FI111519B - Menetelmä sellaisen tabletin valmistamiseksi, joka sisältävää vaikuttavana aineena dikloorimetyleenifosfonihappoa - Google Patents
Menetelmä sellaisen tabletin valmistamiseksi, joka sisältävää vaikuttavana aineena dikloorimetyleenifosfonihappoa Download PDFInfo
- Publication number
- FI111519B FI111519B FI945313A FI945313A FI111519B FI 111519 B FI111519 B FI 111519B FI 945313 A FI945313 A FI 945313A FI 945313 A FI945313 A FI 945313A FI 111519 B FI111519 B FI 111519B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- active ingredient
- tablet
- weight
- tablets
- clodronic acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
111519
Menetelmä sellaisen tabletin valmistamiseksi, joka sisältää vaikuttavana aineena dikloorimetyleenidifosfonihappoa
Keksintö koskee valmistusmenetelmää tableteille, joiden 5 vaikuttavan aineen dikloorimetyleenidifosfonihapon (klodronihapon) tai sen fysiologisesti hyväksyttävän suolan biologista hyötyosuutta on parannettu ja jotka sisältävät lisäksi mikrokiteistä selluloosaa farmaseuttisena apuaineena.
10
Tiedetään, että vaikuttavaa ainetta dikloorimetyleenidifos-fonihappoa, tunnettu myös nimellä klodronaatti, käytetään lääkeaineissa kiinteiden kasvaimien luumetastaasien seurauksena tapahtuvan osteolyysin eli luun pehmenemisen ja tuhou-15 tumisen hoitoon sekä hyperkalsemian hoitoon (vrt. esim. DE-18 13 659) . Tällä välin on myös käynyt ilmi, että bifosfo-naatteja, kuten esim. klodronihappoa tai sen fysiologisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan käyttää menestyksellisesti osteoporoosin ja osteoporoosin aiheuttaman kivun hoidossa.
20
Yhdistettä täytyy antaa osteolyysin hoidossa suhteellisen korkeana annostuksena pitemmän ajan kuluessa, jotta sen vaikutus kehittyisi. Valmiste Ostac tR)-kapseli sisältää vaikuttavaa ainetta sen natriumsuolan muodossa (klodronihap- 2 5 po, dinatriumsuola x 4 H20; MW = 3 60 g/mooli) määrän.ollessa • 500 mg/kapseli. Vaikuttavaan aineeseen klodronihappoon näh den (MW = 244,9 g /mooli) tämä vastaa noin 340 mg:n määrää. Hoidon aikana pitää ottaa päivittäin neljä kapselia, vaikeissa tapauksissa korkeintaan 8 kapselia päivässä. Tämä 3 0 vastaa päivittäin annettavaa 13 60 - 2710 mg:n suuruista - klodronihapon annosta.
• · > Tämän vaikuttavan aineen tarvittavan korkean annostuksen vuoksi kehitettiin ensiksi lääkemuotoja, jotka sisältävät 35 vaikuttavaa ainetta mahdollisimman suurina pitoisuuksina, jotta yksittäisen lääkemuodon koko voitaisiin pitää mahdollisimman pienenä. Patenttijulkaisussa EP 0 275 468 kuvataan tällaisia valmistusohjeita, joiden vaikuttavan aineen pitoi- 2 111519 suus oli 80 - 95 %. Ostac (R>-valmisteen vaikuttavan aineen dinatriumklodronaattitetrahydraatin prosentuaalinen pitoisuus on noin 500 mg (vastaa 91 %), kapselin täyttömassan kokonaispainon ollessa noin 550 mg.
5
Joidenkin potilaiden on heidän terveydentilansa takia vaikea niellä useamman kerran päivässä pitemmän hoitojakson aikana kapseleita, joiden täyttöpaino on 550 - 570 mg.
10 Toisaalta, jotta potilaat noudattaisivat paremmin hoito-ohjeita, olisi toivottavaa vähentää 4-8 kapselin päivittäistä annostusta, koska kokemus on osoittanut, että esim. kerran tai kahdesti päivässä tapahtuvaa lääkkeen annostelua noudatetaan johdonmukaisemmin kuin useamman kerran päivässä 15 tapahtuvaa lääkkeen annostelua. Mitä tulee tarvittavaan, noin 1400 mg:n suuruiseen, vaikeissa tapauksissa noin 2700 mg:n suuruiseen päivittäin otettavaan klodronaatin kokonais-annokseen, tarvittaisiin tällöin kaksi suhteellisen suurta kapselia, joiden kokonaispaino olisi kulloinkin vähintään 20 1100 mg. Tällaiset kapselit eivät kuitenkaan ole hyviä nii den koon vuoksi.
Keksinnön tehtävänä oli asettaa käyttöön lääkemuoto, jonka vaikuttavan aineen klodronihapon biologista hyötyosuutta on --- - 2 5 parannettu, minkä johdosta potilaalle päivittäin annettavaa kokonaisannosta voidaan pienentää ja täten myös päivittäin otettavien antomuotojen lukumäärää voidaan vähentää tai antotiheyden ollessa sama, voidaan käyttää pienempiä lääke-muotoja, kuten esimerkiksi tabletteja.
30 * Yllättäen todettiin, että lääkemuotoina tableteilla, jotka sisältävät lisäksi mikrokiteistä selluloosaa, on parempi vaikuttavan aineen biologinen hyötyosuus kapseleihin verrattuna valmisteita ihmisille annettaessa. Tämän johdosta on 35 mahdollista pienentää klodronihapon päivittäin annettavan annoksen määrää. Erityisesti todettiin, että keksinnönmukai-set tabletit mahdollistavat klodronihapon päivittäin annettavan kokonaisannoksen pienentämisen noin 60 % itiin. Tämä 3 111519 merkitsee, että esimerkiksi klodronihapon tavallisen määrän 1360 mg:n sijasta käytetty päivittäinen noin 820 mg:n suuruinen klodronihapon kokonaisannos saa aikaan vertailukelpoisen terapeuttisen vaikutuksen.
