ES2065313T5

ES2065313T5 - Tableta con biodisponibilidad mejorada que contiene acido diclorometilendifosfonico como sustancia activa.

Info

Publication number: ES2065313T5
Application number: ES93111827T
Authority: ES
Inventors: Walter Preis; Bernd Musel; Gunter Dr. Neugebauer; Rolf-Dieter Dr. Gabel
Original assignee: Roche Diagnostics GmbH
Current assignee: Roche Diagnostics GmbH
Priority date: 1993-05-15
Filing date: 1993-07-24
Publication date: 2004-01-01
Anticipated expiration: 2013-07-24
Also published as: KR100263284B1; EP0625355B2; SK4895A3; AU4702093A; CZ287984B6; EP0697890A1; TW350772B; UA39884C2; DK0625355T4; DK0625355T3; PL307133A1; CA2162470C; HU9403160D0; KR960702322A; NO307548B1; IL106743A0; CN1095267A; ES2065313T3; DK0625355T5; PL173026B1

Abstract

LA INVENCION SE REFIERE A TABLETAS CON BIODISPONIBILIDAD MEJORADA DE LA SUSTANCIA ACTIVA DICLOROMETILENO ACIDO DIFOSFONICO DE UNA SAL TOLERABLE FISIOLOGICAMENTE Y UN CONTENIDO EN CELULOSA MICROCRISTALINA COMO SUSTANCIA AUXILIAR FARMACEUTICA, EMPAQUETADOS DE ESTE MEDICAMENTO CONTENIENDO ESTAS TABLETAS, LA UTILIZACION DE LA SUSTANCIA ACTIVA DICLOROMETILENO ACIDO DIFOSFONICO CONJUNTAMENTE CON CELULOSA MICROCRISTALINA PARA LA ELABORACION DE UNA TABLETA CON BIODISPONIBILIDAD MEJORADA Y UN PROCEDIMIENTO PARA LA ELABORACION DE LA TABLETA.

Description

Tableta con biodisponibilidad mejorada que contiene ácido diclorometilendifosfónico como sustancia activa.

El invento se refiere a tabletas con biodisponibilidad mejorada de la sustancia activa, ácido diclorometilendifosfónico (= ácido clodrónico) o de una sal fisiológicamente compatible de éste, y a una adición de celulosa microcristalina como sustancia auxiliar farmacéutica, a envases de medicamentos que contienen estas tabletas, a la utilización de ácido diclorometilendifosfónico conjuntamente con celulosa microcristalina para la producción de una tableta que tiene una biodisponibilidad mejorada, así como al procedimiento para la producción de esta tableta.

Es sabido que la sustancia activa ácido diclorometilendifosfónico, que también se conoce bajo el nombre de clodronato, se utiliza en medicamentos para el tratamiento de la osteólisis como consecuencia de metástasis óseas de tumores sólidos así como para el tratamiento de la hipercalcemia (compárese, por ejemplo, el documento de patente alemana DE-18.13.659). Entretanto se ha puesto también de manifiesto que se pueden emplear con éxito bisfosfonatos, tales como p. ej. el ácido clodrónico o sus sales fisiológicamente compatibles, en el tratamiento de la osteoporosis y el dolor causado por osteoporosis.

El compuesto debe de ser aplicado durante largo tiempo en una dosificación relativamente alta para el tratamiento de la osteólisis, a fin de poder desarrollar su efecto. El preparado consistente en cápsulas de Ostac® contienen la sustancia activa en forma de su sal de sodio (ácido clodrónico, sal de disodio x 4H_{2}O; P.M. = 360 g/mol) en una cantidad de 500 mg por cápsula. Referido a la sustancia activa ácido clodrónico (P.M. = 244,9 g/mol) esto corresponde a una cantidad de aproximadamente 340 mg. Para el tratamiento es necesaria la ingestión de cuatro cápsulas por día y en casos graves hasta de ocho cápsulas por día. Esto corresponde a una dosis a administrar diariamente de 1.360-2.720 mg de ácido clodrónico.

Por causa de esta alta dosificación necesaria de la sustancia activa se desarrollan en primer lugar formas de administración que contienen la sustancia activa con un contenido lo más alto que sea posible para poder estructurar lo más pequeño que sea posible el tamaño de forma de administración individual. En el documento de patente europea EP 0.275.468 se describen tales recetas con un contenido en sustancia activa de 80-95%. El preparado Ostac® posee un contenido porcentual de la sustancia activa, clodronato disódico tetrahidrato, de aproximadamente 500 mg (correspondiente a 91%) con un peso total de la masa para carga de cápsulas de aproximadamente 550 mg.

