ES2248850T3 - Formulaciones farmaceuticas que contienen sales de potasiom sodio y tris de oxaprozina. - Google Patents
Formulaciones farmaceuticas que contienen sales de potasiom sodio y tris de oxaprozina.Info
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Abstract
LA PRESENTE INVENCION PROPORCIONA UNA FORMULACION FARMACEUTICA PARA ADMINISTRACION ORAL, QUE ES FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLE, Y QUE PRODUCE UNA RESPUESTA TERAPEUTICA DESEADA, EN FORMA DE TABLETA, CAPSULA U OTRO TIPO DE COMPRIMIDO, QUE INCLUYE LA SAL POTASICA, SODICA O TRIS - DE OXAPROZINA, QUEDANDO ALREDEDOR DEL 75% DE LA TABLETA, CAPSULA U OTRA FORMA COMPRIMIDA DE LA FORMULACION FARMACEUTICA DISUELTA EN UN MEDIO DE TAMPON DE FOSFATO EN EL PLAZO DE UNOS 30 MINUTOS.
Description
Formulaciones farmacéuticas que contienen sales
de potasio, sodio y tris de oxaprozina.
La presente invención se refiere en general a
nuevas composiciones o formulaciones farmacéuticas que contienen una
sal de oxaprozina para uso oral o para otro uso. Estas formulaciones
solo contienen cantidades pequeñas de estearatos metálicos, tal como
los estearatos de magnesio, calcio o zinc lubricantes, y solo
cantidades pequeñas de la metilcelulosa ligante. Dichas
formulaciones se disuelven más rápidamente y dan lugar a un inicio
de acción más rápido del agente activo de sal de oxaprozina que las
formulaciones farmacéuticas que contienen oxaprozina. De este modo,
estas formulaciones son útiles en el tratamiento del dolor (como
agentes analgésicos), así como en el tratamiento de la inflamación.
Más particularmente, la presente invención se refiere a
formulaciones farmacéuticas que contienen sales de potasio, sodio o
Tris de oxaprozina en combinación con un vehículo farmacéuticamente
aceptable, que se pueden emplear para el tratamiento del dolor y la
inflamación.
La oxaprozina es un fármaco antiinflamatorio no
esteroidal (NSAID) de la clase de ácido propiónico, designado
químicamente como ácido
4,5-difenil-2-oxazolpropiónico,
que en la actualidad es comercializado en los Estados Unidos por la
compañía farmacéutica G.D. Searle & Co., Skokie, Illinois, con
la marca registrada DAYPRO®. La fórmula química de la oxaprozina
es:
Los comprimidos de DAYPRO® (caplets orales)
contienen 600 mg de oxaprozina como agente activo y presentan la
siguiente formulación:
| Ingredientes | Mg/Comprimido | % Composición |
| Oxaprozina | 600,0 mg | 68,37% |
| Celulosa microcristalina PH-101, NF | 71,0 mg | 8,09% |
| Almidón de maíz, NF | 17,5 mg | 1,99% |
| Metilcelulosa A15LVP, USP | 26,3 mg | 3,00% |
| Agua, mg/Comprimido, %*Sólidos | 291,2 mg | 0,00% |
| (pérdida durante el secado) | ||
| Polacrilin potásico IRP-88, NF | 26,3 mg | 3,00% |
| Celulosa microcristalina PH-102, NF | 126,0 mg | 14,36% |
| Estearato de magnesio, NF | 10,5 mg | 1,20% |
| Total | \overline{877.6 \ mg} | \overline{100.00%} |
En los casos en donde es importante un inicio
rápido de la acción, la farmacocinética de la oxaprozina permite
comenzar la terapia con una dosis de carga de una sola vez de 1.200
a 1.800 mg (sin exceder los 26 mg/kg).
La sal potásica de oxaprozina tiene una
solubilidad de 370 mg/ml, la sal TRIS de oxaprozina tiene una
solubilidad de 380 mg/ml y la sal sódica de oxaprozina tiene una
solubilidad de 260 mg/ml en comparación con 1,7 mg/ml de la
oxaprozina. De este modo, dichas sales de oxaprozina permiten una
disolución y una velocidad de absorción más rápidas, conduciendo
ello a un inicio más rápido de la acción y a efectos analgésicos
agudos mejorados.
Con anterioridad se había pensado que podría
utilizarse la misma formulación de oxaprozina actualmente
comercializada en los Estados Unidos por G.D. Searle & Co. con
la marca registrada DAYPRO®, para una forma de sal de potasio, sodio
o Tris de oxaprozina. Sin embargo, se descubrió que los comprimidos
preparados a partir de dicha formulación para la sal potásica de
oxaprozina se deformaban y no se desintegraban en agua ni se
disolvían en medios de tampón fosfato, con el resultado de que a
partir de estos comprimidos se liberaba poco o nada del agente
activo durante la primera hora.
Se pensó que el magnesio del estearato de
magnesio (empleado como lubricante en la formulación DAYPRO®)
interactuaba con el potasio de los comprimidos que contienen la sal
potásica de oxaprozina, formando con ello un complejo que producía
un gel insoluble que impedía la desintegración y disolución de los
comprimidos.
Posteriormente se determinó que el estearato de
magnesio empleado en las formulaciones de sales de potasio, sodio y
TRIS de oxaprozina no era el único ingrediente de estas
formulaciones que afectada de manera adversa a la desintegración y
disolución de comprimidos que contienen dichas formulaciones. Se ha
llegado ahora a la teoría de que la desintegración y disolución de
dichos comprimidos resultaban afectadas de manera adversa tanto por
el estearato de magnesio lubricante como por la metilcelulosa
ligante.
Sería conveniente desarrollar formulaciones
farmacéuticas de acuerdo con la presente invención en donde el 75%
aproximadamente del ingrediente activo (sal de potasio, sodio o TRIS
de oxaprozina) llegue a disolverse en medios tampón de fosfato en el
plazo de 30 minutos aproximadamente. La formulación farmacéutica más
preferida presenta la característica de que el 100% aproximadamente
de la sal potásica de oxaprozina llega a disolverse en medios tampón
de fosfato en el plazo de 30 minutos. En comparación, cuando se
utilizó la sal potásica de oxaprozina en lugar de la oxaprozina
presente originalmente en la formulación de DAYPRO®, solo el 23%
aproximadamente de la sal potásica de oxaprozina llegaba a
disolverse en medios tampón de fosfato en el plazo de 30
minutos.
Debido a que las formulaciones de comprimidos que
contiene la sal potásica de oxaprozina se disuelven más rápidamente
y a que la sal potásica de oxaprozina tiene una solubilidad
significativamente más grande que la oxaprozina, las formulaciones
de comprimidos que contienen la sal potásica de oxaprozina presentan
un inicio de la acción del agente activo significativamente más
rápido en comparación con DAYPRO®. Como resultado, las formulaciones
de comprimidos que contienen una sal potásica de oxaprozina son
útiles como agentes analgésicos para el tratamiento del dolor, y
también como agentes antiinflamatorios para el tratamiento de
enfermedades tales como artritis reumatoide y osteoartritis.
La DE 3700158 A1 describe formulaciones
farmacéuticas que contiene derivados de ácido
4,5-difenil-2-oxazolpropiónico.
La presente invención proporciona una formulación
farmacéutica para administración oral que es farmacéuticamente
aceptable y que produce una respuesta terapéutica deseada, en forma
de comprimidos que comprenden la sal de potasio, sodio o Tris de
oxaprozina.
La presente invención proporciona además una
formulación farmacéutica para administración oral que es
farmacéuticamente aceptable y que produce una respuesta terapéutica,
en forma de comprimidos que comprenden: (a) la sal de potasio, sodio
o Tris de oxaprozina como ingrediente activo; (b) un lubricante
adecuado; y (c) un ligante adecuado.
La presente invención proporciona también además
un medicamento para eliminar o aliviar el dolor en un animal, así
como medicamentos para el tratamiento de la inflamación o de
trastornos asociados con la inflamación, tales como artritis
reumatoide y osteoartritis, y trastornos y estados relacionados, en
un animal, que comprenden una formulación farmacéutica de la
presente invención, tal y como aquí se describirá.
Las formulaciones farmacéuticas de la presente
invención pueden contener cantidades pequeñas de estearatos
metálicos (menores del 0,976% del porcentaje en peso total de un
comprimido o de otra forma comprimida que contiene dicha
formulación), tales como los lubricantes, estearato de magnesio,
calcio y zinc, con el fin de evitar cualquier efecto perjudicial
sobre la desintegración y/o disolución de comprimidos, caplets u
otras formas prensadas de tales formula-
ciones. Preferentemente, las formulaciones farmacéuticas de la presente invención no contienen estearatos metálicos.
ciones. Preferentemente, las formulaciones farmacéuticas de la presente invención no contienen estearatos metálicos.
Las formulaciones farmacéuticas de la presente
invención pueden contener cantidades pequeñas de la metilcelulosa
ligante (menores del 2% del porcentaje en peso total de un
comprimido que contiene dicha formulación) con el fin de impedir
cualquier efecto perjudicial sobre la desintegración y/o disolución
de comprimidos, caplets u otras formas prensadas de dichas
formulaciones. Preferentemente, las formulaciones farmacéuticas de
la presente invención no contienen metilcelulosa.
Para mayor claridad, los términos y frases que se
utilizan en toda esta descripción y en las reivindicaciones
adjuntas, se definen del modo indicado a continuación.
El término "analgesia" tal y como aquí se
emplea significa la reducción o ausencia de sensibilidad al dolor,
representando en particular el alivio del dolor sin pérdida de
conciencia.
El término "animal" tal y como aquí se
emplea incluye mamíferos y no mamíferos, incluyendo además seres
humanos y mamíferos no humanos.
La abreviatura "AUC" tal y como aquí se
emplea representa el área por debajo de la curva, la cual es un
predictor del grado de absorción de un compuesto en el cuerpo.
Las abreviaturas "AUC 0\sim\infty8",
"AUC (o\siminfinito)" y "AUC (o-inf.)"
tal y como aquí se emplean representan el área por debajo de la
curva de concentración en plasma-tiempo entre los
puntos de cero horas y el infinito.
La abreviatura "C_{max}" tal como aquí se
emplea representa la concentración pico media en plasma.
El término "composición" tal y como aquí se
emplea significa el producto que resulta de la combinación de más de
un ingrediente.
La abreviatura "Conc" tal como aquí se
emplea significa concentración.
La abreviatura "CV" tal y como aquí se
emplea significa el coeficiente de variación y es una función del
error estándar de la media. Indica la variabilidad de un ensayo y se
calcula dividiendo el error estándar (SE) por la concentración media
medida y multiplicando por 100%.
La abreviatura "DMF" tal como aquí se emplea
significa dimetilformamida.
La abreviatura "DMSO" tal y como aquí se
emplea significa dimetilsulfóxido.
La abreviatura "DSC" tal y como aquí se
emplea significa Calorimetría de Barrido Diferencial.
La frase "concentración EC_{50}" tal y
como aquí se emplea significa aquella concentración de un compuesto
o fármaco que es necesaria para ejercer un 50% de respuesta
biológica máxima.
La frase "dosis ED_{50}" tal y como aquí
se emplea significa aquella dosis de un compuesto o fármaco que
produjo un efecto biológico, tal como analgesia, en el 50% de los
animales a los cuales se administró el compuesto o fármaco.
La abreviatura "Form. No." tal y como aquí
se emplea significa Formulación Número.
La abreviatura "HPLC" tal y como aquí se
emplea significa cromatografía líquida de alta resolución.
Los términos "K-mol" y
"kilomol" tal y como aquí se emplean significan mil moles.
La abreviatura "LCL" tal y como aquí se
emplea significa nivel de confidencia inferior.
Las abreviaturas "Min" o "min" tal y
como aquí se emplean significan minutos.
La abreviatura "MPLC" tal y como aquí se
emplea significa cromatografía líquida a presión media.
La abreviatura "MRT" tal y como aquí se
emplea significa tiempo de retención medio y mide la longitud de
tiempo durante el cual un compuesto permanece en el cuerpo.
La abreviatura "n" o "N" tal y como
aquí se emplea en relación a datos significa el número de sujetos o
pacientes tratados en un experimento particular.
La abreviatura "NF" tal y como aquí se
emplea significa National Formulary Specifications.
El término "oxaprozina" tal y como aquí se
emplea representa ácido
4,5-difenil-2-oxazolpropiónico
que tiene la siguiente estructura química:
La abreviatura "%CD" tal y como aquí se
emplea significa % de dióxido de silicio coloidal.
La abreviatura "%CS" tal como aquí se emplea
significa % de almidón de maíz.
La abreviatura "%K OXA" tal como aquí se
emplea significa % de oxaprozina potásica.
La abreviatura "%MC" tal como aquí se emplea
significa % de celulosa microcristalina.
La abreviatura "%SA" tal como aquí se emplea
significa % de ácido esteárico.
La frase "farmacéuticamente aceptable" se
emplea aquí para referirse a aquellos compuestos, materiales,
composiciones y/o formas de dosificación que, dentro del buen juicio
médico, son adecuados para utilizarse en contacto con los tejidos de
animales sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica u
otro problema o complicación, en concordancia con una relación
beneficio/riesgo razonable.
Las frases "oxaprozina potásica" y "sal
potásica de oxaprozina" tal y como aquí se emplean significan la
sal potásica de ácido
4,5-difenil-2-oxazolpropanoico
que tiene la siguiente estructura química:
La abreviatura "QD" tal como aquí se emplea
significa una vez al día.
Las abreviaturas "RPM" o "rpm" tal y
como aquí se emplean significan revoluciones por minuto.
La abreviatura "RSD" tal como aquí se emplea
significa el porcentaje de desviación estándar relativa, que es una
variación dentro de una población respecto a la media de la misma
población.
La abreviatura "SD" o "StdDev" tal como
aquí se emplea significa desviación estándar de la media.
Las abreviaturas SEM y S_{\upbar{x}} tal como
aquí se emplean significan el error estándar de la media y se
calculan como sigue:
S_{\upbar{x}}
= \frac{S}{\sqrt{N}}
,
en donde S es la desviación
estándar y N es el número de
muestras.
Las frases "oxaprozina sódica" y "sal
sódica de oxaprozina" tal y como aquí se emplean representan la
sal sódica de ácido
4,5-difenil-2-oxazolpropanoico
que tiene la siguiente estructura química:
La frase "cantidad terapéuticamente eficaz"
tal y como aquí se emplea significa una cantidad de un compuesto,
material o composición que es una dosis eficaz para eliminar o
aliviar el dolor en un animal, para eliminar o reducir la
inflamación en un animal o para producir otro efecto terapéutico
deseado, con una relación beneficio/riesgo razonable aplicable a
cualquier tratamiento médico.
La abreviatura "T_{max}" tal y como aquí
se emplea representa el tiempo de concentración máxima en el plasma
y es un valor observado derivado mediante la determinación del
tiempo en el que se obtiene la concentración máxima en plasma, tal
como es conocido por los expertos en la materia.
Las abreviaturas "T_{1/2}" y
"t_{1/2}\beta" tal como aquí se emplean representan la vida
media de un compuesto.
El término "TRIS" tal como aquí se emplea
significa tris(hidroximetil)aminometano que tiene la
siguiente estructura química:
Las frases "Tris oxaprozina" y "sal Tris
de oxaprozina" tal y como aquí se emplean significan la sal de
tris(hidroximetil)aminometano de ácido
4,5-difenil-2-oxazolpropanoico
que tiene la siguiente estructura química:
La abreviatura "UCL" tal y como aquí se
emplea significa nivel de confidencia superior.
La abreviatura "USP" tal y como aquí se
emplea significa U.S. Pharmacopia.
En un aspecto, la presente invención proporciona
una formulación farmacéutica para administración oral que es
farmacéuticamente aceptable y que produce una respuesta terapéutica
deseada, en forma de comprimidos que comprenden la sal de potasio,
sodio o Tris de oxaprozina.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona una formulación farmacéutica para administración oral
que es farmacéuticamente aceptable y que produce una respuesta
terapéutica, en forma de comprimidos que comprenden: (a) la sal de
potasio, sodio o Tris de oxaprozina como ingrediente activo; (b) un
lubricante adecuado; y (c) un ligante adecuado.
En un aspecto más, la presente invención
proporciona un medicamento para eliminar o aliviar el dolor en un
animal, así como medicamentos para el tratamiento de la inflamación
o de trastornos asociados con la inflamación, tales como artritis
reumatoide y osteoartritis, y trastornos y estados relacionados, en
un animal, que comprenden una formulación farmacéutica de la
presente invención, tal y como aquí se describirá.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención pueden ser formuladas especialmente para administración
oral en forma de comprimidos.
Las formulaciones farmacéuticas de la presente
invención pueden contener cantidades pequeñas de estearatos
metálicos (menores del 0,976% del porcentaje en peso total de un
comprimido o de otra forma comprimida que contiene dicha
formulación), tales como los lubricantes, estearato de magnesio,
calcio y zinc, con el fin de evitar cualquier efecto perjudicial
sobre la desintegración y/o disolución de comprimidos, caplets u
otras formas prensadas de tales formulaciones. Preferentemente, las
formulaciones farmacéuticas de la presente invención no contienen
estearatos metálicos. Si las formulaciones farmacéuticas de la
invención contienen un estearato metálico, el porcentaje en peso del
estearato metálico deberá ser menor de 0,976% del peso total de un
comprimido o de otra forma prensada de la formulación farmacéutica y
más preferentemente no deberá ser mayor de 0,5% del total.
Las formulaciones farmacéuticas de la presente
invención pueden contener cantidades pequeñas de la metilcelulosa
ligante (menores del 2% del porcentaje en peso total de un
comprimido que contiene dicha formulación) con el fin de impedir
cualquier efecto perjudicial sobre la desintegración y/o disolución
de comprimidos, caplets u otras formas prensadas de dichas
formulaciones. A porcentajes mayores del indicado, la metilcelulosa
forma un gel sobre el comprimido que es visible y que impide que el
comprimido se disuelva. Preferentemente, las formulaciones
farmacéuticas de la presente invención no contienen
metilcelulosa.
Las formulaciones de la invención adecuadas para
administración oral pueden estar en forma de comprimidos que
contienen una cantidad predeterminada de ingrediente activo.
La formulación farmacéutica de los comprimidos de
la presente invención puede tener el ingrediente activo (la sal de
potasio, sodio o Tris de oxaprozina) opcionalmente mezclado con uno
o más vehículos farmacéuticamente aceptable, tal como citrato sódico
o fosfato dicálcico, y/o con cualquiera de los siguientes
excipientes: (1) cargas o entendedores, tales como almidones,
lactosa, sucrosa, glucosa, manitol y/o ácido silícico; (2) ligantes,
tales como carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina,
polivinilpirrolidona, sucrosa y/o acacia; (3) humectantes, tal como
glicerol; (4) agentes desintegrantes, tales como
agar-agar, carbonato cálcico, almidón de patata o
tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos y carbonato sódico; (5)
agentes retardantes de la disolución, tal como parafina; (6)
aceleradores de la absorción, tales como compuestos de amonio
cuaternario; (7) agentes humectantes, tal como, por ejemplo, alcohol
cetílico y monoestearato de glicerol; (8) absorbentes, tales como
caolín y arcilla de bentonita; (9) lubricantes, tales como talco,
estearato cálcico, pequeñas cantidades de estearato de magnesio,
estearato cálcico, estearato de zinc, polietilenglicoles sólidos,
laurilsulfato sódico y mezclas de los mismos; (10) deslizantes, tal
como dióxido de silicio coloidal; (11) antiadherentes, tal como
dióxido de silicio coloidal; (12) agentes colorantes, tal como
amarillo no. 6 para productos alimenticios, fármacos y productos
cosméticos; (13) agentes tampón, tal como carbonato cálcico; (14)
emulsionantes, tal como Tween 40; (15) agentes de liberación, tal
como acetato-ftalato cálcico; (16) agentes de
revestimiento, tal como hidroxipropilmetilcelulosa y Opadry® Blue;
(17) agentes edulcorantes, tal como azúcar; (18) agentes
aromatizantes, tal como pipermín o menta; (20) conservantes, tal
como hidroxianisol butilado; (21) antioxidantes, tal como ácido
ascórbico o tetraacetato de etilendiamina; (22) agentes de
granulación, tal como metilcelulosa; y (23) surfactantes, tales como
estearato de polioxilo 40, laurilsulfato sódico, y otros
ingredientes similares.
La formulación farmacéutica sumamente preferida
de la presente invención consiste en la siguiente formulación en
comprimidos de sal potásica de oxaprozina:
Formulación sumamente
preferida
Formulación en comprimidos de sal potásica de
oxaprozina
(Formulación para comprimidos de 600
mg)
| Ingrediente | Cantidad | Cantidad | Porcentaje del total | |||
| Núcleo comprimido | (mg/comprimido) | (kg/lote 370,0 kg) | ||||
| Sal potásica de oxaprozina (Agente activo) | 677,9^{1} mg | 305,9 kg | 82,67% | |||
| Celulosa microcristalina NF (Carga) | 104,4 mg | 47,1 kg | 12,73% | |||
| Almidón de maíz pregelatinizado NF | 17,7 mg | 8,0 kg | 2,16% | |||
| (Ligante) | ||||||
| Ácido esteárico NF (Lubricante) | 16,0 mg | 7,2 kg | 1,95% | |||
| dióxido de silicio coloidal NF | 4,0 mg | 1,8 kg | 0,49% | |||
| (Deslizante) | ||||||
| Agua purificada USP | - - - - | 67,0^{2} kg | 0,00% | |||
| Total: (Peso Núcleo Comprimido) | 820,0 mg | 437,0 kg | 100,00% | |||
| Ingrediente | Cantidad | Cantidad | Porcentaje del total | |||
| Capa película | (mg/comprimido) | (kg/lote 370,0 kg) | ||||
| Opadry® Blue YS-1-10982 | 677,9^{1} mg | 305,9 kg | 82,67% | |||
| Agua purificada USP | 104,4 mg | 47,1 kg | 12,73% | |||
| Total: (Peso comprimido revestido con | 17,7 mg | 8,0 kg | 2,16% | |||
| película) | ||||||
| ^{1} Equivalente a 600 mg de oxaprozina. | ||||||
| ^{2} Separada durante la elaboración. |
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención se pueden emplear también en forma de formulaciones
veterinarias.
El componente de agente activo (sal de potasio,
sodio o Tris de oxaprozina) de las formulaciones farmacéuticas de la
presente invención es el ingrediente que aporta la respuesta
terapéutica deseada, tal como alivio del dolor, cuando se administra
a un paciente. Si está presente una cantidad insuficiente de agente
activo en estas formulaciones, no se obtendrá la respuesta
terapéutica deseada. Si, por otro lado, está presente una cantidad
demasiado grande de agente activo en estas formulaciones, la
respuesta terapéutica puede ser también demasiado grande, o bien
puede dar lugar a uno o más efectos secundarios indeseables. Por
tanto, las formulaciones farmacéuticas de la presente invención
contienen una cantidad suficiente de agente activo para producir una
respuesta terapéutica deseada en un paciente, tal como alivio del
dolor o una disminución de la inflamación, pero una cantidad que sea
menor que aquella que daría lugar a una respuesta demasiado grande
y/o causaría uno o más efectos secundarios indeseables.