5
Sillä edellytyksellä, että potilaan täytyisi normaalitapauksessa ottaa neljä kapselia OstaclR)-valmistetta kerta-annoksen ollessa noin 340 mg klodronihappoa (vastaa klodronihapon 13 60 mg: n suuruista päivittäistä kokonaisannosta), saavat 10 keksinnönmukaiset tabletit aikaan päivittäisen kokonaisan-noksen pienenemisen noin 800 - 1100 mg:aan. Tämä merkitsee toisaalta vaikutusainepitoisuuden alenemista/kerta-annos noin 200 - 270 mg:aan klodronihappoa ja tabletin kokonaispainon alenemista noin 350 - 500 mg:aan, jos tabletit on 15 tarkoitus ottaa neljä kertaa päivässä. Tällä on merkitystä erityisesti sellaisille potilaille, joiden on vaikea niellä suurempia tabletteja. Vaikutusainepitoisuuden alentaminen tarjoaa mahdollisuuden pienentää tabletin kokonaispainoa, joten tuloksena on suhteellisen pienet tabletit.
20
Jotta voitaisiin harventaa lääkkeiden antokertoja, voidaan toisaalta valmistaa tabletteja, jotka korvaavat tähän mennessä tavanomaisen neljän Ostac(R)-kapselin annon. Keksinnön-mukaisella valmistusohjeella saavutetun erinomaisen biologi-25 sen hyötyosuuden johdosta on mahdollista vaihdella vaikutus-ainepitoisuutta/ tabletti ja täten tabletin kokoa mielivaltaisesti määrättyjen rajojen sisällä halutusta päivittäisestä antotiheydestä riippuen.
30 Jos esimerkiksi lähdetään 1360 mg:n suuruisesta päivittäi-' sestä klodronihapon kokonaisannoksesta, joka tähän mennessä • m 1 * on annettu neljänä Ostac""-kapselina, ja käytetään perustana ihmiskokeissa todettua vaikuttavan aineen parempaa biologis-. ta hyötyosuutta keksinnönmukaisesti saaduissa tableteissa, 35 mikä mahdollistaa klodronihapon kokona is annoksen pienentämisen noin 65 prosenttiin (vastaa 884 mg klodronihappoa), niin tämä päivittäinen annos voidaan antaa kahtena, kolmena tai neljänä tablettina, joiden vaikutusainepitoisuus on kul- 4 111519 loinkin 442 mg, 295 mg tai 221 mg klodronihappoa. Tabletin koko voidaan täten sovittaa mielivaltaisesti kulloisiakin tarpeita vastaavaksi. Suuremmat tabletit ovat edullisia erityisesti silloin, kun on pelättävissä, että potilas ei 5 noudata johdonmukaisesti useamman kerran päivässä vaadit tavaa lääkkeen annostelua, ja tällöin pidetään edullisena kerran tai kahdesti päivässä tapahtuvaa lääkkeen annostelua. Pienemmät tabletit ovat edullisia sellaisissa tapauksissa, joissa potilaan on vaikea niellä suurempia tabletteja ja 10 täten pidetään edullisena pienempien tablettien annostelua useamman kerran päivässä. Suuremmassa tai pienemmässä päivittäisessä kokonaisannoksessa, kuin tässä esimerkkinä kuvatussa 1360 mg:n suuruisessa klodronihapon annoksessa, tapahtuu vaikutusainepitoisuuden määrääminen/tabletti vastaavalla 15 tavalla kulloinkin aina haluttujen vaatimusten mukaisesti koskien antotiheyttä ja tablettien kokoa.
Seuraavat esimerkit selventävät joitakin keksinnön edullisena pidettyjä suoritusmuotoja: 20 a) Tavanomainen Ostac(R1-kapseli (340 mg klodronihappoa) voidaan korvata keksinnönmukaisella tabletilla, jonka vaiku-tusainepitoisuus on noin 220 mg. Siinä tapauksessa, että vaikuttavaa ainetta käytetään natriumsuolan tetrahydraatti- 25 na, tarkoittaa tämä antomuodon vaikutusainemäärän alentumista 500 mg:sta noin 325 mg:aan.
b) Kaksi tavanomaista Ostac"0-kapselia (kokonaisannos 680 mg klodronihappoa) voidaan korvata keksinnönmukaisella table- 30 tiliä, jonka vaikutusainepitoisuus on noin 440 mg. Tämä tarkoittaa kohdan a) tietojen mukaisesti vaikutusainemäärän alenemista 1000 mg:sta noin 650 mg:aan dinatriumklodronaatin tetrahydraattia tai 800 mg:n vedettömän muodon alenemista 520 mg:aan.
35 c) Kolme tavanomaista OstactR)-kapselia (kokonaisannos 1020 mg klodronihappoa) voidaan korvata keksinnönmukaisella tabletilla, jonka vaikutusainepitoisuus on noin 660 mg tai 5 111519 kahdella tabletilla, joiden vaikutusainepitoisuus on kulloinkin 330 mg.
d) Neljä tavanomaista Ostac(R1-kapselia (kokonaisannos 13 60 5 mg klodronihappoa) voidaan korvata keksinnönmukaisella tabletilla, jonka vaikutusainepitoisuus on noin 880 mg tai kahdella tabletilla, joiden vaikutusainepitoisuus on kulloinkin noin 440 mg tai kolmella tabletilla, joiden vaikutusainepitoisuus on kulloinkin 300 mg.