Para algunos pacientes, como consecuencia de su estado de salud plantea problemas el poder tragar cápsulas de tal tamaño entre 550-570 mg de masa de carga varias veces por día durante un período de tiempo prolongado.

Por otra parte, por razones de conseguir un mejor seguimiento del modo de ingestión por parte de los pacientes sería deseable reducir la ingestión diaria de cuatro hasta ocho cápsulas, puesto que la experiencia muestra que p.ej. se ejecuta más consecuentemente una ingestión en una o dos veces que una aplicación múltiple. En lo que se refiere a la dosis total necesaria de aproximadamente 1.400 mg, en casos graves de aproximadamente 2.700 mg de clodronato, que se deba administrar diariamente, serían necesarias con ella dos cápsulas relativamente grandes, cada una de las cuales tuviera un peso total de por lo menos 1.100 mg. Tales cápsulas, sin embargo, son desventajosas por razón de su tamaño.

Fue misión del invento poner a disposición una forma de presentación con biodisponibilidad mejorada de la sustancia activa, ácido clodrónico, con la cual se pueda reducir la dosis total que se ha de administrar diariamente al paciente y por consiguiente se pueda disminuir también el número de las formas de presentación que han de ser ingeridas diariamente, o a igualdad de frecuencia de ingestión se puedan utilizar formas de presentación de menor tamaño, tales como por ejemplo tabletas.

Sorprendentemente se descubrió que como formas de presentación, unas tabletas con una adición de celulosa microcristalina producen una biodisponibilidad más alta de la sustancia activa en comparación con las cápsulas en su aplicación a seres humanos. Con ello se hace posible disminuir a valores menores la dosis diaria que se ha de aplicar de ácido clodrónico. Especialmente, se encontró que las tabletas conformes al invento hacen posible una reducción de la dosis global diaria de ácido clodrónico a valores hasta de 60%. Esto significa que, por ejemplo, en lugar de la cantidad usual de 1.360 mg de ácido clodrónico, una dosis total diaria de aproximadamente 820 mg de ácido clodrónico produce un efecto terapéutico comparable.

Bajo la premisa de que un paciente en el caso normal tenía que ingerir cuatro cápsulas del preparado Ostac® con una dosis individual de aproximadamente 340 mg de ácido clodrónico (correspondiente a una dosis total diaria de 1.360 mg de ácido clodrónico), las tabletas conformes al invento conducen a una reducción de la dosis total diaria hasta aproximadamente 800-1.100 mg. Esto significa, por una parte, una reducción del contenido en sustancia activa por cada dosificación individual a aproximadamente 200-270 mg de ácido clodrónico y una reducción del peso total de la tableta a aproximadamente 350-500 mg cuando se debe mantener la ingestión de cuatro tabletas por día. Esto es importante especialmente para los pacientes que tienen dificultades al tragar tabletas de mayor tamaño. Mediante la reducción del contenido en sustancia activa se establece la posibilidad de reducir el peso total de la tableta, de manera tal que resulten tabletas relativamente pequeñas.

Con el fin de conseguir una reducción de la frecuencia de ingestión se pueden producir por otra parte tabletas que reemplacen a la ingestión hasta ahora usual de cuatro cápsulas de Ostac®. Mediante la sobresaliente biodisponibilidad, conseguida con la receta de acuerdo con el invento, es posible variar arbitrariamente dentro de determinados límites el contenido en sustancia activa por tableta, y por consiguiente el tamaño de las tabletas, en función de la frecuencia de ingestión diaria deseada.

Si se parte por ejemplo de una dosis total diaria de 1.360 mg de ácido clodrónico, que se administraba hasta ahora mediante cuatro cápsulas de Ostac®, y se establece como base la mayor biodisponibilidad encontrada en experimentos con seres humanos de la sustancia activa en las tabletas conforme al invento, que hace posible una reducción de la dosis total de ácido clodrónico a aproximadamente un 65% (correspondiente a 884 mg de ácido clodrónico), esta dosis diaria se puede administrar mediante dos, tres o cuatro tabletas conformes al invento que tienen un contenido en sustancia activa respectivamente de 442 mg, 295 mg ó 221 mg de ácido clodrónico. El tamaño de las tabletas se puede adaptar por consiguiente arbitrariamente a los respectivos requisitos. Las tabletas de mayor tamaño son ventajosas, especialmente cuando ha de temerse que el paciente no ejecute de manera consecuente la ingestión necesaria varias veces por día, y prefiera una ingestión a razón de una o dos veces por día. Las tabletas de menor tamaño son ventajosas en los casos en los cuales el paciente tenga dificultades al tragar las tabletas mayores y por consiguiente prefiera realizar la ingestión de tabletas de mayor tamaño varias veces por día. En el caso de una dosis global diaria mayor o menor que la dosis aquí descrita a modo de ejemplo, de 1.360 mg de ácido clodrónico, el establecimiento del contenido en sustancia activa por tableta se efectúa de manera análoga, dependiendo de las necesidades deseadas en lo que se refiere a la frecuencia de ingestión y al tamaño de las tabletas.

