PL191166B1

PL191166B1 - Preparat farmaceutyczny zawierający klodronian, sposób jego wytwarzania i zastosowanie krzemionkowanej celulozy mikrokrystalicznej

Info

Publication number: PL191166B1
Application number: PL339290A
Authority: PL
Inventors: Veli-Matti Lehtola; Eeva-Maria Susanne Rantala; Pertti Tapani Rantala
Original assignee: Schering Oy
Priority date: 1997-09-19
Filing date: 1998-09-18
Publication date: 2006-03-31
Also published as: IL135130A0; SK284088B6; BR9812480A; HRP20000142A2; FI109088B; TR200000722T2; EE200000096A; ATE255410T1; NO20001417L; BG104265A; ES2212341T3; CN1124130C; CA2301185A1; CZ2000787A3; FI973733A; HUP0004383A2; UA73078C2; NO20001417D0; DE29824938U1; ID24423A

Abstract

1. Preparat farmaceutyczny zawierajacy jako skladnik aktywny farmaceutycznie dopuszczalna sól kwasu dichlorometylenobisfosfonowego w ilosci 50-90% wagowych w przeliczeniu na bezwodny klodronian disodowy, znamienny tym, ze ma postac stalej formy dawkowania do podawania doust- nego, zawierajacej celuloze mikrokrystaliczna w ilosci 5-25% wagowych, formowana lacznie z ditlenkiem krzemu uzytym w ilosci od okolo 0,1 do 20% wagowych w stosunku do wagi celulozy mikrokrystalicznej. 5. Sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie technike granulowania na mokro. 6. Sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego wedlug zastrz, 1, znamienny tym, ze stosuje sie technike granulacji na sucho. 7. Sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie technike bezposredniego prasowania. 8. Zastosowanie celulozy mikrokrystalicznej formowanej lacznie z ditlenkiem krzemu uzytym w ilosci od okolo 0,1 do 20% wagowych w stosunku do wagi celulozy mikrokrystalicznej, do wytwa- rzania preparatu farmaceutycznego zawierajacego jako skladnik aktywny farmaceutycznie dopusz- czalna sól kwasu dichlorometylenobisfosfonowego. PL PL PL

Description

Przedmiotem niniejszego wynalazku jest preparat farmaceutyczny do podawania doustnego, zwłaszcza w postaci tabletki, który jako składnik zawiera farmakologicznie dopuszczalną sól kwasu dichlorometylenobisfosfonowego, tj. klodronian, zwłaszcza klodronian disodowy i który jako zaróbkę zawiera krzemionkowaną celulozę mikrokrystaliczną.

Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego oraz zastosowanie krzemionkowanej celulozy mikrokrystalicznej do wytwarzania preparatu farmaceutycznego.

Klodronian lub tetrahydrat soli disodowej kwasu dichlorometylenobisfosfonowego, jest użyteczny w leczeniu i profilaktyce zaburzeń metabolizmu wapnia, takich jak resorpcja kości, hiperkalcemia i osteoporoza.

W oparciu o jego zdolność tworzenia silnego kompleksu z jonem Ca²⁺ klodronian usuwa nadmiar wapnia z krwiobiegu, zapobiega wypłukiwaniu fosforanu wapnia z kości i/lub działa poprzez mechanizmy komórkowe.

Klodronian wcześniej podawany był doustnie, w postaci tabletki prasowanej w konwencjonalny sposób, lub kapsułek. Taka tabletka lub kapsułka rozpada się w żołądku pacjenta i uwalnia składnik aktywny, który w kwaśnym środowisku żołądka przekształca się w formę wolnego kwasu. Ponieważ kwas klodronowy jest odpowiednio słabo absorbowany, biodostępność składnika aktywnego będzie niska i w konsekwencji kwas klodronowy musi być dostarczany w relatywnie dużych dawkach przez dłuższy czas. Trudnością w przypadku preparatów klodronianu jest dlatego sposób osiągnięcia dostatecznie dużej ilości i wysokiego stężenia składnika aktywnego w kapsułce lub tabletce, bez konieczności stosowania rozmiarów kapsułki lub tabletki, które mają niezbyt przyjemną dla pacjenta wielkość.

