ES2212341T3 - Preparacion farmaceutica que comprende clodronato como ingrediente activo y celulosa microcristalina modificada con silice como excipiente. - Google Patents

Preparacion farmaceutica que comprende clodronato como ingrediente activo y celulosa microcristalina modificada con silice como excipiente.

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Abstract

Una preparación farmacéutica que contiene como agente activo una sal farmacológicamente aceptable del ácido diclorometilenbisfosfónico, caracterizada porque es una forma de dosificación sólida por vía oral que comprende celulosa microcristalina modificada con sílice, obtenida tratando conjuntamente celulosa microcristalina con aproximadamente 0, 1 a aproximadamente 20% de dióxido de silicio, basado en la cantidad de celulosa microcristalina.

Description

Preparación farmacéutica que comprende clodronato como ingrediente activo y celulosa microcristalina modificada con sílice como excipiente.
El objeto de la presente invención es una preparación farmacéutica para uso por vía oral, especialmente un comprimido, que contiene como ingrediente activo una sal farmacológicamente aceptable del ácido diclorometilenbisfosfónico, es decir, un clodronato, especialmente clodronato disódico, y que como un excipiente contiene celulosa microcristalina modificada con sílice. Objetos adicionales de la invención son un procedimiento para la fabricación de dicha preparación farmacéutica, y el uso de celulosa microcristalina modificada con sílice para la fabricación de dicha preparación farmacéutica.
El clodronato, o sal disódica del ácido diclorometilenbisfosfónico, tetrahidratado, es útil, por ejemplo, en el tratamiento y profilaxis de trastornos del metabolismo del calcio, como reabsorción ósea, hipercalciemia y osteoporosis. Basado en su capacidad para formar un complejo fuerte con el ion Ca^{2+}, el clodronato elimina de la circulación el calcio en exceso, evita que se disuelva el fosfato de calcio de los huesos y/o actúa vía mecanismos de mediación celular.
El clodronato se ha administrado previamente por vía oral en forma de comprimidos o cápsulas convencionales. Tales comprimidos o cápsulas se disgregan en el estómago del paciente y liberan el agente activo, que en el medio ácido del estómago se convierte en la forma libre del ácido. Como el ácido clodrónico se absorbe relativamente mal, la biodisponibilidad del agente activo será baja y, por consiguiente, el clodronato tiene que ser administrado en dosis relativamente grandes durante un tiempo prolongado. Un problema con las preparaciones de clodronato ha sido, sin embargo, cómo conseguir una cantidad y concentración del agente activo suficientemente altas en una cápsula o comprimido, sin tener que usar tamaños de cápsulas o comprimidos que sean desagradablemente grandes para el paciente.
Otro problema con las preparaciones de clodronato ha sido que es muy difícil mezclar, en una mezcla homogénea, clodronato materia prima sin tratar con otros excipientes y agentes activos presentes en la preparación. Por ejemplo, el documento EP 275 468 revela un procedimiento en el que el clodronato materia prima y los excipientes se mezclan en seco, se añade un líquido de granulación, la mezcla se granula en húmedo y se seca el granulado. Debido a las propiedades del clodronato, el polvo de clodronato obtenido de esta manera es, sin embargo, inexacto respecto a su composición y obviamente difícil de manejar (pegajoso, propiedades de flujo muy bajas). De esta forma, es muy difícil en la práctica mezclarlo con otras sustancias usadas en la preparación, así como procesarlo adicionalmente, por lo cual se necesita, por ejemplo, una cantidad relativamente alta de agentes deslizantes. A partir del polvo materia prima homogéneo se obtiene entonces una masa de producto no homogéneo y poco suelto, que afecta también la exactitud de la dosificación del medicamento final.
El problema mencionado anteriormente que se refiere al clodronato materia prima se ha resulto en parte por el procedimiento descrito en el documento WO 95/13054, en el que el clodronato se cristaliza específicamente como el clodronato disódico tetrahidratado que, posteriormente, se granula en seco comprimiendo de tal manera que se conserva la estructura del cristal de clodronato disódico tetrahidratado. Se dice que el procedimiento conduce a gránulos listos para usar de calidad uniforme y buenas características de manipulación por lo que los excipientes se necesitan en cantidades considerablemente menores que en los métodos anteriores. Sin embargo, no resuelve los problemas referentes a la preparación de formas de dosificación de clodronato por granulación en húmedo.