Los siguientes Ejemplos explican algunas formas de realización preferidas del invento.

a): una cápsula usual de Ostac® (con 340 mg de ácido clodrónico) se puede reemplazar por una tableta conforme al invento que tiene un contenido en sustancia activa de aproximadamente 220 mg. En el caso de que la sustancia activa se emplee en forma del tetrahidrato de la sal de sodio, esto significa una reducción de la cantidad de sustancia activa en la forma de presentación desde 500 mg hasta aproximadamente 235 mg.

b): Dos cápsulas usuales de Ostac® (con una dosis total de 680 mg de ácido clodrónico) se pueden reemplazar por una tableta de acuerdo con el invento, que tiene un contenido en sustancia activa de aproximadamente 440 mg. Esto significa, correspondiendo a los datos que se dan dentro del punto a), una disminución de la cantidad de sustancia activa desde 1.000 mg hasta 650 mg del tetrahidrato de clodronato disódico o, referido a la forma anhidra, desde 800 mg hasta 520 mg.

c): Tres cápsulas usuales de Ostac® (con una dosis total de 1.020 mg de ácido clodrónico) se pueden reemplazar por una tableta conforme al invento que tiene un contenido en sustancia activa de aproximadamente 660 mg o mediante dos tabletas que tienen cada una 330 mg.

d): Cuatro cápsulas usuales de Ostac® (con una dosis total de 1.360 mg de ácido clodrónico) se pueden reemplazar por una tableta conforme al invento que tiene un contenido en sustancia activa de aproximadamente 880 mg, o por dos tabletas cada una con aproximadamente 440 mg, o por tres tabletas cada una con aproximadamente 300 mg de ácido clodrónico.

Al realizar el cálculo anterior del contenido en sustancia activa de la tableta conforme al invento se establecieron como fundamento los resultados de estudios de bioequivalencia en seres humanos, de las cuales se desprendió que la ingestión de una tableta con un contenido en sustancia activa de 520 mg (referido a la forma anhidra del clodronato de sodio) es bioequivalente a la ingestión de dos cápsulas usuales de Ostac®, cada una con un contenido en sustancia activa de 400 mg. La medición de la concentración en suero de ácido clodrónico en la sangre de varios pacientes proporcionó valores ampliamente comparables durante un período de tiempo de 16 horas.

Las tabletas conformes al invento se pueden emplear especialmente para el tratamiento de la osteoporosis. Puesto que en estos casos se trata con frecuencia de una terapia a largo plazo, tiene importancia especial la ventajosa reducción de la dosis diaria de ácido clodrónico y por consiguiente la minimización de efectos secundarios posibles.

La tableta conforme al invento contiene la sustancia activa ácido diclorometilendifosfónico en una cantidad de 200-700 mg, referida al contenido en ácido clodrónico. Preferiblemente, se emplean las sales fisiológicamente compatibles del ácido clodrónico, especialmente las sales de metales alcalinos, con preferencia la sal de disodio, que se puede utilizar indistintamente como tetrahidrato o en forma anhidra. Evidentemente, se pueden emplear también otras sales fisiológicamente compatibles, tales como p.ej. las sales de litio, potasio, amonio o calcio o sus hidratos. El contenido porcentual en la sustancia activa (referido al ácido clodrónico) es de 10-65% en peso, preferiblemente de 50-60% en peso, especialmente alrededor de 55% en peso, referido al peso total del núcleo de las tabletas. En el caso de utilizarse el clodronato de sodio tetrahidrato como magnitud de referencia, la cantidad de sustancia activa es preferiblemente de 74-88%, especialmente alrededor de 80% del peso total de la tableta.

La adición conforme al invento de celulosa microcristalina referida al peso total del núcleo de una tableta, asciende a 5-15% en peso especialmente a 8-12% en peso. De modo especialmente preferido, el contenido en celulosa microcristalina asciende a aproximadamente 10% en peso. La celulosa microcristalina se emplea preferiblemente como Avicel®. En lugar de la celulosa microcristalina se pueden emplear también otros agentes con igual efecto, tales como p.ej. otros derivados modificados de celulosa o poli(etilenglicol) (PEG) 4.000-6.000.