Innym problemem preparatów klodronianu jest to, że surowy klodronianowy materiał wyjściowy z trudnością tworzy jednorodne mieszaniny składnika aktywnego z innymi składnikami preparatu. Przykładowo publikacja EP 275468 przedstawia proces, w którym surowy klodronianowy materiał wyjściowy i zaróbki miesza się na sucho, dodaje się ciecz granulacyjną i mieszaninę granuluje się na mokro, a uzyskany granulat poddaje się suszeniu. Z powodu właściwości klodronianu tak uzyskany proszek klodronianowy jest niejednorodny w odniesieniu do kompozycji i trudny w manipulowaniu (lepki, bardzo niska sypkość). Jest więc bardzo trudno w praktyce mieszać go z innymi składnikami stosowanymi w preparacie, jak również przetwarzać go dalej, wskutek czego przykładowo trzeba stosować odpowiednio duże ilości środków poślizgowych. Z niejednorodnego surowego proszku uzyskuje się więc masę niejednorodnego produktu o złej sypkości, co wpływa również na dokładność dawkowania końcowego leku.

Wyżej wymieniony problem dotyczący surowego materiału klodronianowego częściowo rozwiązano w procesie opisanym w WO 95/13054, w którym klodronian krystalizowany jest, zwłaszcza jako tetrahydrat klodronianu disodowego, który następnie granuluje się na sucho przez prasowanie w taki sposób, że jego struktura krystaliczna jest zachowana. Proces pozwala uzyskać granulki o jednorodnej jakości i dobrych właściwościach w manipulowaniu nim, dlatego potrzebna jest znacznie mniejsza ilość zaróbek niż we wcześniejszych procesach. Pozostaje jednak nierozwiązany problem dotyczący wytwarzania postaci dawkowania klodronianu w procesie granulowania na mokro.

Granulowanie na mokro jest metodą szeroko stosowaną w przemyśle farmaceutycznym podczas wytwarzania stałych postaci dawkowania, ponieważ jest ono korzystniejsze w porównaniu z granulowaniem suchym i bezpośrednim sprasowywaniem. Zwykle ilość zaróbek potrzebna w procesie granulowania na mokro jest mniejsza niż wymagana podczas bezpośredniego prasowania i dlatego można otrzymać tabletki o akceptowalnej wielkości. Granulowanie na mokro dostarcza także materiału do prasowania o lepszych właściwościach zwilżania, a cząsteczki zawierające uzyskany granulat będą miały optymalną wielość cząsteczek i kształt. Także ilość leku w granulkach jest w przybliżeniu taka sama i dlatego polepszona jest jednolitość końcowego produktu.

Celuloza mikrokrystaliczna jest powszechnie stosowaną zaróbką w preparatach, które są granulowane na mokro przed tabletkowaniem. Jest to odpowiednie nie tylko dla uzupełnienia masy do gładkiego produktu, ale także ma dodatkowe cechy, które ułatwiają tworzenie peletek. Niestety wystawienie celulozy mikrokrystalicznej na działanie wilgoci w procesie granulowania na mokro kilkakrotnie zmniejsza możliwość sprasowywania tej zaróbki. Jest to szczególnie problematyczne w przypadkach, gdy pożądany jest preparat farmaceutyczny o wysokiej dawce składnika aktywnego, tak jak w przypadku klodronianu, ponieważ utrata prasowalności celulozy mikrokrystalicznej oznacza,

PL 191 166 B1 że potrzebna jest większa ilość tej zaróbki dla uzyskania końcowego produktu akceptowalnie sprasowanego. To z kolei zwiększa masę czyniąc produkt końcowy trudniejszy do przełknięcia.

Obecnie stwierdzono, że możliwe jest uzyskanie doustnej postaci dawkowania klodronianu o akceptowalnej wielkości i jednorodnej jakości, zawierającej wystarczająco wysoką ilość i stężenie składnika aktywnego w preparacie. W procesie wytwarzania nowej doustnej postaci dawkowania klodronianu możliwe jest zastosowanie nie tylko granulowania na mokro i bezpośrednich technik prasowania. Osiąga się to jeśli preparat farmaceutyczny ma doustną postać dawkowania zawierającą nadającą się do łatwego zagęszczania krzemionkowaną celulozę mikrokrystaliczną jako zaróbkę.