La cantidad en porcentaje del peso total del
comprimido del agente activo que preferentemente se utiliza en las
formulaciones farmacéuticas de la presente invención es de alrededor
de 37,14% a 100%, más preferentemente de alrededor de 60% a 99,75%,
todavía más preferentemente de alrededor de 70% a 90% y con suma
preferencia de alrededor de 80% a 86%.
El componente ligante de algunas de las
formulaciones farmacéuticas de la presente invención facilita la
formación de comprimidos u otras formas prensables de estas
formulaciones mediante una prensa mecánica formadora de comprimidos.
Sin el ligante, el agente activo no asumiría tan fácilmente la forma
de un comprimido, caplet u otra forma comprimida estable. Si se
emplea una cantidad insuficiente de ligante en estas formulaciones,
puede que no se forme una granulación comprimible a gran escala
(comercial). Si, por otro lado, se emplea una cantidad demasiado
grande de ligante, los comprimidos resultantes pueden ser demasiado
duros y, de este modo, pueden no desintegrarse y/o disolverse
adecuadamente en un plazo de tiempo concreto. De este modo, las
formulaciones farmacéuticas de la invención que contienen un ligante
incluyen una cantidad suficiente de ligante para formar una
granulación comprimible a gran escala (comercial), pero una cantidad
que es menor que aquella que daría lugar a comprimidos u otras
formas comprimibles que son demasiado duros y, por tanto, que no se
desintegran o disuelven adecuadamente en el plazo de un tiempo
concreto.
- Grupo I
- LIGANTES POLIMERICOS
- \quad
- LIGANTES NO CELULOSICOS SOLUBLES
- \quad
- Es decir, polivinilpirrolidona, alcohol polivinílico
- \quad
- LIGANTES CELULOSICOS
- \quad
- Es decir, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa, etc.
- Grupo II
- POLISACARIDOS
- \quad
- GOMAS NATURALES
- \quad
- Es decir, acacia, alginato sódico, tragacanto, goma de algarrobilla, goma guar, pectina, goma detarium microcarpium, estearato macrogol, fruto de baobob, etc.
- \quad
- AZUCARES Y ALMIDONES
- \quad
- Es decir, sucrosa, fructosa, dextrosa, almidón de maíz pregelatinizado, amilasa metastable, amilodextrina, maltodextrina, ciclodextrinas, xilanos, etc.
- Grupo III
- POLIOLES
- \quad
- Es decir, glicerina, sorbitol, manitol, xitol, etc.
- Grupo IV
- PROTEÍNAS
- \quad
- Es decir, gelatina, caseína, etc.
En la investigación de los ligantes poliméricos,
la polivinilpirrolidona parece no tener límite alguno en cuanto a su
uso y se puede emplear por tanto tanta cantidad de dicho excipiente
como resulte práctico en la producción de un comprimido de tamaño
real. El alcohol polivinílico parece tener un límite superior de uso
en 20% p/p.
A continuación se ofrecen resultados en cuanto a
la disolución:
| 10 Min | 15 Min | 20 Min | 30 Min | 45 Min | 60 Min | |
| Concentración | 42,3 | 57,3 | 68,9 | 85,4 | 96,3 | 96,9 |
| Desviación estándar | 1,1 | 1,5 | 1,7 | 1,6 | 1,0 | 0,4 |
| 10 Min | 15 Min | 20 Min | 30 Min | 45 Min | 60 Min | |
| Concentración | 37,0 | 49,2 | 60,0 | 77,9 | 93,5 | 98,1 |
| Desviación estándar | 2,8 | 3,6 | 3,6 | 4,2 | 2,7 | 0,8 |
La conclusión que puede extraerse para los
ligantes no celulósicos solubles es que los mismos son eficaces
hasta límites máximos de uso de 20 a 30% p/p en fórmulas de
oxaprozina potásica. Para los ligantes poliméricos celulósicos, se
seleccionó la hidroxipropilmetilcelulosa como representante de esta
clase y el límite superior quedó definido por las siguientes
disoluciones:
| 10 Min | 15 Min | 20 Min | 30 Min | 45 Min | 60 Min | |
| Concentración | 37,1 | 50,1 | 62,0 | 79,4 | 91,7 | 96,6 |
| Desviación estándar | 1,2 | 1,6 | 2,1 | 3,6 | 2,7 | 1,0 |
| 10 Min | 15 Min | 20 Min | 30 Min | 45 Min | 60 Min | |
| Concentración | 27,0 | 40,9 | 50,9 | 67,8 | 82,5 | 90,7 |
| Desviación estándar | 11,8 | 4,2 | 4,2 | 6,9 | 5,1 | 5,6 |
El límite superior de uso de los ligantes
celulósicos está comprendido entre 17,5 y 20% p/p.
Como representante de una goma natural típica se
seleccionó la acacia. A continuación se muestran los resultados de
disolución:
| 10 Min | 15 Min | 20 Min | 30 Min | 45 Min | 60 Min | |
| Concentración | 37,3 | 50,8 | 62,3 | 97,5 | 94,6 | 98,8 |
| Desviación estándar | 1,5 | 1,5 | 1,8 | 2,0 | 1,4 | 0,5 |
| 10 Min | 15 Min | 20 Min | 30 Min | 45 Min | 60 Min | |
| Concentración | 31,7 | 43,7 | 54,4 | 71,4 | 89,3 | 98,7 |
| Desviación estándar | 1,7 | 2,8 | 3,2 | 2,8 | 2,0 | 0,9 |
Los resultados indican que los ligantes de goma
natural serán eficaces en cantidades de 17,5 a 20% p/p, pero no más
allá de dicho intervalo.
Han sido generados datos para dos excipientes del
grupo de los azúcares y almidones. El almidón de maíz
pregelatinizado quedó cubierto dentro de la patente base. Podría
prepararse un producto que cumpliese los requisitos al nivel de 30%
p/p. También se estudió la sucrosa. El excipiente resultó muy eficaz
cuando se preparó a un nivel de 3,9% p/p empleando granulación en
húmedo.
\newpage
Se intentó utilizar 30% p/p de sucrosa empleando
granulación en húmedo, pero la granulación en húmedo se congeló en
el horno durante el secado. Se prepararon comprimidos conteniendo
30% p/p añadiendo la sucrosa en seco. Se obtuvieron comprimidos muy
blandos (0,9-2,4 Kp). Estos comprimidos se
sometieron a disolución, al creer que sería lógico que la
combinación de los dos procedimientos daría lugar a comprimidos
aceptables hasta un nivel de 30% y mayor. A continuación se ofrecen
los resultados de disolución para los comprimidos con 30% de ligante
seco:
| 10 Min | 15 Min | 20 Min | 30 Min | 45 Min | 60 Min | |
| Concentración | 84,8 | 99,5 | 100,7 | 100,8 | 100,8 | 100,8 |
| Desviación estándar | 2,8 | 2,6 | 3,2 | 3,2 | 3,2 | 3,3 |
Los resultados para almidón pregelatinizado y
sucrosa indican que para los azúcares y almidones no existe límite
máximo de uso y por tanto se puede emplear tanta cantidad del
excipiente como resulte práctico en la producción de un comprimido
de tamaño real.
En este estudio, se seleccionó la glicerina como
el poliol. El factor limitativo respecto a la funcionalidad de este
excipiente no fue la disolución. A un nivel por encima del 20% p/p
comenzó a producirse adherencia. Con una adición entre 25 y 30%
comenzó a formarse una pasta justo desde la adición de la glicerina.
A un nivel del 30%, la pasta se secó y se molió. Se prepararon
comprimidos mediante la rotación manual de la prensa. Esto se
realizó para observar si el problema de la adherencia podía
solucionarse, en el caso de que existiese un límite superior basado
en la disolución. Los resultados para ambos niveles de 20% y 30% se
ofrecen a continuación.
| 10 Min | 15 Min | 20 Min | 30 Min | 45 Min | 60 Min | |
| Concentración | 91,2 | 103,1 | 102,5 | 103,0 | 102,4 | 102,6 |
| Desviación estándar | 2,2 | 2,6 | 0,6 | 1,7 | 0,7 | 0,7 |
| 10 Min | 15 Min | 20 Min | 30 Min | 45 Min | 60 Min | |
| Concentración | 98,0 | 101,0 | 101,5 | 101,5 | 101,5 | 101,5 |
| Desviación estándar | 1,7 | 0,9 | 0,8 | 0,8 | 0,8 | 0,8 |
La conclusión respecto a los polioles es que en
el caso de que pueda solucionarse el problema de la adherencia, no
existe límite en cuanto al nivel de porcentaje que puede utilizarse
en la práctica en la formulación. Si no es así, la conclusión es que
el límite superior está comprendido entre 20 y 25%.
En el estudio de las proteínas ligantes, el
límite superior se determina por la cantidad de disolvente que puede
ser transferido al sustrato medicamentoso y con la posibilidad
todavía de producir una granulación. El motivo es que las proteínas
ligantes necesitan ser hidratadas para que funcionen como ligante.
Se estudió la gelatina y el límite superior se observó en 5%. El
resultado fue aceptable y es como sigue.
| 10 Min | 15 Min | 20 Min | 30 Min | 45 Min | 60 Min | |
| Concentración | 61,2 | 79,7 | 92,1 | 99,7 | 99,6 | 99,7 |
| Desviación estándar | 1,5 | 1,4 | 1,1 | 0,6 | 0,6 | 0,5 |
La conclusión es que los ligantes de tipo
proteína se pueden emplear hasta un nivel del 5% en la fórmula.
Los ligantes, y las cantidades en porcentaje de
los mismos respecto del peso total del comprimido, que se pueden
emplear en las formulaciones de la presente invención incluyen
almidón de maíz USP (preferentemente en una cantidad de alrededor de
0% a 10%), almidón de maíz pregelatinizado (preferentemente en una
cantidad de alrededor de 0% a 99%, más preferentemente
0,25-30% y con suma preferencia
0,5-5%), sucrosa (preferentemente en una cantidad de
alrededor de 0% a 85%), polivinilpirrolidona (preferentemente en una
cantidad de alrededor de 0% a 20%), metilcelulosa (diversos grados
de viscosidad) (preferentemente en una cantidad de alrededor de 0% a
2%), carboximetilcelulosa sódica (grado de baja viscosidad)
(preferentemente en una cantidad de alrededor de 0% a 2%) y
etilcelulosa (diversos grados de viscosidad) (preferentemente en una
cantidad de alrededor de 0% a 2%).
El componente lubricante de algunas de las
formulaciones farmacéuticas de la presente invención ayuda a un
comprimido u otra forma comprimible que se ha formado en una prensa
mecánica en su capacidad para ser expulsado de la prensa sin que se
rompa. Si se emplea una cantidad demasiado pequeña de lubricante en
estas formulaciones, la formulación resultante no puede desprenderse
de la prensa de forma adecuada y el resultado puede ser la obtención
de comprimidos rotos o daños en la prensa. Si, por otro lado, se
emplea una cantidad demasiado grande de lubricante en estas
formulaciones, ello puede afectar de manera adversa a la forma en la
cual el comprimido se desintegra y/o disuelve y, de este modo,
desciende el efecto del agente activo. También puede inhibir la
unión de las formulaciones en una prensa mecánica, de manera que
disminuye la capacidad de prensar un comprimido. De este modo, las
formulaciones de la presente invención que contienen un lubricante
incluyen una cantidad suficiente de lubricante para que un
comprimido u otra forma comprimible de las formulaciones pueda se
expulsado de la prensa mecánica sin que se rompa, pero una cantidad
que es menor que aquella que afectaría de manera adversa al modo en
el cual el comprimido se desintegra y/o disuelve, o que podría
inhibir la unión de las formulaciones.
En general, los lubricantes insolubles en agua
son más preferidos para utilizarse en la presente invención que los
lubricantes solubles en agua debido a que los primeros resultan en
general más eficaces como lubricantes.
Una lista parcial de lubricantes insolubles (o
lentamente solubles) incluye los siguientes: ácido esteárico,
estearato sódico, estearato potásico, estearato cálcico, estearato
de magnesio, estearato de zinc, talco, polietilenglicol 6000,
behenato de glicerilo, etc.
Se estudió el ácido esteárico, tal como aquí se
indica, y resultó ser que el nivel máximo de uso basado en la
disolución estaba comprendido entre 17,5 y 20%. También se estudió
el estearato de magnesio, como aquí se indica, y se encontró que
tenía un nivel máximo menor de 1%. El estearato de magnesio es un
lubricante insoluble y se sabe que el ión magnesio forma un
precipitado insoluble con el fármaco. El ácido esteárico podría ser
considerado como un lubricante lentamente soluble. El estearato
sódico y el estearato potásico son también ingredientes lentamente
solubles. El estearato cálcico, el estearato de zinc, el talco, el
polietilenglicol 6000 y el behenato de glicerilo son todos ellos
insolubles. En el estudio se seleccionó el estearato sódico como
otro candidato lentamente soluble y el talco y el estearato cálcico
fueron seleccionados como candidatos insolubles.
Se prepararon comprimidos de estearato sódico con
excelentes características de apariencia y dureza. La disolución fue
el único criterio limitativo y se comprobó que el nivel máximo de
uso de este material era de 20%.
| 10 Min | 15 Min | 20 Min | 30 Min | 45 Min | 60 Min | |
| Concentración | 34,3 | 45,7 | 56,9 | 75,2 | 89,8 | 95,2 |
| Desviación estándar | 8,5 | 14,6 | 18,8 | 22,7 | 18,4 | 13,8 |
Los límites superiores para talco y estearato
cálcico se encontraron en 15% p/p y 5% p/p respectivamente. Los
factores limitativos se encontraron en la capacidad de compresión.
El grado de dureza para los comprimidos hechos con talco fue de 2,5
a 7,0 Kp y para comprimidos conteniendo estearato cálcico fue de 2,9
a 4,6 Kp. Los datos de disolución obtenidos fueron como sigue:
| 10 Min | 15 Min | 20 Min | 30 Min | 45 Min | 60 Min | |
| Concentración | 59,8 | 81,0 | 91,9 | 96,2 | 97,5 | 98,1 |
| Desviación estándar | 3,2 | 3,6 | 5,3 | 3,6 | 2,5 | 2,0 |
| 10 Min | 15 Min | 20 Min | 30 Min | 45 Min | 60 Min | |
| Concentración | 49,2 | 67,3 | 80,8 | 96,4 | 98,4 | 98,3 |
| Desviación estándar | 2,7 | 3,3 | 3,3 | 1,2 | 0,6 | 0,7 |
La conclusión que puede extraerse para los
materiales lentamente solubles, es decir, ácido esteárico,
estearatos sódico y potásico, es que la disolución es el factor
limitativo y que, en una cantidad de hasta 17,5-20%
p/p, estos materiales funcionan bien como lubricantes. La conclusión
que puede sacarse para los estearatos insolubles es que el estearato
cálcico funciona de manera diferente al estearato de magnesio. Para
el estearato de magnesio, el factor limitativo es la disolución.
Para el estearato cálcico, la capacidad de compresión llega a ser el
factor limitativo. Se puede asumir que el estearato de zinc actuará
de manera similar el estearato cálcico y que estos dos materiales
tienen un límite superior de uso menor del 5% en la fórmula. Los
otros lubricantes insolubles deberían actuar de manera similar al
talco llegando a ser la capacidad de compresión el problema a
tratar, antes que la disolución, siendo el límite superior de 15%.
La capacidad de compresión desciende mucho más rápidamente para los
lubricantes insolubles que para los solubles. Fueron posibles
durezas comparables a un nivel de 30% para laurilsulfato sódico y
estearil fumarato sódico, observándose esto también a un nivel de
15% para talco y 5% para estearato cálcico.
Con las excepciones del aceite de ricino
hidrogenado y el behenato de glicerol, se pueden emplear cualquier
lubricante insoluble en agua en las formulaciones farmacéuticas de
la presente invención. Los lubricantes insolubles en agua, y las
cantidades en porcentaje de los mismos respecto del peso total del
comprimido, que se pueden emplear en las formulaciones de la
presente invención, incluyen estearato de magnesio, calcio y zinc
(en una cantidad menor de 0,976%, con preferencia de alrededor de 0%
a 0,25%, con suma preferencia 0%), ácido esteárico, (preferentemente
en una cantidad de alrededor de 0% a 17,5%, más preferentemente de
alrededor de 1% a 4%, con suma preferencia de alrededor de 1% a 2%),
aceite vegetal hidrogenado (con preferencia en una cantidad de
alrededor de 0% a 5%, más preferentemente de alrededor de 0,25% a
2%), talco (con preferencia en una cantidad de alrededor de 0% a
10%, más preferentemente de alrededor de 1% a 5%).
Existen muchos lubricantes solubles. Lo que se
ofrece a continuación es una lista parcial: ácido bórico, benzoato
sódico, acetato sódico, cloruro sódico, cloruro potásico,
DL-leucina.HCL, carbowax-4000,
oleato sódico, laurilsulfato sódico, laurilsulfato de magnesio,
palmitato-estearato de glicerilo, behenato de PEG,
estearilfumarato sódico, estearil lactilato sódico, etc. Entre estos
se seleccionaron en representación de los otros: cloruro sódico,
laurilsulfato sódico y estearilfumarato sódico. Se comprobó que los
tres presentaban perfiles de disolución aceptables a un nivel de 30%
p/p en la fórmula. El laurilsulfato sódico y el estearilfumarato
sódico proporcionaron comprimidos con una dureza por debajo de 5 kp
a este nivel del 30% p/p en la fórmula. Se ofrecen resultados para
demostrar que esta clase de lubricantes no retarda la disolución y
solos o en combinación con otros lubricantes se pueden emplear a
cualquier nivel en el cual se pueda obtener una lubricación y una
dureza aceptables de los comprimidos. Los comprimidos de cloruro
sódico exhibieron cierta adherencia en el intervalo de dureza de 7 a
13 Kp, pero este valor se encontraba lejos del intervalo de dureza
de 15 a 20 Kp. La dureza de los comprimidos no fue un problema con
este excipiente. A un nivel del 30% p/p en la fórmula, se obtuvieron
los siguientes resultados de disolución para oxaprozina potásica:
N=6 para todos los ensayos, excepto cuando se indique otra cosa.
| 10 Min | 15 Min | 20 Min | 30 Min | 45 Min | 60 Min | |
| Concentración | 92.3 | 96.6 | 98.4* | 97.8 | 97.7 | 98.1 |
| Desviación estándar | 4.7 | 4.5 | 1.6* | 2.2 | 2.4 | 1.9 |
| * Los resultados son la media para 5 muestras |
| 10 Min | 15 Min | 20 Min | 30 Min | 45 Min | 60 Min | |
| Concentración | 64.0 | 81.0 | 91.8 | 100.3 | 100.5 | 100.4 |
| Desviación estándar | 2.9 | 3.0 | 3.4 | 13.9 | 14.3 | 4.2 |
| 10 Min | 15 Min | 20 Min | 30 Min | 45 Min | 60 Min | |
| Concentración | 37.3 | 51.9 | 64.5 | 83.9 | 99.3 | 103.0 |
| Desviación estándar | 1.7 | 1.6 | 1.5 | 2.1 | 1.2 | 0.7 |
La conclusión que puede extraerse para esta clase
de lubricantes solubles, cuando se emplean en la formulación de
comprimidos de oxaprozina potásica, es que cualquier nivel de estos
excipientes que proporcione un comprimido aceptable tanto en
apariencia como en dureza, proporcionará también una
biodisponibilidad aceptable y pueden ser utilizados en este
producto. Los límites en cuanto al uso de los lubricantes solubles
residen en las restricciones del tamaño del comprimido a formar. En
el caso de que puedan conseguirse niveles del 30% en un excipiente
en la fórmula y se satisfaga el criterio de disolución, habiéndose
asumido que no existe límite superior de uso del lubricante o
ligante particular, se puede emplear en las formulaciones tanta
cantidad del excipiente como pueda utilizarse en la práctica en la
producción de un comprimido de tamaño práctico.
Los lubricantes solubles en agua, y las
cantidades en porcentaje de los mismos respecto del peso total del
comprimido, que se pueden emplear en las formulaciones de la
presente invención, incluyen laurilsulfato sódico (preferentemente
en una cantidad de alrededor de 0% a 20%, mas... invención contiene
opcionalmente una cantidad suficiente de agente antiadherente para
asegurar que el flujo de una granulación que contiene las
formulaciones en la prensa mecánica sea suficiente para mantener un
control de peso uniforme de un comprimido a otro, y para evitar que
los comprimidos se adhieran a los troquelessuperior e inferior de la
prensa, pero una cantidad que es menor que aquella impediría las
características de ligación del comprimido.
En las formulaciones de la presente invención se
puede emplear opcionalmente cualquier antiadherente. Los
antiadherentes, y las cantidades en porcentaje de los mismos
respecto del peso total del comprimido, que se pueden emplear en las
formulaciones de la presente invención incluyen talco (con
preferencia en una cantidad de alrededor de 0% a 10%), almidón de
maíz USP (con preferencia en una cantidad de alrededor de 0% a 10%),
almidón de maíz pregelatinizado (con preferencia en una cantidad de
alrededor de 0% a 10%), dióxido de silicio (con preferencia en una
cantidad de alrededor de 0% a 0,5%), DL-leucina (con
preferencia en una cantidad de alrededor de 0% a 10%), laurilsulfato
sódico (con preferencia en una cantidad de alrededor de 0% a 10%) y
estearatos metálicos, tales como estearatos de magnesio, calcio y
zinc (en una cantidad menor de 0,976%, con preferencia de alrededor
de 0% a 0,25% y con suma preferencia 0%).
La función de la carga como componente opcional
de las formulaciones farmacéuticas de la invención es la de ocupar
espacio. Así, el porcentaje de carga utilizada no es crítico, con la
excepción de que el uso de cargas insolubles en una cantidad
demasiado grande en un comprimido puede retardar el tiempo que
requiere el comprimido para desintegrarse y, de este modo, puede
afectar de manera adversa a la disolución. El experto en la materia
podrá determinar esta cantidad con respecto a una carga
particular.
Las cargas insolubles, y las cantidades en
porcentaje de las mismas respecto del peso total del comprimido, que
se pueden emplear opcionalmente en las formulaciones de la presente
invención, incluyen almidones, tales como almidón de maíz, almidón
de patata, almidón de tapioca y almidón de arroz, en una cantidad de
alrededor de 0% a 99%, con suma preferencia de 0% a 30%), almidones
modificados, tales como glicolato de almidón sódico y almidón de
maíz pregelatinizado (en una cantidad de alrededor de 0% a 99%, con
suma preferencia de 0% a 30%) y celulosa microcristalina (en una
cantidad de alrededor de 0% a 49,29%, con preferencia de alrededor
de 0% a 27%, con suma preferencia de alrededor de 0% a 12,7%).
En las formulaciones de la presente invención se
puede emplear opcionalmente cualquier carga soluble. Las cargas
solubles, y las cantidades en porcentaje de las mismas respecto del
peso total del comprimido, que se pueden emplear en las
formulaciones de la presente invención, incluyen lactosa, sucrosa,
dextrosa, manitol y sorbitol, cada una de ellas en una cantidad de
alrededor de 0% a 65%, con preferencia de alrededor de 5% a 50%, con
suma preferencia de alrededor de 8% a 15%.
