ES2288872T3 - Granulaciones con celulosa hidrolizada de sales de medicamentos. - Google Patents
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Abstract
Composición granular seca que comprende celulosa hidrolizada en mezcla íntima con al menos un agente farmacéuticamente activo relativamente hidroinsoluble que ha sido parcialmente convertido en su forma salina más hidrosoluble, en cuya composición granular seca dicho agente farmacéuticamente activo y su forma salina más hidrosoluble comprende de un 30% a un 80% de dicha composición y comprende una mezcla de ibuprofeno y su sal potásica en una proporción de 3:1 a 1:1; dicha celulosa hidrolizada comprende de un 20% a un 70% de dicha composición; comprendiendo dicha composición adicionalmente de un 1% a un 10% de croscarmelosa sódica, de un 0, 5% a un 5% de dióxido de silicio coloidal y de un 0, 05% a un 0, 4% de laurilsulfato sódico; siendo todos los porcentajes en peso de los gránulos secos.
Description
Granulaciones con celulosa hidrolizada de sales
de medicamentos.
La presente invención se refiere a un método de
granulación de agentes farmacéuticamente activos relativamente
hidroinsolubles y capaces de formar una sal, a formulaciones
granulares de los mismos, y a tabletas farmacéuticas hechas a base
de tales formulaciones granulares. Más específicamente, la invención
se refiere al secado de una lechada acuosa de celulosa hidrolizada
o celulosa microcristalina y uno o varios agentes farmacéuticamente
activos y relativamente hidroinsolubles que han sido al menos
parcialmente convertidos en sales más hidrosolubles para formar
formulaciones granulares destinadas a ser usadas en la fabricación
de tabletas farmacéuticas y en el llenado de cápsulas. Los métodos
y las composiciones de esta invención son particularmente útiles
para agentes farmacéuticamente activos relativamente
hidroinsolubles, tales como las sales de ibuprofeno, que no son
fácilmente compresibles para darles forma de tabletas después de
haber sido mezclados en seco con excipientes. Las composiciones
compresibles que contienen sales de estos agentes farmacéuticamente
activos relativamente hidroinsolubles presentan unas velocidades de
disolución muy incrementadas.
Ciertos agentes farmacéuticamente activos
plantean desafíos en cuanto a la formulación de las dosificaciones.
El ibuprofeno, por ejemplo, es difícil de comprimir en forma de
tabletas a partir de una mezcla en seco de excipientes como ha
venido haciéndose hasta la fecha en la técnica. Esta falta de
compresibilidad fue superada por una técnica de granulación por
secado por pulverización que se describe en la Pat. U.S. Nº
5.858.409. En el proceso que se describe en esta patente, se
mezclan en una lechada y opcionalmente con otros excipientes
celulosa hidrolizada y el agente farmacéuticamente activo. Esta
lechada es luego secada por pulverización para producir una
composición granular que ventajosamente consta de gránulos, siendo
los del 90% de los mismos de más de 50 micras y de menos de
aproximadamente 500 micras. El tamaño medio de gránulo está
típicamente situado dentro de la gama de valores que va desde
aproximadamente 150 hasta 300 micras. Los gránulos que son
producidos por este método son relativamente porosos, fluidos,
prácticamente esféricos y fácilmente compresibles en forma de
tabletas farmacéuticas que presentan una mejorada dureza, una
reducida friabilidad y excelentes características de disolución.
La presente invención aporta una composición
granular seca que comprende celulosa hidrolizada en mezcla íntima
con al menos un agente farmacéuticamente activo relativamente
hidroinsoluble que ha sido parcialmente convertido en su forma de
sal más hidrosoluble según la reivindicación 1. La composición
preferiblemente se prepara añadiendo una solución que contiene la
forma salina del agente farmacéuticamente activo a una lechada de
celulosa hidrolizada en un disolvente acuoso, o bien añadiendo el
agente farmacéuticamente activo a la lechada y luego convirtiéndolo
al menos parcialmente en su forma salina in situ haciendo que
el mismo reaccione con un ácido y/o una base adecuado/a.
Las composiciones granulares pueden ser
producidas por medio del proceso de secado. Estas composiciones
contienen de un 30 por ciento a un 80 por ciento en peso del agente
farmacéuticamente activo relativamente hidroinsoluble que ha sido
al menos parcialmente convertido en su sal más hidrosoluble y de un
20 por ciento a un 70 por ciento en peso de celulosa hidrolizada.
En otro aspecto, la invención aporta tabletas farmacéuticas que son
fabricadas mediante la compresión de la composición granular de esta
invención y permiten lograr una inesperadamente superior disolución
del agente farmacéuticamente activo.
La disolución de los agentes farmacéuticamente
activos relativamente insolubles que pueden ser convertidos en una
sal se ve significativamente mejorada por la conversión de al menos
una parte del agente farmacéuticamente activo en su forma salina
más hidrosoluble.
La Fig. 1 muestra una comparación de la
solubilidad del ibuprofeno no elaborado, del ibuprofeno en su forma
de ácido libre que ha sido secado por pulverización con celulosa
hidrolizada (FAI), y del ibuprofeno que ha sido al menos
parcialmente convertido en sal potásica y ha sido secado por
pulverización con celulosa hidrolizada (PI).
La Fig. 2 muestra los perfiles de disolución del
ibuprofeno en su forma de ácido libre secado por pulverización con
celulosa hidrolizada (FAI) y del ibuprofeno que ha sido al menos
parcialmente convertido en sal potásica y secado por pulverización
con celulosa hidrolizada (PI).
La Fig. 3 muestra los perfiles de disolución del
ibuprofeno en su forma de ácido libre secado por pulverización con
celulosa hidrolizada y puesto en forma de tabletas (FAI) y del
ibuprofeno que había sido al menos parcialmente convertido en sal
potásica, secado por pulverización con celulosa hidrolizada y puesto
en forma de tabletas (PI) a bajo pH por espacio de 60 minutos antes
de ajustar el pH a > 6,0.