Zgodnie z wynalazkiem preparat farmaceutyczny zawierający jako składnik aktywny farmaceutycznie dopuszczalną sól kwasu dichlorometylenobisfosfonowego w ilości 50-90% wagowych w przeliczeniu na bezwodny klodronian disodowy, charakteryzuje się tym, że ma postać stałej formy dawkowania do podawania doustnego, zawierającej celulozę mikrokrystaliczną w ilości 5-25% wagowych, formowaną łącznie z ditlenkiem krzemu użytym w ilości od około 0,1 do 20% wagowych w stosunku do wagi celulozy mikrokrystalicznej.

Korzystnie preparat zawiera a/ od około 60 do 80% wagowych bezwodnego klodronianu disodowego, b/ od około 8 do 20% wagowych krzemionkowanej celulozy mikrokrystalicznej, c/ od około 0,5 do 10% wagowych środków poślizgowych i/lub dezintegrujących.

Korzystnie solą kwasu dichlorometylenobisfosfonowego jest sól disodowa.

Korzystnie preparat ma postać tabletki lub kapsułki.

Według wynalazku sposób wytwarzania określonego jak wyżej preparatu farmaceutycznego charakteryzuje się tym, że stosuje się technikę granulowania na mokro lub technikę granulacji na sucho, albo też technikę bezpośredniego prasowania.

Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie celulozy mikrokrystalicznej formowanej łącznie z ditlenkiem krzemu użytym w ilości od około 0,1 do 20% wagowych w stosunku do wagi celulozy mikrokrystalicznej, do wytwarzania preparatu farmaceutycznego zawierającego jako składnik aktywny farmaceutycznie dopuszczalną sól kwasu dichlorometylenobisfosfonowego.

Krzemionkowana celuloza mikrokrystaliczna stosowana w preparacie według wynalazku jest celulozą mikrokrystaliczną, która jest wytwarzana łącznie z dodatkiem od około 0,1 do około 20% ditlenku krzemu SiO2 w przeliczeniu na celulozę mikrokrystaliczną. Jest to aglomerat celulozy mikrokrystalicznej i ditlenku krzemu, w którym celuloza mikrokrystaliczna i ditlenek krzemu są ze sobą zintegrowane, oznacza to, że cząsteczki ditlenku krzemu i cząsteczki celulozy mikrokrystalicznej są ze sobą zintegrowane, ale bez reagowania chemicznego między tymi substancjami. W praktyce osiąga się to przykładowo przez suszenie rozpyłowe zawiesiny celulozy mikrokrystalicznej i ditlenku krzemu.

Korzyścią wynikającą z zastosowania krzemionkowanej celulozy mikrokrystalicznej w preparatach klodronianowych jest ogólna poprawa funkcjonalności pod względem przykładowo sypkości proszku, zagęszczalności, wytrzymałości tabletki, a zwłaszcza obniżonej kruchości. Stałe postaci dawkowania zawierające wysoką ilość klodronianu można obecnie otrzymywać przez bezpośrednie prasowanie, przez techniki suchego granulowania lub granulowania na mokro. Ilość krzemionkowanej celulozy mikrokrystalicznej, która musi być zastosowana w procesie wytwarzania akceptowalnej stałej postaci dawkowania, jest zasadniczo zmniejszona w porównaniu z ilością stosowanej zwykłej celulozy mikrokrystalicznej, która musi być użyta w tym samym celu. Naturalnie powoduje to zasadnicze zmniejszenie rozmiaru tabletki. Stałe preparaty klodronianu według wynalazku są również jednorodne i posiadają doskonałe właściwości dezintegracyjne i rozpuszczalność.

Znaczna kruchość stanowi problem dotyczący szczególnie tabletek zawierających klodronian. Znaczna kruchość oznacza, że tabletki są łatwo rozkruszane lub rozszczepiane na kawałki.

Nieoczekiwanie problem ten można łatwo wyeliminować stosując krzemionkowaną celulozę mikrokrystaliczną. Można było się spodziewać, że ditlenek krzemu w krzemionkowanej celulozie mikrokrystalicznej działa w odwrotny sposób, gdy stosowany jest w preparatach klodronianu tj., że obniżałby wytrzymałość na zgniatanie i podwyższałby kruchość, ponieważ środki smarujące zwykle tak działają.

Jedną z korzyści zastosowania krzemionkowanej celulozy mikrokrystalicznej przy wytwarzaniu preparatów klodronianu jest to, że ditlenek krzemu w krzemionkowanej celulozie mikrokrystalicznej może również działać jako środek smarujący, natomiast ulepsza on także właściwości celulozy mikrokrystalicznej.