La tableta contiene además una o varias sustancias coadyuvantes o de vehículo farmacéuticamente usuales, tales como p.ej. materiales de carga, agentes lubricantes, agentes disgregantes, agentes aglutinantes o agentes de desmoldeo. Como tales entran en consideración almidón (almidones de patata, trigo y maíz), lactosa, glucosa, manita, carbonato de calcio, fosfato de calcio, celulosa, talco u otros productos conocidos en la técnica para esta finalidad. La proporción de los materiales coadyuvantes y de vehículo farmacéuticos pueden variar dentro de amplios límites en función del contenido escogido en sustancia activa de la tableta y asciende en cada caso a 0,1-20% en peso.

La proporción de los materiales de carga asciende aproximadamente a 3-10%, preferiblemente 5-7% en peso, referido al peso total de la tableta. Como materiales de carga entran en cuestión especialmente almidón de maíz, talco y/o lactosa. La proporción de talco es preferiblemente de alrededor de 3,5-5%, y la proporción de almidón de maíz es de aproximadamente 2-5%, especialmente alrededor de 2,5% en peso.

La tableta puede contener los agentes lubricantes usuales. Como tales entran en cuestión preferiblemente dióxido de silicio, talco y/o ácido esteárico o sus sales, especialmente sus sales de magnesio o calcio. El contenido total en agentes lubricantes asciende a hasta 6% en peso, referido al peso total de las tabletas. Se pueden utilizar uno o varios agentes lubricantes en cantidades en cada caso iguales o diferentes. De modo preferible, el contenido es cada caso hasta de 3% en peso, especialmente de 0,1-2% en peso. Preferiblemente, se emplean estearato de magnesio y/o talco en el margen en cada caso de 0,2-2% en peso.

A la tableta se le pueden añadir, aparte de los materiales coadyuvantes antes mencionados, también agentes disgregantes de tabletas, que hacen posible una descomposición más rápida de la tableta al contacto con el líquido gástrico. Tales agentes disgregantes son por ejemplo carboximetil-almidón de sodio, croscarmelosa, crospovidona y otros agentes de igual efecto, que pueden estar presentes en cantidades hasta de 10% en peso, preferiblemente hasta de 3% en peso, referidas al peso total de la tableta. Preferiblemente, se emplea como agente disgregante carboximetil-almidón de sodio en el margen de 1-5% en peso, preferiblemente de 1-2% en peso.

El núcleo de la tableta, que sirve como magnitud de referencia para el cálculo de las relaciones en peso antes mencionadas, puede ser provisto de un revestimiento. El revestimiento puede servir por una parte para evitar el desagradable sabor de la tableta como tal. En este caso, durante la producción del revestimiento de la tableta se añaden sustancias saboreantes. El revestimiento puede retardar por otra parte también la puesta en libertad de la sustancia activa. Para ello se emplean materiales que en forma de una película de difusión aplicada contribuyen a una puesta en libertad retardada de la sustancia activa.

En estudios de biodisponibilidad se puso de manifiesto que por ejemplo una tableta conforme al invento con un contenido en sustancia activa de aproximadamente 420-460 mg de ácido clodrónico tiene una biodisponibilidad de la sustancia activa, que corresponde a la de dos cápsulas usuales, cada una con aproximadamente 340 mg de ácido clodrónico. El peso total de estas tabletas de acuerdo con el invento, que por consiguiente contienen el doble de la dosis usual, asciende en el caso de utilizarse el tetrahidrato del clodronato de sodio a valores entre aproximadamente 750-850 mg, preferiblemente de 790-810 mg. En el caso de utilizarse el clodronato anhidro, resulta mediante la menor cantidad pesada e introducida de sustancia activa que se necesita, un peso total más bajo de la tableta. En estos casos puede ser conveniente reducir en la misma relación durante la producción de la tableta la proporción de los materiales coadyuvantes y de vehículo farmacéuticos de modo correspondiente a la más baja cantidad pesada e introducida de la sustancia activa.

Asimismo, según la receta conforme al invento se pueden producir tabletas con un contenido en sustancia activa de 500-530 mg y un peso total máximo (referido al clodronato de sodio tetrahidrato) de 870-970, preferiblemente de 900-950 mg. Por consiguiente se pueden poner a disposición de acuerdo con el invento tabletas con dosis individuales y dobles, que son menores y por lo tanto mejor aplicables por vía oral que lo serían las recetas conocidas hasta el momento actual. Para una cápsula hasta ahora usual con un contenido en sustancia activa de 340 mg de ácido clodrónico (correspondiendo a aproximadamente 500 mg de clodronato disódico tetrahidrato, o 400 mg de clodronato disódico anhidro) según la receta conforme al invento se necesitan únicamente alrededor de 220 mg de sustancia activa, con lo cual el peso total de la tableta está situado en general entre 395 y 410 mg.