10
Edellä olevassa keksinnönmukaisesti saadun tabletin vaiku-tusainepitoisuuden laskemisessa käytettiin perustana ihmisillä suoritettujen bioekvivalenttitutkimusten tuloksia, joista kävi ilmi, että yksi tabletti, jonka vaikutusainepi-15 toisuus on 520 mg (laskettuna natriumklodronaatin vedettömän muodon määrästä), vastaa bioekvivalenttisesti kahta tavanomaista, kulloinkin 400 mg vaikuttavaa ainetta sisältävää Ostac1R>-kapselia. Mittaamalla klodronihapon seerumikonsent-raatio useamman potilaan verestä saatiin tulokseksi hyvin 20 vertailukelpoiset arvot 16 tunnin ajanjakson aikana.
Keksinnönmukaisesti saatuja tabletteja voidaan käyttää erityisesti osteoporoosin hoitoon. Koska näissä tapauksissa on usein kyse pitkäaikaishoidosta, on erittäin tärkeää piene-25 ntää klodronihapon päivittäistä annosta ja täten minimoida mahdolliset sivuvaikutukset.
Keksinnönmukaisesti saatu tabletti sisältää vaikuttavaa ainetta dikloorimetyleenidifosfonihappoa 50 - 900 mg, edulli-30 sesti 200 - 700 mg, klodronihapon pitoisuuteen nähden. Edul- lisesti käytetään klodronihapon fysiologisesti hyväksyttäviä ' ‘ " suoloja, erityisesti alkalisuoloja, edullisesti dinatrium- suolaa, jota voidaan käyttää joko tetrahydraattina tai vedettömänä muotona. Luonnollisesti voidaan käyttää myös 35 muita fysiologisesti hyväksyttäviä suoloja, kuten esimerkiksi litium-, kalium-, ammonium- tai kalsiumsuolaa tai niiden hydraatteja. Vaikuttavan aineen prosentuaalinen pitoisuus (klodronihappoon nähden) on 10 - 65 painoprosenttia, edulli- 6 111519 sesti 50 - 60 painoprosenttia, erityisesti noin 55 painoprosenttia, laskettuna tabletin ydinosan kokonaispainosta. Käytettäessä natriumklodronaattitetrahydraattia vertailusuu-reena on vaikutusainemäärä edullisesti 74 - 88 %, erityises-5 ti noin 80 % tabletin kokonaispainosta.
Mikrokiteisen selluloosan keksinnönmukainen lisäys on 1 - 20 painoprosenttia laskettuna tabletin ydinosan kokonaispainosta, erityisesti 5-15 painoprosenttia tai 8-12 painopro-10 senttiä. Mikrokiteisen selluloosan pitoisuus on erityisen edullisesti 10 painoprosenttia. Mikrokiteisenä selluloosana käytetään edullisesti Avicel<R1 :ää. Mikrokiteisen selluloosan sijasta voidaan myös käyttää muita samalla tavalla vaikuttavia aineita, kuten esim. muita modifioituja selluloosajoh-15 dannaisia tai polyetyleeniglykoli (PEG) 4000 - 6000:tta.
Tabletti sisältää edelleen yhtä tai useampaa farmaseuttisesti tavanomaista apu- tai kantaja-ainetta, kuten esim. täyteaineita, liukuaineita, hajotusaineita, sideaineita tai muo-20 tojen erotusaineita. Tällaisina tulevat kysymykseen tärkkelys (peruna-, vehnä- ja maissitärkkelys), laktoosi, glukoosi, mannitoli, kalsiumkarbonaatti, kalsiumfosfaatti, selluloosa, talkki tai muut tähän tarkoitukseen tekniikassa tunnetut tuotteet. Farmaseuttisten apu- ja kantaja-aineiden 25 osuus voi vaihdella suuresti kulloinkin aina valitun tabletin vaikutusainepitoisuuden mukaan ja se on kulloinkin 0,1 -20 painoprosenttia.
Täyteaineiden osuus on noin 3 - 10 %, edullisesti 5-7 30 painoprosenttia, laskettuna tabletin kokonaispainosta. Täy-• teaineina tulevat kyseeseen erityisesti maissitärkkelys, talkki ja/tai laktoosi. Talkin osuus on edullisesti noin 3,5 - 5 %, maissi tärkkelyksen osuus noin 2 - 5 %, erityisesti noin 2,5 painoprosenttia.
Tabletti voi sisältää tavanomaisia liukuaineita. Tällaisina tulevat kyseeseen edullisesti piidioksidi, talkki ja/tai steariinihappo tai sen suolat, erityisesti sen magnesium- 35 7 111519 tai kalsiumsuolat. Liukuaineiden kokonaispitoisuus on korkeintaan 6 painoprosenttia, laskettuna tabletin kokonaispainosta. Tällöin voidaan käyttää yhtä tai useampaa liukuainet-ta kulloinkin samoissa tai eri suuruisissa määrissä. Edulli-5 sesti pitoisuus on kulloinkin korkeintaan 3 painoprosenttia, erityisesti 0,1 - 2 painoprosenttia. Edullisesti käytetään magnesiumstearaattia ja/tai talkkia kulloinkin 0,2 - 2 painoprosenttia .
10 Tablettiin voidaan edelleen lisätä edellä mainittujen apuaineiden lisäksi vielä tablettien hajotusaineita, jotka saavat aikaan tabletin nopamman hajoamisen sen joutuessa kosketuksiin mahanesteen kanssa. Tällaisia hajotusaineita ovat esimerkiksi natriumkarboksimetyylitärkkelys, Crosscarmellose, 15 Crospovidone ja muut vastaavasti vaikuttavat aineet, joita voi olla korkeintaan 10 painoprosenttia, edullisesti korkeintaan 3 painoprosenttia, laskettuna tabletin kokonaispainosta. Edullisesti käytetään hajotusaineena natriumkarboksi-metyylitärkkelystä 1-5 painoprosenttia, edullisesti 1 -2 20 painoprosenttia.