W procesie wytwarzania tabletek klodronianu zawierających krzemionkowaną celulozę mikrokrystaliczną, możliwe jest również najpierw granulowanie klodronianu (stosując technikę mokrego lub

PL 191 166 B1 suchego granulowania), a następnie mieszanie suchych granulek z krzemionkowaną celulozą mikrokrystaliczną i jeśli to pożądane, z innymi zaróbkami bezpośrednio przed prasowaniem mieszaniny w tabletki. Proces ten jest technicznie bardzo możliwy do przeprowadzenia i zapewnia uzyskanie tabletki klodronianu ze wszystkimi podanymi wyżej zaletami.

Dalszymi zaletami zastosowania krzemionkowanej celulozy mikrokrystalicznej przy wytwarzaniu preparatów klodronianu, zwłaszcza tabletek klodronianu, jest podwyższenie szybkości produkcji i w konsekwencji technicznie i ekonomicznie wykonalny proces produkcji. Tabletki zawierające klodronian i zwykłą celulozę mikrokrystaliczną mogą być wytworzone jedynie z bardzo niskimi szybkościami w porównaniu z tabletkami zawierającymi klodronian i krzemionkowaną celulozę mikrokrystaliczną. Zastosowanie krzemionkowanej celulozy mikrokrystalicznej umożliwia znaczne podwyższenie szybkości produkcji bez niekorzystnego wpływania na jakość tabletek, jak pokazano w przykładzie 8.

Jeśli to jest pożądane, w stałych postaciach dawkowania według wynalazku mogą być stosowane także inne zaróbki łącznie z krzemionkowaną celulozą mikrokrystaliczną. Zaróbki te są znane w tej dziedzinie techniki, a ich zastosowanie w procesie wytwarzania preparatów klodronianu opisano w EP336851, US 3683080 i US 4234645.

W efekcie preparat według wynalazku może również zawierać konwencjonalne środki smarujące i poślizgowe takie jak kwas stearynowy i jego sole (Mg-, Ca-), talk, skrobia lub mieszanina dwóch lub więcej środków smarujących. Jeśli to pożądane, można też zastosować krzemionkę koloidalną dodaną do krzemionkowanej celulozy mikrokrystalicznej.

Środkami wypełniającymi (środki uzupełniające masę), które można zastosować, są przykładowo laktoza, skrobia lub jej pochodne, mannit, glukoza, sacharoza, celuloza mikrokrystaliczna, albo mieszanina dwóch lub więcej środków wypełniających.

Jeśli jest to pożądane, do preparatu można dodać środki rozsadzające. Są to środki znane w stanie techniki, przykładowo takie jak sieciowana karboksymetyloceluloza sodowa, skrobia lub jej pochodne, kroskarmeloza, krospowidon lub mieszanina dwóch lub więcej środków rozsadzających.

Dzięki zastosowaniu pewnych zaróbek można również regulować, jeśli to pożądane, miejsce rozpadu preparatu, w żołądku lub dopiero później w przewodzie pokarmowym, jak również można regulować szybkość rozpuszczania. Tak więc preparat można powlekać znanymi środkami tworzącymi powłoki, które rozpuszczają się przy żądanym pH, takim jak przykładowo szelak, ftalan octanu celulozy, ftalan hydroksypropylometylocelulozy, ftalan poli(octanu winylu), trimelitano octanu celulozy lub różne pochodne kwasu akrylowego i meta-krylowego. Środki tworzące powłokę są znane w dziedzinie techniki i są dostępne w handlu.

Kompozycja zawierająca klodronian i krzemionkowaną celulozę mikrokrystaliczną jest odpowiednia nie tylko do podawania jako tabletka, ale również w postaci wielu różnych preparatów. Przykładowo można ją zamknąć w kapsułkach lub stosować w postaci granulek albo proszku zgodnie z metodami ogólnie znanymi w technice, a następnie powlekać jeśli pożądane. Preferowane są, zwłaszcza tabletki i kapsułki.

Ilość klodronianu w postaci leku według wynalazku może zmieniać się w szerokich granicach t.j. od 10 do 95% wagowo, szczególnie 50-90% wagowych. Ilość krzemionkowanej celulozy mikrokrystalicznej może zmieniać się w zakresie od około 1 do około 50% wagowych, szczególnie od około 5 do około 25% wagowych. Korzystnie preparat według wynalazku zawiera 60-80% wagowych bezwodnego klodronianu disodowego, około 8-20% wagowych krzemionkowanej celulozy mikrokrystalicznej i 0,5-10% innych zaróbek takich jak środki smarujące lub dezintegrujące.

