • Obwohl diese Formulierung genug Tabletten zum Zwecke des Experiments ergab, trat Seitenwandscheuern auf (Ausstoßprobleme aus der Pressform der Tablettiermaschine). Um die Beschädigung der Tablettiermaschine zu verhindern, wurden nur 230 g der Formulierung zu Tabletten verpresst. Der Anteil des Calciumstearats war 0,5 Gew.-% (0,5% des Tablettengesamtgewichts).
  • Beim zweiten Austauschversuch eines wasserunlöslichen Schmiermittels wurde die Stearinsäure entfernt und durch das wasserunlösliche Schmiermittel hydriertes Castor-Öl ersetzt. Die bei diesem Versuch hergestellte Formulierung war wie folgt:
  • Stearinsäure ersetzt durch hydriertes Castor-Öl
    Figure 00790001
  • Dieser Versuch wurde aufgrund des Anklebens der Formulierung an den oberen und unteren Stempeloberflächen der Tablettiermaschine beendet. Der Anteil des hydrierten Castor-Öls betrug 2 Gew.-% (2% am Tablettengesamtgewicht). Bei einem Versuch, dieses Experiment zu verbessern, wurde als zusätzliches Schmiermittel (wasserunlöslich) 2 Gew.-% Glycerinbehenat (Gattefosse, St. Priest, Frankreich) zu dieser Formulierung gegeben. Diese Formulierung führte immer noch zu übermäßigem Ankleben an der Tablettiermaschine. Somit wurde mit dieser Formulierung kein Auflösungsversuch durchgeführt.
  • Beim dritten Austauschversuch wasserunlöslichen Schmiermittels wurde die Stearinsäure entfernt und durch das wasserunlösliche Schmiermittel Talkum ersetzt. Die bei diesem Versuch hergestellte Formulierung war wie folgt:
  • Stearinsäure ersetzt durch Talkum
    Figure 00800001
  • Der Anteil des verwendeten Talkums betrug 4,8 Gew.-% (4,8% des Tablettengesamtgewichts). Bei diesem Versuch waren die Tablettengewichte leicht zu kontrollieren. Es trat etwas Ankleben an den Stempeloberflächen der Tablettiermaschine auf, aber wenn sich erst einmal ein wachsartiger Film auf den Stempeloberflächen als Ergebnis davon bildete, dass die Formulierung eine Tendenz zum Ankleben an den Stempeloberflächen hatte, wurde das Ankleben nicht mehr schlimmer.
  • Auflösungsergebnisse (Mittlere Auflösungsergebnisse, n = 6)
    Figure 00800002
  • Die oben dargestellten Auflösungsergebnisse zeigen, dass bei jeder Austauschformulierung mit den wasserunlöslichen Schmiermitteln Calciumstearat und Talkum sich mehr als 96% der diese Formulierungen enthaltenden Tabletten in 30 min auflösten.
  • (b) Wasserlösliche Schmiermittel
  • Bei den drei letzten Austauschexperimenten wurde die Stearinsäure entfernt und durch wasserlösliche Schmiermittel ersetzt.
  • Beim ersten Experiment wurde Stearinsäure entfernt und durch Natriumlaurylsulfat mit einem Anteil von 4,0 Gew.-% (4% des Tablettengewichts) ersetzt. Die bei diesem Versuch hergestellte Formulierung war wie folgt:
  • Stearinsäure ersetzt durch Natriumlaurylsulfat
    Figure 00810001
  • Die anfangs hergestellten Tabletten klebten an den Stempeln der Tablettiermaschine, aber das Auftreten dieses Kleben hörte mit zunehmender, durch die Tablettiermaschine ausgeübter Kraft beim Verpressen auf.
  • Beim nächsten Austauschexperiment wurde die Stearinsäure entfernt und durch das wasserlösliche Schmiermittel Polyethylenglycol 4600 ersetzt. Die bei diesem Versuch herstellte Formulierung war wie folgt:
  • Stearinsäure ersetzt durch PEG 4600
    Figure 00820001
  • Dieser Versuch führte zu Ankleben an den Stempeloberflächen der Tablettiermaschine. In einem Versuch, dieses Ankleben zu vermindern, wurde Polyethlenglycol 8000 zu der Formulierung gegeben. Bei beiden Polyethylenglycol-Versuchen waren die Anteile bei 4 Gew.-% (4% des Tablettengewichts). Aufgrund desselben Problems wurde dieser Versuch beendet und es wurden keine Auflösungsexperimente mit dieser Formulierung durchgeführt.
  • Beim letzten Austauschexperiment wurde die Stearinsäure entfernt und durch das wasserlösliche Schmiermittel Natriumstearylfumarat ersetzt. Die bei diesem Versuch hergestellte Formulierung war wie folgt:
  • Stearinsäure ersetzt durch Natriumstearylfumarat
    Figure 00830001
  • Der Anteil des verwendeten Natriumstearylfumerats war 2,0 Gew.-% (2% des Tablettengewichts). Die Presskraft der Tablettiermaschine musste zur Vermeidung von Ankleben leicht erhöht werden, aber die Tablettengewichte waren leicht zu kontrollieren und der Strom der Formulierung durch die Maschine war gut.
  • Auflösungsergebnisse (Mittlere Auflösungsergebnisse, n = 6)
    Figure 00830002
  • Die Ergebnisse der Auflösungstests zeigen, dass beim Austausch gegen Natriumlaurylsulfat und Natriumstearylfumarat die Auflösung verbessert war. Beide Austauschexperimente zeigten für mehr als 99,9% der bei dieser Formulierung hergestellten Tabletten Auflösung beim 30 min-Intervall.
  • Beispiel 10
  • Hilfsstoffeliminierung
  • Bei diesem Experiment wurden Tabletten nur unter Verwendung von Kaliumoxaprozin hergestellt.