La granulación en húmedo se usa ampliamente en la industria farmacéutica en la preparación de formas de dosificación sólidas debido a las ventajas que ofrece comparada con la granulación en seco y la compresión directa. Por lo general, la cantidad de excipientes necesarios en la granulación en húmedo es menor que el que se requiere para la compresión directa, y, de esta forma, se puede obtener un comprimido de tamaño aceptable. La granulación húmeda también proporciona material para ser comprimido con mejores propiedades de humectación y las partículas que comprende el granulado resultante con tamaño de partícula y forma optimizados. La cantidad de fármaco en los gránulos es también aproximadamente la misma, y, de esta forma, la uniformidad del contenido de la preparación final se mejora, en general.
La celulosa microcristalina es un excipiente común usado en formulaciones que son granuladas en húmedo antes de formar los comprimidos. Es adecuada no sólo para añadir volumen al producto terminado sino que también tiene características adicionales que facilitan la formación de pelets. Desafortunadamente, la exposición de la celulosa microcristalina a la humedad en el procedimiento de granulación en húmedo reduce seriamente la compresibilidad de este excipiente. Esto es particularmente problemático en casos en los que se desea una preparación farmacéutica con una dosis elevada del agente activo, como en el caso del clodronato, como la pérdida de compresibilidad de la celulosa microcristalina significa que es necesaria una cantidad mayor de este excipiente para obtener un producto final comprimido de forma aceptable. Esto añade, sucesivamente, volumen, haciendo el producto final más difícil de tragar y reduciendo, de esta manera, la conformidad del paciente.
Según la invención, se ha descubierto ahora que es posible conseguir formas de dosificación por vía oral de clodronato con tamaño aceptable y calidad uniforme y, sin embargo, con cantidad y concentración suficientemente elevadas del agente activo en la preparación. En el procedimiento de preparación de la novedosa forma de dosificación por vía oral de clodronato es posible usar no sólo granulación en seco sino también granulación en húmedo y técnicas de compresión directa. Esto se consigue si la preparación farmacéutica es una forma de dosificación por vía oral que comprende celulosa microcristalina modificada con sílice fácilmente compactable como un excipiente.
La celulosa microcristalina modificada con sílice usada en la preparación según la invención es celulosa microcristalina que ha sido tratada conjuntamente con aproximadamente 0,1 a aproximadamente 20% de dióxido de silicio, SiO_{2}, basado en la cantidad de celulosa microcristalina. Es un aglomerado de celulosa microcristalina y dióxido de silicio en el que la celulosa microcristalina y el dióxido de silicio están en mutua asociación intima. Esto significa que el dióxido de silicio se ha integrado con las partículas de celulosa microcristalina pero no hay interacción química entre los dos materiales. En la práctica esto se consigue, por ejemplo, secando por pulverización una suspensión de celulosa microcristalina y dióxido de silicio.
La ventaja del uso de celulosa microcristalina modificada con sílice en preparaciones de clodronato es, sobre todo, mejorar la funcionalidad en términos de, por ejemplo, flujo de polvo, compactabilidad, resistencia del comprimido y, especialmente, friabilidad reducida. Las formas de dosificación sólidas que contienen elevada carga de clodronato son ahora obtenibles por técnicas de compresión directa, granulación en seco o granulación en húmedo. La cantidad de celulosa microcristalina modificada con sílice que debe usarse en el procedimiento de preparación para obtener una forma de dosificación sólida aceptable se reduce sustancialmente, comparada con la cantidad de celulosa microcristalina habitual que debe usarse para el mismo propósito. Esto resulta, naturalmente, en una reducción sustancial del tamaño del comprimido. Las preparaciones sólidas de clodronato según la invención son, también, de calidad uniforme y poseen excelentes propiedades de disgregación y disolución.
La considerable friabilidad ha sido un problema, especialmente con comprimidos que contienen clodronato. Friabilidad considerable significa que los comprimidos se desmenuzan o se parten en trozos fácilmente. Sorprendentemente, este problema se puede superar también usando celulosa microcristalina modificada con sílice. Una persona experta en la técnica esperaría que el dióxido de silicio en la celulosa microcristalina modificada con sílice funcione de forma opuesta cuando se usa en las preparaciones de clodronato, es decir, que reduciría la resistencia al aplastamiento y aumentaría la friabilidad como suelen hacer los agentes deslizantes.
Sin embargo, una de las ventajas del uso de celulosa microcristalina modificada con sílice para la fabricación de preparaciones de clodronato es que el dióxido de silicio de la celulosa microcristalina modificada con sílice puede funcionar también como un agente deslizante mientras mejora también las propiedades de la celulosa microcristalina.