Se ha descubierto que ciertas dificultades que
típicamente se dan al preparar formas de dosificación sólidas que
contienen agentes farmacéuticamente activos relativamente
hidroinsolubles pueden ser superadas poniendo la forma de ácido
libre o de base libre del agente farmacéuticamente activo en
solución junto con un compuesto que aporte un contraión (como p.
ej. un ácido o una base), para así formar una solución que contenga
una sal del agente farmacéuticamente activo. Como alternativa, el
agente farmacéuticamente activo en su forma de ácido libre o de
base libre puede ser mezclado con todos los ingredientes de la forma
de dosificación, incluyendo el compuesto que aporta el contraión,
de una sola vez, permitiendo así la conversión del agente
farmacéuticamente activo relativamente hidroinsoluble en su sal más
hidrosoluble in situ. Las soluciones con contenido de sal de
la invención pueden ser opcionalmente mezcladas con otros
ingredientes de la forma de dosificación antes de ser secadas para
producir gránulos en general porosos y esféricos adecuados para ser
comprimidos en forma de tabletas.
En el sentido en el que aquí se la utiliza, la
expresión "relativamente hidroinsolubles" se refiere a
compuestos y composiciones que son insolubles o prácticamente
insolubles (siendo necesarias 10.000 o más partes de disolvente por
1 parte de soluto), muy ligeramente solubles (siendo necesarias de
1.000 a 10.000 partes de disolvente por 1 parte de soluto),
ligeramente solubles (siendo necesarias de 100 a 1.000 partes de
disolvente por 1 parte de soluto) o moderadamente solubles (siendo
necesarias de 30 a 100 partes de disolventes por 1 parte de soluto)
en agua, como se define en la U.S. Pharmacopeia, Remington:
Pharmaceutical Science, 18ª Edición, Mack Publishing Co., y de
acuerdo con los usos que en la industria hacen los expertos en la
materia, independientemente de la dosis.
En el sentido en el que aquí se le utiliza, el
vocablo "convertido" se refiere a una conversión parcial o
total. Esto quiere decir que cuando se hace referencia a un agente
farmacéuticamente activo relativamente hidroinsoluble que ha sido
convertido en su sal más hidrosoluble, lo que se quiere decir es que
al menos cierta cantidad del agente farmacéuticamente activo
relativamente hidroinsoluble ha sido convertida en su sal más
hidrosoluble.
El ibuprofeno, en su forma de ácido libre, es
relativamente hidroinsoluble y tiene un punto de fusión de
aproximadamente 70ºC. Cuando está convertido en su sal potásica,
sin embargo, el punto de ebullición del ibuprofeno desciende hasta
aproximadamente 50-55ºC. Este descenso del punto de
fusión plantea el problema de formulación que consiste en el hecho
de que las fuerzas friccionales que son generadas durante la
formación de tabletas de ibuprofeno hacen típicamente que sea
sobrepasado el punto de fusión de la sal de ibuprofeno. Así, si se
hicieran tabletas con formulaciones que contuviesen sales de
ibuprofeno por un método convencional, ello tendería a redundar en
una adherencia de la formulación al equipo usado para hacer las
tabletas, y serían con ello producidas tabletas inferiores. Además,
dado que la sal de ibuprofeno es más higroscópica que el ácido
libre, no resulta práctico secar la sal para hacer tabletas por
medios convencionales.
Puede emplearse una lechada acuosa de celulosa
hidrolizada, lo cual es en gran medida responsable de las mejoradas
propiedades de las formulaciones granulares de la Pat. US Nº
5.858.409 y de las tabletas mejoradas hechas a base de las mismas.
Las composiciones de esta invención tienen unas características de
disolución que son directamente atribuibles al uso de la sal de los
agentes farmacéuticamente activos relativamente hidroinsolubles en
combinación con celulosa hidrolizada. Un proceso para preparar una
composición granular para llenar cápsulas o para la preparación de
formas de dosificación farmacéutica en forma de tabletas comprende
los pasos de (a) mezclar íntimamente el agente farmacéuticamente
activo, convertido ya sea parcialmente o bien por completo en su
sal, con una lechada acuosa homogénea y uniforme de celulosa
hidrolizada para formar una lechada acuosa homogénea y uniforme que
comprenda celulosa hidrolizada y el agente farmacéuticamente activo;
y (b) secar la lechada resultante a una temperatura inferior a la
temperatura de carbonización de la celulosa hidrolizada. Las
ventajas y los beneficios de este proceso se logran con la máxima
facilidad cuando como método de secado se selecciona el de secado
por pulverización y las condiciones de secado por pulverización se
seleccionan para producir partículas secadas por pulverización que
sean relativamente porosas y prácticamente esféricas, siendo las de
aproximadamente un 90% de las partículas de más de 50 micras y de
menos de 1000 micras y siendo el tamaño medio de las partículas de
entre 150 micras y 500 micras. Es una ventaja adicional de la
presente invención el incluir en la lechada adicionales aditivos de
granulación y formación de tabletas (es decir, excipientes) tales
como aglutinantes, cargas, desintegrantes, adyuvantes a la fluencia,
antiadherentes y/o agentes superficiactivos, para que los gránulos
resultantes puedan ser directamente comprimidos para formar
tabletas, bastando para ello con añadir tan sólo un lubricante.