Tabletin ydinosa, joka toimii vertailusuureena mainittuja painosuhteita laskettaessa, voi olla päällystetty päällys-kerroksella. Päällyskerrosta voidaan toisaalta käyttää --- 25 tabletin epämiellyttävän maun peittämiseen sellaisenaan.
Tässä tapauksessa lisätään tabletin päällyskerrosta valmistettaessa makua parantavaa ainetta. Päällyskerros voi toisaalta myös hidastaa vaikuttavan aineen vapautumista. Tällöin käytetään aineita, jotka diffuusiokalvon muodossa 30 edesauttavat vaikuttavan aineen hidastettua vapautumista.
'* Biologisia hyötyosuuksia tutkittaessa ilmeni, että esimer kiksi 420 - 460 mg vaikuttavaa ainetta klodronihappoa sisältävän keksinnönmukaisen tabletin biologinen hyötyosuus vas-35 taa kahden tavanomaisen, kulloinkin noin 340 mg klodronihappoa sisältävän kapselin hyötyosuuutta. Tämän keksinnönmukaisen tabletin kokonaispaino, joka samalla sisältää kaksinkertaisen tavallisen annoksen, on natriumklodronaatin tetra- 8 111519 hydraattia käytettäessä 750 - 850 mg, edullisesti 790 - 810 mg. Käytettäessä vedetöntä klodronaattia saadaan tulokseksi vaikuttavan aineen vaadittavan alhaisemman määrän johdosta pienempi tabletin kokonaispaino. Näissä tapauksissa tabletin 5 valmistuksessa voi olla tarkoituksenmukaista alentaa farmaseuttisten apu- ja kantaja-aineiden osuus vaikuttavan aineen alhaisempaa määrää vastaavaksi samassa suhteessa.
Keksinnönmukaisen valmistusohjeen mukaisesti voidaan samoin 10 valmistaa tabletteja, joiden vaikutusainepitoisuus on 500 -530 mg ja maksimikokonaispaino (natriumklodronaatti-tetra-hydraattiin nähden ) 870 - 970, edullisesti 900 -950 mg.
Tällöin voidaan keksinnönmukaisesti asettaa käytettäväksi tabletteja, jotka sisältävät yksinkertaisia ja kaksinkertai-15 siä annoksia ja jotka ovat pienempiä ja täten paremmin suun kautta annosteltavissa kuin tähän mennessä tunnettujen valmistusohjeiden mukaan valmistetut tabletit. Tähän mennessä tavanomaisiin kapseleihin, jotka sisältävät 340 mg vaikuttavaa ainetta klodronihappoa (vastaten noin 500 mg dinatrium-20 klodronaattitetrahydraattia tai 400 mg vedetöntä dinatrium-klodronaattia) tarvitaan keksinnönmukaisen valmistusohjeen mukaan enää ainoastaan noin 220 mg vaikuttavaa ainetta, minkä johdosta tabletin kokonaispaino on yleensä 395 - 410 mg.
25
Keksinnönmukaisesti saadun tabletin liukenemisominaisuudet osoittautuvat myös hyviksi. Niinpä keksinnönmukaisen 440 mg:n suuruisen annostuksen liukenemisarvot (määritetty USP-paddle-menetelmän mukaan) ovat jo 15 minuutin kuluttua 60 % 30 ja 30 minuutin kuluttua vähintään 75 %.
> · « Lääkeainepakkaukset, jotka sisältävät 30 - 400 keksinnönmu-kaista tablettia, on tarkoitettu annettavaksi yhden - kolmen tabletin, edullisesti kahden tabletin päivittäisenä annok-35 sena (vaikutusainepitoisuus 420 - 460 tai 500 - 530 mg) tai neljän - kahdeksan tabletin, edullisesti neljän tabletin päivittäisenä annoksena (vaikutusainepitoisuus 200 - 270 mg) .
9 111519
Tabletteja valmistetaan tavanomaisella tavalla siten, että tablettimassa saatetaan ennen puristusta rakeistamalla (kuiva-, kostea- tai srayrakeistus) sopivaan rakeiseen muotoon. Yleensä haluttuun määrään vaikuttavaa ainetta sekoi-5 tetaan kuivana valmistettavaa antomuotoa varten noin 4-8 painoprosenttia täyteaineita ja sitten rakeistetaan tavanomaisella sideaineella, esimerkiksi maissitärkkelyksellä tai myös ainoastaan vedellä. Tämän lisäksi voidaan myös käyttää muita menetelmiä, kuten puristusrakeistusta. Näin saatuihin 10 rakeisiin lisätään sitten kaupallisesti tavanomaisessa se-koituslaitteessa 5-15 painoprosenttia mikrokiteistä selluloosaa, korkeintaan 6 painoprosenttia liukuainetta, korkeintaan 3 painoprosenttia hajotusainetta ja sekoitetaan. Sekoituksen jälkeen rakeet tabletoidaan tai mahdollisesti 15 niihin ruiskutetaan vielä etukäteen aromiliuosta ja varastoidaan, kunnes liuos on läpäissyt kaiken. Maun parantamiseksi voidaan valmis tabletti vielä päällystää kalvolla.
Seuraavien suoritusesimerkkien annostusmäärät viittaavat 20 klodronihappopitoisuuteen (MW = 244,9). Dinatriumklodronaa- tin (vedetön) pitoisuuteen (MW = 288,9) muunnettaessa on muuntotekijä noin 1,18, tetrahydraatin tapauksessa (MW = 360,9) noin 1.47.
2 5 Esimerkki 1
Tabletit, joiden vaikutusainepitoisuus on 440 mg klodroni-happoa a) Seuraavassa kuvataan 200 000 tabletin seoksen valmistusta, jolloin vaikuttavan aineen klodronihapon pitoisuus tab-30 leteissä on 440 mg (vastaa 520 mg natriumklodronaattia, vedetöntä; tai 650 mg natriumklodronaattitetrahydraattia).