La función del desintegrante, como componente
opcional, de las formulaciones farmacéuticas de la invención es la
de facilitar la desintegración de los comprimidos (la capacidad de
los comprimidos para romperse en pequeñas piezas) que han sido
prensados a partir de estas formulaciones. Los desintegrantes, y las
cantidades en porcentaje de los mismos respecto del peso total del
comprimido, que se pueden emplear opcionalmente en las formulaciones
de la presente invención incluyen almidón de maíz, pureza NF 21,
croscarmelosa Na, celulosa microcristalina PH-101,
celulosa microcristalina PH-102, polacrilina
potásica IRP-88, glicolato de almidón sódico, cada
uno de ellos en una cantidad de alrededor de 0% a 10%, con
preferencia de alrededor de 1% a 5%, con suma preferencia de
alrededor de 2% a 3%.
Las formulaciones de sales de potasio, sodio y
Tris de oxaprozina de la presente invención son útiles como agentes
analgésicos para el tratamiento del dolor en animales, y como
agentes antiinflamatorios para el tratamiento de la inflamación y
trastornos asociados con la inflamación, tales como artritis
reumatoide y osteoartritis, y trastornos y estados relacionados.
Las nuevas formulaciones farmacéuticas de la
presente invención serán de utilidad para el tratamiento de la
inflamación en un mamífero y para el tratamiento de otros trastornos
asociados con la inflamación, tal como un analgésico en el
tratamiento del dolor y dolores de cabeza, o bien como un
antipirético para el tratamiento de la fiebre. Por ejemplo, las
nuevas composiciones farmacéuticas de la presente invención serán de
utilidad en el tratamiento de artritis, incluyendo, pero no de forma
limitativa, artritis reumatoide, espondiloartopatías, artritis
gotosa, lupus eritematoso sistémico, osteoartritis y artritis
juvenil. Dichas formulaciones farmacéuticas serán de utilidad en el
tratamiento de estados gastrointestinales tales como síndrome
inflamatorio del intestino, enfermedad de Crohn, gastritis, síndrome
del intestino irritable y colitis ulcerativa. Las formulaciones
farmacéuticas de la presente invención serán útiles en el
tratamiento de la inflamación en enfermedades tales como
enfermedades vasculares, dolores de cabeza con migraña,
periarteritis nodosa, tiroiditis, anemia aplástica, enfermedad de
Hodgkin, esclerodoma, fiebre reumática, diabetes de tipo I,
miastenia grave, sarcoidosis, síndrome nefrótico, síndrome de
Behcet, polimiositis, hipersensibilidad, conjuntivitis, gingivitis,
tumefacción derivada de la cirugía, isquemia miocardiaca y
similares.
similares.
Las formulaciones farmacéuticas de la presente
invención son útiles como agentes antiinflamatorios, tal como para
el tratamiento de artritis, con la ventaja adicional de presentar
significativamente menos efectos secundarios perjudiciales y una
buena tolerancia gastrointestinal.
En el desarrollo de cualquier formulación
farmacéutica sólida administrada por vía oral que contiene un
ingrediente activo para el tratamiento del dolor, el objetivo
preferido es el de disponer del porcentaje más grande de ingrediente
activo disuelto y, de este modo, que entra en la corriente sanguínea
del paciente, en el periodo de tiempo más corto y, como resultado,
disponer de un inicio de acción del ingrediente activo en un periodo
de tiempo relativamente corto, tal como 1 hora. Las formulaciones
farmacéuticas de la presente invención presentan en general la
característica de que alrededor del 75% del ingrediente activo (sal
de potasio, sodio o Tris de oxaprozina) llega a disolverse en medios
tampón de fosfato en el plazo de alrededor de 30 minutos, teniendo
alguna de estas formulaciones alrededor del 95% del ingrediente
activo que se disuelve en tales medios en el plazo de alrededor de
30 minutos. Los experimentos de disolución que se describen más
adelante demuestran que las formulaciones farmacéuticas en
comprimidos de la invención que contienen solo el ingrediente activo
(la sal de potasio, sodio o Tris de oxaprozina), presentan la
característica de que alrededor del 80% del ingrediente activo llega
a disolverse en medios tampón de fosfato en el plazo de 15 minutos.
Los otros experimentos de disolución que se describen más adelante
demuestran que las formulaciones farmacéuticas en comprimidos de la
invención que contienen la sal potásica de oxaprozina y que
contienen un porcentaje de estearato de magnesio, respecto del peso
total del comprimido, que es igual a o mayor que 0,976% no presentan
la característica antes descrita. Estos experimentos demuestran
también que la formulación farmacéutica preferida de la presente
invención que no contiene estearato de magnesio presentan en general
la característica de que alrededor del 90% del ingrediente activo se
disuelve en medios tampón de fosfato en el plazo de alrededor de 15
minutos, disolviéndose alrededor del 100% del ingrediente activo en
el plazo de alrededor de 30
minutos.
minutos.
En general, las composiciones farmacéuticas de la
presente invención se pueden preparar por los métodos ilustrados en
los esquemas de reacción generales ofrecidos más adelante, o bien a
través de modificaciones de los mismos, empleando materiales de
partida, reactivos y procedimientos de síntesis convencionales,
todos ellos fácilmente disponibles.
La oxaprozina contiene un grupo funcional ácido
y, de este modo, es capaz de formar sales de potasio, sodio y Tris
farmacéuticamente aceptables con bases farmacéuticamente aceptables.
El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere en
estos casos a las sales de potasio, sodio y Tris de oxaprozina por
adición de bases inorgánicas y orgánicas relativamente no tóxicas.
Dichas sales se pueden preparar en el proceso del aislamiento y
purificación final de la oxaprozina, o bien haciendo reaccionar por
separado la oxaprozina purificada en forma de su ácido libre con una
base adecuada, tal como el hidróxido, carbonato o bicarbonato de un
catión metálico farmacéuticamente aceptable, con amoniaco o con una
amina orgánica, primaria, secundaria o terciaria, farmacéuticamente
aceptable. Sales representativas de metales alcalino o
alcalinotérreos incluyen las sales de litio, sodio, potasio, calcio,
magnesio y aluminio y similares. Aminas orgánicas representativas
útiles para la formación de sales de adición de bases incluyen
etilamina, dietilamina, etilendiamina, etanolamina, dietanolamina,
piperazina y similares. Véase, por ejemplo, S.M. Berge et
al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci.,
66:1-19 (1977).
\newpage
Los métodos para preparar formulaciones
farmacéuticas de la presente invención incluyen la etapa de poner en
asociación el ingrediente activo (la sal de potasio, sodio o Tris de
oxaprozina) con un lubricante adecuado o con un lubricante adecuado
y un ligante adecuado y, opcionalmente, con uno o más ingredientes
auxiliares. En general, las formulaciones se preparan poniendo en
asociación de manera uniforme e íntima el ingrediente activo con
otros ingredientes de las formulaciones y, opcionalmente, con uno o
más ingredientes diferentes, con vehículos líquidos o vehículos
sólidos finamente divididos, y conformando luego el producto, por
ejemplo, con una prensa mecánica, a píldoras, comprimidos, caplets u
otras formas comprimidas de las formulaciones.
El esquema de reacción general No. 1 muestra la
síntesis de las diversas sales de oxaprozina aquí descritas (las
sales de sodio, potasio y Tris de oxaprozina). La oxaprozina en
forma de su ácido libre es suministrada comercialmente, por ejemplo,
por Katwijk Chemi BV, Steenbakkerstraat, NV.
En un recipiente de acero inoxidable o revestido
con vidrio se carga la oxaprozina, seguido por isopropanol (alcohol
isopropílico). La mezcla se calienta a 70ºC aproximadamente y se
añade a la mezcla la solución adecuada de base acuosa (por ejemplo,
hidróxido potásico, hidróxido sódico o hidróxido de Tris) hasta que
se alcanza el punto final de pH deseado (pH de alrededor de
9-13). Para lograr la conversión completa del ácido
a la sal, ha de añadirse un mínimo de un equivalente estequiométrico
de agente cáustico por equivalente de oxaprozina. El déficit de
cáustico se traduce en la no conversión de una porción de la
oxaprozina en forma de su ácido libre. En dicho caso, el producto
resultante será una mezcla de oxaprozina en forma del ácido y de la
sal de oxaprozina.
La solución resultante se filtra de forma
conocida para el experto en la materia con el fin de asegurar un
producto libre de macropartículas. Se retira una porción del volumen
de disolvente por destilación a presión atmosférica de forma
conocida para el experto en la materia. (El destilado es un
azeótropo de isopropanol y agua. El agua que queda en la mezcla de
reacción da lugar a una pérdida de rendimiento debido a la
solubilidad en agua de la sal de oxaprozina. El volumen de
destilación está basado en un análisis económico, que equilibre los
costes de la destilación contra el rendimiento). Una vez terminada
la destilación, se añade isopropanol nuevo a la mezcla de reacción a
la temperatura de reflujo. La solución se enfría para causar la
cristalización del producto. El producto se aísla por centrifugado
de forma conocida para el experto en la materia, se lava con
isopropanol y se seca en un secador de lecho fluido o de vacío de
forma conocida para el experto en la materia a una temperatura del
producto no superior a
120ºC.
120ºC.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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Esquema de reacción general no.
1
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El esquema de reacción general No. 2 muestra la
producción de las formulaciones farmacéuticas comprimidas de la
presente invención.
La granulación (conversión de la materia prima,
que se encuentra en forma de polvo, a una granulación comprimible)
se puede efectuar en cualquier mezclador capaz de aplicar un alto
esfuerzo cortante a elevada velocidad y equipado con una varilla de
pulverización y una cortadora. Se coloca en el mezclador la sal seca
de oxaprozina sódica, oxaprozina potásica u oxaprozina Tris y se
mezcla con el impulsor principal y la cortadora a baja velocidad
durante un periodo de tiempo suficiente para disgregar cualquier
terrón que pueda estar presente en la materia prima. Para aquellas
formulaciones farmacéuticas de la presente invención que contienen
ligante, se prepara una suspensión de un ligante, tal como almidón
de maíz pregelatinizado, en un mezclador del tipo propulsor con una
cantidad suficiente de agua purificada para preparar una solución
pulverizable de la suspensión. El ligante debe añadirse lentamente
con el fin de evitar terrones en la suspensión. Es preferible
incluir un 5% más o si de ligante en la mezcla, el cual permanecerá
en el mezclador al término de este proceso, de manera conocida para
el experto en la materia. La suspensión de ligante se calienta en
una unidad de calentamiento adecuada, tal como una marmita de vapor
de agua encamisada y se mantiene a 53ºC aproximadamente. Se conectan
el mezclador y la cortadora a baja velocidad y se pulveriza la
suspensión de ligante sobre la materia prima empleando un sistema de
pulverización si aire de forma conocida para el experto en la
materia. Una vez aplicado todo el líquido, el mezclador se deja en
funcionamiento hasta que se forma una granulación. Si al término de
la etapa de granulación, el producto contiene terrones, toda la
granulación puede ser tamizada en húmedo con un granulador
oscilatorio o un molino, de manera conocida para el experto en la
materia, antes de la etapa de secado.
El secado de la granulación se puede efectuar en
cualquier secador de lecho fluido con las dimensiones adecuadas de
manera conocida para el experto en la materia. La granulación húmeda
se coloca en el recipiente de producto y se fluidifica el lecho. La
temperatura del aire para el secado es de 75ºC aproximadamente. La
granulación se seca hasta un contenido en humedad menor de 2% p/p
(existe menos de 2 g de agua por cada 100 g de producto de
granulación acabado). Una vez que el contenido en humedad es el
correcto, la granulación se clasifica en tamaño a través de un tamiz
del número 12 u otro tamiz adecuado, de manera conocida para el
experto en la materia. Resultará adecuada cualquier instalación de
molienda capaz de acoplarse con un tamiz del número 12.
La mezcla en seco se puede realizar en cualquier
mezclador en V de manera conocida para el experto en la materia. La
granulación seca y clasificada por tamaño, se carga en el mezclador
y a esta mezcla se añaden las cantidades adecuadas de todos los
ingredientes opcionales, tales como agentes deslizantes y
antiadherentes. Se conecta el mezclador y se mezcla durante 10
minutos aproximadamente. Para aquellas formulaciones farmacéuticas
de la presente invención que contienen lubricante, el lubricante,
tal como ácido esteárico, se tamiza a través de un tamiz de malla 30
u otro tamiz adecuado de manera conocida para el experto en la
materia y se añade al mezclador. Se emplea un tiempo de mezcla final
de 7 minutos aproximadamente, tras lo cual la mezcla se extrae del
mezclador.
La compresión de la formulación resultante a
comprimidos, caplets u otras formas comprimibles orales se pueden
efectuar en cualquier prensa para comprimidos adecuada de manera
conocida para el experto en la materia, tal como una máquina
rotativa formadora de comprimidos capaz de incluir un herramental de
0,3261'' x 0,7480''. La granulación se carga en la tolva de la
máquina formadora de comprimidos y la máquina se pone en marcha para
producir comprimidos, caplets u otras formas comprimibles orales que
tienen las especificaciones físicas deseadas para el producto
acabado. Estas especificaciones incluyen valores aceptables de
desintegración, disolución, dureza, tamaño, variación de peso y
friabilidad.
Se puede realizar un revestimiento opcional de
los comprimidos, caplets u otras formas comprimibles resultantes de
las formulaciones con un revestimiento en película tal como Opadry®,
el cual puede obtenerse en Colorcon, Inc. (West Point, PA), de
manera conocida para el experto en la materia, en cualquier bandeja
perforada ventilada lateralmente y equipada con un sistema de
pulverización de aire. Dicho revestimiento hace que los comprimidos
sean más fáciles de ingerir y mejora su elegancia farmacéutica. Los
comprimidos son cargados en la máquina y se conecta el calor para
calentar el lecho de comprimidos. El proceso de revestimiento se
efectúa a una temperatura que preferentemente es de al menos 50ºC.
Se prepara una solución acuosa de revestimiento y se aplica a los
comprimidos a una velocidad de la bandeja de aproximadamente 7 RPM
(revoluciones por minuto). Cuando la apariencia de los comprimidos
es aceptable (satisface la elegancia farmacéutica deseada) y se ha
aplicado una cantidad adecuada de solución, se da por finalizado el
proceso de revestimiento.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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Esquema de reacción general no.
2
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Las condiciones para realizar las etapas
individuales en cada uno de los esquemas de reacción generales
ofrecidos anteriormente son convencionales, bien conocidas y capaces
de una amplia variación.
Se pueden emplear otros métodos conocidos en la
técnica para preparar las sales de potasio, sodio y Tris de
oxaprozina.
Debido a que las sales de oxaprozina son
materiales fotosensibles, las mismas se pueden degradar por
exposición a una luz excesiva. De este modo, el producto químico no
deberá exponerse a un exceso de luz durante el proceso de producción
de los preparados farmacéuticos de la presente invención.
Además de diluyentes inertes, las composiciones
orales pueden incluir también adyuvantes tales como agentes
humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, edulcorantes,
aromatizantes, colorantes, perfumes y agentes conservantes.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención son útiles en el tratamiento del dolor, inflamación y/o
trastornos asociados con la inflamación en animales. El médico o
veterinario experto en la materia puede determinar fácilmente si un
paciente particular presenta dolor o inflamación o un trastorno
asociado con la inflamación.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención, que habitualmente comprenderán una sal de potasio, sodio
o Tris de oxaprozina como ingrediente activo, en mezcla con un
lubricante farmacéuticamente aceptable, o en mezcla con un
lubricante farmacéuticamente aceptable y un ligante
farmacéuticamente aceptable y, opcionalmente, con uno o más otros
compuestos, fármacos, excipientes u otros materiales terapéutico o
no terapéuticos, se emplean terapéuticamente y, de este modo,
deberán utilizarse en general bajo la supervisión de un médico. Cada
ingrediente de las formulaciones farmacéuticas de la presente
invención deberá ser "aceptable" en el sentido de ser
compatible con los otros ingredientes de las formulaciones y no
perjudiciales para el paciente.
La dosificación y forma de administración
adecuadas de las composiciones farmacéuticas de la presente
invención se elegirán adecuadamente por métodos que están de acuerdo
con las prácticas farmacéuticas tradicionales.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención se pueden formular especialmente para administración oral
en una forma comprimible sólida y se formulan a formas de
dosificación farmacéuticamente aceptables por métodos tradicionales
conocidos para el experto en la materia.
Los niveles de dosificación reales de los
ingredientes activos en las composiciones farmacéuticas de esta
invención (sal de potasio, sodio o Tris de oxaprozina), se pueden
variar con el fin de obtener una cantidad del ingrediente activo que
sea eficaz para lograr la respuesta terapéutica deseada para un
paciente particular, la composición y el modo de administración, sin
que resulten tóxicos para el paciente.
El nivel de dosificación seleccionado dependerá
de diversos factores, incluyendo la actividad de la sal de
oxaprozina particular utilizada, la vía de administración, el tiempo
de administración, la velocidad de excreción de la sal de oxaprozina
particular que está siendo empleada, la severidad del dolor,
inflamación o trastorno asociado con la inflamación, la duración del
tratamiento, otros ingredientes, fármacos, compuestos, excipientes
y/o materiales empleados en combinación con la sal de oxaprozina
particular utilizada, la edad, el sexo, el peso, el estado, la salud
general y la historia médica anterior del paciente que está siendo
tratado, y factores similares bien conocidos en la técnica
médica.
Un médico o veterinario con la experiencia
adecuada en la materia puede determinar y prescribir fácilmente la
cantidad eficaz de la composición farmacéutica requerida para
aliviar o mitigar un dolor, inflamación o trastorno asociado con la
inflamación en un paciente particular. Por ejemplo, el médico o
veterinario podría comenzar con dosis del compuesto de la invención
utilizado en la composición farmacéutica a niveles más bajos de los
requeridos, con el fin de conseguir el efecto terapéutico deseado, y
aumentar entonces gradualmente la dosificación hasta lograr el
efecto deseado.
En general, la dosis diaria adecuada de una
formulación farmacéutica de la presente invención será aquella
cantidad de la formulación farmacéutica que sea la dosis más baja
eficaz para producir un efecto terapéutico. Dicha dosis eficaz
dependerá en general de los factores anteriormente descritos. En
general, a un paciente mamífero se administran niveles de
dosificación del orden de alrededor de 0,001 mg a 10 g, más
preferentemente de alrededor de 1 mg a 3.000 mg, todavía más
preferentemente de alrededor de 1.000 mg a 2.000 mg y con suma
preferencia de alrededor de 1.200 mg a 1.800 mg de la formulación
farmacéutica por día. Sin embargo, la dosificación diaria total de
las composiciones farmacéuticas de la presente invención será
determinada por el médico o veterinario que esté atendiendo la
situación y ello dentro de su buen criterio médico.
Si se desea, la dosis diaria eficaz de los
compuestos activos (sal de potasio, sodio o Tris de oxaprozina) se
puede administrar como dos, tres, cuatro, cinco, seis o más
sub-dosis administradas por separado en intervalos
adecuados durante todo el día, opcionalmente, en formas de unidades
de dosificación.
Las formulaciones de la presente invención son
aquellas que resultan adecuadas para administración oral. Las
formulaciones pueden presentarse convenientemente en formas de
unidades de dosificación. La cantidad de ingrediente activo (sal de
potasio, sodio o Tris de oxaprozina) que se puede combinar con un
vehículo u otro material, para producir una forma de dosificación
unitaria, variará en función del hospedante que está siendo tratado,
del modo particular de administración y de todos los otros factores
descritos anteriormente. La cantidad de ingrediente activo que se
puede combinar con un vehículo u otro material para producir una
forma de dosificación unitaria será en general aquella cantidad del
compuesto que es la dosis más baja eficaz para producir un efecto
terapéutico. En general, al margen de 100%, está cantidad será de
alrededor de 1 a 100% de ingrediente activo, con preferencia de
alrededor de 50 a 95%, con suma preferencia de alrededor de 70 a
90%, con preferencia alrededor del 83%.
Los siguientes ejemplos describen e ilustran los
métodos para la preparación de las formulaciones de la presente
invención, así como otros aspectos de la presente invención,
incluyendo los experimentos carentes de éxito descritos
anteriormente, y los resultados conseguidos con ellos, con mayor
detalle. Cuando resulte adecuado, se describe tanto una explicación
de los diversos aspectos de la presente invención así como los
procedimientos reales para tales aspectos. Dichos ejemplos son
meramente ilustrativos de la presente invención y no han de ser
considerados como limitativos de la misma en su alcance o espíritu.
Los expertos en la materia podrán entender fácilmente que se pueden
emplear variaciones conocidas de las condiciones y métodos de los
procedimientos de preparación descritos en estos ejemplos, para
obtener las formulaciones farmacéuticas de la presente
invención.
En los ejemplos, todas las partes son en peso
salvo que se indique otra cosa.
Toda la instalación utilizada en los ejemplos es
comercialmente disponible.
Salvo que se indique lo contrario en un ejemplo
particular, todos los materiales de partida utilizados en los
ejemplos son comercialmente disponibles. Fuentes de dichos
materiales de partida y de elementos de la instalación que se
utilizan en los ejemplos, incluyen Sigma Chemical Co. (St. Louis,
MO), Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, WI), Lancaster Synthesis
(Windham, NH), Fisher Scientific (Pittsburgh, PA), Boehringer
Mannheim Biochemicals (Indianapolis, IN), Fluka Chemical Corp.
(Ronkonkoma, NY), Chemical Dynamics Corp. (South Plainfield, NJ),
Pfaltz & Bauer (Waterbury, CT), G.D. Searle & Co. (Augusta,
GA), Degussa (Ridgefield, NJ), Witco Corp. (Greenwich, CT), Colorcon
(West Point, PA), FMC Corp. (Philadelphia, PA), Speciality Minerals
Inc. (Easton, PA), National Starch (Bridgewater, NJ), Cabot Corp.
(Tuscola, IL), W.R. Grace (Baltimore, MD), Tanabe USA (San Diego,
CA), Henkel Corp. (LaGrange, IL), Mallinckrodt (St. Louis, MO),
Karishamns (Karshamn, Sweden), US Borax (Valencia, CA), Niacet Corp.
(Niagara Falls, NY), Cargill Inc. (Eddyville, IA), Morton Salt
(Chicago, IL), Union Carbide (Danbury, CT), Strahl & Pritsch
(West Babylon, NY), DGF Stoess (Sioux City, IA), Chart Corp.
(Paterson, NJ), ISP Corp. (Wayne, NJ), Aqualon (Milmington, DE),
Mendell (Paterson, NY), Quest International (Norwich, NY), Archer
Daniel Midland (Decatur, IL), Roquette (Keokuk, IL), Wyckoff
Chemical Company, Inc. (South Haven, MI), Solchero Italiana spa
(Milan, Italy), Katwijk Chemie BV (Steenbakkerstraat, The
Netherlands), Irotec Laboratorios (Littie Island, Cork, Ireland),
Sumita Fine Chemicals Co., Ltd. (Osaka, Japan), Niro Inc.,
Aeromatic-Fielder Division (Columbia, MD), Lee
Industries, Inc. (Philipsburg, PA), Paul A. Mueller Inc.