En el sentido en el que se la utiliza en esta
descripción y las reivindicaciones, la expresión "celulosa
hidrolizada" significa un material celulósico preparado mediante
hidrólisis ácida de celulosa, e incluye la celulosa hidrolizada que
ha sido secada (como p. ej. la celulosa microcristalina) así como la
celulosa hidrolizada que ha sido mantenida en una forma al menos
parcialmente hidratada. Así, en algunas realizaciones la composición
puede comprender celulosa hidrolizada que fue previamente secada
para formar celulosa microcristalina, o bien, en otras
realizaciones la composición puede comprender celulosa hidrolizada
que ha sido mantenida en un estado de hidratación. En realizaciones
preferidas, la celulosa hidrolizada incluye agua de hidratación en
un porcentaje de un 30-90%, típicamente de un
50-80%, y más preferiblemente de un
55-65%. A pesar de que hay distintas maneras de
efectuar la hidrólisis de la celulosa, un típico método para
preparar celulosa hidrolizada comprende el tratamiento del material
celulósico original, como por ejemplo pulpa sacada de madera, con un
ácido inorgánico tal como una solución de ácido clorhídrico 2,5N
por espacio de 15 minutos a la temperatura de ebullición. Este
tratamiento tiene el efecto de reducir el grado de polimerización
(DP) a un nivel relativamente constante. Un DP de 125 significa que
la cadena de celulosa se compone de 125 unidades de anhidroglucosa.
Los valores DP más elevados representan unas mayores longitudes de
la cadena de celulosa, y los valores más bajos representan unas
menores longitudes de cadena. La celulosa hidrolizada en las
lechadas que aquí se utilizan deberá tener un mínimo de un 85% del
material con un DP de no menos de 50 y de no más de 550. Más
preferiblemente, el 90% de este material deberá tener un DP situado
dentro de la gama de valores que va desde 75 hasta 500. Aún más
preferiblemente, el 95% del material deberá tener un DP de 75 a 450.
El DP medio de equilibrio, es decir, el promedio de la muestra de
celulosa hidrolizada total al que se alcanza regularmente una
aproximación para un específico tipo de pulpa, deberá estar situado
dentro de la gama de valores que va desde 200 hasta 300. El origen
de la pulpa que se hidroliza redunda en variaciones del DP de
equilibrio. La celulosa hidrolizada que se usa en esta invención es
una composición conocida que está más plenamente descrita como la
del DP de equilibrio en las Patentes U.S. Núms. 2.978.446 y
3.111.513.
El paso de hidrólisis anteriormente descrito
destruye en efecto los componentes no celulósicos del material de
partida así como la estructura fibrosa amorfa de la celulosa,
dejando el material cristalítico que ha sido descrito
anteriormente. La práctica habitual ha venido siendo hasta la fecha
la de secar este material tras haber sido el mismo lavado con agua
para retirar el ácido y todos los residuos solubles de la
hidrólisis. Un método común de secado es el del secado por
pulverización. El del secado por pulverización es el método que se
usa en general para la preparación de celulosa microcristalina que
puede ser también ventajosamente usada con agentes
farmacéuticamente activos que han sido al menos parcialmente
convertidos en una sal. Se ha descubierto que el secado por
pulverización de los cristalitos antes de la granulación con agentes
farmacéuticamente activos puede hacer que las partículas de
celulosa sean más densas y menos compresibles.
El uso de celulosa hidrolizada que no ha sido
previamente secada redunda en una mejorada compresibilidad de la
composición granular cuando la misma es secada. El secado de
lechadas de celulosa hidrolizada y agentes farmacéuticamente
activos que han sido parcial o completamente convertidos en sus
sales más hidrosolubles (y opcionalmente otros excipientes)
proporciona formulaciones ventajosas.
El proceso de preparación de las granulaciones
de esta invención típicamente comienza con una lechada de celulosa
hidrolizada en agua. En el sentido en el que aquí se le utiliza, el
vocablo "lechada" significa una suspensión acuosa de
partículas de celulosa hidrolizada que no han sido previamente
secadas mediante la aplicación de calor o de otros medios
evaporativos, así como una suspensión acuosa de celulosa
microcristalina reconstituida en un disolvente acuoso. Dicho
vocablo incluye también sin embargo una lechada de celulosa
hidrolizada de la cual ha sido retirada una importante cantidad de
agua por medios mecánicos tales como la filtración. El contenido de
agua puede ser reducido para pasar de un 90% a un
55-65% para así producir un adecuado material
deshidratado de partida que puede ser usado en la presente
invención. La reconstitución para el uso en este proceso es llevada
a cabo por medio de la simple adición de agua al material, seguida
por mezcla a fondo. Preferiblemente, la lechada reconstituida usada
como material de partida en el proceso contendrá de un 15% a un 25%
en peso de sólidos. En ciertas realizaciones se prefiere usar una
forma de celulosa hidrolizada que haya sido mantenida en una forma
al menos parcialmente hidratada.
En el sentido en el que se la utiliza en esta
descripción, la frase "al menos parcialmente convertido en una
sal más hidrosoluble" significa que la conversión en una sal ha
tenido lugar hasta el punto de que al menos cierta cantidad del
agente farmacéuticamente activo relativamente hidroinsoluble ha
quedado en su forma de sal más hidrosoluble.