  • Kaliumoxaprozin (der Wirkstoff) wurde abgewogen und manuell in die Pressformaushöhlung eingefüllt. Die Tablettiermaschine wurde manuell mit einem Handrad gedreht. Der Wirkstoff wurde in einer kapselförmigen Vorrichtung von 0,3261'' × 0,7480'' bis zu dem Punkt verpresst, an dem eine Tablette gebildet wurde. Der Wirkstoff klebte zunächst an den oberen und unteren Stempeln, aber mit erhöhter Kompressionskraft wurde eine nicht klebende Tablette hergestellt. Das manuelle Abwiegen und das Einfüllen in die Pressformaushöhlung sowie das Drehen der Tablettiermaschine mit dem Handrad wurden fortgesetzt, bis annähernd 70 Tabletten hergestellt waren. Die hergestellten Tabletten wurden zu Auflösungstests ins Labor verbracht. Die Tabletten wurden ebenfalls bezüglich ihrer physikalischen Eigenschaften wie Gewichtsvarianz, Dicke, Härte und Zerfall bewertet.
  • Die Tabletten wiesen gute Gewichtsvariation auf und hielten die Dicke gut aufrecht. Die Härte war sehr niedrig (im Durchschnitt 1,3 kp). Die Zerfallszeiten waren sehr kurz (4–5 min).
  • Auflösungserqebnisse (Mittlere Auflösungsergebnisse, n = 6)
    Figure 00840001
  • Die Schlussfolgerung, die aus diesem Experiment gezogen werden kann, ist, dass die Tablettenformulierung, bei der nur der Wirkstoff Kaliumoxaprozin eingesetzt wird, zur Bildung einer Tablette mit einem annehmbaren Auflösungsprofil führt.
  • Beispiel 11
  • Bestimmung der maximalen Stearinsäuremenge
  • Die folgenden Experimente wurden durchgeführt, um die maximale Menge an Stearinsäure zu bestimmen, die als Schmiermittel in der gegenwärtigen Rezeptur für Kaliumoxaprozin ohne negative Auswirkung auf die Auflösung eingesetzt werden konnte.
  • Die maximale Menge der Stearinsäure, die in der Kaliumoxaprozin enthaltenden Formulierung verwendet werden kann, wurde in der folgenden Weise bestimmt. Kleine Ansätze wurden in einem V-Mixer vermischt und dann mit einer Rundlauftablettiermaschine verpresst. Die resultierenden Tabletten wurden auf Zerfall getestet und die Zerfallszeiten als Indikator dafür verwendet, ob die Tabletten den Auflösungstest bestehen könnten. Der einzige Unterschied in den Formulierungen war der Prozentsatz der verwendeten Stearinsäure. Die verwendeten Anteile an Stearinsäure waren: 5,7, 10, 15, 17,5 und 20 Gew.-%. Die tatsächlichen Formulierungen waren wie folgt:
  • Stearinsäure 5,7%
    Figure 00850001
  • Stearinsäure 10%
    Figure 00860001
  • Stearinsäure 15%
    Figure 00860002
  • Stearinsäure 17,5%
    Figure 00860003
  • Stearinsäure 20%
    Figure 00870001
  • Die Zerfallszeiten für die Durchläufe waren:
  • Figure 00870002
  • Auf der Grundlage der Zerfallszeiten für die verschiedenen Formulierungen wurden die Formulierungen mit 17,5% und 20% Stearinsäure für weitere Auflösungstests ins Labor verbracht.
  • Auflösungsergebnisse (Mittlere Auflösungsergebnisse, n = 6)
    Figure 00870003
  • Auflösungsergebnisse (Mittlere Auflösungsergebnisse, n = 6)
    Figure 00870004
  • Die Schlussfolgerung, die aus dem obigen Experiment gezogen werden kann, ist, dass die maximale Menge an Stearinsäure, die in der Formulierung einer Tablette mit einem annehmbaren Auflösungsprofil verwendet werden kann, etwas größer als 17,5%, aber geringer als 20,0% ist.
  • Maximale Bindemittel-Konzentrationsversuche
  • Die folgenden Experimente wurde durchgeführt, um die maximale Menge an vorverkleisterter Stärke zu bestimmen, die als Bindemittel bei der vorliegenden Rezeptur für Kaliumoxaprozin ohne nachteilige Auswirkungen auf die Auflösung verwendet werden kann.
  • Alle Versuche wurden in derselben Weise und unter Verwendung derselben Ausstattung durchgeführt. Die Inhaltsstoffe wurden in einem Fuji-Vertikal-Granulator granuliert, in einem Druckluftofen getrocknet und in einer Kilian-Rundlauftablettiermaschine zu Tabletten verarbeitet. Der einzige Unterschied war der Prozentansatz der in jeder der Formulierungen verwendeten Stärke. Die Anteile der vorverkleisterten Maisstärke waren: 5, 10, 12,5, 15 und 30 Gew.-%. Nachdem die Tabletten verpresst worden waren, wurden sie ins Labor zu Auflösungstests verbracht.
  • Die einzelnen Rezepturen waren wie folgt:
  • Stärke 5%
    Figure 00880001
  • Stärke 10%
    Figure 00890001
  • Stärke 12,5%
    Figure 00890002
  • Stärke 15%
    Figure 00890003
  • Stärke 30%
    Figure 00900001
  • Auflösungsergebnisse (Mittlere Auflösungsergebnisse, % aufgelöst/RSD)
    Figure 00900002
  • Die Ergebnisse der Auflösungstests zeigen, dass der Anteil der vorverkleisterten Maisstärke sich sogar bei 30% nicht negativ auf die Auflösung auswirkt. Auf dieser Grundlage kann vorhergesagt werden, dass jeder Anteil vorverkleisterter Stärke verwendet werden kann und dass dies höchstwahrscheinlich keine Auswirkung auf die Auflösung hat.
  • Die vorangegangen Beispiele werden bereitgestellt, um den durchschnittlichen Fachmann zur Anwendung zu befähigen. Diese Beispiele sind jedoch rein veranschaulichend und sollten nicht als die Erfindung, wie in den angehängten Ansprüchen beansprucht, einschränkend ausgelegt werden.