Poniższe przykłady ilustrują wynalazek bez ograniczania go.

Przykład 1

Tabletki wytworzono przy następującym składzie na tabletkę:

tetrahydrat klodronianu disodowego 1000 mg odpowiadający bezwodnemu klodronianowi sodowemu 800 mg krzemionkowana celuloza mikrokrystaliczna 205 mg kroskarmeloza sodowa 22 mg kwas stearynowy 15 mg stearynian magnezu 8 mg

Stosowano krzemionkowaną celulozę mikrokrystaliczną (Prosolv 90, Mendell, USA) o stężeniu 2% w ditlenku krzemu.

PL 191 166 B1

W pierwszym etapie wytwarzania tabletek suchy granulowany klodronian zwilżano roztworem kwasu stearynowego w etanolu i suszono w temperaturze około 30°C do zawartości wilgoci w przybliżeniu 18,5-20%. Suche granulki przesiano przez sito 1,5 mm. Następnie granulki zawierające klodronian i kwas stearynowy, zmieszano z kroskarmelozą sodową, krzemionkowaną celulozą mikrokrystaliczną i stearynianem magnezu. Z mieszaniny formowano tabletki w tabletkarce z zastosowaniem stempli 9x20 mm formując tabletki o średniej wadze 1177 mg (± 2,5%) i odpowiedniej wytrzymałości, przykładowo 4-10 kg.

Jeśli jest to pożądane, wytworzone tabletki można powlekać roztworem powlekającym, którego skład na tabletkę może być przykładowo następujący:

ftalan metylohydroksypropylocelulozy 42,8 mg ftalan dietylu 6,4 mg etanol q.s.

woda oczyszczona q.s.

P r z y k ł a d 2

Tabletki wytworzono z poniższej kompozycji na tabletkę:

tetrahydrat klodronianu disodowego 1000 mg odpowiadający bezwodnemu klodronianowi sodowemu 800 mg krzemionkowana celuloza mikrokrystaliczna 155 mg kroskarmeloza sodowa 22 mg kwas stearynowy 15 mg stearynian magnezu 8 mg.

Tabletki wytworzono jak opisano w przykładzie 1 stosując ten sam rodzaj krzemionkowanej celulozy mikrokrystalicznej jak w przykładzie 1.

P r z y k ł a d 3

Tabletki wytworzono przy następującym składzie na tabletkę:

Stosowana krzemionkowana celuloza mikrokrystaliczna (Prosolv 50, Mendell, USA) miała stężenie 2%w ditlenku krzemu. Tabletki wytworzono zasadniczo jak w przykładzie 1.

P rz y k ł a d 4

Tabletki wytworzono przy następującym składzie na tabletkę:

tetrahydrat klodronianu disodowego 1000 mg odpowiadający bezwodnemu klodronianowi sodowemu 800 mg krzemionkowana celuloza mikrokrystaliczna 140 mg kroskarmeloza sodowa 22 mg kwas stearynowy 15 mg poliwinylopirolldon 15 mg stearynian magnezu 8 mg.

Stosowana krzemionkowana celuloza mikrokrystaliczna (Prosolv 90, Mendell, USA) miała stężenie 2% ditlenku krzemu. Tabletki wytworzono zasadniczo jak w przykładzie 1, z tym, że kwas stearynowy rozpuszczono w poliwinylopirolidonie zamiast w etanolu.

P r z y k ł a d 5

Tabletki wytworzono przy następującym składzie na tabletkę:

tetrahydrat klodronianu disodowego 1000 mg odpowiadający bezwodnemu klodronianowi so-
dowemu 800 mg
krzemionkowana celuloza mikrokrystaliczna	125 mg
kroskarmeloza sodowa	22 mg
kwas stearynowy	15 mg
stearynian magnezu	8 mg.

PL 191 166 B1

Tabletki wytworzono zasadniczo jak opisano w przykładzie 1, stosując ten sam rodzaj krzemionkowanej celulozy jak w przykładzie 1.

P r z y k ł a d 6

Tabletki wytworzono przy następującym składzie na tabletkę:

tetrahydrat klodronianu disodowego 1000 mg odpowiadający bezwodnemu klodronianowi sodowemu 800 mg krzemionkowana celuloza mikrokrystaliczna 132 mg kroskarmeloza sodowa 22 mg kwas stearynowy 15 mg stearynian magnezu 8 mg.