El agente farmacéuticamente activo puede ser
añadido a esta lechada de celulosa hidrolizada, y la lechada
resultante puede ser mezclada a fondo. En dependencia del agente
farmacéuticamente activo, el agente farmacéuticamente activo puede
ser parcial o completamente convertido en su sal más hidrosoluble
antes de proceder a su adición a la lechada; o como alternativa, la
conversión puede tener lugar en la lechada tras haber sido concluida
la adición del agente farmacéuticamente activo. La elección del
método de trabajo puede verse influencia por las características de
manipulación tanto del agente farmacéuticamente activo como de su
forma salina. El ibuprofeno no requiere una total conversión en su
sal potásica para la completa disolución del ibuprofeno en un
ambiente acuoso. En lugar de ello, la presencia de un porcentaje de
un 10% a un 75% de la sal en un ambiente acuoso es suficiente para
dar lugar a una total disolución del ibuprofeno ácido. Por
consiguiente, puede ser preferible preparar una solución de
ibuprofeno y su sal potásica (de 3:1 a 1:1) en agua antes de
añadirlo a la lechada. Esto no quiere decir que el ibuprofeno no
pueda ser añadido a la lechada antes de la formación de la sal. En
ciertas realizaciones, cuando el agente farmacéuticamente activo es
combinado en solución con el compuesto que aporta el contraión
(como p. ej. un ácido o una base) antes de que ninguno de ellos sea
añadido a la lechada de celulosa hidrolizada, la sal resultante
preferiblemente no precipita separándose de la solución. La
solución salina puede ser luego añadida a la lechada acuosa de
celulosa hidrolizada y cualesquiera otros excipientes que se
deseen. Entonces se procede a secar la lechada resultante. Como
alternativa, el agente farmacéuticamente activo puede ser añadido a
la lechada acuosa de celulosa hidrolizada al mismo tiempo que el
compuesto que aporta el contraión, o antes que el compuesto que
aporta el contraión y cualesquiera otros excipientes que se deseen.
Para algunos agentes farmacéuticamente activos se prefiere que el
agente farmacéuticamente activo sea convertido en su forma salina
in situ, es decir, de forma tal que la conversión tenga lugar
en presencia de la lechada acuosa de celulosa hidrolizada.
El porcentaje de agente farmacéuticamente activo
referido a los sólidos celulósicos en la lechada es directamente
proporcional al porcentaje de estos componentes en la formulación
granular acabada y por último en el producto farmacéutico
presentado en forma de tabletas. Como se indica a continuación, este
porcentaje puede estar situado dentro de una amplia gama de valores
por cuanto que los gránulos acabados pueden contener de un 1 a un
95% de agente farmacéuticamente activo y de un 5 a un 99% de
sólidos celulósicos, siendo el resto, en caso de haberlo,
adyuvantes convencionales a la granulación y a la formación de
tabletas, tales como aglutinantes, cargas, desintegrantes,
adyuvante a la fluencia, antiadherentes, agentes superficiactivos,
lubricantes y/o cualesquiera otros excipientes de los que se usan en
la técnica.
De ser necesario, se añade el agua suficiente
para obtener una lechada que tenga la máxima cantidad de sólidos
que permita que la lechada sea bombeada a un secador. El maximizar
el contenido de sólidos minimiza la energía necesaria para la
granulación y tiene también un efecto beneficioso en el tamaño de
partículas y en la distribución del tamaño de los gránulos
resultantes. Es también ventajoso homogeneizar la lechada para
obtener una suspensión uniforme y homogénea antes del secado.
El contenido de sólidos de la lechada con
contenido de fármaco es ventajosamente de entre un 10 y un 70 por
ciento en peso de la lechada, preferiblemente de un 20 a un 60 por
ciento en peso, y aún más preferiblemente de un 30 a un 60 por
ciento en peso. Es perfectamente sabido que la viscosidad de una
lechada es dependiente del porcentaje de sólidos de la lechada, y
el uso de las sales más hidrosolubles no contribuye
significativamente a la viscosidad de la lechada. En consecuencia,
el uso de sales más hidrosolubles de los agentes farmacéuticamente
activos relativamente hidroinsolubles permite emplear un contenido
de sólidos más alto que el que sería posible si se usase en la
lechada al ser la misma secada el agente farmacéuticamente activo
relativamente hidroinsoluble no convertido. Este incremento del
contenido de sólidos representa un significativo mejoramiento en
comparación con los procesos en los cuales tiene que usarse
necesariamente un más bajo contenido de sólidos, con el concomitante
incremento de la cantidad de agua a retirar en el paso de
secado.
La lechada con contenido de fármaco de la
invención es secada de forma tal que se obtienen lechadas de varias
concentraciones. En dependencia del método de secado que se emplee y
del porcentaje de deshidratación, tales composiciones contienen más
de un 10-60% de sólidos, más preferiblemente la
lechada es secada para contener más de un 60-95% de
sólidos, y más preferiblemente la lechada es secada para contener
más de un 97,5% de sólidos.
Como comprenderán los expertos en la materia, el
tipo específico de secador que se emplee no es decisivo para el
éxito de este proceso. El secado puede hacerse en un sacador de
pulverización, como por ejemplo un secador de platos o un secador
de torre, en un secador de lecho fluidizado, por secado por vacío,
por secado por congelación o por secado por evaporación súbita. El
secado por pulverización es el método de secado preferido. Si se
utiliza un secador de platos por pulverización, se prefiere un
secador de gran diámetro tal como el del Ejemplo 1 para evitar
producir gránulos más densos y de menor tamaño, que son útiles, pero
no son preferidos. En el secado por pulverización, se comprenderá
también que el método de atomización es importante para la
producción de gránulos que tengan el tamaño y las características
correctos. Con respecto a estas cuestiones puede ser necesaria
cierta experimentación para optimizar el proceso para una específica
mezcla de celulosa hidrolizada y la sal más hidrosoluble de un
agente farmacéuticamente activo relativamente hidroinsoluble.