  • (7) Beschreibung der klinischen Versuche
  • (A) Bioverfügbarkeitsstudien
  • Pharmakokinetische, klinische Bioverfügbarkeitsstudien mit der in Beispiel 2 beschriebenen Oxaprozinkaliumsalz-Formulierung werden unten beschrieben und beinhalten mit Daypro® (Säureform des Oxaprozins) erhaltene Einzel- und Mehrfach-Dosis-Studien im Vergleich zu den Plasmakonzentrationen des gesamten und des ungebundenen Oxaprozins und mit dem in Beispiel 2 beschriebenen Oxaprozinkaliumsalz.
  • Einzeldosis-Studie
  • Ein 12-tägige, unverschlüsselte (open label), randomisierte, parallele Einzeldosisstudie wurde bei 36 gesunden, zwischen 19–44 Jahre alten, 27 männlichen und 9 weiblichen Versuchspersonen (12 pro Behandlung) im Evanston-Krankenhaus in Evanston, Illinois im März und April 1995 zur Bewertung der Absorptionsrate (wie schnell es aus dem Magen in den systemischen Kreislauf übergeht, ausgedrückt als Cmax) und der Bioverfügbarkeit (der Prozentsatz der Formulierung, der aus dem Gastrointestinaltrakt aufgenommen wird) von Oxaprozin bei nüchternen Versuchspersonen mit 1200 mg-Einzeldosen (zwei 600 mg-Kapseln) der Formulierungen von Oxaprozin wie folgt durchgeführt: (1) 100% Säure (Daypro®, (2) 60%/40% Kaliumsalz/Säure-Kombination und (3) 100% Oxaprozinkaliumsalz-Formulierung wie in Beispiel 2 beschrieben. Die Patienten erhielten jeweils eine Einzeldosis einer dieser drei Formulierungen. Blutproben zur Oxaprozin-Analyse wurde in zuvor festgelegten Intervallen während eines 10tägigen Zeitraums nach der Dosisgabe entnommen. Für AUC, AUC o-∞, Cmax Tmax, MRT und T1/2 wurden die Oxaprozin-Plasma-Parameter sowohl für ungebundenes als auch für Gesamt-Oxaprozin (ungebundenes Oxaprozin plus an das Plasmaprotein Albumin gebundenes Oxaprozin) ausgewertet. (NSAIDs als eine Klasse zeigen exzessive Plasmaprotein-Bindung, vorwiegend an Albumin).
  • Die Plasmakonzentrationen sowohl für das Gesamt-Oxaprozin als auch für ungebundenes Oxaprozin wurden für jede Versuchperson über die Zeit aufgetragen. Zusätzlich wurden die mittleren Konzentrationen des gesamten und des ungebundenen Oxaprozins für jede Behandlungsgruppe über die Zeit aufgetragen.
  • Für jede Plasmakonzentratins-Zeit-Kurve wurden die folgenden Parameter sowohl für gesamtes als auch für ungebundenes Oxaprozin berechnet:
    • • Cmax, die maximale beobachtete Oxaprozin-Gesamtkonzentration,
    • • Tmax, die aktuelle Zeit der beobachteten maximalen Oxaprozin-Konzentration,
    • • AUC(0-T), die Fläche unter der Oxaprozin-Plasmakonzentrations-Zeitkurve, bewertet unter Verwendung des linearen Trapez-Verfahrens
      Figure 00920001
      worin T = 240 h für Gesamt-Oxaprozin und 48 h für ungebundenes Oxaprozin, c1 die Oxaprozin-Konzentration der i-ten Plasmaprobe, t1 die tatsächliche Zeit der i-ten Plasmaprobe und n die Anzahl der nicht-fehlenden Oxaprozin-Proben bis zu T h nach Behandlung sind,
    • • AUC(0-∞), die Fläche unter der Oxaprozin-Plamakonzentrations-Zeitkurve von der Zeit t = 0 bis unendlich ist, berechnet wie folgt:
      Figure 00920002
      worin TLQC die Zeit ist, zu der die letzte quantifizierte Konzentration beobachtet wurde, LQC die letzte quantifizierbare Oxaprozin-Plasmakonzentration ist und β das endgültige Elimierungsausmaß als die negative Steigung der einfach linearen Regressionsgeraden von loge (Oxaprozin-Plasmakonzentration) gegen die Zeit (die Anzahl von für die Regressionsgerade verwendeten Zeitpunkten wird nach der Untersuchung des Verlaufs der Oxaprozin-Plasmakonzentrationskurve bestimmt),
    • • MRT(0-∞), die mittlere Verweildauer für die Oxaprozin-Plasmakonzentrations-Zeitkurve von dem Zeitpunkt 0 bis unendlich ist, berechnet wie folgt:
      Figure 00930001
      worin AUMC(0-∞) die Fläche unter der Kurve des Auftrags vom Produkt aus Oxaprozin-Plasmakonzentration und Zeit über die Zeit von 0 bis unendlich ist, bekannt als die Fläche unter der Kurve des ersten Zeitpunkts und berechnet wie folgt:
      Figure 00930002
    • • T1/2: terminale Eliminierungshalbwertzeit für Oxaprozinplasmaspiegel, berechnet als T1/2 = loge2/β.
  • Sowohl für das gesamte als auch für das ungebundene Oxaprozin wurden die folgenden pharmakokinetischen Parameter über die drei Gruppen verglichen: AUC, MRT, Cmax, Tmax und T1/2. Bei diesem Vergleich wird die Oxaprozinsäure als Referenzformulierung bezeichnet und die beiden anderen Formulierungen als Testformulierungen. AUC, MRT und Cmax wurden vor der Analyse loge-transformiert. Für jeden loge-transformierten Parameter wurde ein 90%-Zuverlässigkeitsintervall für die Differenz (Test-Referenz) zwischen dem arithmetischen Mittel errechnet. Die Endpunkte dieses Intervalls wurden exponentiert, um ein annähernd 90%iges Zuverlässigkeitsintervall für das Verhältnis des entsprechenden geometrischen Mittels zu erhalten (Test/Referenz).
  • Die Ergebnisse der obigen Studie in Hinblick auf Daypro® und der 100% Kaliumoxaprozinsalz-Formulierung sind hier nachfolgend in Tabelle 1 zusammengefasst.