La tableta conforme al invento manifiesta también un buen comportamiento de disolución. Así, el régimen de disolución de la dosificación de 440 mg conforme al invento (determinado según el método de paletas (paddle) USP) ya después de 15 minutos es de por lo menos un 60% y después de 30 minutos de por lo menos un 75%.

Son objeto del invento también envases de medicamentos que contienen 30-400 tabletas conformes al invento para la administración de una dosis diaria de una hasta tres, preferiblemente dos tabletas (contenido en sustancia activa 420-460 o 500-530 mg) o de cuatro hasta ocho, preferiblemente cuatro tabletas (contenido en sustancia activa 200-270 mg).

Es objeto del invento además la utilización de la sustancia activa ácido diclorometilendifosfónico o de una sal fisiológicamente compatible de la misma, conjuntamente con celulosa microcristalina como material coadyuvante farmacéutico para la producción de una tableta que tiene una biodisponibilidad mejorada, preferiblemente de una tableta de tamaño usual con actividad doble en comparación con una cápsula usual.

Las tabletas de acuerdo con el invento se producen de un modo usual, llevando la masa de tabletas, antes de prensarla, por granulación (granulación en seco, en húmedo o por atomización) a una forma granular apropiada. Por regla general, la cantidad deseada de la sustancia activa para la forma de presentación a producir se mezcla en seco con aproximadamente 4-8% en peso de los materiales de carga y se granula con un agente aglutinante usual, por ejemplo almidón de maíz, o también solamente con agua. Además de ello, se pueden aplicar también otros procedimientos distintos que el de la compactación. El granulado así obtenido es reunido y mezclado, en un aparato mezclador usual en el comercio, con 5-15% en peso de celulosa microcristalina, hasta 6% en peso de un agente lubricante y hasta 3% en peso de un agente disgregante. Después del proceso de mezcladura el granulado se convierte en tabletas, o eventualmente de modo previo se rocía todavía con una solución aromática y se almacena hasta que ésta penetre a su través. Para el mejoramiento del sabor se puede también revestir la tableta acabada con una película.

Los datos de dosificación en los siguientes ejemplos de realización se refieren al contenido en ácido clodrónico (P.M. = 244,9). Para convertir por cálculo en el contenido en clodronato de disodio, anhidro (P.M. = 288,9) el factor de conversión es de aproximadamente 1,18 y en el caso del tetrahidrato (P.M. = 360,9) de aproximadamente 1,47.

Ejemplo 1 Tabletas con un contenido en sustancia activa de 440 mg de ácido clodrónico

a): A continuación se describe la producción de una magnitud de tanda de 200.000 tabletas con un contenido en sustancia activa de ácido clodrónico de 440 mg (correspondientes a 520 mg de clodronato de sodio, anhidro; o de 650 mg de clodronato de sodio tetrahidrato).

\dotable{\tabskip6pt#\hfil\+#\hfil\+\hfil#\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 Partida 1: \+ Ácido clodrónico\+\cr  \+ sal de disodio,
tetrahidrato \+ 129.945,4 g\cr  Partida 2: \+ Almidón de maíz \+
3.900,0 g\cr  Partida 3: \+ Talco \+ 5980,0 g\cr  Partida 4: \+
Carboximetil  -  almidón de sodio \+ 2654,6 g\cr 
Partida 5: \+ Estearato de magnesio \+ 520,0 g\cr  Partida 6: \+
Celulosa microcristalina \+ 15.600,0 g\cr  \+ Peso de una tanda \+
158.600,0
g\cr}

Los materiales empleados de los Partidas 1-3 se granulan. Al granulado se le añaden a continuación los materiales aditivos de los Partidos 4-6. La masa así producida se prensa a continuación para formar tabletas en maquinas apropiadas. El rendimiento en tabletas ópticamente irreprochables es de 177.215 unidades (88,6%).

b): En el caso de utilizarse la forma anhidra del clodronato de sodio resulta análogamente al Ejemplo 1a) la siguiente composición de la mezcla farmacéutica:

\dotable{\tabskip6pt#\hfil\+#\hfil\+\hfil#\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 Partida 1: \+ Ácido clodrónico\+\cr  \+ sal de disodio, anhidra \+
104.000,0 g\cr  Partida 2: \+ Almidón de maíz \+ 3121,3 g\cr 
Partida 3: \+ Talco \+ 4786,0 g\cr  Partida 4: \+
Carboximetil  -  almidón de sodio \+ 2124,6 g\cr 
Partida 5: \+ Estearato de magnesio \+ 416,2 g\cr  Partida 6: \+
Celulosa microcristalina \+ 12485,3 g\cr  \+ Peso de la tanda \+
126.933,4
g\cr}

La producción del granulado y de la masa para tabletas se efectúa análogamente al Ejemplo 1a).