En el secado por pulverización, un aspecto
importante del proceso es el control de la temperatura dentro del
secador de pulverización. La temperatura de salida debe ser
cuidadosamente controlada para evitar la carbonización de la
celulosa hidrolizada. El uso de la sal de un agente
farmacéuticamente activo, sin embargo, puede obviar la necesidad de
que la temperatura sea también inferior al punto de fusión del
agente farmacéuticamente activo a no ser que sea parcial la
conversión en la sal, dejando así una importante cantidad de agente
farmacéuticamente activo sin convertir como en el siguiente Ejemplo
1. Una temperatura de salida de más de 120ºC carbonizará la
celulosa, lo cual hace que sea necesario que la temperatura de
salida no sea superior a esta temperatura. Pueden aún preferirse
temperaturas más bajas, e incluso temperaturas inferiores a la
temperatura de fusión del agente farmacéuticamente activo no
modificado, y dichas temperaturas pueden ser seleccionadas según sea
apropiado para cada agente farmacéuticamente activo. Son ventajosas
las temperaturas que están dentro de la gama de valores que va
desde 40ºC hasta 115ºC, y las temperaturas preferidas están situadas
dentro de la gama de valores que va desde 40ºC hasta 105ºC.
El producto granular secado por pulverización de
esta invención contendrá normalmente menos de un 10% en peso de
humedad. Para obtener materiales granulares que tengan el contenido
de humedad preferido del 5% o el contenido de humedad sumamente
preferido del 2,5% o menos, puede ser ventajoso poner un secador de
lecho fluidizado en serie con el secador de pulverización. Este
paso final no altera el tamaño de gránulo, sino que meramente
retira agua adicional de los gránulos.
Según esta invención, la composición granular
resultante comprende (a) de un 30 por ciento a un 80 por ciento en
peso de una sal del agente farmacéuticamente activo o de una mezcla
del agente farmacéuticamente activo y su sal, y (b) de un 20 por
ciento a un 70 por ciento en peso de celulosa hidrolizada. El
porcentaje óptimo de agente farmacéuticamente activo referido a la
celulosa hidrolizada puede obtenerse mediante experimentación
rutinaria. Aunque la conversión de los agentes farmacéuticamente
activos relativamente hidroinsolubles en sales contenidas en la
formulación granular de la invención puede mejorar
significativamente las características de manipulación de los
agentes farmacéuticamente activos, hay efectos residuales que
consisten en que cuando las granulaciones son comprimidas en forma
de tabletas, las mismas pueden ocasionar por ejemplo adherencia al
herramental, con lo cual son producidas tabletas defectuosas. Por
regla general, estos problemas pueden ser fácil y rutinariamente
contrarrestados alterando la cantidad de celulosa hidrolizada en la
granulación, tal como, por ejemplo, incrementando la cantidad de
celulosa hidrolizada.
En casos excepcionales esto puede ser
insuficiente para superar estos problemas. A pesar de que la
granulación puede ya contener ingredientes opcionales, incluyendo
desintegrantes, adyuvantes a la fluencia, agentes superficiactivos,
lubricantes, cargas, aglutinantes y/o antiadherentes, etc., será
posible superar el problema mezclando celulosa microcristalina,
lubricante y adicional desintegrante, adyuvante a la fluencia y
carga con los gránulos antes de proceder a la formación de
tabletas.
La formulación para gránulos de la presente
invención que contienen una mezcla de ibuprofeno y su sal potásica
(en una proporción de 3:1 a 1:1) contiene de un 30% a un 80% en peso
del agente farmacéuticamente activo y su sal, de un 20% a un 70% de
celulosa hidrolizada, de un 1% a un 10% del desintegrante
croscarmelosa sódica, de un 0,5% a un 5% del adyuvante a la
fluencia dióxido de silicio coloidal, y de un 0,05% a un 0,40% del
agente superficiactivo laurilsulfato sódico. Todos los porcentajes
son en peso de los gránulos acabados (es decir, secos).
Este proceso es aplicable a todos los agentes
farmacéuticamente activos, y preferiblemente a aquéllos que en su
estado en el que no están modificados son relativamente
hidroinsolubles, en el sentido en el que ese vocablo es usado aquí
con referencia a la U.S. Pharmacopeia y que es sabido para los
expertos en la materia. Esto incluye a los agentes
farmacéuticamente activos ácidos, anfóteros y básicos. En muchos
casos, los agentes farmacéuticamente activos que pertenecen a estas
categorías pueden ser más fáciles de manipular en su estado en el
que los mismos no han sido convertidos, y pueden ser luego
convertidos en la sal apropiada durante el proceso de granulación,
ya sea en solución acuosa aparte de la lechada de celulosa
hidrolizada, o bien in situ (es decir, en presencia de la
celulosa hidrolizada). A la inversa, en algunas situaciones puede
ser preferible manipular la sal en lugar del agente
farmacéuticamente activo no convertido. En consecuencia, éste es un
proceso muy versátil que, además de las características de
disolución significativamente mejoradas que son proporcionadas por
las sales de los agentes farmacéuticamente activos, proporciona un
método mejorado para elaborar agentes farmacéuticamente activos
difíciles de manipular.
Para su conversión en una sal más hidrosoluble,
un agente farmacéuticamente activo ácido tiene por ejemplo un átomo
de hidrógeno lábil que puede ser neutralizado con una base. Las
bases apropiadas incluyen, aunque sin carácter limitativo, los
hidróxidos de sodio, potasio, amonio, amonio cuaternario, magnesio y
calcio. Los cationes que son apropiados para las sales de agentes
farmacéuticamente activos están limitados a aquéllos que producen
sales más hidrosolubles y no aportan efectos fisiológicos, tal como
lo harían los iones de litio. La elección del catión puede ser
distinta para los distintos agentes farmacéuticamente activos por
causa de las propiedades físicas que son impartidas por el catión a
la sal.
Los agentes farmacéuticamente activos básicos
son convertidos en su sal mediante neutralización parcial o total
(p. ej. de la funcionalidad amina de los mismos) con un ácido
inorgánico u orgánico. Los ácidos apropiados incluyen, aunque sin
carácter limitativo, el ácido clorhídrico, el ácido sulfúrico, el
ácido fosfórico, el ácido cítrico, el ácido maleico, el ácido
glucónico, el ácido fumárico, el ácido glicólico y ácidos
similares.