  • Verglichen mit Daypro® hatte die 100%-Salzformulierung ein rascheres Absorptionausmaß. Die Plasmaspitzenkonzentrationen (Cmax) von Gesamt- und ungebundenem Oxaprozin waren bei der Behandlung mit 100%-Kaliumoxaprozinsalz auf 26% bzw. 49% erhöht. Die Plasmakonzentrationen mit der Salzformulierung waren weniger variabel [AUC(0-240) für das Gesamtarzneimittel: CV = 14% (Salz) im Vergleich zu 26% (Daypro®]. Dies bedeutet, dass die Plasmakonzentrationen des Arzneimittels bei Patienten, die das Oxaprozinkaliumsalz genommen hatten, vorhersagbarer sein sollte, als bei Patienten, die Daypro® genommen hatten.
  • Mehrfach-Dosis-Studie
  • Eine unverschlüsselte (open label), randomisierte, parallele Studie mit mehrfacher Dosisgabe wurde bei 40 (36 beendeten die Studie) gesunden Personen (12 pro Behandlung) durchgeführt, um die Bioverfügbarkeit des gesamten und des ungebundenen Oxaprozins aus mehreren, während 8 Tagen täglich verabreichten 1200 mg-Oxaprozin-Dosen als Oxaprozinsäure (Daypro®)-Tabletten, der 60%/40% Salz/Säure-Mischung oder der in Beispiel 2 beschriebenen 100%-Kaliumoxaprozinsalz-Formulierung zu bewerten. Gesamt- und ungebundene Plasmakonzentrationen von Oxaprozin wurden über HPLC bei zu verschiedenen Zeitabständen über einen 24 h Zeitraum entnommenen Blutproben nach der Dosisgabe an den Tagen 1, 5 und 8 und vor der Dosisgabe (Tiefpunkt) an den Tagen 3, 4 und 7 gemessen.
  • Die Plasmakonzentrationen von Gesamt- und ungebundenem Oxaprozin wurden für jede Versuchsperson für die Studientage 1, 5 und 8 über die Zeit aufgetragen. Zusätzlich wurden die mittleren Plasmakonzentrationen von Gesamt- und ungebundenem Oxaprozin für jede Behandlungsgruppe über die Zeit aufgetragen. Die Konzentrationen von Gesamt- und ungebundenem Oxaprozin wurden für jeden Zeitpunkt nach den jeweiligen Behandlungen zusammengefasst.
  • Aus jeder Plasmakonzentrationskurve wurden die folgenden pharmakokinetischen Parameter sowohl für das Gesamt- als auch für das ungebundene Oxaprozin für die Studientage 1, 5 und 8 berechnet:
    • • Cmax: Maximum der beobachteten Oxaprozin-Konzentration
    • • Cmin: die Vor-Dosisgabe der Oxaprozin-Plasmakonzentration,
    • • Tmax: die tatsächliche Zeit der maximalen beobachteten Oxaprozin-Gesamtkonzentration und
    • • AUC(0-24): die Fläche unter der Oxaprozin-Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve abgeschätzt unter Verwendung des linearen Trapezoidal-Verfahrens:
      Figure 00950001
      worin Ci die Oxaprozin-Konzentration der i-ten Plasmaprobe, Ti die tatsächliche Zeit der i-ten Plasmaprobe und n die Anzahl der nicht fehlenden Oxaprozin-Proben bis zu 24 h nach der Behandlung sind.
  • Zusätzlich wurden die folgenden pharmakokinetischen Parameter sowohl für das Gesamt- als auch für das ungebundene Oxaprozin für die Studientage 5 und 8 berechnet: °(Cmax – Cmin)/Cmin
  • Falls der Plasmawert vor der Dosierung an Studientag 1 fehlte, wurde ein Nullwert verwendet, um die pharmakokinetischen Parameter zu berechnen. Falls der Plasmawert vor der Dosierung an Studientag 5 oder Studientag 8 fehlte, wurde der Vor-Dosisgabewert von dem vorigen Studientag fortgeschrieben, um die pharmakokinetischen Parameter zu berechnen.
  • Pharmakokinetische Parameter wurden sowohl für das Gesamt- als auch für das ungebundene Oxaprozin für die drei Behandlungsgruppen für die Studientage 1, 5 und 8 unter Verwendung von Standardauswertungsstatistik, AUC, Cmax, Cmin und Tmax zusammengefasst.
  • Die Verhältnisse von Studientag 8-AUC zu Studientag 1-AUC wurden über die drei Gruppen unter Verwendung von Einweganalyse des Varianz-Modells sowohl für Gesamt- als auch für ungebundenes Oxaprozin verglichen. Die Verhältnisse wurden vor der Analyse log-transformiert.
  • Innerhalb jeder Behandlung wurden die folgenden Parameter zwischen Studientag 5 und Studientag 8 unter Verwendung eines 90%igen Zuverlässigkeitsintervalls für die Verhältnisse der Mittelwerte verglichen:
    AUC, Cmax, Cmin, Tmax und (Cmax – Cmin)/Cmin.
  • In jedem dieser Vergleiche wird der Studientag 5 als Referenz und der Studientag 8 als Test bezeichnet.
  • Vergleiche zwischen den Behandlungen wurden für AUC, Cmax und Tmax an Studientag 1 und für AUC, Cmax, Cmin, Tmax und (Cmax – Cmin)/Cmin an Studientag 8 unter Verwendung eines 90%-Zuverlässigkeitsintervalls für das Verhältnis der Mittelwerte durchgeführt. Diese Vergleiche wurden für Oxaprozin 100%-Salz (Test) gegen Oxaprozin 100%-Säure (Referenz) und für Oxaprozin 60% Salz/40% Säure (Test) gegen Oxaprozin 100%-Säure (Referenz) durchgeführt.
  • Sowohl bei den Vergleichen innerhalb der Behandlungen als auch im Intervall zwischen der Behandlungen wurden AUC, Cmax, Cmin und (Cmax – Cmin)/Cmin logtransformiert. Für jeden log-transformierten Parameter wurde ein 90%iges Zuverlässigkeitsintervall für die Differenz (Test – Referenz) zwischen den arithmetischen Mittelwerten errechnet. Die Endpunkte dieses Intervalls wurden exponentiert, um ein annähernd 90%iges Zuverlässigkeitsintervall für das Verhältnis der entsprechenden geometrischen Mittelwerte (Test/Referenz) zu erhalten.