10 111519 1:klodronihappo dinatriumtetrahydraatti 129945,4 g 2: maissitärkkelys 3900,0 g 3: talkki 5980,0 g 5 4: natriumkarboksimetyylitärkkelys 2654,6 g 5: magnesiumstearaatti 520,0 g 6: mikrokiteinen selluloosa 15600,0 g seoksen paino 158600,0 g 10 Kohtien 1-3 käyttöaineet rakeistetaan. Rakeisiin sekoitetaan tämän jälkeen kohtien 4-6 lisäaineet. Näin valmistettu massa puristetaan sitten sopivissa koneissa tableteiksi. Optisesti moitteettomien tablettien saanto on 177 215 kappaletta. (88,6 %).
15 b) Käytettäessä natriumklodronaatin vedetöntä muotoa saadaan tulokseksi esimerkin la) mukaisesti farmaseuttisen seoksen seuraava koostumus: 20 1:klodronihappo dinatriumsuola, vedetön 104000,0 g 2: maissitärkkelys 3121,3 g 3: talkki 4786,0 g 4: natriumkarboksimetyylitärkkelys 2124,6 g 25 5: magnesiumstearaatti 416,2 g 6: mikrokiteinen selluloosa 12485,3 g 9 seoksen paino 126933,4 g
Rakeiden ja tablettimassan valmistus tapahtuvat vastaavasti, 30 kuten esimerkissä la).
111519
Seuraava taulukko esittää tabletin ydinosan koostumuksen: 11 440 mg:n annos 5 _ _ natriumklodronaatti ' X 4 H20 6 4 9,7 2 7 talkki 29,90 10 _ maissitärkkelys 19,50 mikrokiteinen selluloosa 78,00 15 natriumkarboksimetyylitärkkelys 13,273 magnesiumstearaatti 2,6 tabletin paino/mg 793 20
Tabletit soveltuvat erityisesti 2 tabletin päivittäiseen antoon ja korvaavat tällä 4 alkuperäistä Ostac-kapselia.
Esimerkki 2 25 Tabletit, joiden vaikutusainepitoisuus on 509 mg klodroni-happoa m • Valmistus tapahtuu vastaavasti, kuten esimerkissä 1, seoksen suuruuden ollessa 200 000 tablettia, jolloin vaikuttavan aineen klodronihapon pitoisuus tableteissa on 509 mg (vastaa 30 600 mg natriumklodronaattia, vedetöntä; tai 750 mg natrium- klodronaattitetrahydraattia)/tabletti.
1:klodronihappo • ·« : dinatriumtetrahydraatti 150000 g 2: maissitärkkelys 4500 g 35 3: talkki 6900 g 4: natriumkarboksimetyylitärkkelys 3063 g 5: magnesiumstearaatti 600 g 6: mikrokiteinen selluloosa 18000 g seoksen paino 183063 g
Seuraava taulukko esittää tabletin ydinosan koostumuksen: 12 111519 509 mg:n annos 5 natriumklodronaatti X 4 HjO 749,685 mg talkki 34,50 mg 10 _ maissitärkkelys 22,50 mg mikrokiteinen selluloosa 90,00 mg 15 natriumkarboksimetyylitärkkelys 15,315 mg magnesiumstearaatti 3,0 mg tabletin paino/mg 915 mg 20 _
Tabletit soveltuvat erityisesti 2 tabletin päivittäiseen antoon ja korvaavat tällä 4 alkuperäistä Ostac-kapselia.
Esimerkki 3 25 Tabletti, jonka vaikutusainepitoisuus on 678 mg klodroni-happoa « • Valmistus tapahtuu vastaavasti, kuten esimerkissä 1, seoksen suuruuden ollessa 100 000 tablettia, jolloin vaikuttavan aineen klodronihapon pitoisuus tableteissa on 678 mg (vastaa 30 800 mg natriumklodronaattia, vedetöntä; tai 1000 mg natrium- klodronaattitetrahydraattia) /tabletti.
1:klodronihappo • · : : dinatriumtetrahydraatti 99958 g 2: maissitärkkelys 3000 g 35 3: talkki 4600 g 4: natriumkarboksimetyylitärkkelys 2042 g 5: magnesiumstearaatti 400 g 6: mikrokiteinen selluloosa 12000 g seoksen paino 122000,0 g 111519
Seuraava taulukko esittää tabletin ydinosan koostumuksen: 13 678 mg:n 5 annos natriumklodronaatti x 4 H20 1 0 0 0,0 10 talkki 46,0 maissitärkkelys 30,0 mikrokiteinen selluloosa 120,0 15 natriumkarboksimetyylitärkkelys 20,42 magnesiumstearaatti 4,0 20 tabletin paino/mg 1220
Edellä oleva tabletti korvaa noin kolme alkuperäistä Ostac(R,-kapselia.
25
Esimerkki 4 • Tabletti, jonka vaikutusainepitoisuus on 220 mg klodroni-happoa
Valmistus tapahtuu vastaavasti, kuten esimerkissä l, seoksen 30 suuruuden ollessa 300 000 tablettia, jolloin vaikuttavan aineen klodronihapon pitoisuus tableteissa on 220 mg (vastaa 260 mg natriumklodronaattia, vedetöntä; tai 325 mg natrium- • » Λ '* klodronaattitetrahydraattia) /tabletti.