(Springfield, MO), DCI, Inc. (St. Paul, MN), Quadro, Inc. (Miliburn,
NJ), Fitzpatrick & Co. (Elmhurst, IL), Glatt Air Techniques
(Ramsey, NJ), Patterson-Kelly (Stroudsberg, PA),
Genco Inc. (Middiesex, NJ), Manesty Tablet Presses - Thomas
Engineering (Hoffman Estates, IL), Cadmac Tablet Presses - Key
International Inc. (Englichtown, NJ), Stokes Tablet Presses
(Philaaelphia,. PA), Thomas Engineering (Hoffman Estates, IL),
Natoli Engineering Co. (Chesterfield, MO), Vector Corp. (Marion,
IA), O'Hara Manufacturing (Toronto, Ontario, Canada), Graco Inc.
(Minneapolis, MN), Watson-Marlow (Wilmington, MA)
and Spraying Systems Co. (Wheaton, IL).
Los procedimientos de síntesis de cualesquiera de
los materiales de partida utilizados en los ejemplos y que no son
comercialmente disponibles, se describen en los ejemplos.
En este experimento, se utilizó directamente la
sal potásica de oxaprozina en lugar de la forma ácida de oxaprozina
de DAYPRO®, con la formulación resultante:
Sal potásica de oxaprozina:
formulación en comprimidos de 678
mg
| Ingredientes | Mg/Comprimido | % Composición |
| Sal potásica de oxaprozina | 677,9 mg | 68,3% |
| Celulosa microcristalina PH-101, NF | 80,7 mg | 8,1% |
| Almidón de maíz, NF | 19,8 mg | 2,0% |
| Metilcelulosa A15LVP, USP | 29,7 mg | 3,0% |
| Agua, mg/Comprimido | 291,2 mg | |
| Polacrilina potásica IRP-88, NF | 29,7 mg | 3,0% |
| Celulosa microcristalina PH-102, NF | 142,4 mg | 14,4% |
| Estearato de magnesio, NF | 11,8 mg | 1,2% |
| Total | \overline{992.0 \ mg} | \overline{100.0%} |
Se preparó un lote de 12 kg de granulación en un
granulador de alta velocidad/alto esfuerzo cortante Niro Fielder PMA
1200 (Niro Inc., Aeromatic - Fielder Division, Columbia, MD) del
modo que se describe a continuación.
La oxaprozina potásica, la celulosa
microcristalina PH 101 y el almidón de maíz se cargaron en la
máquina y se pulverizó una solución de agua y metilcelulosa sobre la
masa. Una vez formada una granulación, la masa granulada se secó en
un secador de lecho fluido (Niro Fielder Aeromatic Division,
Columbia, MA). Una vez que la masa seca fue clasificada por tamaños
a través de un tamiz, la misma se combinó con los restantes
ingredientes. El mezclado se realizó en un mezclador Crossflo V
(Patterson-Kelly, Stroudsberg, PA). Se intentó
realizar un experimento de formación de comprimidos en una prensa
rotativa para comprimidos (Filian & Co., Horsham, PA). La
granulación no se convirtió bien a comprimidos debido a la fuerte
adherencia de la granulación a las caras de los troqueles. Se
aumentó el nivel de estearato de magnesio de 1,2% a 2,0% p/p y se
corrigió el problema de adherencia. Se efectuaron experimentos de
desintegración de acuerdo con la United States Pharmacopia (USP),
con comprimidos que contenían la formulación anterior, en 900 ml de
agua (purificada por ósmosis inversa) como medio y con un aparato
sin disco a 37ºC. En cada experimento de desintegración, se
ensayaron seis comprimidos por cesto. Mediante observación visual,
cuando había desaparecido por completo el último comprimido, se
obtuvo un intervalo de tiempo determinado. Los comprimidos de la
formulación anterior presentaron tiempos de desintegración mayores
de 45 minutos.
Se sacó el resto de la granulación de la máquina
formadora de comprimidos y se dividió en dos partes iguales. La
primera parte tenía un auxiliar de la desintegración, croscarmelosa
sódica, añadida en una cantidad de 3% p/p, y la segunda parte
utilizó otro auxiliar de la desintegración, glicolato de almidón
sódico, a un nivel de 3% p/p. Esto se efectuó de nuevo en el
mezclador V anteriormente descrito. Se comprimieron las dos
formulaciones en la prensa rotativa formadora de comprimidos
anteriormente descrita.
Los experimentos de disolución fueron realizados
de acuerdo con la USP, con comprimidos conteniendo las formulaciones
anteriores, así como con Daypro®, en 1.000 ml de tampón fosfato pH
7,4 como el medio y con el Aparato 2 (paleta) a 75 revoluciones por
minuto (rpm) a 37ºC. En cada experimento de disolución, se ensayaron
seis comprimidos en seis recipientes diferentes. Se obtuvo el
porcentaje de los comprimidos que se disolvían en un intervalo de
tiempo determinado y se calcularon las desviaciones media y estándar
de manera conocida para el experto en la materia.
Como se muestra en la siguiente tabla, los
comprimidos prensados a partir de las dos formulaciones
anteriormente descritas mostraron pobres resultados de disolución en
comparación con Daypro®.
Resultados de disolución para
formulaciones iniciales de sal
potásica
| Tiempo | ||||
| minutos | Porcentaje disuelto | |||
| Sal potásica de | Sal potásica de | |||
| Sal potásica de | oxaprozina | oxaprozina | ||
| oxaprozina | (2% estearato de | (2% estearato de | ||
| (1,2% estearato de | magnesio y 3% | magnesio y 3% | ||
| magnesio) | croscarmelosa sódica) | glicolato de almidón | Daypro® | |
| sódico) | ||||
| 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 15 | 14,6 | 13,6 | 13,87 | 79,8 |
| 30 | 22,5 | 22,9 | 21,6 | 93,6 |
| 45 | 35,4 | 38,5 | 32,6 | 96,8 |
| 60 | 54,9 | 49,1 | 59,8 | 98,4 |
| 75 | 74,6 | 76,4 | 50,9 | 98,4 |
| 90 | 96,2 | 90,5 | 67,5 | 98,4 |
En este experimento, se añadió croscarmelosa
sódica como desintegrante y el ligante se cambió a
hidroxipropilcelulosa, con la siguiente formulación:
Sal potásica de oxaprozina:
formulación en comprimidos de 678
mg
| Ingredientes | Mg/Comprimido | % Composición |
| Sal potásica de oxaprozina | 677,9 mg | 67,8% |
| Celulosa microcristalina PH-101, NF | 95,0 mg | 9,5% |
| Croscarmelosa Na, AcDiSol | 22,0 mg | 2,2% |
| Estearato de polioxilo 40, Myrj-52S | 4,0 mg | 0,4% |
| Hidroxipropilcelulosa, Klucel EF | 20,0 mg | 2,0% |
| Agua | 111,5 mg | |
| Etanol | 89,4 mg | |
| Croscarmelosa Na, AcDiSol | 22,0 mg | 2,2% |
| Celulosa microcristalina PH-101, FN | 143,1 mg | 14,3% |
| Estearato de magnesio, NF | 16,0 mg | 1,6% |
| Total | \overline{1\text{.}000.0 \ mg} | \overline{100.0%} |
La oxaprozina potásica, la celulosa
microcristalina PH 101 y la croscarmelosa sódica se colocaron en un
granulador Fuji (Fuji Sangyo Co LTD, Osaka, Tokio, Japón). Se puso
en marcha el impulsor para mezclar los ingredientes. En un
recipiente separado de acero inoxidable se preparó, con mezcla
constante, una solución de granulación de la hidroxipropilcelulosa,
estearato de polioxilo 40, agua y etanol. La solución resultante se
pulverizó sobre la masa seca durante 12 minutos con el impulsor y la
cortadora en funcionamiento. La granulación resultante se secó en un
horno de aire caliente forzado (Blue M, Blue Island, IL). La
granulación resultante se clasificó por tamaños a través de un tamiz
de malla 14. Se mezclaron, en un mezclador V, la granulación
clasificada por tamaños, la croscarmelosa sódica, la celulosa
microcristalina PH 101 y el estearato de magnesio. Se extrajo la
granulación del mezclador y se comprimió en una máquina rotativa
para comprimidos. Los comprimidos fueron prensados sin adherencia
alguna a las caras de los troqueles.
Se realizaron experimentos de desintegración con
los comprimidos en la forma anteriormente descrita. Los tiempos de
desintegración para los comprimidos fueron mayores de 1 hora.
Se decidió añadir más celulosa microcristalina en
un intento de mejorar la desintegración de los comprimidos. La
granulación existente se mezcló con 50% p/p de celulosa
microcristalina en un mezclador V. El peso de los comprimidos se
aumentó desde 1.000 mg a 1.500 mg. Se realizó otro intento de
formación de comprimidos, pero no pudo alcanzarse en la máquina el
peso deseado de los comprimidos. Los comprimidos fueron prensados a
1.300 mg. Los tiempos de desintegración para esta segunda
formulación de comprimidos fue de aproximadamente 45
minutos.
minutos.
En este experimento, se añadió crospovidona como
desintegrante, con la formulación resultante:
Sal potásica de oxaprozina:
formulación en comprimidos de 678
mg
| Ingredientes | Mg/Comprimido | % Composición |
| Sal potásica de oxaprozina | 677,9 mg | 83,5% |
| Almidón de maíz, NF | 80,1 mg | 9,9% |
| Crospovidona, | 42,0 mg | 5,2% |
| Polyplasdone XL-10 | ||
| Agua | 147,4 mg | |
| Estearato de magnesio, NF | 11,8 mg | 1,5% |
| Total | \overline{811.8 \ mg} | \overline{100.0%} |
La oxaprozina potásica, el almidón de maíz y la
crospovidona se mezclaron en el granulador Fuji. Se pulverizó agua
sobre la masa en mezcla para formar una granulación durante 12
minutos. La granulación se secó en un horno. La granulación seca se
clasificó por tamaños a través de un tamiz de malla 14. La
granulación de tamaño clasificado, resultante, se combinó en un
mezclador V con estearato de magnesio. Se extrajo la mezcla y se
transfirió a una prensa rotativa formadora de comprimidos. El
intento de formar comprimidos no tuvo éxito debido a la fuerte
adherencia a las caras del troquel de la prensa de comprimidos.
Además, los comprimidos se descoronaron (se rompieron tras su
expulsión de la prensa mecánica).
En un intento de salvar este experimento, se
determinó que debían añadirse celulosa microcristalina y más
crospovidona y estearato de magnesio a la formulación, como
sigue:
| Mg/Comprimido | % Composición | |
| Granulación base a partir de la formulación | ||
| que se acaba de describir | 811,8 mg | 67,6% |
| Celulosa microcristalina | 338,0 mg | 28,2% |
| Crospovidona | 42,0 mg | 3,5% |
| Estearato de magnesio | 8,2 mg | 0,7% |
| Total | \overline{1\text{.}200.0 \ mg} | \overline{100.0%} |
La granulación, la celulosa microcristalina, la
crospovidona y el estearato de magnesio se mezclaron en un mezclador
V. Se extrajo la mezcla del mezclador y se intentó un experimento de
formación de comprimidos. Los comprimidos no se pegaron ni
descoronaron, pero no pudo obtenerse el peso de comprimido de 1.200
mg. Los comprimidos fueron prensados a un peso máximo de 1.100
mg.
Se realizaron experimentos de desintegración con
los comprimidos del modo anteriormente descrito. Los tiempos de
desintegración para los comprimidos fueron de 45 minutos a 1
hora.
\newpage
En este experimento, se añadieron crospovidona
como desintegrante y laurilsulfato sódico como lubricante y el
ligante se cambió a povidona K-90, con la siguiente
formulación:
| Ingredientes | Mg/Comprimido | % Composición |
| Sal potásica de oxaprozina | 677,9 mg | 94,4% |
| Laurilsulfato sódico | 10,1 mg | 1,4% |
| Crospovidona, | 17,0 mg | 2,4% |
| Polyplasdone XL-10 | ||
| Etanol | ||
| PVP, Povidona K-90 | 13,0 mg | 1,8% |
| Total | \overline{718.0 \ mg} | \overline{100.0%} |
La oxaprozina potásica, el laurilsulfato sódico y
la crospovidona se mezclaron en el granulador Fuji. En un recipiente
separado se preparó, con mezcla, una solución de granulación de
polivinilpirrolidona y agua. La solución de granulación se aplicó a
la masa en mezcla mediante una lenta pulverización. Este proceso no
dio lugar a la formación de un gránulo. Se formó una masa espesa y
se dio por terminado el experimento sin realizar ninguna otra
acción.
En este experimento, se añadieron almidón como
desintegrante y talco como agente deslizante y el ligante se cambió
a povidona K-90, con la formulación resultante
ofrecida a continuación.
| Ingredientes | Mg/Comprimido | % Composición |
| Sal potásica de oxaprozina | 677,9 mg | 95,2% |
| Crospovidona, | 21,4 mg | 3,0% |
| Polyplasdone XL-10 | ||
| Agua | 188,5 mg | |
| PVP, Povidona K-90 | 13,0 mg | 1,8% |
| Total | \overline{712.3 \ mg} | \overline{100.0%} |
La oxaprozina potásica y la crospovidona se
mezclaron en un granulador Fuji. En un recipiente separado se
preparó una solución de granulación de polivinilpirrolidona y agua.
La granulación se secó en un horno y luego se clasificó por tamaños
a través de un tamiz de malla 14. Esta granulación acabada se
utilizó en la siguiente formulación.
| Ingredientes | Mg/Comprimido | % Composición |
| Granulación base | 712,3 mg | 71,2% |
| Crospovidona, | 88,2 mg | 8,8% |
| Polyplasdone XL | ||
| Celulosa microcristalina PH-102, NF | 70,0 mg | 7,0% |
| Almidón pregelatinizado, Starch 1500 | 100,0 mg | 10,0% |
| Talco | 20,0 mg | 2,0% |
| Estearato de magnesio | 10,0 mg | 1,0% |
| Total | \overline{1\text{.}000.0 \ mg} | \overline{100.0%} |
La granulación, la crospovidona, la celulosa
microcristalina PH 102, el almidón de maíz pregelatinizado, el talco
y el estearato de magnesio se mezclaron en un mezclador V. La mezcla
resultante fue transferida a una máquina rotativa de comprimidos. La
formación de comprimidos se realizó con éxito y los comprimidos no
se pegaron a los troqueles o cubierta de la máquina.
Se llevaron a cabo experimentos de desintegración
en los comprimidos del modo anteriormente descrito. Los tiempos de
desintegración para los comprimidos fueron de 29 a 35 minutos.
\newpage
En este experimento, se añadió lactosa anhidra
DTG, con la formulación resultante:
Formulación de sal potásica de
oxaprozina
| Ingredientes | Mg/Comprimido | % Composición |
| Granulación base | 712,3 mg | 71,2% |
| Crospovidona, | 88,2 mg | 8,8% |
| Polyplasdone XL | ||
| Lactosa anhidra DTG | 70,0 mg | 7,0% |
| Almidón pregelatinizado, Starch 1500 | 100,0 mg | 10,0% |
| Talco | 20,0 mg | 2,0% |
| Estearato de magnesio | 10,0 mg | 1,0% |
| Total | \overline{1\text{.}000.0 \ mg} | \overline{100.0%} |
La granulación, la crospovidona, la lactosa
anhidra DTG, el almidón de maíz pregelatinizado, el talco y el
estearato de magnesio se mezclaron en un mezclador V. La mezcla fue
transferida a una máquina rotativa de comprimidos. Se intentó un
experimento de formación de comprimidos. El experimento tuvo éxito y
los comprimidos no se pegaron a las caras de los troqueles o
cubierta de la máquina. Se llevaron a cabo experimentos de
desintegración con los comprimidos del modo descrito anteriormente.
Los tiempos de desintegración para esta formulación fueron
superiores a 1 hora.
En este experimento, que fue el primer
experimento con éxito, se eliminó el estearato de magnesio como
lubricante y se utilizó almidón de maíz como ligante, con la
siguiente formulación:
Formulación en comprimidos de
677,9 mg de la sal potásica de
oxaprozina
| Ingredientes | Mg/Comprimido | % Composición |
| Sal potásica de oxaprozina | 677,9 mg | 95,3% |
| Almidón de maíz, USP | 15,4 mg | 2,2% |
| Agua | 173,4 mg | |
| Dióxido de silicio, Aerosil 200 | 3,5 mg | 0,5% |
| Ácido esteárico | 14,2 mg | 2,0% |
| Total | \overline{711.0 \ mg} | \overline{100.0%} |
La oxaprozina potásica se colocó en el granulador
Fuji. En un recipiente separado, se preparó una pasta de almidón
empleando agua. La pasta de almidón se aplicó a la masa en mezcla
por pulverización durante 12 minutos. La granulación resultante se
secó y se clasificó por tamaños a través de un tamiz de malla 12. La
granulación así clasificada se mezcló con el dióxido de silicio y el
ácido esteárico en un mezclador V. La mezcla fue transferida a una
máquina rotativa de comprimidos para realizar una prueba de
formación de comprimidos, la cual tuvo éxito.
Se llevaron a cabo experimentos de desintegración
con los comprimidos del modo anteriormente descrito. Los tiempos de
desintegración para esta formulación fueron de 8 a 10 minutos. Esta
formulación se ensayó también respecto a la disolución del modo
anteriormente descrito y los resultados se ofrecen a
continuación.
Resultados de la disolución para
la primera formulación con éxito de oxaprozina
potásica
\dotable{\tabskip\tabcolsep\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
Tiempo minutos \hskip3cm \+ Formulación de sal
potásica de oxaprozina \cr \+\cr 0 \hskip3cm \+
0.0\cr 10 \hskip3cm \+ 82.6\cr 15
\hskip3cm \+ No ensayada\cr 20 \hskip3cm \+
101.0\cr 30 \hskip3cm \+ 101.1\cr 45
\hskip3cm \+ 101.1\cr 60 \hskip3cm \+
101.1\cr}
Del modo descrito a continuación se prepararon
comprimidos revestidos con película de 600 mg de sal potásica de
oxaprozina.
En un recipiente de acero inoxidable de 2.000
galones equipado con deflectores fijos (suministrado por Alloy Fab,
South Plainfield, NJ), provisto de una unidad de accionamiento del
agitador de múltiples velocidades (suministrada por Pfaudler,
Rochester, NY), se cargaron 688 kg (2,35 k-moles) de
oxaprozina (G.D. Searle & Co., Augusta, GA) seguido por 3.689 kg
de isopropanol. La mezcla resultante se calentó a 70ºC (empleando
vapor de agua a 180ºC enviado a través de los serpentines
semi-tubulares del reactor) a una velocidad de
1,5-2ºC (controlada mediante un controlador Fisher
Provox, suministrado por Fisher Controls, Marshalltown, IA). A la
mezcla se añadieron aproximadamente 292 kg de hidróxido potásico
líquido al 45% (2,35 k-moles; 1 equivalente molar
respecto a la oxaprozina) hasta alcanzar un pH final de
10-14. La medición del pH (medidor suministrado por
Bailey TBI, Carson City, NV) se utilizó para confirmar que se había
conseguido la estequiometría adecuada. La solución anterior se
filtró (a través de un filtro Niagra de placas múltiples,
suministrado por AMETEK, Paoli, PA, y equipado con papel con una
porosidad de 5-10 micrómetros, suministrado por
Customs Paper Group, Rochester, MI) a otro recipiente de acero
inoxidable de 2.000 galones (como el descrito anteriormente),
seguido por un enjuagado con 275 kg de isopropanol para asegurar un
rendimiento constante. El lote resultante se calentó (de nuevo
utilizando vapor de agua a 180ºC enviado a través de los serpentines
del reactor) a la temperatura de reflujo y se separaron por
destilación aproximadamente 1.750 litros de azeótropo de
isopropanol/agua a una temperatura final de aproximadamente 83ºC.
(El azeótropo se condensó en un condensador primario empleando agua
a 7ºC aproximadamente y un condensador secundario empleando
"salmuera" de metanol/agua a -35ºC). Una vez terminada la
destilación, se añadieron a la mezcla producto 1.106 kg de
isopropanol al tiempo que se mantenía la temperatura de reflujo en
83ºC aproximadamente.
La mezcla anterior se enfrió a 5ºC. El producto
cristalizado resultante fue aislado por centrifugado (empleando una
centrífuga de cesto de 48'' Tolhurst o Delaval, suministrada por
AMETEK, Paoli, PA, con el cesto girando a 700-800
rpm y equipado con un género que tiene una porosidad media de
5-10 micrómetros, suministrado por KETEMA, El Cajon,
CA), se lavó con aproximadamente 50 kg de isopropanol por carga de
la centrífuga y se secó (a -60 kPa y 60ºC empleando una secadora de
tambor rotativo en vacío, suministrada por
patterson-Kelley, East Stroudosburg, PA, o bien
empleando un secador de lecho fluido Fitzair, suministrado por
Fitzpatrick, Elmhurst, IL, con la temperatura de entrada regulada en
212ºC y con la temperatura de corte regulada en 225ºC). Mediante
este procedimiento se obtuvieron aproximadamente 700 kg de la sal
potásica de oxaprozina.
Se colocaron 305,9 kg de la sal potásica de
oxaprozina en un granulador de alta velocidad/alto esfuerzo cortante
Niro Fielder PMA 1200 (Niro, Inc., supra.) y se mezcló
durante 3 minutos a 70 rpm con la cortadora a velocidad lenta.
Mientras se realizaba esta mezcla, se combinó una suspensión de 8,4
kg de almidón de maíz pregelatinizado, NF y 68,8 kg de agua
purificada en un tanque de mezcla de acero inoxidable encamisado
(Lee Industries, Inc., Philipsburg, PA), se mezcló a una velocidad
de la paleta de 100% durante 10 minutos y luego se calentó a 53ºC
con el homogenizador al 60%. (El almidón de maíz pregelatinizado se
añadió lentamente con el fin de evitar la formación de terrones en
la suspensión). La suspensión caliente se pulverizó sobre la sal
potásica de oxaprozina con una bomba Graco modelo
#954-383 equipada con un pulverizador de boquilla
#95/10 (Graco Inc., Minneapolis, MN). La mezcla resultante se molió
en húmedo a través de un molino Quadro Comil Modelo 198 S equipado
con un tamiz de 1''. La mezcla se secó en un secador de lecho fluido
(Quadro, Inc., supra.) con un flujo de aire en el sistema de
5.000 CFM (pies cúbicos por minuto), una apertura en la entrada de
aire del 37% y una temperatura del aire de entrada de 75ºC. El
contenido en humedad fue de alrededor del 2% (y no deberá ser mayor
de dicho valor). A esta mezcla se añadieron 1,8 kg de dióxido de
silicio coloidal, NF, y la mezcla resultante se molió por medio de
un molino de aire fluido modelo 007 equipado con un tamiz de 0,094 a
una velocidad del husillo del 50% y una velocidad del rotor del 60%
(Quadro, Inc., Millburn, NJ). La mezcla fue transferida a un
mezclador Crossflo V (Patterson-Kelly,
supra.) y se mezcló previamente durante 10 minutos. A la
mezcla se añadieron 47,1 kg de celulosa microcristalina, NF, y la
mezcla se mezcló durante 10 minutos. A la mezcla se añadieron 7,2 kg
de ácido esteárico, NF, y la mezcla se mezcló durante 7
minutos.
minutos.