  • Für die untransformierten Parameter wurde jeweils ein 90%iges Zuverlässigkeitsintervall wie nachfolgend beschrieben erhalten. Ein annähernd 90%iges Zuverlässig keitsintervall wurde zuerst für die Differenz (Test – Referenz) zwischen den arithmetischen Mittelwerten erhalten. Das erforderliche annähernd 90%ige Intervall für das Verhältnis der arithmetischen Mittelwerte wurde durch Dividieren der Endpunkte dieses Intervalls durch den arithmetischen Mittelwert der Referenz und Addition von 1 zu jeden Wert erhalten.
  • Die für die verschiedenen Formulierungen (oder verschiedenen Studientage) erhaltenen Parameter wurden als äquivalent angesehen, falls das berechnete 90%ige Zuverlässigkeitsintervall vollständig innerhalb (0,8, 1,25) für logtransformierte Parameter und innerhalb (0,8, 1,2) für die untranformierten Parameter enthalten war.
  • Die Ergebnisse der Studie mit mehreren Dosen sind in Tabelle 2 zusammengefasst. Der Vergleich der pharmakokinetischen Parameter im stabilen Zustand (steady state) entweder für Gesamt- oder ungebundenes Oxaprozin mit Daypro® und mit der in Beispiel 2 beschriebenen Kaliumoxaprozin-Formulierung ergaben ähnliche Ergebnisse, wenn entweder die Konzentrationswerte an Tag 5 oder Tag 8 verwendet wurden. Aus diesem Grund sind nur die Ergebnisse für Tag 5 in dieser Diskussion dargestellt.
  • Weniger Variabilität bei den Plasmakonzentrationen zwischen den Versuchspersonen wurde bei den Versuchspersonen mit der Oxaprozin-Kaliumsalzformulierung im Vergleich zu den Versuchspersonen mit Daypro® auch im stabilen Zustand (steady state) gesehen [%CV für AUC(0–24) Gesamtoxaprozin = 15% (Salz) im Vergleich zu 36% (Daypro®)]. Der Vergleich der steady-state-Parameter an Tag 5 zeigt, dass bezogen auf Daypro® das Salz 12% bzw. 4% höhere Cmax- bzw. AUC(0-24)-Werte für das Gesamtarzneimittel ergab. Für das ungebundene Arzneimittel gab es einen 23%igen Anstieg bei Cmax und keinen Anstieg bei AUC(0-24) (Tabelle 2).
  • Schlussfolgerungen:
  • Die Ergebnisse der oben beschriebenen Einzel- und Mehrfach-Dosis-Bioverfügbarkeitsstudien zeigen das Folgende:
    • (1) Mit der in Beispiel 2 beschriebenen Kaliumoxaprozin-Formulierungen ist das Absorptionsausmaß schneller und weniger variabel als bei Daypro®-Tabletten.
    • (2) Nachdem eine äquivalente Dosis von 1200 mg Daypro® oder der Kaliumoxaprosinsalz-Formulierung verabreicht worden war, überstieg im stabilen Zustand (steady-state) die Exposition gegenüber dem Gesamt- oder freien Oxaprozin mit dem Salz diejenige mit der Oxaprozinsäure um nicht mehr als 10%
    • (3) Die Kaliumoxaprozinsalz-Formulierung zeigt weniger Variabilität als bei Daypro®-Tabletten oder den Salz/Säure-Kombinationstabellen.
    Tabelle 1A Nicht unterteilte pharmakokinetische Parameter für Gesamt- und ungebundes Oxaprozin bei Einzeldosis Gesamt-Oxaprozin: Mittelwert (% CV)
    Figure 00980001
    • * – bedeutet nicht berechnet
    • (a) Tag 5-Ergebnisse aus der ersten oben beschriebenen Mehrfachdosis-Studie
    • (b) Tag 5-Ergebnisse aus der zweiten oben beschriebenen Mehrfachdosis-Studie
    Ungebundenes Oxaprozin, Mittelwert (% CV)
    Figure 00990001
    • (a) Tag 5-Ergebnisse aus der ersten oben beschriebenen Mehrfachdosis-Studie
    • (b) Tag 5-Ergebnisse aus der zweiten oben beschriebenen Mehrfachdosis-Studie
    Tabelle 2A Steady-State, nicht unterteilte pharmakokinetische Parameter für Gesamt- und ungebundenes Oxaprozin Gesamt-Oxaprozin, Mittelwert (% CV)
    Figure 00990002
    Ungebundenes Oxaprozin, Mittelwert (%CV)
    Figure 01000001
    • (a) Tag 5-Ergebnisse aus der ersten oben beschriebenen Mehrfachdosis-Studie
    • (b) Tag 5-Ergebnisse aus der zweiten oben beschriebenen Mehrfachdosis-Studie
  • (B) Analgesie-Studien
  • Zwei Oxaprozinkaliumsalz-Formulierungen wurden in einer einzelblind, placebokontrollierten, Einzeldosis-Analgesie-Studie bei Patienten bewertet, die der Behandlung von postchirurgischem, von einer Zahnextraktion resultierenden Schmerzes bedurften. Die beiden bewerteten Formulierungen waren die in Beispiel 2 beschriebene 100% Oxaprozinkaliumsalz-Formulierung und eine Kombinationstablette, die dieselben Inhaltsstoffe und dieselben Prozentsätze davon enthielt, mit der Ausnahme, dass als Wirkstoff eine Kombination von 60% Oxaprozinkalium und 40% Oxaprozinsäure eingesetzt wurde. Daypro® wurde in die Studie als Referenzprodukt eingeschlossen. Nuprin (Ibuprofen, Bristol-Myers, New York, NY) wurde als Positivkontrolle und ein Placebo als Negativkontrolle in die Studie eingeschlossen. Das Ziel der Studie war, Analgesie-Ergebnisse für die beiden Kalium-Formulierung zu erhalten.