La siguiente tabla reproduce la composición del núcleo de una tableta.

\nobreak\vskip.5\baselineskip\centering\begin{tabular}{|l|c|}\hline
  \+ Dosificación de 440 mg \\\hline  Clodronato de sodio x 4
H _{2} O  \+ 649,727 \\\hline  Talco  \+ 29,90 \\\hline  Almidón de
maíz  \+ 19,50 \\\hline  Celulosa microcristalina  \+ 78,00 \\\hline
 Carboximetil  -  almidón de sodio  \+ 13,273 \\\hline 
Estearato de magnesio  \+ 2,6 \\\hline  Peso de la tableta/mg   \+
793
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip

Las tabletas se adecuan especialmente para una aplicación de 2 tabletas por día y reemplazan con ello a 4 cápsulas usuales de Ostac.

Ejemplo 2 Tabletas con un contenido en sustancia activa de 509 mg de ácido clodrónico

La producción se efectúa análogamente al Ejemplo 1 para un tamaño de tanda de 200.000 tabletas con un contenido en sustancia activa de ácido clodrónico de 509 mg (correspondiente a 600 mg de clodronato de sodio, anhidro; o 750 mg de clodronato de sodio tetrahidrato) por tableta.

\dotable{\tabskip6pt#\hfil\+#\hfil\+\hfil#\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 Partida 1: \+ Ácido clodrónico\+\cr  \+ sal de disodio,
tetrahidrato \+ 150.000 g\cr  Partida 2: \+ Almidón de maíz \+ 4.500
g\cr  Partida 3: \+ Talco \+ 6.900 g\cr  Partida 4: \+
Carboximetil  -  almidón de sodio \+ 3.063 g\cr  Partida
5: \+ Estearato de magnesio \+ 600 g\cr  Partida 6: \+ Celulosa
microcristalina \+ 18.000 g\cr  \+ Peso de la tanda \+ 183.063
g\cr}

La siguiente tabla reproduce la composición por cada núcleo de tableta:

\nobreak\vskip.5\baselineskip\centering\begin{tabular}{|l|c|}\hline
  \+ Dosificación de 509 mg \\\hline  Clodronato de sodio x 4
H _{2} O  \+ 749,685 mg \\\hline  Talco  \+ 34,50 mg \\\hline 
Almidón de maíz  \+ 22,50 mg \\\hline  Celulosa microcristalina  \+
90,00 mg \\\hline  Carboximetil  -  almidón de sodio  \+
15,315 mg \\\hline  Estearato de magnesio  \+ 3,0 mg \\\hline  Peso
de la tableta/mg  \+ 915 mg
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip

Ejemplo 3 Tableta con un contenido en sustancia activa de 678 mg de ácido clodrónico

La producción se efectúa análogamente al Ejemplo 1 para una magnitud de tanda de 100.000 tabletas con un contenido en sustancia activa de ácido clodrónico de 678 mg (correspondiente a 800 mg de clodronato de sodio, anhidro; o 1.000 mg de clodronato de sodio tetrahidrato) por tableta.

\dotable{\tabskip6pt#\hfil\+#\hfil\+\hfil#\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 Partida 1: \+ Ácido clodrónico\+\cr  \+ sal de disodio,
tetrahidrato \+ 99.958 g\cr  Partida 2: \+ Almidón de maíz \+ 3.000
g\cr  Partida 3: \+ Talco \+ 4.600 g\cr  Partida 4: \+
Carboximetil  -  almidón de sodio \+ 2.042 g\cr  Partida
5: \+ Estearato de magnesio \+ 400 g\cr  Partida 6: \+ Celulosa
microcristalina \+ 12.000 g\cr  \+ Peso de la tanda 122.000
g\+\cr}

La siguiente tabla reproduce la composición por cada núcleo de tableta:

\nobreak\vskip.5\baselineskip\centering\begin{tabular}{|l|c|}\hline
  \+ Dosificación de 678 mg \\\hline  Clodronato de sodio x 4
H _{2} O  \+ 1.000,0 \\\hline  Talco  \+ 46,0 \\\hline  Almidón de
maíz  \+ 30,0 \\\hline  Celulosa microcristalina  \+ 120,0 \\\hline 
Carboximetil  -  almidón de sodio  \+ 20,42 \\\hline 
Estearato de magnesio  \+ 4,0 \\\hline  Peso de la tableta/mg  \+
1.220
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip

La precedente tableta reemplaza aproximadamente a tres cápsulas habituales de Ostac®.