En el procedimiento de preparar comprimidos de clodronato que contienen celulosa microcristalina modificada con sílice, es posible también granular primero el clodronato (bien por técnicas de granulación en húmedo o granulación en seco) y mezclar después los gránulos secos con celulosa microcristalina modificada con sílice y, si se desea, con otros excipientes antes de la compresión directa de la mezcla en comprimidos. Este procedimiento es una técnica muy viable y proporciona comprimidos de clodronato con todas las ventajas mencionadas anteriormente.
Ventajas adicionales del uso de celulosa microcristalina modificada con sílice para la fabricación de preparaciones de clodronato, especialmente comprimidos de clodronato, es un aumento en la velocidad de producción y, por consiguiente, un procedimiento de producción técnica y económicamente viable. Los comprimidos que contienen clodronato y la celulosa microcristalina habitual pueden formar comprimidos sólo a velocidades muy bajas comparadas con los comprimidos que contienen clodronato y la celulosa microcristalina modificada con sílice. El uso de celulosa microcristalina modificada con sílice permite incrementar considerablemente las velocidades de producción sin afectar de forma adversa a la calidad de los comprimidos, como se muestra en el Ejemplo 8.
Si se desea, se pueden usar otros excipientes además de celulosa microcristalina modificada con sílice en las formas de dosificación sólidas según la invención. Estos excipientes son conocidos por una persona experta en la técnica y su uso en la fabricación de preparaciones de clodronato se ha revelado, por ejemplo, en los documentos EP 336 851, US 3.683.080 y US 4.234.645.
Por consiguiente, la preparación según la invención puede comprender, adicionalmente, agentes deslizantes y lubricantes convencionales, como ácido esteárico y sus sales (Mg-, Ca-), talco, almidón, o una mezcla de dos o más agentes deslizantes. Si se desea, se puede añadir sílice coloidal adicional además de la que está incluida en la celulosa microcristalina modificada con sílice.
Los agentes de relleno (agentes que equilibran el peso) que pueden usarse son, por ejemplo, lactosa, almidón o sus derivados, manitol, glucosa, sacarosa, celulosa microcristalina, o una mezcla de dos o más agentes de relleno. También se pueden usar agentes aromatizantes y edulcorantes naturales o artificiales.
Si se desea, también se pueden añadir disgregantes a la preparación. Éstos son disgregantes conocidos, en general, en la técnica, como por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio reticulada, almidón o sus derivados, croscarmelosa, crospovidona, o mezclas de dos o más disgregantes.
Usando ciertos excipientes, uno puede también regular, si se desea, si una preparación debe descomponerse en el estómago o sólo más tarde en el tracto gastrointestinal, y también la velocidad de disolución. De esta forma, la preparación puede estar recubierta con los conocidos como agentes filmógenos, que se disuelven al pH deseado, como por ejemplo con goma laca, acetato ftalato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato ftalato de polivinilo, acetato trimelitato de celulosa o diversos derivados del ácido acrílico y metacrílico. Los agentes filmógenos son conocidos por las personas expertas en la técnica y están disponibles de forma comercial.
La composición que comprende clodronato y celulosa microcristalina modificada con sílice es adecuada para administración no sólo como un comprimido, sino también como varias formulaciones diferentes. De esta forma, por ejemplo, puede también rellenar cápsulas, o usarse como gránulos o un polvo según los métodos conocidos, en general, en la técnica, y además recubiertos, si se desea. Especialmente preferidos son comprimidos y cápsulas.
La cantidad de clodronato en la forma de administración del fármaco según la invención puede variar dentro de límites amplios, por ejemplo, del 10 al 95% en peso, siendo por regla general del 50 al 90% en peso. La cantidad de celulosa microcristalina modificada con sílice puede variar, por ejemplo aproximadamente 1 a aproximadamente 50% en peso, siendo por regla general de aproximadamente 5 a aproximadamente 25% en peso. Preferentemente, la preparación según la invención comprende 60 a 80% en peso de clodronato disódico anhidro, aproximadamente 8-20% en peso de celulosa microcristalina modificada con sílice y 0,5-10% de otros excipientes como lubricantes y disgregantes.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención sin limitar la misma.
Ejemplo 1
Los comprimidos se prepararon con la siguiente composición por comprimido:
Clodronato disódico tetrahidratado 1000 mg equivalentes a clodronato disódico anhidro 800 mg
Celulosa microcristalina modificada con sílice 205 mg
Carmelosa de sodio 22 mg
Ácido esteárico 15 mg
Estearato de magnesio 8 mg
La celulosa microcristalina modificada con sílice usada (Prosolv 90, Mendell, USA) tenía una concentración de dióxido de silicio de un 2% p/p.