14 111519 1:klodronihappo dinatriumtetrahydraatti 97459 g 2: maissitärkkelys 2925 g 3: talkki 4485 g 5 4: natriumkarboksimetyylitärkkelys 1992 g 5: magnesiumstearaatti 390 g 6: mikrokiteinen selluloosa 11700 g seoksen paino 118951 g 10 Seuraava taulukko esittää tabletin ydinosan koostumuksen: 220 mg:n annos 15 _ natriumklodronaatti X 4 HjO 324,864 talkki 14,95 20 _ maissitärkkelys 9,75 mikrokiteinen selluloosa 39,0 25 natriumkarboksimetyylitärkkelys 6,64 : magnesiumstearaatti 1,30 tabletin paino/mg 396,5 30 _
Tabletit soveltuvat erityisesti neljän tabletin päivittäi-' seen antoon sekä vaikeissa tapauksissa kahdeksan tabletin päivittäiseen antoon. Ne korvaavat alkuperäiset Ostac(R)-35 kapselit, joiden kokonaispaino on natriumklodronaatti-tetra-hydraattia käytettäessä 550 mg.
15 111519
Esimerkki 5
Tabletti, jonka vaikutusainepitoisuus on 254 mg klodroni-happoa
Valmistus tapahtuu vastaavasti, kuten esimerkissä 1, seoksen 5 suuruuden ollessa 300 000 tablettia, jolloin vaikuttavan aineen klodronihapon pitoisuus tableteissa on 254 mg (vastaa 300 mg natriumklodronaattia, vedetöntä; tai 375 mg natrium-klodronaattitetrahydraattia) /tabletti.
10 1:klodronihappo dinatriumtetrahydraatti 112452 g 2: maissitärkkelys 3375 g 3: talkki 5175 g 4: natriumkarboksimetyylitärkkelys 2298 g 15 5: magnesiumstearaatti 450 g 6: mikrokiteinen selluloosa 13500 g seoksen paino 137337 g
Seuraava taulukko esittää tabletin ydinosan koostumuksen: 20 254 mg:n annos 25 natriumklodronaatti X 4 H20 3 7 4,84 talkki 17,25 30 maissitärkkelys 11,25 mikrokiteinen selluloosa 45,0 Λ ------- --- - - -- - -- natriumkarboksimetyylitärkkelys 7,66 35 _ magnesiumstearaatti 1,50 tabletin paino/mg 457,5 16 111519
Tabletit soveltuvat erityisesti neljän tabletin päivittäiseen antoon sekä vaikeissa tapauksissa kahdeksan tabletin päivittäiseen antoon. Ne korvaavat alkuperäiset Ostac(R)-kapselit, joiden kokonaispaino on natriumklodronaatti-tetra-5 hydraattia käytettäessä 550 mg.
Esimerkki 6 24 potilasta saivat tavanomaisen annoksen, joka käsittää kaksi Ostac(R)-kapselia, joiden vaikuttavan aineen pitoisuus 10 oli kulloinkin 340 mg klodronihappoa. Klodronihapon konsent-raatio seerumissa mitattiin standardimenetelmien mukaisesti 16 tunnin kuluessa. Seerumikonsentraation ajallinen kulku käy ilmi kuviosta 1. (käyrä +).
15 Sama potilasryhmä sai tabletin, jonka vaikuttavan aineen pitoisuus oli 440 mg klodronihappoa. Ostac(H):ää saaneeseen ryhmään verrattuna klodronihapon keskimääräisen seerumikonsentraation kulku on pitkälti identtinen, s.o. bioekviva-lenttinen kaksi Ostac(R)-kapselia saaneen ryhmän seerumikon-20 sentraatioon nähden. 1
Claims (9)
1. Menetelmä tabletin valmistamiseksi, jonka vaikuttavan aineen klodronihapon tai sen fysiologisesti hyväksyttävän 5 suolan biologista hyötyosuutta on parannettu, tunnettu siitä, että vaikuttavaan aineeseen sekoitetaan noin 4-8 painoprosenttia täyteaineita, rakeistetaan tavanomaisella sideaineella, näin saatuihin rakeisiin sekoitetaan tavanomaisessa sekoituslaitteessa 5-15 painoprosenttia mikrokiteistä sellu-10 loosaa, korkeintaan 3 painoprosenttia hajotusainetta ja korkeintaan 6 painoprosenttia liukuainetta, rakeet tabletoidaan sekoituksen jälkeen ja saatu tabletin ydinosa päällystetään mahdollisesti päällyskerroksella maun parantamiseksi tai vaikuttavan aineen vapautumisen hidastamiseksi. 15
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaikuttava aine rakeistetaan noin 6-7 painoprosentin kanssa täyteaineita ja rakeisiin sekoitetaan 8-12 painoprosenttia mikrokiteistä selluloosaa, korkeintaan 20. painoprosenttia hajotusainetta ja korkeintaan 3 painopro senttia liukuainetta.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu '·' siitä, että täyteaineina käytetään maissitärkkelystä ja/tai 25 talkkia.
4. Jonkin patenttivaatimuksista 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että liukuaineena käytetään magnesiumstea- • raattia ja hajotusaineena natriumkarboksimetyylitärkkelystä. 30
5. Jonkin patenttivaatimuksen 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että tabletti sisältää vaikuttavaa ainetta klodronihappoa 200-700 mg. 111519
6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että tabletti sisältää vaikuttavaa ainetta dinatriumsuolana, edullisesti tetrahydraattina.
7. Jonkin patenttivaatimuksen 1-6 mukainen menetelmä, tun-5 nettu siitä, että tabletti sisältää vaikuttavaa ainetta klod- ronihappoa 420-460 mg ja tabletin kokonaispaino on 750-850 mg, edullisesti 790-810 mg.
8. Jonkin patenttivaatimuksen 1-6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että tabletti sisältää vaikuttavaa ainetta klod- 10 ronihappoa 500-530 mg ja tabletin kokonaispaino on 870-970 mg, edullisesti 900-950 mg.
9. Jonkin patenttivaatimuksen 1-6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että tabletti sisältää vaikuttavaa ainetta klod-ronihappoa 200-270 mg ja tabletin kokonaispaino on 350- 15 500 mg.