Ejemplo 4 Tableta con un contenido en sustancia activa de 220 mg de ácido clodrónico

La producción se efectúa análogamente al Ejemplo 1 para una magnitud de tanda de 300.000 tabletas con un contenido en sustancia activa de ácido clodrónico de 220 mg (correspondientes a 260 mg de clodronato de sodio anhidro; o 325 mg de clodronato de sodio tetrahidrato) por tableta.

\dotable{\tabskip6pt#\hfil\+#\hfil\+\hfil#\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 Partida 1: \+ Ácido clodrónico\+\cr  \+ sal de disodio tetrahidrato
\+ 97.459 g\cr  Partida 2: \+ Almidón de maíz \+ 2.925 g\cr  Partida
3: \+ Talco \+ 4.485 g\cr  Partida 4: \+
Carboximetil  -  almidón de sodio \+ 1.992 g\cr  Partida
5: \+ Estearato de magnesio \+ 390 g\cr  Partida 6: \+ Celulosa
microcristalina \+ 11.700 g\cr  \+ Peso de la tanda \+ 118951
g\cr}

La siguiente tabla reproduce la composición por cada núcleo de tableta:

\nobreak\vskip.5\baselineskip\centering\begin{tabular}{|l|c|}\hline
  \+ Dosificación de 220 mg \\\hline  Clodronato de sodio x 4
H _{2} O  \+ 324,864 \\\hline  Talco  \+ 14,95 \\\hline  Almidón de
maíz  \+ 9,75 \\\hline  Celulosa microcristalina  \+ 39,0 \\\hline 
Carboximetil  -  almidón de sodio  \+ 6,64 \\\hline 
Estearato de magnesio  \+ 1,30 \\\hline  Peso de la tableta/mg  \+
396,5
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip

Las tabletas se adecuan especialmente para una administración de 4 tabletas por día y en casos graves de 8 tabletas por día. Éstas reemplazan a las habituales cápsulas de la Ostac®, cuyo peso total en el caso de utilizarse clodronato de sodio tetrahidrato es de 550 mg.

Ejemplo 5 Tableta con un contenido en sustancia activa de 254 mg de ácido clodrónico

La producción se efectúa análogamente al Ejemplo 1 para una magnitud de la tanda de 300.000 tabletas con un contenido en sustancia activa de ácido clodrónico de 254 mg (correspondiente a 300 mg de clodronato de sodio, anhidro; o 375 mg de clodronato de sodio tetrahidrato) por tableta.

\dotable{\tabskip6pt#\hfil\+#\hfil\+\hfil#\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 Partida 1: \+ Ácido clodrónico\+\cr  \+ sal de disodio,
tetrahidrato \+ 112.452 g\cr  Partida 2: \+ Almidón de maíz \+ 3.375
g\cr  Partida 3: \+ Talco \+ 5.175 g\cr  Partida 4: \+
Carboximetil  -  almidón de sodio \+ 2.298 g\cr  Partida
5: \+ Estearato de magnesio \+ 450 g\cr  Partida 6: \+ Celulosa
microcristalina \+ 13.500 g\cr  \+ Peso de la tanda \+ 137.337
g\cr}

La siguiente tabla reproduce la composición por cada núcleo de tableta:

\nobreak\vskip.5\baselineskip\centering\begin{tabular}{|l|c|}\hline
  \+ Dosificación de 254 mg \\\hline  Clodronato de sodio x 4
H _{2} O  \+ 374,84 \\\hline  Talco  \+ 17,25 \\\hline  Almidón de
maíz  \+ 11,25 \\\hline  Celulosa microcristalina  \+ 45,0 \\\hline 
Carboximetil  -  almidón de sodio  \+ 7,66 \\\hline 
Estearato de magnesio  \+ 1,50 \\\hline  Peso de la tableta/mg  \+
457,5
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip

Las tabletas se adecuan especialmente para una administración de 4 tabletas por día, en casos graves de 8 tabletas por día. Éstas reemplazan a las cápsulas habituales de la Ostac®, cuyo peso total es de 550 mg en el caso de utilizarse el clodronato de sodio tetrahidrato.