En la primera fase de la preparación del comprimido, el clodronato granulado en seco se humedeció con ácido esteárico en etanol y después se secó a aproximadamente 30ºC hasta un contenido en humedad de aproximadamente 18,5-20%. Los gránulos secados se tamizaron entonces a través de un tamiz de 1,5 mm. Después de esto, los gránulos de clodronato-ácido esteárico se mezclaron con carmelosa de sodio, celulosa microcristalina modificada con sílice y estearato de magnesio. Se dio a la mezcla forma de comprimidos en un aparato para hacer comprimidos, usando troqueles de 9 x 20 mm para formar comprimidos con un peso medio de 1177 mg (\pm 2,5%) y una resistencia adecuada, por ejemplo 4-10 kg.
Si se desea, se pueden recubrir los comprimidos preparados con una solución de recubrimiento, cuya composición por comprimido puede ser, por ejemplo, la siguiente:
Ftalato de metilhidroxipropilcelulosa 42,8 mg
Ftalato de dietilo 6,4 mg
Etanol c.s.
Agua purificada c.s.
Ejemplo 2
Los comprimidos se prepararon con la siguiente composición por comprimido:
Clodronato disódico tetrahidratado 1000 mg equivalentes a clodronato disódico anhidro 800 mg
Celulosa microcristalina modificada con sílice 155 mg
Carmelosa de sodio 22 mg
Ácido esteárico 15 mg
Estearato de magnesio 8 mg 
\newpage
Los comprimidos se prepararon, básicamente, como se describió en el Ejemplo 1, usando la misma clase de celulosa microcristalina modificada con sílice que en el Ejemplo 1.
Ejemplo 3
Los comprimidos se prepararon con la siguiente composición por comprimido:
Clodronato disódico tetrahidratado 1000 mg equivalentes a clodronato disódico anhidro 800 mg
Celulosa microcristalina modificada con sílice 155 mg
Carmelosa de sodio 22 mg
Ácido esteárico 15 mg
Estearato de magnesio 8 mg
La celulosa microcristalina modificada con sílice usada (Prosolv 50, Mendell, USA) tenía una concentración de dióxido de silicio de un 2% p/p. Los comprimidos se prepararon básicamente como se describió en el Ejemplo 1.
Ejemplo 4
Los comprimidos se prepararon con la siguiente composición por comprimido:
Clodronato disódico tetrahidratado 1000 mg equivalentes a clodronato disódico anhidro 800 mg
Celulosa microcristalina modificada con sílice 140 mg
Carmelosa de sodio 22 mg
Ácido esteárico 15 mg
Polivinilpirrolidona 15 mg
Estearato de magnesio 8 mg
La celulosa microcristalina modificada con sílice usada (Prosolv 90, Mendell, USA) tenía una concentración de dióxido de silicio de un 2% p/p. Los comprimidos se prepararon básicamente como se describió en el Ejemplo 1, con la excepción de que el ácido esteárico se disolvió en polivinilpirrolidona en vez de etanol.
Ejemplo 5
Los comprimidos se prepararon con la siguiente composición por comprimido:
Clodronato disódico tetrahidratado 1000 mg equivalentes a clodronato disódico anhidro 800 mg
Celulosa microcristalina modificada con sílice 125 mg
Carmelosa de sodio 22 mg
Ácido esteárico 15 mg
Estearato de magnesio 8 mg
Los comprimidos se prepararon básicamente como se describió en el Ejemplo 1, usando el mismo tipo de celulosa microcristalina modificada con sílice que en el Ejemplo 1.
Ejemplo 6
Los comprimidos se prepararon con la siguiente composición por comprimido:
Clodronato disódico tetrahidratado 1000 mg equivalentes a clodronato disódico anhidro 800 mg
Celulosa microcristalina modificada con sílice 132 mg
Carmelosa de sodio 22 mg
Ácido esteárico 15 mg
Estearato de magnesio 8 mg
Los comprimidos se prepararon básicamente como se describió en el Ejemplo 1, usando el mismo tipo de celulosa microcristalina modificada con sílice que en el Ejemplo 1.
Ejemplo 7
Los comprimidos se prepararon con la siguiente composición por comprimido:
Clodronato disódico tetrahidratado 1000 mg equivalentes a clodronato disódico anhidro 800 mg
Celulosa microcristalina modificada con sílice 165 mg
Carmelosa de sodio 22 mg
Ácido esteárico 15 mg
Estearato de magnesio 8 mg
La celulosa microcristalina modificada con sílice usada (Prosolv 50, Mendell, USA) tenía una concentración de dióxido de silicio de un 2% p/p. Los comprimidos se prepararon básicamente como se describió en el Ejemplo 1, usando velocidades de formación de comprimidos como se indica en la Tabla 1. Los resultados de las medidas de resistencia al aplastamiento y friabilidad se muestran también en la Tabla 1.