  • Die Studie war ein Einzelblind-, Einzeldosis, Parallelgruppen-Design, bei dem 282 Patienten randomisiert auf die folgenden 5 Behandlungsgruppen aufgeteilt wurden:
    • (1) Daypro® 1200 mg-Einzeldosis (2600 mg Tabletten) – 57 Patienten
    • (2) 100% der in Beispiel 3 beschriebenen Oxaprozinkaliumsalz-Formulierung, 1200 mg (2600 mg Tabletten) – 58 Patienten
    • (3) Oxaprozinkalium/Oxaprozinsäure 60%/40%-Kombination, 1200 mg-Einzeldosis (2600 Tabletten) – 56 Patienten
    • (4) Nuprin 400 mg-Einzeldosis (2200 mg Tabletten) – 56 Patienten
    • (5) Placebo (2 Tabletten) – 55 Patienten
  • Die folgenden verschiedenen Wirksamkeitsvariablen wurden gemessen und verglichen: (1) Unterschiede der Schmerzintensität (PID) unter Verwendung einer Einordnung in eine in Kategorien eingeteilte Skala (Tabellen 1 und 2) und eine visuelle Analogskala (VAS) (Tabellen 3 und 4); (2) Schmerzlinderung eingeschätzt unter Verwendung einer in Kategorien eingeteilten Skala (Tabellen 5 und 6), (3) kombinierte Messung von Schmerzlinderungs- und Schmerzintensitätsunterschiede in Kategorien (PRID) (Tabellen 7 und 8) und (4) Prozent der Patienten, die 50%ige Schmerzlinderung empfanden (Tabellen 9 und 10). All diese Variablen wurden eingangs (zum Zeitpunkt unmittelbar vor Einnahme der Studienmedikation und diese erfolgte, nachdem die Patienten schwere bis mittlere Schmerzen empfunden hatten, baseline = Grundlinie) und nach 0,25, 0,5, 0,75, 1,0, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 7 und 8 Stunden. Die visuelle Analogskala drückt die Schmerzstärke in mm auf einer gedruckten 100 mm Linie aus, die von schmerzfrei bei 0 mm bis zum schlimmsten Schmerz bei 100 mm geht. Die kategorische Skala drückt die Unterschiede in der Schmerzintensität (PID) als Einteilung auf einer 4-Punkte-Skala aus, die wie folgt ist: 0 = schmerzfrei, 1 = leicht, 2 = mittel, 3 = schwer.
  • Die Ergebnisse der statistischen, mit den oben beschriebenen verschiedenen Wirksamkeitsvariablen durchgeführten Analysen sind nachfolgend in den Tabellen 1–10 beschrieben.
  • In Tabellen 1–4 wird der Schmerzintensitätsunterschied (PID) als Änderung des Schmerzes gegenüber der Grundlinie (Anfangswert) gemessen. Er wird wie folgt berechnet: (Schmerzeinteilung-Grundlinie) minus (Schmerzeinteilung zum Zeitpunkt H). Positive Werte zeigen verminderten Schmerz an (Schmerzlinderung von der Baseline). SPID1 ist die Summe der Schmerzintensitätsdifferenz aller Patienten (PID) zum Zeitpunkt 0,25, 0,50, 0,75 und 1 h. Tmax (PID) ist der Zeitpunkt, zu dem die Schmerzintensitätsdifferenz (PID) des Patienten während eines 8 h-Zeitintervalls ihren Maximalwert erreicht (maximale Schmerzlinderung).
  • In den Tabellen 5 und 6 drückt die Schmerzlinderungsskala die Schmerzlinderung als Einteilung auf einer 4-Punkte-Skala aus, die wie folgt ist: 0 = keine, 1 = ein bisschen, 2 = etwas, 3 = viel, 4 = vollständig.
  • Die Schmerzlinderungseinteilung wird verwendet, um die Schmerzlinderungsmittelwerte für jeden Zeitpunkt auszurechnen. Größere Werte zeigten bessere Schmerzlinderung an. TOTPAR1 ist die Summe der Schmerzlinderungseinteilung zum Zeitpunkt 0,25, 0,50, 0,75 und 1 h bei allen Patienten. Tmax (PRID) ist die Zeit, zu der PRID während eines 8-h-Intervalls seinen Maximalwert erreicht (maximale Schmerzlinderung).
  • In den Tabellen 9 und 10 wird die Anzahl der Stunden mit 50% Schmerzlinderung als Summe aller Zeitintervalle berechnet, innerhalb derer der Patient 50% Schmerzlinderung empfand. Der Einschätzungswert (eine Standardzahl, die bei Patienten in die Gleichung eingesetzt wird, die nach 3 h nicht 50% Schmerzlinderung empfanden und die eine Notfallmedikation nahmen) betrug 8,1. (Notfall-Medikation ist jede Schmerzlinderungsmedikation, wie Ibuprofen oder Vicodin). '****' gibt die Zeit dann an, wenn die Zeit, zu der Patient zuerst 50% Schmerzlinderung empfand, 8 h überstieg. Das 95%ige Zuverlässigkeitsintervall für den Mittelwert wird unter Verwendung des nichtparametrischen Zeichentests berechnet, wie in R. Brookmeyer et al., „A Confidence Interval for the Median Survival Time," Biometrics, 38, 29–41 (1982) beschrieben.
  • In Tabelle 10 stammen die P-Werte (Wahrscheinlichkeitswerte der statistischen Signifikanz zwischen den beiden zu vergleichenden Werten) in Hinblick auf die Anzahl von Stunden mit 50% Schmerzlinderung aus der SAS PROC GLM-Kontrastfeststellung (ein dem Fachmann bekanntes Standard-Computerprogramm, das von SAS Institute, Inc., Cary, NC erhältlich ist).
  • Die P-Werte in Hinblick auf den ersten Zeitpunkt, zu dem 50% Schmerzlinderung empfunden wurde, stammten aus dem Log-Rank-Test, der in R. G. Miller, Survival Analysis, (John Wiley & Sons, New York, NY, 1981) beschrieben ist.