Los agentes farmacéuticamente activos anfóteros
pueden ser convertidos en una sal mediante tratamiento con una base
o con un ácido como los que han sido enumerados anteriormente. La
elección del método de conversión en una sal para un específico
agente farmacéuticamente activo anfótero puede venir determinada por
las características de las sales aniónicas y catiónicas de ese
agente farmacéuticamente activo y adicionalmente por la elección
del contraión de entre las numerosas posibilidades que ya han sido
mencionadas anteriormente.
El material granulado con contenido de fármaco
de la invención puede ser comprimido en forma de tabletas, o bien
puede ser usado para llenar cápsulas.
Los ejemplos siguientes son ilustrativos de los
métodos de esta invención, pero no pretender ser limitativos. Los
expertos en la materia entenderán fácilmente las ventajas del
proceso que aquí se describe, y apreciarán las aplicaciones a las
cuales el mismo puede ser aplicado. Todos los porcentajes en los
ejemplos siguientes son en peso, a no ser que se indique claramente
otra cosa.
En un gran tanque portátil se pusieron 39,2 kg
de agua destilada que fue agitada con un mezclador Lightnin^{TM}
(TM = marca de fábrica). A este agua le fueron añadidos 29,6 kg de
torta húmeda de celulosa hidrolizada, y la mezcla fue agitada por
espacio de aproximadamente 10 minutos tras haber sido concluida la
adición, siendo así formada una lechada homogénea que contenía un
17% en peso de sólidos de celulosa hidrolizada. El pH de esta
lechada era de 3,5. Fue preparada una solución de 30 gramos de
pellets de hidróxido potásico (87%) en 100 gramos de agua
destilada. Este hidróxido potásico fue añadido por porciones a la
lechada de celulosa hidrolizada, y después de cada adición fue
medido el pH de la lechada. Fue añadido un total de 46,0 gramos de
la solución de hidróxido potásico, elevando el pH a 8,6. A
continuación fueron añadidos a la lechada con agitación continua
400 gramos de dióxido de silicio coloidal
(Cab-O-Sil® M-5).
Tras la adición de 600 gramos de croscarmelosa sódica a la lechada,
se continuó la mezcla por espacio de aproximadamente 10 minutos.
Simultáneamente fue preparada en un recipiente aparte una solución
de 40 gramos de laurilsulfato sódico en 500 gramos de agua
destilada. Esta solución fue entonces añadida a la lechada de
celulosa hidrolizada con mezcla por espacio de 10 minutos. Fueron
introducidos lentamente en un tanque de mezcla que contenía 26,0 kg
de agua destilada 3,74 kg de pellets de hidróxido potásico (87%).
Esta solución fue agitada continuamente con un mezclador
Lightnin^{TM} que estaba equipado con una paleta de alta energía.
Fueron entonces añadidos a ello 24,0 kg de ibuprofeno. La mezcla
fue continuada por espacio de al menos 15 minutos y hasta haber
quedado disuelto todo el ibuprofeno. La solución de ibuprofeno fue
entonces bombeada al interior del tanque que contenía la lechada de
celulosa hidrolizada. Para vaciar completamente el tanque que había
contenido la solución de ibuprofeno, fueron usados 2,0 kg de agua
destilada para enjuagar el tanque, y este agua fue entonces bombeada
al interior de la lechada. La lechada fue mezclada por espacio de
10 minutos antes de ser el mezclador Lightnin^{TM} sustituido por
un mezclador Greeco del tipo de los de rotor y estator. Tras 10
minutos adicionales de mezcla, toda la lechada fue transferida a un
tanque de mezcla con camisa exterior Groen, donde la misma fue
mezclada por espacio de 10 minutos con un ajuste de 3 usando tanto
la rueda de paletas como la paleta mezcladora de rueda móvil. La
lechada fue secada por pulverización usando un secador de platos que
tenía un diámetro de aproximadamente 5 metros, a una temperatura de
entrada de 100ºC y una temperatura de salida de 48ºC. El caudal de
aire era de aproximadamente 48,14 metros cúbicos/minuto (1700 pies
cúbicos en condiciones normales/minuto), y el caudal de
alimentación era de 1,50 kg/minuto. El tiempo necesario para secar
toda la lechada fue de 135 minutos. El material que fue recogido en
la descarga del secador pesaba 25,2 kg, y fueron recuperados del
ciclón 3,5 gramos adicionales de producto, lo cual hacía un total
de 28,7 kilogramos de producto que tenía un contenido de humedad de
un 1,92%. La distribución del tamaño de partículas fue determinada
usando una pila de tamices en la cual el tamiz superior es el que
tiene las aberturas de mayor tamaño y cada tamiz de debajo tiene las
aberturas de un tamaño menor que el de las del siguiente tamiz de
arriba. Fue pesado el material que quedó retenido sobre cada tamiz.
La distribución del tamaño de partículas fue determinada de esta
manera y resultó ser la siguiente: > tamaño 50 (> 297
micras), 30,8%; tamaño 50-60
(297-250 micras), 8,4%; tamaño 60-80
(250-177 micras), 19,6%; tamaño
80-100 (177-149 micras), 8,6%;
tamaño 100-120 (149-125 micras),
6,9%; tamaño 120-170 (125-88
micras), 11,6%; y tamaño < 170 (< 88 micras), 14,3%. El tamaño
medio de partículas queda por consiguiente situado entre 177 micras
y 250 micras.