TABLA 1
Resistencia al aplastamiento y friabilidad de comprimidos según el Ejemplo 7, preparados a diferentes
velocidades de formación de comprimidos
Velocidad de formación de comprimidos Resistencia al aplastamiento Friabilidad
30.000 comprimidos/h 16 kp 0,11%
40.000 comprimidos/h 18 kp 0,20%
Ejemplo 8
Se prepararon a distintas velocidades de formación de comprimidos, comprimidos que tienen la misma composición que los comprimidos preparados en el Ejemplo 6. Para comparación, los comprimidos se prepararon también a diferentes velocidades de formación de comprimidos con la siguiente composición por comprimido:
Clodronato disódico tetrahidratado 1000 mg equivalentes a clodronato disódico anhidro 800 mg
Celulosa microcristalina modificada con sílice 132 mg
Carmelosa de sodio 22 mg
Ácido esteárico 15 mg
Estearato de magnesio 8 mg
Se midió la resistencia al aplastamiento y friabilidad de los comprimidos obtenidos. Los resultados se muestran en la Tabla 2.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 2
Resistencia al aplastamiento y friabilidad de comprimidos que contienen celulosa microcristalina
modificada con sílice (A) y de comprimidos que contienen la celulosa microcristalina habitual (B).
Los comprimidos se prepararon a diferentes velocidades de formación de comprimidos como se
indica en la Tabla 2.
Velocidad de Resistencia de los Resistencia de los Friabilidad de los Friabilidad de los
formación de comprimidos A comprimidos B comprimidos A comprimidos B
comprimidos
15.000 np 13 kp np 3,0%
comprimidos/h
30.000 18 kp 11 kp 0,39% 38,0%
comprimidos/h
50.000 18 kp * 2,50% *
comprimidos/h
np no realizado
* podría no formar comprimido
Los comprimidos que contienen la celulosa microcristalina habitual podrían no formar comprimidos usando una velocidad de formación de comprimidos mayor que 30.000 comprimidos/h, porque los comprimidos se romperían.

Claims (9)

1. Una preparación farmacéutica que contiene como agente activo una sal farmacológicamente aceptable del ácido diclorometilenbisfosfónico, caracterizada porque es una forma de dosificación sólida por vía oral que comprende celulosa microcristalina modificada con sílice, obtenida tratando conjuntamente celulosa microcristalina con aproximadamente 0,1 a aproximadamente 20% de dióxido de silicio, basado en la cantidad de celulosa microcristalina.
2. Una preparación según la reivindicación 1, caracterizada porque comprende 5-25% en peso de celulosa microcristalina modificada con sílice.
3. Una preparación según la reivindicación 1, caracterizada porque comprende
a)
aproximadamente 60 a 80% en peso de clodronato disódico anhidro;
b)
aproximadamente 8 a 20% en peso de celulosa microcristalina modificada con sílice; y
c)
aproximadamente 0,5 a 10% en peso de lubricantes y/o disgregantes.
4. Una preparación según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque es un comprimido o cápsula.
5. Una preparación según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque la sal del ácido diclorometilenbisfosfónico es la sal disódica.
6. Un procedimiento para la fabricación de una preparación farmacéutica según la reivindicación 1, caracterizado porque se usa una técnica de granulación en húmedo.
7. Un procedimiento para la fabricación de una preparación farmacéutica según la reivindicación 1, caracterizado porque se usa una técnica de granulación en seco.
8. Un procedimiento para la fabricación de una preparación farmacéutica según la reivindicación 1, caracterizado porque se usa una técnica de compresión directa.
9. Uso de celulosa microcristalina modificada con sílice obtenida tratando conjuntamente celulosa microcristalina con aproximadamente 0,1 a aproximadamente 20% de dióxido de silicio, basado en la cantidad de celulosa microcristalina, para la fabricación de una preparación farmacéutica que contiene como agente activo una sal farmacológicamente aceptable del ácido diclorometilenbisfosfónico.
ES98945336T 1997-09-19 1998-09-18 Preparacion farmaceutica que comprende clodronato como ingrediente activo y celulosa microcristalina modificada con silice como excipiente. Expired - Lifetime ES2212341T3 (es)

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