El material resultante se prensó para formar
comprimidos con núcleo utilizando una prensa de comprimidos Manesty
Modelo MK4 (Manesty Tablet Presses, Thomas Engineering, Hoffman
Estates, IL), de manera conocida para los expertos en la materia.
Los comprimidos con núcleo resultantes eran blancos, en forma de
cápsulas y con un tamaño de 0,3261'' x 0,7480''.
Los comprimidos con núcleo fueron revestidos con
película por medio de una solución acuosa de Opadry® (Colorcon, West
Point, PA) a una velocidad de 400 ml por minuto empleando un aparato
de revestimiento con película Thomas Engineerin Accela Cota modelo
60 DXL (Thomas Engineering, Hoffman Estates, IL), como ya es
conocido para los expertos en la materia. El aparato de
revestimiento con película se reguló a un volumen de aire de 2.600
CFM, una velocidad de la bandeja de 4 rpm y una temperatura de
entrada de 50ºC, sacudiendo ligeramente el aparato de revestimiento
con película durante 3 segundos cada 30 segundos. La temperatura de
salida, que no deberá caer nunca por debajo de 35ºC, se mantuvo en
35ºC, y la temperatura de entrada, que no deberá caer nunca por
debajo de 43ºC, se mantuvo en 43ºC. Los comprimidos resultantes eran
de color azul.
Debido a que la sal potásica de oxaprozina es un
material fotosensible, este compuesto químico se protegió frente a
una excesiva exposición a la luz durante todo el proceso de
fabricación anteriormente descrito.
El proceso anteriormente descrito se tradujo en
la fabricación de 350.000 comprimidos que tienen los siguientes
componentes y cantidades de los mismos:
| Cantidad | Porcentaje de la | |
| Componente | (mg por comprimido) | composición |
| Sal potásica de oxaprozina | 677,9 mg | 82,67% |
| Almidón de maíz pregelatinizado, NF | 17,7 mg | 2,16% |
| Agua | 159,3 mg | |
| Dióxido de silicio coloidal, NF | 4,0 mg | 0,49% |
| Celulosa microcristalina, NF | 104,4 mg | 12,73% |
| Ácido esteárico | 16,0 mg | 1,95% |
| Total | \overline{820.0 \ mg} | \overline{100.00%} |
Los datos de disolución para esta formulación se
describen junto con otros datos de disolución más adelante en el
ejemplo 5. Los experimentos de disolución fueron realizados del modo
descrito en el ejemplo 1.
En un matraz de fondo redondo con 3 cuellos y de
3 litros (3NRB), equipado con agitador (toda la instalación
suministrada por proveedores de aparatos de laboratorio tal como
Fisher o Scientific Products), se cargaron 293,1 g (1 mol) de
oxaprozina (Searle Chemical, August, GA), seguido por 2,05 litros de
isopropanol. La mezcla resultante se calentó a 70ºC (empleando un
manto de calentamiento eléctrico) y luego se añadieron
aproximadamente 495 ml de una solución de hidróxido sódico 2 N,
preparada por disolución de 80,0 g de hidróxido sódico (Calidad
Reactiva ACS obtenido en Aldrich Chemical Co.) a un volumen de 1
litro con una solución de 15% de agua/85% de metanol). (La
normalidad de la solución de hidróxido sódico se confirmó
valorimétricamente).
La mezcla anterior se dejó enfriar a 40ºC durante
un periodo de 1 hora. La mezcla se enfrió a 3ºC empleando un baño de
hielo, se filtró en vacío en un embudo Buchner equipado con papel
Whatman #4, se lavó dos veces con 100 ml de isopropanol y luego se
secó a 65ºC en un secador de aire forzado de laboratorio. Este
procedimiento produjo 311,5 g de sal sódica de oxaprozina.
Análisis calculado para
C_{18}H_{14}NaNO_{3}\cdot1H_{2}O:
| C, 64,88; H, 4,84; N, 4,20; O, 15,22; Na, 7,29 (en el residuo tras la ignición) | |
| Encontrado: | C, 64,97; H, 4,98; N, 4,18; Na, 6,88 (en el residuo tras la ignición) |
En un matraz de 3 litros 3NRB equipado con
agitador (toda la instalación suministrada por proveedores de
aparatos de laboratorio tal como Fisher o Scientific Products) se
cargaron 366,7 g (1,25 moles) de oxaprozina (Searle Chemical,
Augusta, GA), seguido por una solución de 154,5 g de TRIS en 700 ml
de agua. La mezcla resultante se calentó a 60ºC (empleando un manto
de calentamiento eléctrico) y se añadieron 1,75 litros de
isopropanol. Mientras se mantenía un volumen constante, se añadieron
gradualmente 6,5 litros de isopropanol a medida que se destilaba un
volumen equivalente de líquido del sistema. Este procedimiento
eliminó el agua azeotrópicamente del matraz. A continuación, la
mezcla se dejó enfriar a 10ºC y luego se agitó durante 30 minutos.
La mezcla se filtró en vacío en un embudo Buchner equipado con papel
Whatman #4, se lavó dos veces con 250 ml de isopropanol y se secó a
60ºC en un secador de aire forzado de laboratorio. Este
procedimiento produjo 499,2 g de sal de TRIS de oxaprozina.
Análisis calculado para
C_{22}H_{26}N_{2}O_{6}\cdot:
| C, 63,75; H, 6,32; N, 6,76; O, 32,17 | |
| Encontrado: | C, 63,61; H, 6,34; N, 6,76 |
\vskip1.000000\baselineskip
- A. Emulación de control -
- La formulación de control empleada fue la formulación en comprimidos más preferida de sal potásica de oxaprozina (sin contener estearato de magnesio).
\vskip1.000000\baselineskip
| g/Lote* | % Composición | |
| Sal potásica de oxaprozina | 1.356,42 g | 82,71% |
| Almidón de maíz pregelatinizado | 34,78 g | 2,12% |
| Celulosa microcristalina NF | 208,80 g | 112,73% |
| Ácido esteárico NF | 32,00 g | 1,95% |
| Dióxido de silicio coloidal NF | 8,00 g | 0,49% |
| Total | \overline{1\text{.}640.00 \ g} | \overline{100.00%} |
| * (2000 Comprimidos, 820 mg/Comprimido) |
\vskip1.000000\baselineskip
- B. Formulaciones de ensayo -
- T-1, T-2, T-3 y T-4 son cuatro formulaciones diferentes en comprimidos de sal potásica de oxaprozina en donde varía la cantidad de estearato de magnesio empleado en la formulación, como se muestra a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
| {}\hskip1cmT-1 | {}\hskip1cmT-2 | {}\hskip1cmT-3 | {}\hskip1cmT-4 | |
| Sal potásica de oxaprozina | 1.356,42 g | 1.356,42 g | 1.356,42 g | 1.356,42 g |
| Almidón de maíz pregelatinizado | 34,78 g | 34,78 g | 34,78 g | 34,78 g |
| Celulosa microcristalina NF | 236,80 g | 232,80 g | 224,80 g | 208,80 g |
| Estearato de magnesio | 4,00 g | 8,00 g | 16,00 g | 32,00 g |
| Dióxido de silicio coloidal NF | 8,00 g | 8,00 g | 8,00 g | 8,00 g |
| Total | \overline{1\text{.}640.00 \ g} | \overline{1\text{.}640.00 \ g} | \overline{1\text{.}640.0 \ g} | \overline{1\text{.}640.00 \ g} |
| (2000 comprimidos, 820 | ||||
| mg/Comprimido) | ||||
| % de estearato de magnesio respecto | 0,244% | 0,488% | 0,976% | 1,952% |
| del total |
\vskip1.000000\baselineskip
Se efectuaron experimentos de disolución del modo
descrito en el ejemplo 1 con el fin de determinar el porcentaje
disuelto de una formulación en comprimidos (control,
T-1, T-2, T-3 o
T-4) en un periodo de tiempo determinado (10, 15,
20, 30, 45 o 60 minutos) empleando una longitud de onda de 286 nm y
una concentración de 0,6 mg/ml. Cada experimento se realizó seis
veces. Los datos ofrecidos en cada uno de estos experimentos de
disolución muestran el porcentaje de comprimidos disueltos en un
intervalo de tiempo determinado.
Datos del porcentaje disuelto
para el control
(%)
| Desviación | |||||||||
| Recipiente | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | Media | estándar | %RSD |
| No. | |||||||||
| Tiempo | |||||||||
| (minutos) | |||||||||
| 10 | 71,0 | 67,6 | 71,5 | 69,9 | 72,5 | 69,1 | 70,3 | 1,8 | 2,5 |
| 15 | 91,1 | 87,6 | 90,8 | 89,9 | 91,8 | 89,1 | 90,0 | 1,5 | 1,7 |
| 20 | 101,2 | 98,4 | 100,2 | 99,7 | 101,1 | 99,1 | 99,9 | 1,1 | 1,1 |
| 30 | 103,0 | 101,5 | 101,6 | 102,0 | 102,5 | 100,7 | 101,9 | 0,8 | 0,8 |
| 45 | 103,0 | 101,6 | 101,7 | 102,1 | 102,7 | 100,9 | 102,0 | 0,8 | 0,7 |
| 60 | 102,9 | 101,6 | 101,3 | 101,8 | 102,7 | 100,7 | 101,8 | 0,8 | 0,8 |
Los datos ofrecidos anteriormente demuestran que
después de 10 minutos se disolvió aproximadamente el 70% de los
comprimidos de control (que no contienen estearato de magnesio) y
que los comprimidos se disolvieron por completo después de 20
minutos aproximadamente.
\vskip1.000000\baselineskip
Datos del porcentaje disuelto
para T-1
(%)
| Desviación | |||||||||
| Recipiente | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | Media | estándar | %RSD |
| No. | |||||||||
| Tiempo | |||||||||
| (minutos) | |||||||||
| 10 | 37,8 | 40,3 | 37,6 | 37,9 | 36,4 | 34,4 | 37,4 | 1,9 | 5,2 |
| 15 | 55,1 | 53,8 | 52,9 | 55,5 | 53,8 | 49,7 | 53,5 | 2,1 | 3,9 |
| 20 | 70,0 | 63,2 | 67,4 | 70,2 | 68,8 | 64,7 | 67,4 | 2,9 | 4,2 |
| 30 | 89,4 | 80,7 | 88,1 | 90,1 | 89,2 | 85,4 | 87,2 | 3,6 | 4,1 |
| 45 | 100,2 | 98,1 | 100,1 | 100,1 | 101,0 | 99,2 | 99,8 | 1,0 | 1,0 |
| 60 | 100,4 | 100,3 | 100,5 | 100,2 | 100,7 | 99,3 | 100,2 | 0,5 | 0,5 |
Los datos ofrecidos anteriormente demuestran que
después de 10 minutos solo se disolvió el 37,4% de los comprimidos
T-1 (que contienen 0,244% de estearato de magnesio)
y que los comprimidos no se disolvieron completamente hasta después
de más de 45 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
Datos del porcentaje disuelto
para T-2
(%)
| Desviación | |||||||||
| Recipiente | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | Media | estándar | %RSD |
| No. | |||||||||
| Tiempo | |||||||||
| (minutos) | |||||||||
| 10 | 26,6 | 32,5 | 30,4 | 30,1 | 28,1 | 30,9 | 29,8 | 2,1 | 7,1 |
| 15 | 38,1 | 46,4 | 45,7 | 45,2 | 43,2 | 47,2 | 44,3 | 3,3 | 7,5 |
| 20 | 49,3 | 63,2 | 60,6 | 60,9 | 59,2 | 61,4 | 59,1 | 4,9 | 8,4 |
| 30 | 72,0 | 85,7 | 82,9 | 84,4 | 83,1 | 85,1 | 82,2 | 5,1 | 6,2 |
| 45 | 95,7 | 100,6 | 97,7 | 99,6 | 98,8 | 100,4 | 98,8 | 1,9 | 1,9 |
| 60 | 100,2 | 102,2 | 98,7 | 101,1 | 99,8 | 101,0 | 100,5 | 1,2 | 1,2 |
Los datos ofrecidos anteriormente demuestran que
después de 10 minutos solo se disolvió el 29,8% de los comprimidos
T-2 (que contienen 0,488% de estearato de magnesio)
y que los comprimidos no se disolvieron completamente hasta después
de más de 45 minutos.
Datos del porcentaje disuelto
para T-3
(%)
| Desviación | |||||||||
| Recipiente | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | Media | estándar | %RSD |
| No. | |||||||||
| Tiempo | |||||||||
| (minutos) | |||||||||
| 10 | 17,6 | 18,8 | 19,5 | 18,9 | 19,4 | 17,6 | 18,6 | 0,8 | 4,5 |
| 15 | 23,8 | 26,2 | 28,1 | 26,5 | 27,7 | 24,8 | 26,1 | 1,6 | 6,3 |
| 20 | 31,5 | 35,4 | 36,8 | 36,5 | 36,4 | 35,1 | 35,3 | 2,0 | 5,6 |
| 30 | 50,2 | 60,5 | 56,7 | 56,9 | 58,7 | 60,9 | 57,3 | 3,9 | 6,8 |
| 45 | 81,9 | 86,7 | 85,0 | 85,2 | 81,0 | 87,0 | 84,5 | 2,5 | 2,9 |
| 60 | 97,5 | 99,3 | 98,9 | 97,9 | 98,6 | 99,0 | 98,5 | 0,7 | 0,7 |
Los datos ofrecidos anteriormente demuestran que
después de 10 minutos solo se disolvió el 18,6% de los comprimidos
T-3 (que contienen 0,976% de estearato de magnesio)
y que los comprimidos no se disolvieron completamente hasta después
de más de 1 hora.
Datos del porcentaje disuelto
para T-4
(%)
| Desviación | |||||||||
| Recipiente | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | Media | estándar | %RSD |
| No. | |||||||||
| Tiempo | |||||||||
| (minutos) | |||||||||
| 10 | 16,6 | 13,6 | 15,1 | 15,8 | 15,1 | 15,6 | 15,3 | 1,0 | 6,5 |
| 15 | 21,2 | 17,1 | 19,3 | 20,4 | 19,2 | 20,1 | 19,5 | 1,4 | 7,2 |
| 20 | 29,2 | 25,3 | 29,5 | 32,5 | 34,6 | 35,2 | 31,0 | 3,8 | 12,1 |
| 30 | 38,7 | 32,0 | 38,9 | 39,5 | 37,8 | 38,6 | 37,6 | 2,8 | 7,5 |
| 45 | 63,9 | 50,2 | 68,3 | 67,1 | 66,3 | 65,0 | 63,5 | 6,7 | 10,5 |
| 60 | 86,1 | 70,7 | 86,9 | 86,1 | 86,4 | 85,1 | 83,5 | 6,3 | 7,6 |
Los datos ofrecidos anteriormente demuestran que
después de 10 minutos solo se disolvió el 15,3% de los comprimidos
T-4 (que contienen 1,952% de estearato de magnesio)
y que los comprimidos no se disolvieron completamente hasta después
de más de 1 hora.
En este experimento, se prepararon comprimidos de
diferente tamaño que contienen los mismos ingredientes y el mismo %
en peso respecto del peso total del comprimido, y luego se evaluó la
disolución de dichos comprimidos del modo descrito en el ejemplo 1.
Los comprimidos contenían cada uno de ellos los ingredientes y el
porcentaje en peso respecto del peso total del comprimido que se
indican a continuación. Los seis comprimidos de diferentes tamaños
contenían el número de miligramos que se indica a continuación bajo
el encabezamiento de la tabla "Peso total de los
comprimidos".
Salvo que se indique otra cosa, los comprimidos
empleados en este estudio fueron preparados del modo descrito
anteriormente en el ejemplo2. Los comprimidos fueron prensados de
forma ya conocida para los expertos en la materia en seis pesos
totales diferentes de los comprimidos, para proporcionar comprimidos
de las diferentes concentraciones activas que se describen a
continuación.
Formulación para comprimidos con
núcleo de oxaprozina potásica (sin
revestir)
| Componente | % en peso del comprimido total | |
| Sal potásica de oxaprozina | 82,67% | |
| Almidón de maíz pregelatinizado, NF | 2,16% | |
| Agua, USP | 0,00% | |
| Dióxido de silicio coloidal, NF | 0,49% | |
| Celulosa microcristalina, NF | 12,73% | |
| Ácido esteárico, NF | 1,95% | |
| Total | \overline{100.00%} |
| Peso total de los comprimidos | Contenido en oxaprozina | ||
| 273,4 mg/comprimido | actividad 200,0 mg | ||
| 246,7 mg/comprimido | actividad 400,0 mg | ||
| 820,0 mg/comprimido | actividad 600,0 mg | ||
| 1.093,5 mg/comprimido | actividad 800,0 mg | ||
| 1.366,9 mg/comprimido | actividad 1.000,0 mg | ||
| 1.640,0 mg/comprimido | actividad 1.200,0 mg |
Los datos de disolución obtenidos a partir de
este experimento se ofrecen a continuación y muestran el porcentaje
de los comprimidos disueltos en diferentes intervalos de tiempo. La
disolución de los comprimidos se ensayó del modo descrito en el
ejemplo 1.
Datos de disolución
(Datos medios de disolución,
n=6)
| 10 Min | 15 Min | 20 Min | 30 Min | 45 Min | 60 Min | ||
| Actividad | Conc. % | 81,5% | 95,2% | 97,4% | 97,2% | 97,1% | 97,0% |
| 200 mg | Desv. Est. | 3,028 | 1,460 | 1,099 | 0,673 | 0,808 | 0,887 |
| Actividad | Conc. % | 69,8% | 87,5% | 96,8% | 99,4% | 99,4% | 99,4% |
| 400 mg | Desv. Est. | 3,885 | 3,983 | 3,482 | 2,709 | 2,748 | 2,846 |
| Actividad | Conc. % | 69,0% | 88,0% | 97,4% | 99,3% | 99,4% | 99,4% |
| 600 mg | Desv. Est. | 1,723 | 1,569 | 1,065 | 1,250 | 1,294 | 1,295 |
| Actividad | Conc. % | 66,4% | 84,6% | 95,4% | 100,2% | 100,4% | 100,4% |
| 800 mg | Desv. Est. | 1,563 | 1,741 | 1,569 | 1,256 | 1,384 | 1,129 |
| Actividad | Conc. % | 57,6% | 76,1% | 88,5% | 90,3% | 98,0% | 97,9% |
| 1.000 mg | Desv. Est. | 2,874 | 2,706 | 1,848 | 1,886 | 1,328 | 1,284 |
| Actividad | Conc. % | 53,5% | 70,5% | 82,7% | 95,4% | 96,9% | 96,9% |
| 1.200 mg | Desv. Est. | 3,134 | 2,483 | 2,098 | 1,775 | 1,385 | 1,543 |
Como demuestran los datos ofrecidos
anteriormente, la totalidad de las seis formulaciones en comprimidos
de diferente peso descritas anteriormente se disolvieron con éxito
en los medios de disolución. Aunque las formulaciones se
comprimieron bien y no existió evidencia alguna de adherencia a la
prensa mecánica, a medida que aumentaba el peso total de los
comprimidos, se necesitó más presión para prensar los comprimidos y
evitar la adherencia. Como resultado, cuanto más grande es el
comprimido, más duro llega a ser el comprimido. Esto probablemente
no tuvo importancia debido a que los seis tipos de comprimidos
presentaban desintegraciones aceptables (7 a 18 minutos). La
totalidad del ensayo de disolución proporcionó resultados aceptables
(media superior al 90% a los 30 minutos).
En este experimento, se varió la cantidad de cada
uno de los ingredientes de la formulación para los comprimidos con
núcleo de oxaprozina potásica descritos en el ejemplo 2 y luego se
realizó el ensayo de disolución para cada una de las 30
formulaciones preparadas. Todas estas formulaciones se prepararon
del modo descrito en el ejemplo 2 y los diversos excipientes se
añadieron a los niveles que se indican en la siguiente tabla. Las 30
formulaciones ensayadas fueron preparadas en cantidades pequeñas
(aproximadamente 2 kilos).
\newpage
A continuación se ofrecen los datos de disolución
obtenidos a partir del ensayo de estas 30 formulaciones y muestran
el porcentaje de los comprimidos disueltos en diferentes intervalos
de tiempo. La disolución se ensayó del modo descrito en el ejemplo
1.
Durante este experimento se observó que los
comprimidos no se desintegran realmente, sino que se erosionan
lentamente o se disuelven.
También se observó durante este experimento que,
cuando el nivel de ácido esteárico desciende por debajo del 1%, las
formulaciones llegan a ser más difíciles de producir debido a que
tiene lugar un rayado de la pared lateral y las formulaciones
resultan más difíciles de liberarse de la prensa mecánica. Esto se
aprecia mejor en la formulación número 24, en donde el ácido
esteárico se eliminó por completo, y en las formulaciones números 22
y 29. La formulación número 24 se dio por terminada una vez que se
produjeron suficientes comprimidos para aportar al ensayo. El motivo
se debió a los problemas de rayado de la pared lateral y expulsión
que estaban sucediendo. De este modo, puede llegarse a la conclusión
de que las formulaciones de la presente invención anteriormente
ensayadas y que contienen menos de 1% de ácido esteárico, serían
menos convenientes para su producción a escala comercial.
En este experimento, la oxaprozina potásica
empleada como ingrediente activo fue reemplazada por dos compuestos
activos diferentes, oxaprozina sódica y oxaprozina Tris.
Estas formulaciones se prepararon de forma
individual a pequeña escala, siguiendo el procedimiento descrito en
el ejemplo 2.
Las fórmulas individuales producidas en este
experimento fueron como sigue:
Oxaprozina
sódica
| Ingredientes | Mg/Comprimido | % en peso respecto |
| del comprimido total | ||
| Oxaprozina sódica | 645,2 mg | 82,0% |
| Almidón de maíz | 17,7 mg | 2,2% |
| Celulosa microcristalina | 104,4 mg | 13,3% |
| Dióxido de silicio | 4,0 mg | 0,5% |
| Ácido esteárico | 16,0 mg | 2,0% |
| Total | \overline{787.3 \ mg} | \overline{100.0%} |
\vskip1.000000\baselineskip
Oxaprozina
tris
| Ingredientes | Mg/Comprimido | % en peso respecto |
| del comprimido total | ||
| Oxaprozina Tris | 847,9 mg | 85,6% |
| Almidón de maíz | 17,7 mg | 1,8% |
| Celulosa microcristalina | 104,4 mg | 10,6% |
| Dióxido de silicio | 4,0 mg | 0,4% |
| Ácido esteárico | 16,0 mg | 1,6% |
| Total | \overline{990.0 \ mg} | \overline{100.0%} |
La granulación y el prensado de comprimidos con
ambas formulaciones anteriores se realizaron con éxito.
El material de oxaprozina Tris apareció como
mucho más soluble que la oxaprozina potásica. Esto hizo que la etapa
de granulación fuese más difícil debido a la menor cantidad de agua
necesaria. La granulación se volvió húmeda y se pegó a los laterales
del granulador. El problema fue solucionado tamizando en húmedo la
formulación a través de un granulador oscilatorio Friewitt (Key
International, Inc., Englishtown, NJ) de manera ya conocida para los
expertos en la materia, antes de realizar el secado en lecho fluido.