Una porción (49,25 partes) de este producto fue
mezclada en seco en un mezclador de doble cono con 42,0 partes de
celulosa microcristalina Avicel® PH-101, 2,5 partes
de croscarmelosa sódica
(Ac-Di-Sol®), 5,0 partes de dióxido
de silicio coloidal (Cab-O-Sil®),
1,0 parte de talco y 0,25 partes de estearato de magnesio. Con esta
mezcla se hicieron tabletas usando una prensa Stokes
B-2 de dos estaciones equipada con herramental
achaflanado de 0,5 pulgadas. Cada tableta contenía 131,95 mg de
ibuprofeno y tenía una dureza media inicial de 7,2 Kp. Estas
tabletas fueron sometidas a ensayo para determinar la disolución del
agente farmacéuticamente activo bajo dos conjuntos de condiciones,
y fueron comparadas directamente con Advil®
Liqui-gels® comerciales que comprendían ibuprofeno
solubilizado (con una conversión parcial en la sal potásica) (200 mg
de ibuprofeno/cápsula, Whitehall Laboratories Inc.). En el primer
ensayo comparativo usando un aparato USP 2 (paleta) a 50 rpm en 900
ml de tampón de fosfato 0,05 M a un pH de 7,2, tras haber
transcurrido 5 minutos se había disuelto un 97 \pm 1,5% de
ibuprofeno en las tabletas experimentales, mientras que el producto
comercial había liberado un 1% del ibuprofeno contenido en el
mismo. El producto comercial necesitó 15 minutos para liberar un 65%
del ibuprofeno, y una hora para liberar por completo el agente
farmacéuticamente activo. En el segundo método de ensayo se usó el
mismo equipo, pero se usó una solución de ácido clorhídrico 0,1N en
sustitución del tampón de fosfato. Bajo estas condiciones fue
liberado de las tabletas de esta invención un 29 \pm 0,6% del
ibuprofeno tras haber transcurrido cinco minutos, mientras que los
liqui-gels comerciales liberaron un 1% del agente
farmacéuticamente activo. Tras haber transcurrido una hora, estos
valores eran de un 39 \pm 1,2% y de un 11%, respectivamente. Al
final de la hora, el pH de la solución fue ajustado a más de 6,0
mediante la adición de hidróxido sódico 5,3 M. La disolución medida
cinco minutos después del ajuste del pH puso de manifiesto que se
había disuelto un 84 \pm 10,1% del ibuprofeno de las tabletas
experimentales, pero se había disuelto un 15 \pm 4,2% del de los
Liqui-gels. Se prepararon usando el método
anteriormente descrito dos partidas adicionales de tabletas con
contenido de ibuprofeno (que contenían cada una 200 mg del agente
farmacéuticamente activo). En una partida de tabletas se usó la
formulación secada por pulverización del Ejemplo 1, y la otra
partida de tabletas fue preparada usando el ibuprofeno en su forma
de ácido libre formulado según el método de la patente U.S.
5.858.409. Ambas partidas de tabletas fueron sometidas a ensayo en
tampón de fosfato 0,5 M a un pH de 7,2 y a un pH de 5,8. Tras cinco
minutos al pH de 7,2, se había disuelto un 95-97%
del ibuprofeno, lo cual indicaba que había poca diferencia en
cuanto a la velocidad de disolución de ambas tabletas; si bien tras
5 minutos al pH de 5,8, que es más representativo del pH intestinal
inicial, las tabletas de esta invención habían liberado un 82% del
agente farmacéuticamente activo, mientras que había sido liberado un
39% del ácido libre. Tras 30 minutos se había disuelto un 97% del
agente farmacéuticamente activo de las tabletas de esta invención,
en comparación con la disolución de un 85% del ácido libre de las
tabletas de la formulación del estado de la técnica.
Una mezcla 50/50 secada de ibuprofeno potásico e
ibuprofeno fue preparada para granulación con excipientes para la
subsiguiente formación de tabletas. 666,60 g de ibuprofeno (BASF)
fueron combinados con 100,42 g de pellets de hidróxido potásico
(Baker) y 490,47 g de agua desionizada. Puesto que los pellets de
hidróxido potásico contienen aproximadamente un 10% de agua, hay en
realidad aproximadamente 90,89 g de hidróxido potásico y 500 g de
agua desionizada. Fue usado un mezclador Lightnin^{TM} para
mezclar el agua y los pellets de hidróxido potásico hasta que se
hubo disuelto el hidróxido potásico. Fue añadido lentamente el
ibuprofeno hasta haber entrado en solución todo el ibuprofeno. La
solución fue luego secada en un vacuohorno (modelo de sobremesa
VWR) por espacio de 8 días a 25 psi (psi = libras/pulgada^{2}) y
a una temperatura de aproximadamente 50ºC. El ibuprofeno potásico
secado fue tamizado a mano a través de un tamiz del tamaño 30.
Fue tamizada a mano a través de un tamiz del
tamaño 30 sílice ahumada
Cab-O-Sil®. Los ingredientes que se
indican a continuación fueron entonces mezclados en seco por espacio
de 10 minutos en el mezclador PK más pequeño: ibuprofeno potásico
(ibuprofeno potásico/ibuprofeno 50/50, secado) (32,29 g), celulosa
microcristalina Avicel® PH-103 (55,42 g),
croscarmelosa Ac-Di-Sol® (3,85 g),
sílice ahumada Cab-O-Sil® tamizada
(5,37 g) y laurilsulfato sódico (SLS) (0,07 g). Talco (1,0 g) fue
tamizado a mano a través de un tamiz del tamaño 30 y cargado en el
mezclador PK, y los ingredientes fueron mezclados por espacio de
otros 5 minutos. Sterotex (aceite vegetal hidrogenado) (2,0 g) fue
tamizado a mano con un tamiz del tamaño 30 y cargado en el
mezclador. La formulación fue entonces mezclada por espacio de
otros 5 minutos. La formulación fue entonces descargada al interior
de una polibolsa.