  • Die in Beispiel 2 beschriebene 100% Oxaprozinkaliumsalz-Tablette zeigte ein statistisch signifikant schnelleres Wirkungseinsetzen als die Oxaprozinsäure und war bei jedem Wirksamkeitsparameter numerisch besser als die Oxaprozinkalium/-Oxaprozinsäure-Kombinationstablette.
  • Bei keiner der PID-Messungen wurden statistisch signifikante Unterschiede (p ≥ 0,055) zwischen Oxaprozinkalium und Oxaprozinsäure oder Oxaprozinkalium und der Oxaprozinkalium/Oxaprozinsäure-Kombination innerhalb der ersten Stunde bemerkt. Jedoch gab es statistisch signifikante Unterschiede zwischen der in Beispiel 2 beschriebenen Oxaprozinkaliumsalz-Formulierung im Vergleich zu DAYPRO® innerhalb der ersten Stunde bei der Schmerzlinderungseinteilung (beginnend bei 0,5 h, Wahrscheinlichkeit (p) = 0,017), bei der Summe der Schmerzintensitätsdifferenz und Schmerzlinderung (beginnend bei 0,5 h, p = 0,042) und dem Prozentsatz der Patienten, die mindestens eine 50%ige Schmerzlinderung erfuhren (beginnend bei 0,75 h, p = 0,043). Die in Beispiel 2 beschriebene Oxaprozinkaliumsalz-Formulierung war unter Berücksichtung der Wirkung während der ersten Stunde und der Zeit zum Maximalwert für die Wirksamkeitsvariablen am wirksamsten.
  • Schlussfolgerungen
  • Die in Beispiel 2 beschriebene Oxaprozinkaliumsalz-Formulierung stellt einen statistisch signifikant schnellen Wirkungseinsatz im Vergleich zu DAYPRO® bereit, wobei der Unterschied 0,5 bis 0,75 h nach Dosiseinnahme auftritt. Zusätzlich war die in Beispiel 2 beschriebene Oxaprozinkaliumsalz-Formulierung bezüglich aller Wirksamkeitsparameter während der ersten Stunde nach Dosiseinnahme numerisch besser als Oxaprozinkalium/Oxaprozinsäure. (Das Einsetzen der analgetischen Wirkung wird definiert als die Zeit, zu der die Wirksamkeitsparameter für die Oxaprozinkaliumsalz-Formulierung sich signifikant von Placebo unterscheidet und tritt innerhalb (vor Ablauf von) 1 h nach Beginn der Behandlungsphase auf.).
  • Tabelle 1 Einteilung der Unterschiede in der Schmerzintensität (PID) in Kategorien Mittelwerte (Standardabweichung)
    Figure 01040001
  • Tabelle 2 Unterschiede in der Schmerzintensität (PID) Einteilung in Kategorien P-Werte aus den SAS PROC GLM-Kontrastfeststellungen
    Figure 01050001
  • Tabelle 3 Unterschiede in der Schmerzintensität (PID) Visuelle Analogieskala Mittelwerte (Standabweichung)
    Figure 01060001
  • Tabelle 4 Unterschiede in der Schmerzintensität (PID) Visuelle Analogieskala P-Werte aus den SAS PROC GLM-Kontrastfeststellungen
    Figure 01070001
  • Tabelle 5 Einstufungen der Schmerzlinderung (PAR) Mittelwerte (Standabweichung)
    Figure 01080001
  • Tabelle 6 Einstufungen der Schmerzerleichterung (PAR) P-Werte aus den SAS PROC GLM-Kontrastfeststellungen
    Figure 01090001
  • Tabelle 7 Summe der Schmerzintensitätsunterschiede und der Schmerzlinderung (PRID) Mittelwerte (Standardbweichung)
    Figure 01100001
  • Tabelle 8 Summe der Schmerzintensitätsunterschiede und der Schmerzlinderung (PRID) P-Werte aus den SAS PROC GLM-Kontrastfeststellungen
    Figure 01110001
  • Tabelle 9 Prozentsatz der Patienten, die mindestens 50% Schmerzlinderung empfanden
    Figure 01120001
  • Tabelle 10 Prozentsatz der Patienten, die mindestens 50% Schmerzlinderung empfanden P-Werte des Fisher Exact-Tests
    Figure 01130001
  • Wirksame Dosen außerhalb der hierin zuvor beschriebenen bevorzugten Bereiche können als Folge von Unterschieden bei der Ansprechbarkeit des behandelten Versuchstieres, dosisbedingten Nebenwirkungen, falls diese auftreten, und ähnlichen Überlegungen zur Anwendung kommen. In ähnlicher Weise können die spezifischen beobachteten pharmakologischen Reaktionen gemäß der und in Abhängigkeit von dem bestimmten ausgewählten Wirkstoff und dem Vorliegen pharmakologischer Träger sowie auch von der Formulierung und dem verwendeten Verabreichungsmechanismus unterschiedlich sein. Solche erwarteten Variationen und/oder Unterschiede bei den Ergebnissen werden in Hinblick der Ziele und der praktischen Umsetzung der Erfindung betrachtet. Es ist deshalb beabsichtigt, dass all diese Modifikationen und Variationen innerhalb des hierin beschriebenen und beanspruchten Schutzumfangs liegen sollten und dass die Erfindung nur durch den Schutzumfang der folgenden Patentansprüche begrenzt sein soll und dass ebendiese Patentansprüche, so breit wie dies vernünftig ist, interpretiert werden sollten.
  • In dem Ausmaß wie irgendeine Komponente der Formulierung hierin in mehr als eine Gruppierung von Komponenten eingeteilt werden kann, soll die Menge einer solchen Komponente in der Gesamtrezeptur in Hinblick auf ihre Verwendung entweder als Binde- oder als Schmiermittel erfolgen.