El prensado de los comprimidos demostró cierta evidencia de
adherencia. Esto se puede corregir aumentando la fuerza de
compresión o ajustando ligeramente la formulación por adición de más
lubricante o anti-adherente.
La granulación de oxaprozina sódica requirió
también tamizado en húmedo, pero no resultó tan difícil de preparar.
También ocurrió alguna sobre-humectación. La porción
para formar comprimidos del experimento con oxaprozina sódica fue
buena. Los comprimidos se desplazaron bien y no hubo evidencia de
adherencia a bajas fuerzas de compresión. Los pesos de los
comprimidos individuales no fueron difíciles de controlar.
La disolución de las dos formulaciones antes
descritas se ensayó del modo descrito en el ejemplo 1 y muestra el
porcentaje de los comprimidos disueltos en diferentes intervalos de
tiempo. Los resultados de la disolución para ambas sustituciones del
ingrediente activo se ofrecen en la siguiente tabla. Puede verse que
más del 95% de los comprimidos de las dos formulaciones diferentes
se disuelven en 30 minutos.
Datos de disolución
(Datos medios de la disolución,
n=6)
| 10 Min | 15 Min | 20 Min | 30 Min | 45 Min | 60 Min | ||
| Oxaprozina | Conc. | 51,4% | 69,7% | 83,4% | 95,6% | 96,0% | 96,0% |
| Tris | Desv. Est. | 2,286 | 3,035 | 3,072 | 1,909 | 1,899 | 1,834 |
| Oxaprozina | Conc. | 59,5% | 81,4% | 93,3% | 96,3% | 96,3% | 96,4% |
| sódica | Desv. Est. | 8,149 | 9,220 | 6,555 | 0,612 | 0,660 | 0,612 |
En este experimento, los excipientes empleados en
la formulación de oxaprozina potásica descrita en el ejemplo 2
fueron reemplazados por otros excipientes por clase de función. Las
clases de excipientes examinados fueron como sigue:
(1) Deslizantes
(2) Antiadherentes
(3) Ligantes
(4) Cargas (insolubles en agua y solubles en
agua)
(5) Lubricantes (insolubles en agua y solubles en
agua)
No se hicieron otros cambios en la
formulación.
Los resultados de este experimento se resumen por
pares debido a que cada excipiente que está presente en la
formulación descrita en el ejemplo 2 fue reemplazado por dos
excipientes alternativos de la misma clase. En todos los casos, las
formulaciones preparadas en este experimento se obtuvieron de la
forma descrita en el ejemplo 2. Los datos de disolución obtenidos a
partir del ensayo de estas distintas formulaciones se ofrecen en las
diversas tablas que se indican a continuación, y muestran el
porcentaje de los comprimidos disueltos en diferentes intervalos de
tiempo. La disolución se ensayó del modo descrito en el ejemplo
1.
En los dos primeros experimentos se eliminó el
deslizante, dióxido de silicio coloidal y se reemplazó bien por
talco o bien por almidón de maíz. Las formulaciones producidas en
estos experimentos fueron como sigue:
Talco en lugar de dióxido de
silicio
coloidal
| Ingredientes | Mg/Comprimido | % Composición |
| Oxaprozina potásica | 677,9 mg | 79,2% |
| Almidón pregelatinizado | 17,4 mg | 2,0% |
| Celulosa microcristalina | 104,4 mg | 12,2% |
| Ácido esteárico | 16,0 mg | 1,9% |
| Talco | 40,3 mg | 4,7% |
| Total | \overline{856.0 \ mg} | \overline{100.0%} |
Almidón de maíz en lugar de
dióxido de silicio
coloidal
| Ingredientes | Mg/Comprimido | % Composición |
| Oxaprozina potásica | 677,9 mg | 77,3% |
| Almidón pregelatinizado | 17,4 mg | 2,0% |
| Celulosa microcristalina | 104,4 mg | 11,9% |
| Ácido esteárico | 16,0 mg | 1,8% |
| Almidón de maíz | 61,3 mg | 7,0% |
| Total | \overline{877.0 \ mg} | \overline{100.0%} |
El nivel de talco fue de 4,7% p/p (4,7% respecto
del peso total de los comprimidos) y el nivel de almidón de maíz fue
de 7,0% p/p. Ambos experimentos tuvieron éxito en la producción de
comprimidos que satisfacían los criterios descritos anteriormente.
Cuando se utilizó talco, los pesos de los comprimidos fueron más
difíciles de controlar y el flujo de la granulación en la máquina de
comprimidos no era bueno. El almidón de maíz se comportó mejor y no
se observaron los problemas encontrados con el talco.
Datos de disolución
(Datos medios de la disolución,
n=6)
| 10 Min | 15 Min | 20 Min | 30 Min | 45 Min | 60 Min | ||
| Talco | Conc. | 68,5% | 86,7% | 96,9% | 98,6% | 98,8% | 98,8% |
| Desv. Est. | 1,166 | 1,195 | 1,222 | 1,444 | 1,510 | 1,474 | |
| Almidón | Conc. | 71,8% | 90,7% | 99,2% | 100,3% | 100,5% | 100,5% |
| de maíz | Desv. Est. | 1,388 | 0,773 | 0,536 | 0,669 | 0,583 | 0,537 |
Los resultados del ensayo de disolución
demuestran que la sustitución del dióxido de silicio coloidal por
talco o almidón de maíz no afecta de manera adversa a la velocidad
de disolución. Los experimentos de disolución realizados con cada
una de estas formulaciones mostraron una disolución de los
comprimidos mayor del 98% en el intervalo de 30 minutos.
En los dos segundos experimentos se eliminó el
antiadherente, dióxido de silicio coloidal, y se reemplazó bien por
estearato de magnesio o bien por laurilsulfato sódico. Las
formulaciones producidas en estos experimentos fueron como
sigue:
Estearato de magnesio en lugar
de dióxido de silicio
coloidal
| Ingredientes | Mg/Comprimido | % Composición |
| Oxaprozina potásica | 677,9 mg | 82,7% |
| Almidón pregelatinizado | 17,4 mg | 2,1% |
| Celulosa microcristalina | 104,4 mg | 12,7% |
| Ácido esteárico | 16,0 mg | 2,0% |
| Estearato de magnesio | 4,3 mg | 0,5% |
| Total | \overline{820.0 \ mg} | \overline{100.0%} |
\vskip1.000000\baselineskip
Laurilsulfato sódico en lugar de
dióxido de silicio
coloidal
| Ingredientes | Mg/Comprimido | % Composición |
| Oxaprozina potásica | 677,9 mg | 82,7% |
| Almidón pregelatinizado | 17,4 mg | 2,1% |
| Celulosa microcristalina | 104,4 mg | 12,7% |
| Ácido esteárico | 16,0 mg | 2,0% |
| Laurilsulfato sódico | 4,3 mg | 0,5% |
| Total | \overline{820.0 \ mg} | \overline{100.0%} |
En ambos casos, el nivel de sustitución del
antiadherente fue de 0,5% p/p (0,5% respecto del peso total de los
comprimidos). No se encontraron problemas en ninguno de estos
experimentos, los pesos de los comprimidos fueron fáciles de
controlar y el flujo de la granulación en la máquina de comprimidos
fue bueno. No se observó adherencia de los comprimidos a la prensa
mecánica.
Datos de disolución
(Datos medios de la disolución,
n=6)
| 10 Min | 15 Min | 20 Min | 30 Min | 45 Min | 60 Min | ||
| Estearato de | Conc. | 50,1% | 69,2% | 83,7% | 97,5% | 98,5% | 98,3% |
| magnesio | Desv. Est. | 1,112 | 1,297 | 1,291 | 0,772 | 0,296 | 0,179 |
| Laurilsulfato | Conc | 69,4% | 88,8% | 97,8% | 99,2% | 99,2% | 99,2% |
| sódico | Desv. Est | 1,180 | 1,059 | 0,987 | 0,678 | 0,745 | 0,753 |
Los resultados del ensayo de disolución
demuestran que las sustituciones antes descritas no afectaron de
manera adversa a la disolución. Los experimentos de disolución
realizados con cada una de estas formulaciones mostraron una
disolución de los comprimidos de casi 100% en el intervalo de 30
minutos.
En los dos terceros experimentos se eliminó el
ligante, almidón de maíz, y se sustituyó por sucrosa o por
polivinilpirrolidona (PVP). Las formulaciones producidas en estos
experimentos fueron como sigue:
Sucrosa en lugar de almidón de
maíz
| Ingredientes | Mg/Comprimido | % Composición |
| Oxaprozina potásica | 677,9 mg | 81,2% |
| Sucrosa | 31,9 mg | 3,8% |
| Celulosa microcristalina | 104,4 mg | 12,5% |
| Dióxido de silicio | 4,0 mg | 0,5% |
| Ácido esteárico | 16,0 mg | 0,5% |
| Total | \overline{834.2 \ mg} | \overline{100.0%} |
\vskip1.000000\baselineskip
PVP en lugar de almidón de
maíz
| Ingredientes | Mg/Comprimido | % Composición |
| Oxaprozina potásica | 677,9 mg | 82,8% |
| PVP (polivinilpirrolidona) | 16,7 mg | 2,0% |
| Celulosa microcristalina | 104,4 mg | 12,7% |
| Dióxido de silicio | 4,0 mg | 0,5% |
| Ácido esteárico | 16,0 mg | 2,0% |
| Total | \overline{819.0 \ mg} | \overline{100.0%} |
El nivel de sucrosa fue de 3,8% p/p (3,8%
respecto del peso total de los comprimidos) y el nivel de PVP fue de
2,0% p/p (2% del peso total de los comprimidos). Con respecto a
ambas sustituciones, los experimentos dieron lugar a una buena
granulación, una buena compresión en la prensa de comprimidos,
buenos pesos de los comprimidos y un buen flujo de las formulaciones
a través de la máquina de comprimidos y no existió evidencia de
adherencia.
Datos de disolución
(Datos medios de la disolución,
n=6)
| 10 Min | 15 Min | 20 Min | 30 Min | 45 Min | 60 Min | ||
| Sucrosa | Conc. | 75,1% | 92,5% | 97,3% | 97,3% | 97,4% | 97,4% |
| Desv. Est. | 3,874 | 2,62 | 1,554 | 1,543 | 1,568 | 1,550 | |
| PVP | Conc. | 70,6% | 89,7% | 98,7% | 99,6% | 99,7% | 99,7% |
| Desv. Est. | 1,601 | 1,456 | 1,240 | 1,022 | 1,021 | 1,048 |
Los resultados del ensayo de disolución
demostraron que la sustitución del almidón de maíz por PVP o sucrosa
no afectó de manera adversa a la disolución. Los valores de
disolución de comprimidos en el intervalo de 30 minutos para ambas
sustituciones fueron mayores del 97,0%.
En los dos cuartos experimentos se eliminó la
carga insoluble en agua, celulosa microcristalina, y se sustituyó
por fosfato dicálcico o carbonato cálcico, otras dos cargas
insolubles en agua. Las formulaciones producidas en estos
experimentos fueron como sigue:
Carbonato cálcico en lugar de
celulosa
microcristalina
| Ingredientes | Mg/Comprimido | % Composición |
| Oxaprozina potásica | 677,9 mg | 82,7% |
| Almidón pregelatinizado | 17,4 mg | 2,1% |
| Carbonato cálcico | 104,4 mg | 12,7% |
| Dióxido de silicio | 4,0 mg | 0,5% |
| Ácido esteárico | 16,0 mg | 2,0% |
| Total | \overline{820.0 \ mg} | \overline{100.0%} |
\vskip1.000000\baselineskip
Fosfato dicálcico en lugar de
celulosa
microcristalina
| Ingredientes | Mg/Comprimido | % Composición |
| Oxaprozina potásica | 677,9 mg | 82,7% |
| Almidón pregelatinizado | 17,4 mg | 2,1% |
| Fosfato dicálcico | 104,4 mg | 12,7% |
| Dióxido de silicio | 4,0 mg | 0,5% |
| Ácido esteárico | 16,0 mg | 2,0% |
| Total | \overline{820.0 \ mg} | \overline{100.0%} |
En cada caso, la sustitución fue 1:1 (se
utilizaron los mismos mg de la carga insoluble en agua). Cada una de
las formulaciones fue prensada fácilmente en la prensa de
comprimidos y no existió evidencia alguna de adherencia a la
prensa.
Datos de disolución
(Datos medios de la disolución,
n=6)
| 10 Min | 15 Min | 20 Min | 30 Min | 45 Min | 60 Min | ||
| Fosfato | Conc. | 1,2% | 1,7% | 3,1% | 4,5% | 12,0% | 27,2% |
| dicálcico | Desv. Est. | 0,160 | 0,139 | 1,806 | 0,494 | 2,196 | 8,374 |
| Carbonato | Conc. | 24,8% | 31,4% | 36,7% | 46,9% | 57,8% | 65,5% |
| cálcico | Desv. Est. | 2,202 | 3,275 | 4,591 | 7,807 | 11,595 | 13,251 |
Los resultados del ensayo de disolución
demostraron que la sustitución de la celulosa microcristalina por
fosfato dicálcico o carbonato cálcico no cumplía con los criterios
descritos anteriormente.
En los dos quintos experimentos se eliminó la
carga insoluble en agua, celulosa microcristalina, y se sustituyó
por sucrosa o lactosa, siendo ambas cargas solubles en agua. Las
formulaciones producidas en estos experimentos fueron como
sigue:
Lactosa en lugar de celulosa
microcristalina
| Ingredientes | Mg/Comprimido | % Composición |
| Oxaprozina potásica | 677,9 mg | 82,7% |
| Almidón pregelatinizado | 17,4 mg | 2,1% |
| Lactosa | 104,7 mg | 12,7% |
| Dióxido de silicio | 4,0 mg | 0,5% |
| Ácido esteárico | 16,0 mg | 2,0% |
| Total | \overline{820.0 \ mg} | \overline{100.0%} |
\vskip1.000000\baselineskip
Sucrosa en lugar de celulosa
microcristalina
| Ingredientes | Mg/Comprimido | % Composición |
| Oxaprozina potásica | 677,9 mg | 82,7% |
| Almidón pregelatinizado | 17,4 mg | 2,1% |
| Sucrosa | 104,7 mg | 12,7% |
| Dióxido de silicio | 4,0 mg | 0,5% |
| Ácido esteárico | 16,0 mg | 2,0% |
| Total | \overline{820.0 \ mg} | \overline{100.0%} |
En ambos casos, la sustitución fue 1:1. Los
comprimidos se prensaron fácilmente en la prensa de comprimidos y la
apariencia de cada una de las dos series de comprimidos resultó
mejorada debido a la presencia de brillo. Los pesos de los
comprimidos y el flujo de las formulaciones a través de las máquinas
de comprimidos fueron buenos y no existió evidencia alguna de
adherencia de los comprimidos a la prensa.
Datos de disolución
(Datos medios de la disolución,
n=6)
| 10 Min | 15 Min | 20 Min | 30 Min | 45 Min | 60 Min | ||
| Sucrosa | Conc. | 76,7% | 94,3% | 99,3% | 99,5% | 99,9% | 99,8% |
| Desv. Est. | 2,808 | 1,869 | 0,376 | 0,699 | 0,653 | 0,631 | |
| Lactosa | Conc. | 72,5% | 92,2% | 99,8% | 100,0% | 99,9% | 100,1% |
| Desv. Est. | 1,719 | 1,369 | 0,743 | 0,337 | 0,539 | 0,232 |
Los resultados de la disolución para ambas
formulaciones demostraron que la disolución resultó ligeramente
mejorada por ambos tipos de sustitución. El porcentaje de
comprimidos disueltos en el intervalo de 30 minutos para cada tipo
de sustitución fue mayor de 99,95%.
La parte de sustitución del lubricante del
estudio consistió en cuatro experimentos. En todos los casos, los
experimentos fueron realizados con formulaciones en donde el ácido
esteárico había sido eliminado y sustituido bien por un lubricante
insoluble en agua o bien por un lubricante soluble en agua.
En el primer experimento de sustitución por
lubricante insoluble en agua, se eliminó el ácido esteárico y se
sustituyó por estearato cálcico como lubricante insoluble en agua.
La formulación producida en este experimento fue como sigue:
Estearato cálcico en lugar de
ácido
esteárico
| Ingredientes | Mg/Comprimido | % Composición |
| Oxaprozina potásica | 677,9 mg | 83,9% |
| Almidón pregelatinizado | 17,4 mg | 2,2% |
| Celulosa microcristalina | 104,4 mg | 12,9% |
| Dióxido de silicio | 4,0 mg | 0,5% |
| Estearato cálcico | 4,3 mg | 0,5% |
| Total | \overline{808.0 \ mg} | \overline{100.0%} |
Aunque esta formulación produjo suficientes
comprimidos para los fines del experimento, se observó
desplazamiento de la pared lateral (problemas de expulsión de la
matriz en la prensa de comprimidos). Para evitar daños en la máquina
de comprimidos, solo se prensaron a comprimidos 230 g de la
formulación. El nivel de estearato cálcico fue de 0,5% p/p (0,5%
respecto del peso total de comprimidos).
En el segundo experimento de sustitución por
lubricante insoluble en agua, se eliminó el ácido esteárico y se
sustituyó con el aceite de ricino hidrogenado como lubricante
insoluble en agua. La formulación producida en este experimento fue
como sigue:
Aceite de ricino hidrogenado en
lugar de ácido
esteárico
| Ingredientes | Mg/Comprimido | % Composición |
| Oxaprozina potásica | 677,9 mg | 82,7% |
| Almidón de maíz pregelatinizado | 17,4 mg | 2,1% |
| Dióxido de silicio coloidal | 4,0 mg | 0,5% |
| Celulosa microcristalina | 104,4 mg | 12,7% |
| Aceite de ricino hidrogenado | 16,3 mg | 2,0% |
| Total | \overline{820.0 \ mg} | \overline{100.0%} |
Este experimento se dio por terminado debido a la
adherencia de la granulación a las caras de los troqueles superior e
inferior de la máquina de comprimidos. El nivel de aceite de ricino
hidrogenado fue de 2,0% p/p (2% del peso total de comprimidos). En
un intento de mejorar este experimento, se añadió a esta formulación
un lubricante adicional (insoluble en agua), behenato de glicerol, a
un nivel de 2,0% p/p (Gattefosse, St. Priest, Francia). Esta
formulación dio lugar todavía a una excesiva adherencia a la máquina
de comprimidos. Por tanto, no se realizó ensayo de disolución con
esta formulación.
En el tercer experimento de sustitución por
lubricante insoluble en agua, se eliminó el ácido esteárico y se
sustituyó por talco como lubricante insoluble en agua. La
formulación producida en este experimento fue como sigue:
Talco en lugar de ácido
esteárico
| Ingredientes | Mg/Comprimido | % Composición |
| Oxaprozina potásica | 677,9 mg | 80,3% |
| Almidón pregelatinizado | 17,4 mg | 2,1% |
| Celulosa microcristalina | 104,4 mg | 12,3% |
| Dióxido de silicio | 4,0 mg | 0,5% |
| Talco | 40,3 mg | 4,8% |
| Total | \overline{844.0 \ mg} | \overline{100.0%} |
El nivel de talco utilizado fue de 4,8% p/p (4,8%
del peso total de comprimidos). En este experimento, los pesos de
los comprimidos fueron fáciles de controlar. Se presentó cierta
adherencia a las caras de los troqueles de la máquina de
comprimidos, pero una vez que se formó una película cérea sobre las
caras de los troqueles, como resultado de la granulación que tiene
tendencia a adherirse a las caras de los troqueles, la adherencia no
empeoró.
\newpage
Datos de disolución
(Datos medios de la disolución,
n=6)
| 10 Min | 15 Min | 20 Min | 30 Min | 45 Min | 60 Min | ||
| Estearato | Conc. | 61,3% | 80,7% | 92,6% | 96,1% | 96,7% | 96,8% |
| cálcico | Desv. Est. | 2,850 | 2,820 | 2,259 | 0,893 | 1,014 | 0,949 |
| Talco | Conc. | 93,8% | 99,8% | 100,3% | 100,2% | 100,3% | 100,1% |
| Desv. Est. | 1,851 | 1,036 | 1,028 | 0,918 | 0,522 | 0,881 |
Los datos de disolución ofrecidos anteriormente
demuestran que, en cada una de las formulaciones de sustitución por
los lubricantes insolubles en agua, estearato cálcico y talco, se
disolvió más del 96% de los comprimidos que contienen estas dos
formulaciones en el intervalo de 30 minutos. Debido a cierta
dificultad en la formación de comprimidos, experimentada con la
formulación preparada con estearato cálcico, es preferible utilizar
el talco en las formulaciones de la presente invención más que
utilizar el estearato cálcico.
En los tres experimentos de sustitución finales
se eliminó el ácido esteárico y se sustituyó por lubricantes
solubles en agua.
En el primer experimento se eliminó el ácido
esteárico y se sustituyó por laurilsulfato sódico a un nivel de 4,0%
p/p (4% del peso de los comprimidos). La formulación producida en
este experimento fue como sigue:
Laurilsulfato sódico en lugar de
ácido
esteárico
| Ingredientes | Mg/Comprimido | % Composición |
| Oxaprozina potásica | 677,9 mg | 81,1% |
| Almidón pregelatinizado | 17,4 mg | 2,1% |
| Celulosa microcristalina | 104,4 mg | 12,5% |
| Dióxido de silicio | 4,0 mg | 0,5% |
| Laurilsulfato sódico | 32,3 mg | 3,8% |
| Total | \overline{836.0 \ mg} | \overline{100.0%} |
Las tabletas iniciales producidas se pegaron a
los troqueles de la máquina de comprimidos, pero dicha adherencia
dejó de ocurrir al aumentar la fuerza de compresión utilizada en la
máquina de comprimidos.
En el siguiente experimento de sustitución se
eliminó el ácido esteárico y se sustituyó con polietilenglicol 4.600
como lubricante soluble en agua. La formulación producida en este
experimento fue como sigue:
PEG 4.600 en lugar de ácido
esteárico
| Ingredientes | Mg/Comprimido | % Composición |
| Oxaprozina potásica | 677,9 mg | 81,1% |
| Almidón pregelatinizado | 17,4 mg | 2,1% |
| Dióxido de silicio coloidal | 4,0 mg | 0,5% |
| Celulosa microcristalina | 104,4 mg | 12,5% |
| PEG 4.600 | 32,3 mg | 3,8% |
| Total | \overline{836.0 \ mg} | \overline{100.0%} |
En este experimento se produjo adherencia a las
caras de los troqueles de la máquina de comprimidos. En un intento
de disminuir dicha adherencia, se añadió polietilenglicol 8.000 a la
formulación. Ambos niveles de polietilenglicol intentados fueron de
4,0% p/p (4% del peso del comprimido). Debido al mismo problema, se
dio por terminado este experimento y no se realizaron experimentos
de disolución con esta formulación.