Se hicieron con la mezcla tabletas usando una
prensa Stokes 512 equipada con herramental redondo cóncavo estándar
de 1/2 usando dos estaciones. Cada tableta tenía un peso de 676,6 mg
y una dureza de entre 4 y 12 kp.
Las tabletas se desmocharon a todos los niveles
de dureza que se probaron (4-12 kp), evidenciándose
un severo desgaste de los bordes. Las tabletas ocasionaban
peliculización de los punzones, y tras la compresión de
aproximadamente 100 g de la formulación se observaba adherencia de
la formulación al centro de los punzones superiores. La
desintegración se producía dentro de un periodo de tiempo de 45
segundos para 4 kp y dentro de un periodo de tiempo de 1,5 minutos
para 12 kp.
Una preparación granular de ibuprofeno (que
había sido convertido al menos parcialmente en ibuprofeno potásico)
fue secada por pulverización con celulosa hidrolizada y fue
designada como PI. Por separado, ibuprofeno en su forma de ácido
libre fue secado por pulverización con celulosa hidrolizada y fue
designado como FAI. A fin de neutralizar la celulosa hidrolizada,
fue añadido a la mezcla FAI antes del secado algo de amoniaco. La
adición de amoniaco no ocasiona de manera apreciable una formación
de sal de ibuprofeno. Los perfiles de disolución de las dos
formulaciones fueron examinados en 900 ml de tampón de fosfato (pH =
4,5) a 50 rpm usando el método de las paletas que se describe en el
Ejemplo 1.
Como se muestra en la Figura 2, a los 5 minutos
se había disuelto un 55% del ibuprofeno potásico, en comparación
con el 12% en el caso del ibuprofeno en su forma de ácido libre. A
los 30 minutos se había disuelto un 65% del ibuprofeno potásico, en
comparación con el 32% en el caso del ibuprofeno en su forma de
ácido libre. A los 60 minutos se había disuelto un 67% del
ibuprofeno potásico, en comparación con el 41% en el caso del
ibuprofeno en su forma de ácido libre.
Una preparación granular de ibuprofeno (que
había sido convertido al menos parcialmente en ibuprofeno potásico)
fue secada por pulverización con celulosa hidrolizada, fue puesta en
forma de tabletas, fue dotada de un recubrimiento pelicular, y fue
designada como PI. Por separado, ibuprofeno en su forma de ácido
libre fue secado por pulverización con celulosa hidrolizada, fue
puesto en forma de tabletas, fue dotado de un recubrimiento
pelicular, y fue designado como FAI. Como en el Ejemplo 3, la
preparación FAI fue preparada con la adición de una pequeña cantidad
de amoniaco para neutralizar la mezcla de celulosa hidrolizada. Las
tabletas fueron sometidas a análisis del perfil de disolución en 90
ml de HCl 0,1N a 50 rpm usando el método de las paletas que se
describe en el Ejemplo 1.
Como se muestra en la Figura 3, a los 5 minutos
a bajo pH (por debajo del pKa del ibuprofeno) se había disuelto el
25% del ibuprofeno potásico, en comparación con el 5% en el caso del
ibuprofeno en su forma de ácido libre. A los 30 minutos se había
disuelto el 31% del ibuprofeno potásico, en comparación con el 18%
en el caso del ibuprofeno en su forma de ácido libre. A los 60
minutos, el pH de la solución fue ajustado a más de 6,0 con NaOH
5,3 M. Al pH más alto, se disolvió rápidamente el resto de cada
tableta. La incrementada solubilidad del ibuprofeno potásico a bajo
pH puede tener la ventaja de una rápida incorporación del fármaco a
la circulación estando aún en el ambiente ácido del estómago en
comparación con las preparaciones de ibuprofeno en su forma de
ácido libre y con las preparaciones de ibuprofeno
convencionales.
Como se muestra en la Figura 1, no hay una
apreciable disolución del ibuprofeno en la forma de ácido libre sin
elaborar o en la forma de ácido libre elaborado con la celulosa
hidrolizada cuando el pH es de menos de aproximadamente 6,0. A un
pH de aproximadamente 6,0, la solubilidad del ácido libre en
combinación con la celulosa hidrolizada era de 0,134 mg/ml, en
comparación con la solubilidad del ibuprofeno potásico secado por
pulverización, que era de 2,42 mg/ml (una solubilidad 18 veces
mayor). Es aún más llamativo el hecho de que a bajo pH (de menos de
aproximadamente 2) la solubilidad del ibuprofeno potásico es
ligeramente mayor que la solubilidad del ibuprofeno no elaborado o
del ibuprofeno en su forma de ácido libre secado por pulverización
con celulosa hidrolizada a un pH de aproximadamente 6,0.
Claims (4)
1. Composición granular seca que comprende
celulosa hidrolizada en mezcla íntima con al menos un agente
farmacéuticamente activo relativamente hidroinsoluble que ha sido
parcialmente convertido en su forma salina más hidrosoluble, en
cuya composición granular seca dicho agente farmacéuticamente activo
y su forma salina más hidrosoluble comprende de un 30% a un 80% de
dicha composición y comprende una mezcla de ibuprofeno y su sal
potásica en una proporción de 3:1 a 1:1; dicha celulosa hidrolizada
comprende de un 20% a un 70% de dicha composición; comprendiendo
dicha composición adicionalmente de un 1% a un 10% de croscarmelosa
sódica, de un 0,5% a un 5% de dióxido de silicio coloidal y de un
0,05% a un 0,4% de laurilsulfato sódico; siendo todos los
porcentajes en peso de los gránulos secos.
2. Producto según la reivindicación 1, que
comprende más de un 97,5% en peso de sólidos.
3. Producto según la reivindicación 1, en el que
dichos gránulos son sustancialmente porosos y sustancialmente
esféricos.
4. Tableta farmacéutica comprimida que comprende
el producto según la reivindicación 1.
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