Claims (16)

  1. Pharmazeutisch annehmbare pharmazeutische Formulierung in Tablettenform zur oralen Verabreichung umfassend (a) eine therapeutisch wirksame Menge eines Kalium-, Natrium- oder Tris-Salzes des Oxaprozins als Wirkstoff, (b) ein aus der Gruppe bestehend aus wasserunlöslichen Schmiermitteln mit Ausnahme von hydriertem Castor-Öl und Glycerinbehenat und wasserlöslichen Schmiermitteln ausgewähltes Schmiermittel, wobei das Schmiermittel in einer zur Ermöglichung des bruchfreien Ausstoßes einer komprimierbaren Form der Formulierung aus einer mechanischen Presse ausreichenden Menge vorliegt, diese aber geringer ist als diejenige, die den Zerfall und/oder das Auflösen der komprimierbaren Form in negativer Weise beeinflussen würde, (c) ein aus der Gruppe bestehend aus USP-Maisstärke, vorverkleisterter Maisstärke, Saccharose, Polyvinylpyrrolidon, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und Ethylcellulose ausgewähltes Bindemittel, worin das Bindemittel in einer zur Herstellung eines komprimierbaren Granulats in großem Maßstab ausreichenden Menge vorliegt, diese Menge aber geringer ist als diejenige, die zu einer für den Zerfall zu harten komprimierbaren Form der Formulierung führen würde, worin der Prozentbereich des Wirkstoffs in Hinblick auf die gesamte pharmazeutische Formulierung von 50% bis 99,5%, der Prozentbereich des Schmiermittels von 0,25 bis 20% und der Prozentbereich des Bindemittels von 0,25% bis 30% liegt, die pharmazeutische Formulierung Metallstearate in einer Menge von weniger als 0,976 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der pharmazeutischen Formulierung, und Methylcellulose in einer Menge von weniger als 2 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der pharmazeutischen Formulierung, enthält und die pharmazeutische Formulierung die Besonderheit aufweist, dass etwa 75% des Kalium-, Natrium- oder Tris-Salzes des Oxaprozins in 1000 ml eines Phosphatpuffermediums mit pH 7,4 bei 37°C mit einem Rührpaddel bei 75 rpm innerhalb von 30 min gelöst wird.
  2. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 1, worin das wasserunlösliche Schmiermittel Magnesium-, Calcium- oder Zinkstearat, Stearinsäure, hydriertes Pflanzenöl oder Talkum ist.
  3. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 2, worin die Prozentbereiche der wasserunlöslichen Schmiermittel in Hinblick auf das Tablettengesamtgewicht weniger als 0,976% für Magnesium-, Calcium- und Zinkstearat, 0% bis 17,5% für Stearinsäure, 0% bis 5% für hydriertes Pflanzenöl und bei 0% bis 10% für Talkum sind.
  4. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 3, worin die Prozentbereiche der wasserunlöslichen Schmiermittel in Hinblick auf das Tablettengesamtgewicht 0% bis 0,25% für Magnesium-, Calcium- und Zinkstearat, 1% bis 4% für Stearinsäure, 0,25% bis 2% für hydriertes Pflanzenöl und 1% bis 5% für Talkum sind.
  5. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 1, worin das wasserlösliche Schmiermittel Natriumlaurylsulfat oder Natriumstearylfumarat ist.
  6. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 1, worin die Prozentbereiche des Bindemittels in Hinblick auf das Tablettengesamtgewicht 0% bis 10% für USP-Maisstärke, 0% bis 99% für Maisstärke, 0% bis 85% für Saccharose, 0% bis 20% für Polyvinylpyrrolidon, weniger als 2% für Methylcellulose (unter schiedliche Viskositätsgrade), 0% bis 2% für Natriumcarboxymethylcellulose (geringer Viskositätsgrad) und 0% bis 2% für Ethylcellulose (unterschiedliche Viskositätsgrade) sind.
  7. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 6, worin der prozentuale Bereich der Maisstärke in Hinblick auf das Tablettengesamtgewicht 0,25% bis 30% beträgt.
  8. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 7, worin der Prozentbereich der Maisstärke in Hinblick auf das Tablettengesamtgewicht 0,5% bis 5% ist.
  9. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 2, worin das Magnesium-, Calcium- und Zinkstearat in einer Menge von weniger als 0,976 Gew.-% in Hinblick auf das Tablettengesamtgewicht vorliegt.
  10. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 1, weiter umfassend (d) einen Füllstoff und (e) ein aus der Gruppe bestehend aus löslichen Füllstoffen, Stärken, modifizierten Stärken und mikrokristalliner Cellulose ausgewähltes Gleitmittel, worin das Gleitmittel in einer den Einstrom des die Formulierung enthaltenden Granulats in eine mechanische Presse zur Aufrechterhaltung einer von Formulierung zu Formulierung einheitlichen Gewichtskontrolle und zur Vermeidung des Anhaftens der Formulierung an den oberen und unteren Pressstempeln der Presse ausreichenden Menge, aber in einer Menge, die geringer ist als diejenige, die die Bindungsbesonderheiten der Formulierung behindern würde, vorliegt.
  11. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 10, worin der Füllstoff Maisstärke, Kartoffelstärke, Tapiokastärke, Reisstärke, Natriumstärkeglykolat, vor verkleisterte Maisstärke, mikrokristalline Cellulose, Lactose, Saccharose, Dextrose, Mannit oder Sorbit ist.
  12. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 10, worin das Gleitmittel Talkum, Maisstärke oder Siliciumdioxid ist.
  13. Verwendung einer pharmazeutischen Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Beseitigung oder Linderung von Schmerz bei einem Tier.
  14. Verwendung einer pharmazeutischen Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Entzündung und entzündungs-assoziierten Störungen bei einem Tier.
  15. Verwendung nach Anspruch 13 oder 14, worin das Tier ein Säuger ist.
  16. Verwendung nach Anspruch 14, worin die entzündungs-assoziierte Störung rheumatoide Arthritis oder Osteoarthritis ist.
DE69733752T 1996-05-20 1997-05-14 Arzneimittel enthaltend oxaprozin-natriumsalz,-kaliumsalz, oder-tris(hydroxymethyl)aminomethansalz Expired - Lifetime DE69733752T2 (de)

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US1903396P 1996-05-20 1996-05-20
US19033P 1996-05-20
PCT/US1997/007637 WO1997044022A1 (en) 1996-05-20 1997-05-14 Potassium, sodium and tris oxaprozin salt pharmaceutical formulations

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