En el experimento de sustitución final se eliminó
el ácido esteárico y se sustituyó con estearilfumarato sódico como
lubricante soluble en agua. La formulación producida en este
experimento fue como sigue:
Estearilfumarato sódico en lugar
de ácido
esteárico
| Ingredientes | Mg/Comprimido | % Composición |
| Oxaprozina potásica | 677,9 mg | 82,7% |
| Almidón pregelatinizado | 17,4 mg | 2,1% |
| Celulosa microcristalina | 104,4 mg | 12,7% |
| Dióxido de silicio | 4,0 mg | 0,5% |
| Estearilfumarato sódico | 16,3 mg | 2,0% |
| Total | \overline{820.0 \ mg} | \overline{100.0%} |
El nivel utilizado de estearilfumarato sódico fue
de 2,0% p/p (2% del peso del comprimido). La fuerza de compresión en
la máquina de comprimidos tuvo que aumentarse ligeramente para
evitar adherencia, pero los pesos de los comprimidos y el flujo de
la formulación a través de la máquina fueron buenos.
Datos de disolución
(Datos medios de la disolución,
n=6)
| 10 Min | 15 Min | 20 Min | 30 Min | 45 Min | 60 Min | ||
| Laurilsulfato | Conc. | 76,3% | 93,9% | 99,9% | 99,9% | 100,1% | 99,8% |
| sódico | Desv. Est. | 2,265 | 1,690 | 1,072 | 1,080 | 1,004 | 0,995 |
| Estearilfumarato | Conc. | 75,7% | 94,1% | 101,1% | 101,6% | 102,0% | 102,1% |
| sódico | Desv. Est. | 2,570 | 2,249 | 1,962 | 1,869 | 1,703 | 1,756 |
Los resultados del ensayo de disolución
demuestran que, con las sustituciones de laurilsulfato sódico y
estearilfumarato sódico, se mejora la disolución. Ambos experimentos
de sustitución muestran que en el intervalo de 30 minutos se
disuelven más del 99,9% de los comprimidos preparados con estas
formulaciones.
En este experimento, se prepararon comprimidos
empleando únicamente oxaprozina potásica.
La oxaprozina potásica (el compuesto activo) se
pesó y se alimentó manualmente al interior de la cavidad de la
matriz. La prensa de comprimidos fue girada manualmente mediante la
rueda de mano. El compuesto activo fue prensado en un útil en forma
de cápsula de 0,3261 x 0,7480'' hasta el punto en donde se formó un
comprimido. El compuesto activo se pegó a los troqueles superior e
inferior inicialmente pero, al aumentar la fuerza de compresión, se
obtuvo un comprimido que no se adhería. Se continuó la operación de
pesaje y carga de la matriz de forma manual, así como la rotación de
la máquina de comprimidos mediante la rueda manual hasta que se
obtuvieron aproximadamente 70 comprimidos. Los comprimidos
producidos fueron sometidos en el laboratorio al ensayo de
disolución. Los comprimidos fueron también evaluados respecto a las
características físicas de variación de peso, espesor, dureza y
desintegración.
Los comprimidos exhibieron una buena variación de
peso y su espesor se mantuvo bien. La dureza fue muy baja (1,3 kp en
promedio). Los tiempos de desintegración fueron muy rápidos (4 a 5
minutos).
Datos de disolución
(Datos medios de la disolución,
n=6)
| 10 Min | 15 Min | 20 Min | 30 Min | 45 Min | 60 Min | |
| Concentración | 99,9% | 99,8% | 99,9% | 99,9% | 100,0% | 100,0% |
| Desviación | 0,7 | 0,7 | 0,7 | 0,8 | 0,8 | 0,7 |
| estándar |
La conclusión que puede extraerse de este
experimento es que la formulación de comprimidos que utilizó
únicamente la oxaprozina potásica como compuesto activo, se tradujo
en la formación de un comprimido con un perfil de disolución
aceptable.
Se realizaron los siguientes experimentos para
determinar la cantidad máxima de ácido esteárico que podía
utilizarse como lubricante en la fórmula actual para oxaprozina
potásica, sin afectar a la disolución de manera adversa.
La cantidad máxima de ácido esteárico que se
puede emplear en una formulación que contiene oxaprozina potásica se
determinó de la siguiente manera. Se mezclaron pequeños lotes en un
mezclador V y luego se prensó en una prensa rotativa para formar
comprimidos. Los comprimidos resultantes se ensayaron respecto a la
desintegración y los tiempos de desintegración se utilizaron como un
indicador de si los comprimidos podían o no pasar el ensayo de
disolución. La única diferencia en las formulaciones fue el
porcentaje utilizado de ácido esteárico. Los niveles empleados de
ácido esteárico fueron: 5,7, 10, 15, 17,5 y 20% p/p. Las
formulaciones reales son como sigue:
Ácido esteárico
5,7%
| Ingredientes | Mg/Comprimido | % Composición |
| Oxaprozina potásica | 678,0 mg | 94,3% |
| Ácido esteárico | 41,0 mg | 5,7% |
| Total | \overline{719.0 \ mg} | \overline{100.0%} |
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido esteárico
10,0%
| Ingredientes | Mg/Comprimido | % Composición |
| Oxaprozina potásica | 678,0 mg | 90,0% |
| Ácido esteárico | 75,0 mg | 10,0% |
| Total | \overline{753.0 \ mg} | \overline{100,0%} |
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido esteárico
15,0%
| Ingredientes | Mg/Comprimido | % Composición |
| Oxaprozina potásica | 678,0 mg | 85,0% |
| Ácido esteárico | 120,0 mg | 15,0% |
| Total | \overline{798.0 \ mg} | \overline{100.0%} |
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido esteárico
17,5%
| Ingredientes | Mg/Comprimido | % Composición |
| Oxaprozina potásica | 678,0 mg | 82,5% |
| Ácido esteárico | 144,0 mg | 17,5% |
| Total | \overline{822.0 \ mg} | \overline{100.0%} |
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido esteárico
20,0%
| Ingredientes | Mg/Comprimido | % Composición |
| Oxaprozina potásica | 678,0 mg | 80,0% |
| Ácido esteárico | 170,0 mg | 20,0% |
| Total | \overline{848.0 \ mg} | \overline{100.0%} |
\vskip1.000000\baselineskip
Los tiempos de desintegración en los experimentos
fueron:
| Ácido esteárico | 5,7% | 10-11 Minutos |
| Ácido esteárico | 10,0% | 13-15 Minutos |
| Ácido esteárico | 15,0% | 22-24 Minutos |
| Ácido esteárico | 17,5% | 24-28 Minutos |
| Ácido esteárico | 20,0% | 36-39 Minutos |
Tomando como base los tiempos de desintegración
para las diversas formulaciones, las formulaciones con 17,5% y 20%
de ácido esteárico se sometieron en el laboratorio al ensayo de
disolución.
Datos de disolución
(Datos medios de la disolución,
n=6)
| Ácido esteárico | 10 Min | 15 Min | 20 Min | 30 Min | 45 Min | 60 Min |
| 17,5% | ||||||
| Concentración | 34,9% | 47,1% | 58,0% | 77,0% | 96,8% | 101,3% |
| Desviación | 1,0 | 1,2 | 1,2 | 1,0 | 1,7 | 4,2 |
| estándar |
\vskip1.000000\baselineskip
Datos de disolución
(Datos medios de la disolución,
n=6)
| Ácido esteárico | 10 Min | 15 Min | 20 Min | 30 Min | 45 Min | 60 Min |
| 20,0% | ||||||
| Concentración | 28,7% | 39,0% | 48,3% | 64,3% | 84,0% | 97,2% |
| Desviación | 1,2 | 1,3 | 1,5 | 1,8 | 2,6 | 1,9 |
| estándar |
La conclusión que puede extraerse del experimento
anterior es que la cantidad máxima de ácido esteárico que se puede
emplear en la formulación de un comprimido con un perfil de
disolución aceptable es ligeramente mayor del 17,5% pero menor del
20,0%.
Se efectuaron los siguientes experimentos para
determinar la cantidad máxima de almidón de maíz pregelatinizado que
podía utilizarse como ligante en la fórmula actual para oxaprozina
potásica, sin afectar a la disolución de manera adversa.
Todos los experimentos fueron realizados de la
misma manera empleando la misma instalación. Los ingredientes fueron
granulados en un granulador vertical Fuji, se secaron en un horno de
aire forzado y se convirtieron en comprimidos en una prensa rotativa
para comprimidos Kilian. La única diferencia fue el porcentaje de
almidón utilizado en cada una de las formulaciones. Los niveles de
almidón de maíz pregelatinizado fueron: 5, 10, 12,5, 15 y 30% p/p.
Una vez prensados los comprimidos, los mismos se sometieron en el
laboratorio al ensayo de disolución.
Las fórmulas individuales son como sigue:
Almidón
5%
| Ingredientes | Mg/Comprimido | % Composición |
| Oxaprozina potásica | 678,0 mg | 93,0% |
| Almidón de maíz pregelatinizado | 36,5 mg | 5,0% |
| Ácido esteárico | 14,5 mg | 2,0% |
| Total | \overline{729.0 \ mg} | \overline{100.0%} |
Almidón
10%
| Ingredientes | Mg/Comprimido | % Composición |
| Oxaprozina potásica | 678,0 mg | 88,0% |
| Almidón de maíz pregelatinizado | 77,0 mg | 10,0% |
| Ácido esteárico | 15,0 mg | 2,0% |
| Total | \overline{770.0 \ mg} | \overline{100.0%} |
\vskip1.000000\baselineskip
Almidón
12,5%
| Ingredientes | Mg/Comprimido | % Composición |
| Oxaprozina potásica | 678,0 mg | 85,5% |
| Almidón de maíz pregelatinizado | 99,0 mg | 12,5% |
| Ácido esteárico | 16,0 mg | 2,0% |
| Total | \overline{793.0 \ mg} | \overline{100.0%} |
\vskip1.000000\baselineskip
Almidón
15%
| Ingredientes | Mg/Comprimido | % Composición |
| Oxaprozina potásica | 678,0 mg | 83,0% |
| Almidón de maíz pregelatinizado | 122,0 mg | 15,0% |
| Ácido esteárico | 16,0 mg | 2,0% |
| Total | \overline{816.0 \ mg} | \overline{100.0%} |
\vskip1.000000\baselineskip
Almidón
30%
| Ingredientes | Mg/Comprimido | % Composición |
| Oxaprozina potásica | 678,0 mg | 68,0% |
| Almidón de maíz pregelatinizado | 299,0 mg | 30,0% |
| Ácido esteárico | 20,0 mg | 2,0% |
| Total | \overline{997.0 \ mg} | \overline{100.0%} |
\vskip1.000000\baselineskip
Datos de disolución
(Datos medios de la disolución, %
Disuelto/RSD)
| 10 Min | 15 Min | 20 Min | 30 Min | 45 Min | 60 Min | ||
| 5% Almidón | Conc. | 85,1% | 97,7% | 98,4% | 98,5% | 98,4% | 98,6% |
| Desv. Est. | 1,6 | 0,4 | 0,8 | 0,7 | 0,9 | 0,8 | |
| 10% Almidón | Conc. | 80,0% | 97,6% | 98,6% | 98,7% | 98,8% | 98,8% |
| Desv. Est. | 16,6 | 1,2 | 0,9 | 1,0 | 1,0 | 0,8 | |
| 12,5% Almidón | Conc. | 81,3% | 96,2% | 98,4% | 98,6% | 98,4% | 98,6% |
| Desv. Est. | 4,8 | 2,1 | 1,1 | 1,1 | 1,2 | 1,3 | |
| 15% Almidón | Conc. | 81,6% | 96,2% | 99,8% | 99,8% | 99,7% | 99,9% |
| Desv. Est. | 5,0 | 2,2 | 1,0 | 1,3 | 1,0 | 1,2 | |
| 30% Almidón | Conc. | 64,9% | 83,9% | 95,4% | 99,7% | 99,7% | 99,7% |
| Desv. Est. | 4,0 | 3,2 | 2,5 | 1,4 | 1,3 | 1,5 |
Los resultados del ensayo de disolución
demuestran que el nivel de almidón de maíz pregelatinizado, incluso
en el 30%, no afecta de manera adversa a la disolución. Esto fue
considerado en base a que puede pronosticarse que puede utilizarse
cualquier nivel de almidón de maíz pregelatinizado y que con la
máxima probabilidad no afectará a la disolución.
Los ejemplos anteriores se han ofrecido para que
el experto en la materia pueda poner en práctica la presente
invención. Sin embargo, estos ejemplos son meramente ilustrativos y
no deberán ser considerados como limitativos del alcance de la
invención tal y como queda reivindicada en las reivindicaciones
adjuntas.
Se describen ahora estudios farmacocinéticas de
biodisponibilidad clínica realizados con la formulación de sal
potásica de oxaprozina descrita en el ejemplo 2, los cuales incluyen
estudios con una sola dosis y con múltiples dosis en donde se
comparan las concentraciones en plasma de oxaprozina total y sin
unir obtenidas con Daypro® (forma ácida de oxaprozina) y con la sal
potásica de oxaprozina descrita en el ejemplo 2.
Se realizó un estudio con una sola dosis,
paralelo, aleatorizado, de designación abierta, durante 12 días, en
36 sujetos sanos (12 por tratamiento) con edades de
19-44 años (27 hombres y 9 mujeres) en el Evanston
Hospital de Evanston, Illinois en marzo y abril de 1995, para
evaluar la velocidad de absorción (la rapidez con que va desde el
estómago a la circulación sistémica, en términos de C_{max}) y la
biodisponibilidad (el porcentaje de la formulación que llega a
absorberse desde el tracto gastrointestinal) de oxaprozina en
sujetos en ayunas, a partir de dosis orales simples de 1.200 mg (dos
caplets de 600 mg) de tres formulaciones de oxaprozina como: (1)
100% ácido (Daypro®); (2) combinación de sal potásica/ácido 60%/40%;
y (3) formulación de sal potásica de oxaprozina al 100% descrita en
el ejemplo 2. Los pacientes recibieron cada uno de ellos una sola
dosis de una de estas tres formulaciones. Se recogieron muestras de
sangre para el análisis de oxaprozina en intervalos predeterminados
durante un periodo de 10 días después de la dosificación. Los
parámetros de oxaprozina en plasma evaluados fueron AUC, AUC
0\sim\infty, C_{max}, T_{max}, MRT y T_{1/2} tanto para
oxaprozina sin unir como para oxaprozina total (oxaprozina sin unir
más oxaprozina unida a la albúmina proteica del plasma). (Los NSAIDs
como una clase exhiben una extensiva unión a las proteínas del
plasma, fundamentalmente a albúmina).
Para cada sujeto se trazaron gráficamente las
concentraciones en plasma de oxaprozina tanto total como sin unir
contra el tiempo. Además, para cada grupo de tratamiento se trazaron
gráficamente las concentraciones medias en plasma de oxaprozina
total y sin unir contra el tiempo.
A partir de cada curva de concentración en
plasma-tiempo, se calcularon los siguientes
parámetros farmacocinéticos tanto para oxaprozina total como para
oxaprozina sin unir:
- \bullet
- C_{max}, la concentración máxima observada de oxaprozina total;
- \bullet
- T_{max}, el tiempo real de la concentración máxima observada de oxaprozina total;
- \bullet
- AUC_{(0/T)}, el área por debajo de la curva de concentración de oxaprozina en plasma-tiempo estimada utilizando el método trapezoidal lineal:
AUC_{(0-T)}=
\sum\limits^{n-1}_{i=1} \frac{C_{i+1}+C_{i}}{2}
(t_{i+1}-t_{i})
- en donde T=240 horas para oxaprozina total y 48 horas para oxaprozina sin unir, c_{i} es la concentración de oxaprozina de la iª muestra de plasma y n es el número de muestras de oxaprozina no ausentes hasta las T horas después del tratamiento;
- \bullet
- AUC_{(0\sim\infty)}, el área por debajo de la curva de concentración de oxaprozina en plasma-tiempo desde el tiempo =0 hasta el infinito, calculada como sigue:
AUC_{(0\sim\infty)}=AUC_{(0-T_{LQC})}+\frac{LQC}{\beta}
- en donde T_{LQC} es el tiempo en el que se observó la última concentración cuantificada, LQC es la última concentración cuantificable de oxaprozina en plasma y \beta es la constante de la velocidad de eliminación terminal estimada como el negativo de la pendiente de la línea de regresión lineal simple de log. (concentración de oxaprozina en plasma) versus tiempo (el número de puntos de tiempo empleados en la línea de regresión se determina después de examinar la forma de la curva de concentración de oxaprozina en plasma-tiempo);
\newpage
- \bullet
- MRT_{(0\sim\infty)}, el tiempo de residencia medio para la curva de concentración de oxaprozina en plasma-tiempo desde tiempo =0 a infinito, calculado como sigue:
MRT_{(0\sim\infty)}=\frac{AUMC_{(0\sim\infty)}}{AUC_{(0\sim\infty)}}
- en donde AUMC_{(0\sim\infty)} es el área por debajo de la curva de un trazado gráfico del producto de la concentración de oxaprozina en plasma y el tiempo versus tiempo desde cero a infinito, conocida como el área por debajo de la curva de momento (primero) y calculada como sigue:
AUMC_{(0\sim\infty)}=AUMC_{(0-T_{LQC})}+\frac{T_{LQC}LQC}{\beta}+\frac{LQC}{\beta
^{2}}
AUMC_{(0-t^{2})}=\sum\limits^{n-1}_{i=1}\frac{t_{i+1}C_{i+1}+t_{i}C_{i}}{2}(t_{i+1}-t_{i})
- \bullet
- T_{1/2}: vida media de eliminación terminal para niveles de oxaprozina en plasma, calculada como T_{1/2} = log.2/\beta.
Para oxaprozina tanto total como sin unir se
compararon los siguientes parámetros farmacocinéticos a través de
los tres grupos: AUC, MRT, C_{max}, T_{max} y T_{1/2}. En
estas comparaciones, la oxaprozina ácida es considerada como la
formulación de referencia y las otras dos formulaciones como las
formulaciones de ensayo. Los parámetros AUC, MRT y C_{max} fueron
transformados log. antes del análisis. Para cada parámetro
transformado log., se calculó un intervalo de confidencia del 90%
para la diferencia (ensayo-referencia) entre las
medias aritméticas. Los puntos finales de dicho intervalo fueron
exponenciados para obtener un intervalo de confidencia aproximado
del 90% para la relación de las correspondientes medias geométricas
(ensayo/referencia).
Los resultados del estudio anterior con respecto
a Daypro® y la formulación de sal potásica de oxaprozina al 100%, se
resumen en la siguiente tabla 1.
En comparación con Daypro®, la formulación de sal
al 100% demostró una velocidad de absorción más rápida. Las
concentraciones pico en plasma (C_{max}) de oxaprozina total y sin
unir con el tratamiento de sal potásica de oxaprozina al 100% se
aumentaron en 26% y 49%, respectivamente. Las concentraciones en
plasma con la formulación de sal fueron menos variables
[AUC(0-240) para el fármaco total: CV = 14%
(sal) en comparación con 26% (Daypro®)]. Esto significa que las
concentraciones en plasma del fármaco en pacientes será más
pronosticable para los pacientes que tomaron la formulación de sal
potásica de oxaprozina que para aquellos pacientes que tomaron
Daypro®.
Se realizó un estudio con dosis múltiples,
paralelo, aleatorizado y de designación abierta en 40 (36
completaron el estudio) sujetos sanos (12 por tratamiento), para
evaluar la biodisponibilidad de oxaprozina total y sin unir a partir
de múltiples dosis de 1.200 mg de oxaprozina administradas una vez
al día durante ocho días como un comprimido de oxaprozina ácida
(Daypro®), la mezcla de sal/ácido 60%/40% o la formulación de sal
potásica de oxaprozina al 100% descrita en el ejemplo 2. Se midieron
las concentraciones en plasma de oxaprozina total y sin unir
mediante cromatografía líquida de alta disolución (HPLC) a partir de
muestras de sangre tomadas en diversos periodos de tiempo durante un
periodo de 24 horas después de la dosis en los días 1, 5 y 8 y a
partir de muestras antes de la dosis (valle) tomadas en los días 3,
4 y 7.
Las concentraciones en plasma de oxaprozina total
y sin unir fueron trazadas gráficamente contra el tiempo para cada
sujeto durante los días 1, 5 y 8 del estudio. Además, las
concentraciones medias en plasma de oxaprozina total y sin unir
fueron trazadas gráficamente contra el tiempo para cada grupo de
tratamiento. Las concentraciones de oxaprozina total y sin unir se
resumen en cada punto de tiempo por tratamientos.
A partir de cada curva de concentración en
plasma-tiempo, se calcularon los siguientes
parámetros farmacocinéticos para oxaprozina tanto total como sin
unir durante los días 1, 5 y 8 del estudio:
- \circ
- C_{max} : la concentración máxima observada de oxaprozina total,
- \circ
- C_{min} : la concentración de oxaprozina en plasma antes de la dosis,
- \circ
- T_{max} : el tiempo real de la concentración máxima observada de oxaprozina total, y
- \circ
- AUC_{(0-24)} : el área por debajo de la curva de concentración de oxaprozina en plasma-tiempo estimada empleando el método trapezoidal lineal:
AUC_{(0-24)}=\sum\limits^{n-1}_{i=1}\frac{C_{i+1}+C_{i}}{2}(t_{i+1}-t_{i})
- en donde C_{i} es la concentración de oxaprozina de la iª muestra de plasma, t_{i} es el tiempo real de la iª muestra de plasma y n es el número de muestras de oxaprozina no ausente hasta 24 horas después del tratamiento.
Además, se calculó el siguiente parámetro
farmacocinético para oxaprozina tanto total como sin unir durante
los días 5 y 8 del estudio:
\circ
(C_{max} -
C_{min})/C_{min}
Si el valor en plasma antes de la dosis estaba
ausente en el día 1 del estudio, se utilizó un valor de cero para
calcular los parámetros farmacocinéticos. Si el valor en plasma
antes de la dosis estaba ausente en el día 5 del estudio o día 8 del
estudio, se adelantó el valor en plasma antes de la dosis del
estudio anterior para calcular los parámetros farmacocinéticos.
Los parámetros farmacocinéticos para oxaprozina
tanto total como sin unir fueron resumidos para los tres grupos de
tratamiento durante los días 1, 5 y 8 del estudio empleando la
estadística sumatoria estándar, AUC, C_{max}, C_{min} y
T_{max}.
Las relaciones del AUC en el día 8 del estudio al
AUC en el día 1 del estudio fueron comparadas a través de los tres
grupos empleando un análisis unidireccional de modelo de varianza
para oxaprozina tanto total como sin unir. Las relaciones fueron
transformadas log antes del análisis.
Dentro de cada tratamiento, se compararon los
siguientes parámetros entre el día 5 del estudio y el día 8 del
estudio empleando un intervalo de confidencia del 90% para la
relación de la media:
AUC, C_{max},
C_{min}, T_{max} y (C_{max} -
C_{min})/C_{min}.
En cada una de estas comparaciones, el día 5 del
estudio fue considerado como la referencia y el día 8 del estudio
fue considerado como el ensayo.
Se efectuaron comparaciones entre tratamientos
para AUC, C_{max} y T_{max} en el día 1del estudio y para AUC,
C_{max}, C_{min}, T_{max}y (C_{max} - C_{min})/C_{min}
en el día 8 del estudio empleando un intervalo de confidencia del
90% para la relación de la media. Estas comparaciones fueron
realizadas para sal de oxaprozina al 100% (ensayo) vs. oxaprozina
ácida al 100% (referencia) y para sal de oxaprozina al 60%/ácido al
40% (ensayo) vs. oxaprozina ácida al 100% (referencia).