Ejemplo 6

24 pacientes recibieron la dosificación usual de dos cápsulas de Ostac® cada una con un contenido en sustancia activa de 340 mg de ácido clodrónico. La concentración en suero de ácido clodrónico se midió según métodos normalizados durante un período de tiempo de 16 horas. La evolución cronológica de la concentración en suero se deduce de la figura 1 (curva +).

El mismo grupo de pacientes recibió una tableta con un contenido en sustancia activa de 440 mg de ácido clodrónico. En comparación con el grupo tratado con Ostac® la evolución de la concentración media en suero de ácido clodrónico es ampliamente idéntica, es decir bioequivalente en lo que se refiere a la administración de dos cápsulas de Ostac®.

Claims

1. Tableta con biodisponibilidad mejorada de la sustancia activa, ácido clodrónico, o de una sal fisiológicamente compatible del mismo, un contenido de 5-15% en peso (referido al peso total de la tableta) de celulosa microcristalina como sustancia coadyuvante farmacéutica y un contenido en sustancia activa de ácido clodrónico de 200-700 mg.

2. Tableta según la reivindicación 1, con un contenido en celulosa microcristalina de 8-12%.

3. Tableta según las reivindicaciones 1 o 2, que contiene la sustancia activa en forma de la sal de disodio, preferiblemente en forma de tetrahidrato.

4. Tableta según las reivindicaciones 1-3, que contiene adicionalmente un material de carga, especialmente almidón de maíz o talco.

5. Tableta según las reivindicaciones 1-4, que contiene adicionalmente un agente lubricante (de deslizamiento) y un agente de disgregación.

6. Tableta según la reivindicación 5, en la que el agente lubricante (de deslizamiento) es una sal fisiológicamente compatible del ácido esteárico, preferiblemente estearato de magnesio, y el agente de disgregación es carboximetil-almidón de sodio.

7. Tableta según las reivindicaciones 1-6, con un contenido en la sustancia activa, ácido clodrónico, de 420-460 mg y un peso total de la tableta de 750-850 mg, preferiblemente de 790-810 mg.

8. Tableta según las reivindicaciones 1-6, con un contenido en la sustancia activa, ácido clodrónico, de 500-530 mg y un peso total de la tableta de 870-970 mg, preferiblemente 900-950 mg.

9. Tableta según las reivindicaciones 1-6, con un contenido en la sustancia activa, ácido clodrónico, de aproximadamente 200-270 mg y un peso total de la tableta de 350-500 mg.

10. Envase de medicamento que contiene 30-400 tabletas según las reivindicaciones 7 u 8 para la administración en una dosis diaria de una a tres tabletas, preferiblemente dos tabletas.

11. Envase de medicamento que contiene 30-400 tabletas según las reivindicaciones 9 para la administración en una dosis diaria de cuatro hasta ocho tabletas, preferiblemente cuatro tabletas.

12. Utilización de celulosa microcristalina en una cantidad de 5-15% en peso (referido al peso total de la tableta) como sustancia coadyuvante farmacéutica para aumentar la biodisponibilidad de la sustancia activa ácido clodrónico o de una sal fisiológicamente compatible del mismo.

13. Procedimiento para la producción de una tableta según las reivindicaciones 1-9, caracterizado porque se mezcla la sustancia activa conjuntamente con celulosa microcristalina y eventualmente otros materiales coadyuvantes o de vehículo farmacéuticos según procedimientos en sí conocidos, y se prensa para formar tabletas.

14. Procedimiento según la reivindicación 13, caracterizado porque se mezcla la sustancia activa con aproximadamente 4-8% en peso de los materiales de carga, se granula con un agente aglutinante usual, al granulado obtenido se le añade en un equipo mezclador usual 5-15% en peso de celulosa microcristalina, hasta 3% en peso de un agente disgregante y hasta 6% en peso de un agente lubricante, el granulado se transforma en tabletas después del proceso de mezcladura y eventualmente el núcleo de tableta obtenido se provee de un revestimiento para la mejoría del sabor o para la liberación retardada de la sustancia activa.

15. Procedimiento según la reivindicación 14, caracterizado porque se granula la sustancia activa con 6-7% en peso de los materiales de carga y al granulado se le añade 8-12% en peso de celulosa microcristalina, hasta 2% en peso de un agente disgregante y hasta 3% en peso de un agente lubricante (de deslizamiento).

16. Procedimiento según una de las reivindicaciones 14 o 15, caracterizado porque como materiales de carga se emplean almidón de maíz y/o talco.

17. Procedimiento según una de las reivindicaciones 14-16, caracterizado porque como agente lubricante o de deslizamiento se emplea estearato de magnesio y como agente de disgregación se emplea carboximetil-almidón de sodio.