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE9307393 | 1993-05-15 | ||
| DE9307393U DE9307393U1 (de) | 1993-05-15 | 1993-05-15 | Tablette mit verbesserter Bioverfügbarkeit, enthaltend Dichlormethylendiphosphonsäure als Wirkstoff |
| DE19934322057 DE4322057A1 (de) | 1993-07-02 | 1993-07-02 | Tablette mit verbesserter Bioverfügbarkeit enthaltend Dichlormethylendiphosphonsäure als Wirkstoff |
| DE4322057 | 1993-07-02 | ||
| EP9301967 | 1993-07-24 | ||
| PCT/EP1993/001967 WO1994026310A1 (de) | 1993-05-15 | 1993-07-24 | Tablette mit verbesserter bioverfügbarkeit enthaltend dichlormethylendiphosphonsäure als wirkstoff |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI945313A0 FI945313A0 (fi) | 1994-11-11 |
| FI945313A FI945313A (fi) | 1994-12-13 |
| FI111519B true FI111519B (fi) | 2003-08-15 |
Family
ID=25927331
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI945313A FI111519B (fi) | 1993-05-15 | 1994-11-11 | Menetelmä sellaisen tabletin valmistamiseksi, joka sisältävää vaikuttavana aineena dikloorimetyleenifosfonihappoa |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5650168A (fi) |
| EP (2) | EP0697890A1 (fi) |
| JP (1) | JP3699110B2 (fi) |
| KR (1) | KR100263284B1 (fi) |
| CN (1) | CN1041797C (fi) |
| AT (2) | ATE128363T1 (fi) |
| AU (1) | AU687744B2 (fi) |
| BR (1) | BR9307859A (fi) |
| CA (1) | CA2162470C (fi) |
| CZ (1) | CZ287984B6 (fi) |
| DE (1) | DE59300688D1 (fi) |
| DK (1) | DK0625355T5 (fi) |
| ES (1) | ES2065313T5 (fi) |
| FI (1) | FI111519B (fi) |
| GR (2) | GR940300095T1 (fi) |
| HU (1) | HU220872B1 (fi) |
| IL (1) | IL106743A (fi) |
| NO (1) | NO307548B1 (fi) |
| NZ (1) | NZ254765A (fi) |
| PL (1) | PL173026B1 (fi) |
| RU (1) | RU2134103C1 (fi) |
| SK (1) | SK281193B6 (fi) |
| TW (1) | TW350772B (fi) |
| UA (1) | UA39884C2 (fi) |
| WO (1) | WO1994026310A1 (fi) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI94926C (fi) * | 1993-11-12 | 1995-11-27 | Leiras Oy | Menetelmä klodronaattivalmisteen valmistamiseksi |
| DE19615812A1 (de) * | 1996-04-20 | 1997-10-23 | Boehringer Mannheim Gmbh | Pharmazeutische Zubereitung enthaltend Diphosphonsäuren zur oralen Applikation |
| DE19719680A1 (de) | 1997-05-09 | 1998-11-19 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verwendung von Diphosphonsäuren zur präventiven Behandlung von Spätfolgen bei Harnblasenerweiterung oder Harnblasenersatz |
| FI109088B (fi) * | 1997-09-19 | 2002-05-31 | Leiras Oy | Tabletti ja menetelmä sen valmistamiseksi |
| EP0998932A1 (de) | 1998-10-09 | 2000-05-10 | Boehringer Mannheim Gmbh | Feste pharmazeutische Darreichungsform enthaltend Diphosphonsäure oder deren Salze und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| SE9901272D0 (sv) * | 1999-04-09 | 1999-04-09 | Astra Ab | New improved formulation |
| CZ20002567A3 (cs) * | 2000-07-11 | 2001-12-12 | Léčiva, A.S. | Tableta vyrobitelná přímým tabletováním, obsahující aktivní látku kyselinu 4-amino-1-hydroxybutyliden-1,1-bisfosfonovou, a způsob její výroby |
| US10213387B2 (en) | 2003-09-19 | 2019-02-26 | Sun Pharma Advanced Research Company Ltd. | Oral drug delivery system |
| US10226428B2 (en) | 2003-09-19 | 2019-03-12 | Sun Pharma Advanced Research Company Ltd. | Oral drug delivery system |
| US8163306B2 (en) * | 2003-09-19 | 2012-04-24 | Sun Pharma Advanced Research Company | Oral drug delivery system |
| US7151400B2 (en) * | 2004-07-13 | 2006-12-19 | Taiwan Semiconductor Manufacturing Company, Ltd. | Boost-biased level shifter |
| CN100370972C (zh) * | 2006-01-10 | 2008-02-27 | 北京申科联华科技有限公司 | 一种具有益气养阴、活血复脉功效的片剂及制备方法 |
| EP2177219A4 (en) * | 2007-08-02 | 2010-09-29 | Teijin Pharma Ltd | PROPHYLACTIC OR THERAPEUTIC FOR DISEASES AS A RESULT OF ABNORMAL BONE MATERIAL CHANGE |
| WO2009122431A2 (en) * | 2008-02-15 | 2009-10-08 | Sun Pharma Advanced Research Company Ltd., | Oral controlled release tablet |
| CN118370733B (zh) * | 2024-06-21 | 2024-10-01 | 山东新时代药业有限公司 | 一种钙代谢调节药物氯膦酸二钠片及其制备方法 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2813121A1 (de) * | 1977-03-29 | 1978-10-12 | Procter & Gamble | Verwendung von dichlormethan-diphosphonatverbindungen bei der bekaempfung von collagen-erkrankungen und zur wundheilung |
| US4634691A (en) * | 1980-10-07 | 1987-01-06 | The Procter & Gamble Company | Method for inhibiting tumor metastasis |
| US4517179A (en) * | 1983-04-29 | 1985-05-14 | Pennwalt Corporation | Rapid dissolving, uniform drug compositions and their preparation |
| SE457326B (sv) * | 1986-02-14 | 1988-12-19 | Lejus Medical Ab | Foerfarande foer framstaellning av en snabbt soenderfallande kaerna innehaallande bl a mikrokristallin cellulosa |
| DE3767998D1 (de) * | 1986-12-20 | 1991-03-14 | Boehringer Mannheim Gmbh | Clodronat-haltige arzneimittel und verfahren zur herstellung derselben. |
| DE3804686A1 (de) * | 1988-02-15 | 1989-08-24 | Henkel Kgaa | Arzneimittel mit einer kombination von cytostatika bzw. hormontherapeutika und phosphonoderivaten |