En ambas comparaciones tanto dentro del
tratamiento como entre tratamientos, los parámetros AUC, C_{max},
C_{min}, y (C_{max} - C_{min})/C_{min} fueron transformados
log antes del análisis. Para cada parámetro transformado log, se
calculó un intervalo de confidencia del 90% para la diferencia
(ensayo-referencia) entre las medias aritméticas.
Los puntos finales de dicho intervalo fueron exponenciados para
obtener un intervalo de confidencia aproximado del 90% para la
relación de las correspondientes medias geométricas
(ensayo/referencia).
Para los parámetros sin transformar, se obtuvo
cada intervalo de confidencia del 90% como se describe a
continuación. En primer lugar se obtuvo un intervalo de confidencia
aproximado del 90% para la diferencia
(ensayo-referencia) entre las medias aritméticas. El
intervalo aproximado del 90% requerido para la relación de las
medias aritméticas se obtuvo dividiendo los puntos finales de dicho
intervalo por la media aritmética de la referencia y añadiendo 1 a
cada resultado.
Los parámetros obtenidos a partir de las
diferentes formulaciones (o diferentes días del estudio) fueron
considerados equivalentes en el caso de que el intervalo de
confidencia calculado del 90% estuviese contenido por completo
dentro (0,8, 1,25) para los parámetros transformados log y dentro
(0,8, 1,2) para los parámetros no transformados.
Los resultados del estudio con dosis múltiples se
resumen en la tabla 2. La comparación de los parámetros
farmacocinéticos en régimen constante para oxaprozina total u
oxaprozina sin unir con Daypro® y con la formulación de oxaprozina
potásica descrita en el ejemplo 2, proporcionó resultados similares
cuando se emplearon valores de concentración bien del día 5 o bien
del día 8. Por este motivo, en esta exposición solo se presentan
datos para el día 5.
Una menor variabilidad entre sujetos de las
concentraciones en plasma de sujetos con la formulación de sal
potásica de oxaprozina en comparación con sujetos con Daypro®, se
observó también en régimen constante [% CV para AUC
(0-24) oxaprozina total = 15% (sal) en comparación
con 36% (Daypro®)]. La comparación de los parámetros en régimen
constante en el día 5 indicó que con respecto a Daypro®, la sal
proporcionó un incremento del 12% y 4% en C_{max} y AUC
(0-24), respectivamente, para el fármaco total. Para
el fármaco sin unir, se presentó un incremento del 23% en C_{max}
y ningún incremento en AUC (0-24) (Tabla 2).
Los resultados de los estudios de
biodisponibilidad con una sola dosis y con múltiples dosis descritos
anteriormente demuestran lo siguiente:
- (1)
- Con la formulación de sal potásica de oxaprozina descrita en el ejemplo 2, la velocidad de absorción de oxaprozina fue más rápida y menos variable que con los comprimidos de Daypro®.
- (2)
- Después de dosis equivalentes de 1.200 mg administradas como Daypro® o como la formulación de sal potásica de oxaprozina, la exposición a oxaprozina total o libre en régimen constante con la sal no excedió de aquella con oxaprozina ácida en más del 10%.
- (3)
- La formulación de sal potásica de oxaprozina demostró menos variabilidad que la de los comprimidos de Daypro® o comprimidos de la combinación sal/ácido.
\vskip1.000000\baselineskip
Oxaprozina total; Media (%
CV)
| Parámetro farmacocinético | Daypro® 1.200 mg | Oxaprozina potásica | Daypro® 1.800 mg |
| de una sola dosis | N=12^{(a)} | 1.200 mg N=12^{(a)} | N=35^{(b)} |
| AUC (0-240 (hr\cdotcg/ml) | 8708 (26%) | 8649 (14%) | 10290 (24%) |
| AUC (0\sim\infty)(hr\cdotmcg/ml | 9420 (28%) | 9079 (16%) | - -* |
| MRT (hr) | 169(16%) | 149 (14%) | - - |
| C_{maz} (mcg/ml) | 125(15%) | 157 (15%) | 175 (16%) |
| t_{max}(hr) | 3,20(49%) | 2,04(43%) | 3,09 (27%) |
| t_{1/2} \beta (hr) | 62,8(33%) | 52,6(19%) | - - |
| *- - significa no calculado | |||
| ^{(a)} Datos del día 5 desde el primer estudio con múltiples dosis descrito anteriormente | |||
| ^{(b)} Datos del día 5 desde el segundo estudio con múltiples dosis descrito anteriormente |
\vskip1.000000\baselineskip
Oxaprozina sin unir; Media (%
CV)
| Parámetro farmacocinético | Daypro® 1.200 mg | Oxaprozina potásica | Daypro® 1.800 mg |
| de una sola dosis | N=12(^{a}) | 1.200 mg N=12^{(a)} | N=35^{(b)} |
| AUC (0-240 (hr\cdotmcg/ml) | 5999(44%) | 6977 (26%) | 11258 (30%) |
| AUC (0\sim\infty)(hr\cdotmcg/ml | 9153 (49%) | 8931 (21%) | - - |
| MRT (hr) | 71,0 (13%) | 59,9 (11%) | - - |
| C_{max} (mcg/ml) | 268 (54%) | 401 (40%) | 573 (33%) |
| t_{max} (hr) | 3,00 (32%) | 2,83 (107%)^{(c)} | 3,11 (34%) |
| t_{1/2} \beta (hr) | 30,7 (23%) | 22,6 (19%) | - - |
| ^{(a)} Datos del día 5 desde el primer estudio con múltiples dosis descrito anteriormente | |||
| ^{(b)} Datos del día 5 desde el segundo estudio con múltiples dosis descrito anteriormente |
Oxaprozina total; Media (%
CV)
| Parámetro farmacocinético | Daypro® 1.200 mg | Oxaprozina potásica | Daypro® 1.800 mg |
| en régimen constante | N=12^{(a)} | 1.200 mg N=12^{(a)}% | N=35^{(b)} |
| AUC (0-240 (hr\cdotmcg/ml) | 4125 (36%) | 4289 (15%) | 5143 (23%) |
| C_{max} (mcg/ml) | |||
| t_{max} (hr) | 236 (27%) | 266 (10%) | 295 (18%) |
| 3,0 (80%) | 1,7 (59%) | 3,2 (39%) |
\vskip1.000000\baselineskip
Oxaprozina sin unir; Media (%
CV)
| Parámetro farmacocinético | Daypro® 1.200 mg | Oxaprozina potásica | Daypro® 1.800 mg |
| en régimen constante | N=12^{(a)} | 1.200 mg N=12^{(a} | N=35^{(b)} |
| AUC (0-240 (hr\cdotcg/ml) | 14808 (74%) | 14794 (30%) | 36274 (51%) |
| C_{max} (mcg/ml) | |||
| t_{max} (hr) | 1163 (62%) | 1435 (27%) | 2600 (39%) |
| 2,9 (65%) | 1,5 (46%) | 3,2 (48%) | |
| ^{(a)} Datos del día 5 desde el primer estudio con múltiples dosis descrito anteriormente | |||
| ^{(b)} Datos del día 5 desde el segundo estudio con múltiples dosis descrito anteriormente |
Se evaluaron dos formulaciones de sal potásica de
oxaprozina en un estudio de analgesia con una sola dosis,
mono-ciego, controlado con placebo, en pacientes que
requieren tratamiento de dolor dental
post-quirúrgico resultante de extracciones
dentarias. Las dos formulaciones evaluadas fueron la formulación de
sal potásica de oxaprozina al 100% descrita en el ejemplo 2 y un
comprimido de combinación que contiene los mismos ingredientes, y
porcentajes de los mismos, con la excepción de que, para el
ingrediente activo, se utilizó una combinación de 60% de oxaprozina
potásica y 40% de oxaprozina ácida. Se incluyó Daypro® en el estudio
como un producto de referencia. Se incluyó Nuprin (Ibuprofen,
Bristol-Myers, New York, NY) en el estudio como un
control positivo y se incluyó placebo en el estudio como un control
negativo. El objetivo del estudio fue el de obtener datos de
analgesia para las dos formulaciones potásicas.
El estudio consistió en un diseño de grupos
paralelos, mono-ciego, con una sola dosis, en donde
282 pacientes fueron distribuidos de forma aleatoria en los
siguientes cinco grupos de tratamiento:
- (1)
- Una sola dosis de 1.200 mg de Daypro® (2 comprimidos de 600 mg) - 57 pacientes
- (2)
- Una sola dosis de 1.200 mg de formulación de sal potásica de oxaprozina al 100% descrita en el ejemplo 2 (2 comprimidos de 600 mg) - 58 pacientes
- (3)
- Una sola dosis de 1.200 mg de la combinación de oxaprozina potásica/oxaprozina ácida 60%/40% (2 comprimidos de 600 mg) - 56 pacientes
- (4)
- Una sola dosis de 400 mg de Nuprin (2 comprimidos de 200 mg) - 56 pacientes
- (5)
- Placebo (2 comprimidos) - 55 pacientes
Se midieron y compararon las siguientes variables
de eficacia diferentes: (1) diferencia de la intensidad del dolor
(PID) empleando tanto una escala categórica (tablas 1 y 2) como una
escala VAS (escala analógica visual) (tablas 3 y 4); (2) alivio del
dolor evaluado empleando una escala categórica (tablas 5 y 6); (3)
una medida categórica de la combinación de alivio del dolor y
diferencia de la intensidad del dolor (PRID) (tablas 7 y 8); y (4)
porcentaje de pacientes que experimentan un alivio del dolor del 50%
(tablas 9 y 19). Todas las variables fueron evaluadas en la línea de
referencia (tiempo justo antes de tomar la medicación del estudio y
que es después de que el paciente ha experimentado un dolor severo a
moderado) y a las 0,25, 0,5, 0,75, 1,0, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 7 y 8
horas. La escala analógica visual expresa la magnitud del dolor en
mm sobre una línea impresa de 100 mm que va desde la ausencia de
doro en 0 mm al peor dolor en 100 mm. La escala categórica expresa
la diferencia en la intensidad del dolor (PID) como una
clasificación en una escala de 4 puntos que es como sigue: 0 = ninguno, 1 = ligero, 2 = moderado y 3 = severo.
clasificación en una escala de 4 puntos que es como sigue: 0 = ninguno, 1 = ligero, 2 = moderado y 3 = severo.
Los resultados de los análisis estadísticos
realizados sobre las diferentes variables de eficacia descritas
anteriormente se ofrecen en las tablas 1-10
indicadas más adelante.
En las tablas 1-4, la diferencia
en la intensidad del dolor (PID) mide el cambio del dolor respecto
de la línea de referencia. Se calcula como sigue: (Línea de
referencia de la clasificación del dolor) menos (clasificación del
dolor en el tiempo H). Los valores positivos indican una disminución
del dolor (alivio del dolor respecto de la línea de referencia).
SPID1 es la suma de la diferencia en la intensidad del dolor de cada
paciente (PID) en el tiempo de 0,25, 0,50, 0,75 y 1,00 hora.
T_{max} (PID) es el tiempo en el que la diferencia en la
intensidad del dolor de cada paciente (PID) alcanza su valor máximo
(alivio máximo del dolor) en el intervalo de tiempo de 8 horas.
En las tablas 5 y 6, la escala del alivio del
dolor expresa el alivio del dolor como una clasificación en una
escala de cuatro puntos que es como sigue: 0 = ninguno, 1 = un poco,
2 = algo, 3 = bastante, 4 = completo. Las clasificaciones del alivio
del dolor se emplean para calcular la media del alivio del dolor
para cada punto de tiempo. Los valores más grandes indican un mejor
alivio del dolor. TOTPAR1 es la suma de las clasificaciones del
alivio del dolor de cada paciente en el tiempo de 0,25, 0,50, 0,75 y
1,00 hora. T_{max} (PAR) es el tiempo en el que las
clasificaciones del alivio de dolor alcanzan su valor máximo en el
intervalo de tiempo de 8 horas.
En las tablas 7 y 8, PRID es la suma de
clasificaciones de PID (escala categórica) y de alivio del dolor
para cada punto de tiempo. Los valores grandes indican un mejor
alivio del dolor. SPRID1 es la suma de PRID de cada paciente en el
tiempo de 0,25, 0,50, 0,75 y 1,00 hora. T_{max} (PRID) es el
tiempo en el que PRID alcanza su valor máximo (alivio máximo del
dolor) en el intervalo de tiempo de 8 horas.
En las tablas 9 y 10, se calcula el número de
horas con un alivio del dolor del 50% como la suma de todos los
intervalos de tiempo en los que el paciente experimenta un alivio
del dolor del 50%. El valor de limitación de observaciones (un
número estándar empleado para poner en la ecuación los pacientes que
no experimentaron un alivio del dolor del 50% a las 3 horas y que
tomaron medicación de rescate) fue de 8,1. (La medicación de rescate
es cualquier medicación que alivie el dolor, tal como ibuprofeno o
vicodina). "****" indica que el tiempo en el que un paciente
experimenta por primera vez un alivio del dolor de al menos 50%
excede de 8 horas. El intervalo de confidencia del 95% para el
promedio se calcula empleando el ensayo de signos no paramétricos,
tal como describen R. Brookmeyer et al., "A Confidence
Interval for the Median Survival Time", Biometrics, 38,
29-41 (1982).
En la tabla 10, los valores P (valor de
probabilidad de significado estadístico entre los dos valores que
están siendo comparados) con respecto al número de horas con un
alivio del dolor del 50%, proceden de la presentación de contrastes
SAS PROC GLM (programas estadísticos de ordenador convencionales
conocidos por los expertos en la materia y que se encuentran
disponibles en el SAS Institute, Inc., Cary, NC). Los valores P con
respecto al primer momento en el cual se experimentó un alivio del
dolor del 50% procedían del ensayo LONG RANK descrito en R.G.
Miller, Survival Analysis (John Wiley & Sons, New York,
NY, 1981).
El comprimido de oxaprozina potásica al 100%
descrito en el ejemplo 2 demostró un inicio de acción
estadísticamente importante más rápido que la oxaprozina ácida y fue
numéricamente mejor que el comprimido de la combinación de
oxaprozina potásica/oxaprozina ácida en cada uno de los parámetros
de eficacia.
No se observó ninguna diferencia estadísticamente
importante entre oxaprozina potásica y oxaprozina ácida o entre
oxaprozina potásica y la combinación de oxaprozina
potásica/oxaprozina ácida dentro de la primera hora en cualquiera de
las mediciones de PID (p = 0,055). Sin embargo, surgieron
diferencias estadísticamente importantes entre la formulación de sal
potásica de oxaprozina descrita en el ejemplo 2 en comparación con
DAYPRO® dentro de la primera hora en las clasificaciones del alivio
del dolor (comenzando a las 0,5 horas, probabilidad (p) = 0,017),
suma de la diferencia de la intensidad del dolor y alivio del dolor
(comenzando a las 0,5 horas, p = 0,042) y porcentajes de pacientes
que experimentan un alivio del dolor de al menos 50% (comenzando a
las 0,75 horas, p = 0,043). La formulación de la sal potásica de
oxaprozina descrita en el ejemplo 2 resultó ser la más eficaz,
considerando el comportamiento durante la primera hora y el tiempo
para alcanzar el valor máximo para las variables de eficacia.
La formulación de sal potásica de oxaprozina
descrita en el ejemplo 2 proporciona un inicio de acción
estadísticamente importante y más rápido en comparación con DAYPRO®,
presentándose la diferencia a las 0,5-0,75 horas
después de la dosificación. Además, la formulación de sal potásica
de oxaprozina descrita en el ejemplo 2 fue numéricamente mejor que
la oxaprozina potásica/oxaprozina ácida en todos los parámetros de
eficacia durante la primera hora después de la dosificación. (El
inicio de la acción analgésica se define como el tiempo en el que el
parámetro de eficacia para la formulación de sal potásica de
oxaprozina llega a ser significativamente diferente del placebo, y
se presenta dentro (con anterioridad) al periodo de tiempo de
post-tratamiento de 1 hora.
Se pueden aplicar dosificaciones eficaces
distintas de los intervalos preferidos indicados anteriormente, como
consecuencia de variaciones en la capacidad de respuesta del animal
que está siendo tratado, efectos adversos relacionados con la
dosificación, si existen, y otras consideraciones análogas.
Similarmente, las respuestas farmacológicas específicas observadas
pueden variar de acuerdo con, y dependiendo de, el ingrediente
activo particular seleccionado, o la presencia o no de ciertos
vehículos farmacéuticos, así como el tipo de formulación y modo de
administración utilizados. Queda contemplado que tales variaciones
y/o diferencias esperadas en los resultados están de acuerdo con los
objetos y prácticas de la presente invención. Por tanto, ha de
entenderse que todas esas modificaciones y variaciones quedan dentro
del alcance de la presente invención tal y como aquí se describe y
reivindica, y que la invención solo estará limitada por el alcance
de las siguientes reivindicaciones y que tales reivindicaciones
deberán ser interpretadas en los términos más amplios como resulte
razonable.
Teniendo en cuenta que cualquier componente de la
formulación aquí descrita puede ser clasificado en más de una de las
agrupaciones de componentes, la cantidad de dicho componente en el
agregado estará dentro del intervalo de dicho componente tal como se
ha descrito con respecto a su uso bien como ligante o bien como
lubricante.
Claims (16)
1. Una composición farmacéutica en forma de
comprimidos para administración oral que es farmacéuticamente
aceptable y que comprende:
- (a)
- una cantidad terapéuticamente eficaz de la sal de potasio, sodio o Tris de oxaprozina como agente activo;
- (b)
- un lubricante seleccionado del grupo consistente en lubricantes insolubles en agua distintos de aceite de ricino hidrogenado y behenato de glicerol, y lubricantes solubles en agua, en donde dicho lubricante está presente en una cantidad que es suficiente para permitir que una forma comprimible de la formulación pueda ser expulsada de una prensa mecánica sin que se rompa, pero que es menor que aquella que afectaría de manera adversa al modo en el cual la forma comprimible se desintegra y/o se disuelve, o que inhibiría la ligación de la formulación; y
- (c)
- un ligante seleccionado del grupo consistente en almidón de maíz USP, almidón de maíz pregelatinizado, sucrosa, polivinilpirrolidona, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y etilcelulosa, en donde dicho ligante está presente en una cantidad que es suficiente para formar una granulación comprimible a gran escala, pero en una cantidad que es menor que aquella que daría lugar a una forma comprimible de dicha formulación demasiado dura y que no se desintegraría;
en
donde:
el intervalo de porcentaje de dicho agente activo
es de 50% a 99,50%, el intervalo de porcentaje de dicho lubricante
es de 0,25% a 20% y el intervalo de porcentaje de dicho ligante es
de 0,25% a 30%, con respecto a la formulación farmacéutica
total;
dicha formulación farmacéutica contiene
estearatos metálicos en una cantidad que es menor de 0,976% en peso
con respecto al peso total de la formulación farmacéutica y
metilcelulosa en una cantidad que es menor de 2% en peso con
respecto al peso total de la formulación farmacéutica; y
dicha formulación farmacéutica tiene la
característica de que alrededor del 75% de dicha sal de potasio,
sodio o Tris de oxaprozina llega a disolverse en 1.000 ml de medio
de tampón fosfato de pH 7,4 a 37ºC con agitación con la paleta a 75
rpm en el plazo de 30 minutos aproximadamente.
2. Una formulación farmacéutica según la
reivindicación 1, en donde dicho lubricante insoluble en agua es
estearato de magnesio, calcio y zinc, ácido esteárico, aceite
vegetal hidrogenado o talco.
3. Una formulación farmacéutica según la
reivindicación 2, en donde los intervalos de porcentaje de dichos
lubricantes insolubles en agua con respecto al peso total del
comprimido son menores de 0,976% para estearato de magnesio, calcio
y zinc, de 0% a 17,5% para ácido esteárico, de 0% a 5% para aceite
vegetal hidrogenado y de 0% a 10% para talco.
4. Una formulación farmacéutica según la
reivindicación 3, en donde los intervalos de porcentaje de dichos
lubricantes insolubles en agua con respecto al peso total del
comprimido son de 0% a 0,25% para estearato de magnesio, calcio y
zinc, de 1% a 4% para ácido esteárico, de 0,25% a 2% para aceite
vegetal hidrogenado y de 1% a 5% para talco.
5. Una formulación farmacéutica según la
reivindicación 1, en donde dicho lubricante soluble en agua es
laurilsulfato sódico o estearilfumarato sódico.
6. Una formulación farmacéutica según la
reivindicación 1, en donde los intervalos de porcentaje de dichos
ligantes con respecto al peso total del comprimido son de 0% a 10%
para almidón de maíz USP, de 0% a 99% para almidón de maíz
pregelatinizado, de 0% a 85% para sucrosa, de 0% a 20% para
polivinilpirrolidona, menor de 2% para metilcelulosa (diversas
calidades de viscosidad), de 0% a 2% para carboximetilcelulosa
sódica (calidad de baja viscosidad) y de 0% a 2% para etilcelulosa
(diversas calidades de viscosidad).
7. Una formulación farmacéutica según la
reivindicación 6, en donde el intervalo de porcentaje de almidón de
maíz pregelatinizado con respecto al peso total del comprimido es de
0,25% a 30%.
8. Una formulación farmacéutica según la
reivindicación 7, en donde el intervalo de porcentaje de almidón de
maíz pregelatinizado con respecto al peso total del comprimido es de
0,5% a 5%.
9. Una formulación farmacéutica según la
reivindicación 2, en donde el estearato de magnesio, calcio y zinc
está presente en una cantidad que es menor de 0,976% en peso con
respecto al peso total del comprimido.
\newpage
10. Una formulación farmacéutica según la
reivindicación 1, que comprende además:
- (d)
- una carga; y
- (e)
- un agente deslizante seleccionado del grupo consistente en cargas solubles, almidones, almidones modificados y celulosa microcristalina, en donde dicho agente deslizante está presente en una cantidad que es suficiente para asegurar que el flujo de una granulación que contiene la formulación en una prensa mecánica sea suficiente para mantener un control de peso uniforme de una formulación a otra, y para prevenir que la formulación se adhiera a los troqueles superior e inferior de dicha prensa, pero una cantidad que es menor que aquella que inhibiría las características de ligación de la formulación.
11. Una formulación farmacéutica según la
reivindicación 10, en donde la carga es almidón de maíz, almidón de
patata, almidón de tapioca, almidón de arroz, glicolato de almidón
sódico, almidón de maíz pregelatinizado, celulosa microcristalina,
lactosa, sucrosa, dextrosa, manitol o sorbitol.
12. Una formulación farmacéutica según la
reivindicación 10, en donde el agente deslizante es talco, almidón
de maíz o dióxido de silicio.
13. Uso de una formulación farmacéutica según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 en la preparación de un
medicamento para eliminar o aliviar el dolor en un animal.
14. Uso de una formulación farmacéutica según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 en la preparación de un
medicamento para el tratamiento de la inflamación y trastornos
asociados con la inflamación en un animal.
15. Uso según la reivindicación 13 o 14, en donde
el animal es un mamífero.
16. Uso según la reivindicación 14, en donde el
trastorno asociado con la inflamación es artritis reumatoide u
osteoartritis.
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