P r z y k ł a d 7

Tabletki wytworzono przy następującym składzie na tabletkę:

tetrahydrat klodronianu disodowego 1000 mg odpowiadający bezwodnemu klodronianowi so-
dowemu 800 mg
krzemionkowana celuloza mikrokrystaliczna	165 mg
kroskarmeloza sodowaa	22 mg
kwas stearynowy	15 mg
stearynian magnezu	8 mg.

Stosowana krzemionkowana celuloza mikrokrystaliczna (Prosolv 50, Mendell, USA) miała stężenie 2% ditlenku krzemu. Tabletki wytworzono zasadniczo jak w przykładzie 1, stosując szybkość tabletkowania wskazaną w tabeli 1. Wyniki pomiarów wytrzymałości na zgniatanie i kruchości także są podane w tabeli 1.

Tabel a 1

Szybkość tabletkowania	Wytrzymałość na zgniatanie	Kruchość
30 000 tabletek/h	16 p	0,11%
40 000 tabletek/h	18 kp	0,20%

P r z y k ł a d 18

Tabletki mające ten sam skład jak tabletki wytworzone w przykładzie 6 wytworzono z różnymi szybkościami tabletkowania. Dla porównania tabletki wytworzono z różnymi prędkościami tabletkowania z kompozycji o poniższym składzie na tabletkę:

Wytrzymałość na zgniatanie i kruchość uzyskanych tabletek zmierzono, a wyniki pokazano w tabeli 2.

PL 191 166 B1

T ab el a 2

Wytrzymałość na zgniatanie i kruchość tabletek zawierających krzemionkowaną celulozę mikrokrystaliczną (A) i tabletek zawierających zwykłą celulozę mikrokrystaliczną (B).

Tabletki wytworzono z różnymi prędkościami tabletkowania jak wskazano w tabeli 2.

Szybkość tabletkowania	Wytrzymałość tabletek A	Wytrzymałość tabletek B	Kruchość tabletek A	Kruchość tabletek B
15 000 tabl/h	np	13 kp	np	3.0%
30 000 tabl/h	18 kp	11 kp	0.39%	38.0%
50 000 tabl/h	18 kp	_*	2.50%	_*

np -nie przedstawione * nie można było tabletkować

Tabletki zawierające zwykłą celulozę mikrokrystaliczną nie mogły być tabletkowane z zastosowaniem wyższej szybkości tabletkowania niż 30 000 tabletek/h, ponieważ tabletki rozpadały się.

Claims

1. Preparat farmaceutyczny zawierający jako składnik aktywny farmaceutycznie dopuszczalną sól kwasu dichlorometylenobisfosfonowego w ilości 50-90% wagowych w przeliczeniu na bezwodny klodronian disodowy, znamienny tym, że ma postać stałej formy dawkowania do podawania doustnego, zawierającej celulozę mikrokrystaliczną w ilości 5-25% wagowych, formowaną łącznie z ditlenkiem krzemu użytym w ilości od około 0,1 do 20% wagowych w stosunku do wagi celulozy mikrokrystalicznej.

2. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera a/ od około 60 do 80% wagowych bezwodnego klodronianu disodowego, b/ od około 8 do 20% wagowych krzemionkowanej celulozy mikrokrystalicznej, c/ od około 0,5 do 10% wagowych środków poślizgowych i/lub dezintegrujących.

3. Preparat według któregokolwiek z poprzednich zastrzeżeń, znamienny tym, że ma postać tabletki lub kapsułki.

4. Preparat według któregokolwiek z poprzednich zastrzeżeń, znamienny tym, że solą kwasu dichlorometylenobis-fosfonowego jest sól disodowa.

5. Sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się technikę granulowania na mokro.

6. Sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego według zastrz, 1, znamienny tym, że stosuje się technikę granulacji na sucho.

7. Sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się technikę bezpośredniego prasowania.

8. Zastosowanie celulozy mikrokrystalicznej formowanej łącznie z ditlenkiem krzemu użytym w ilości od około 0,1 do 20% wagowych w stosunku do wagi celulozy mikrokrystalicznej, do wytwarzania preparatu farmaceutycznego zawierającego jako składnik aktywny farmaceutycznie dopuszczalną sól kwasu dichlorometylenobisfosfonowego.