| FR2629716B1 (fr) * | 1988-04-07 | 1991-07-19 | Sanofi Sa | Composition pharmaceutique pour administration orale a base d'un derive d'acide diphosphonique |
| FI83421C (fi) † | 1989-06-21 | 1991-07-10 | Huhtamaeki Oy | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt anvaendbara metylenbisfosfonsyraderivat. |
| ATE119777T1 (de) * | 1991-02-26 | 1995-04-15 | Procter & Gamble Pharma | Behandlungsmethoden für osteoporose. |
| SE501389C2 (sv) * | 1992-04-24 | 1995-01-30 | Leiras Oy | Farmaceutiskt preparat och förfarande för dess framställning |
| AU5953894A (en) * | 1992-12-23 | 1994-07-19 | Merck & Co., Inc. | Bisphosphonate/estrogen therapy for treating and preventing bone loss |
-
1993
- 1993-07-24 HU HU9403160A patent/HU220872B1/hu unknown
- 1993-07-24 PL PL93307133A patent/PL173026B1/pl unknown
- 1993-07-24 JP JP51843194A patent/JP3699110B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-07-24 ES ES93111827T patent/ES2065313T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-24 CA CA002162470A patent/CA2162470C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-24 US US08/537,853 patent/US5650168A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-24 DE DE59300688T patent/DE59300688D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-24 CZ CZ1995100A patent/CZ287984B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-07-24 RU RU95121748A patent/RU2134103C1/ru active
- 1993-07-24 UA UA95114854A patent/UA39884C2/uk unknown
- 1993-07-24 SK SK48-95A patent/SK281193B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-07-24 KR KR1019950705094A patent/KR100263284B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-07-24 NZ NZ254765A patent/NZ254765A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-07-24 EP EP93917636A patent/EP0697890A1/de not_active Withdrawn
- 1993-07-24 AU AU47020/93A patent/AU687744B2/en not_active Expired
- 1993-07-24 DK DK93111827T patent/DK0625355T5/da active
- 1993-07-24 WO PCT/EP1993/001967 patent/WO1994026310A1/de not_active Application Discontinuation
- 1993-07-24 AT AT93111827T patent/ATE128363T1/de active
- 1993-07-24 BR BR9307859A patent/BR9307859A/pt not_active Application Discontinuation
- 1993-07-24 EP EP93111827A patent/EP0625355B2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-08-19 IL IL10674393A patent/IL106743A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-09-10 TW TW082106635A patent/TW350772B/zh not_active IP Right Cessation
- 1993-09-23 CN CN93118149A patent/CN1041797C/zh not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-05-13 AT AT0007494U patent/AT128U1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-11-11 FI FI945313A patent/FI111519B/fi not_active IP Right Cessation
- 1994-11-17 NO NO944405A patent/NO307548B1/no not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-01-31 GR GR940300095T patent/GR940300095T1/el unknown
- 1995-09-28 GR GR950402574T patent/GR3017547T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI111519B (fi) | Menetelmä sellaisen tabletin valmistamiseksi, joka sisältävää vaikuttavana aineena dikloorimetyleenifosfonihappoa | |
| AU2001290354B2 (en) | Pharmaceutical compositions comprising amlodipine maleate | |
| EA004503B1 (ru) | Фармацевтическая композиция леводопа/карбидопа/энтакапон | |
| PL199779B1 (pl) | Tabletka o dużej zawartości monosulfonianu 4-(4-metylopiperazyn-1-ylometylo)-N-[4-metylo-3-(4-pirydyn-3-ylo)pirymidyn-2-yloamino)fenylo]-benzamidu i sposób jej wytwarzania | |
| UA76417C2 (en) | Pharmaceutical composition comprising immediate release phase and sustained release phase of paracetamol | |
| CZ287558B6 (en) | Pharmaceutical preparation | |
| HU224983B1 (en) | Swallow tablet comprising paracetamol | |
| PL179080B1 (pl) | Tabletka przeciwmigrenowa i sposób wytwarzania tabletki przeciwmigrenowej PL PL PL PL | |
| CZ20033340A3 (en) | Swallow tablet comprising paracetamol | |
| CA1294551C (en) | Sustained release fluoride composition | |
| AU756338B2 (en) | Stabile compositions comprising levosimendan and alginic acid | |
| JPS5940134B2 (ja) | 抗血栓性医薬組成物 | |
| US20060189565A1 (en) | Pharmaceutical compositions of ganciclovir | |
| CA1321752C (en) | Products containing gallopamil and prazosin | |
| CA1229552A (en) | Cimetidine compositions | |
| UA79567C2 (en) | Orodispersible pharmaceutical composition of antithrombolic compound | |
| AU2001100431A4 (en) | Pharmaceutical compositions comprising amlodipine maleate | |
| RU2221565C2 (ru) | Фармацевтическая композиция, обладающая противотуберкулезной активностью, и способ ее получения | |
| ZA200305124B (en) | Pharmaceutical compositions comprising amlodipine maleate. | |
| KR20030070594A (ko) | 암로디핀 말레에이트를 포함하는 약학 조성물 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HC | Name/ company changed in application |
Owner name: ROCHE DIAGNOSTICS GMBH |
|
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: RIEMSER ARZNEIMITTEL AG |
|
| MA | Patent expired |