CZ287984B6 - Tableta se zlepšenou biodostupností účinné látky, kyseliny klodronové, a způsob její výroby - Google Patents
Tableta se zlepšenou biodostupností účinné látky, kyseliny klodronové, a způsob její výroby Download PDFInfo
- Publication number
- CZ287984B6 CZ287984B6 CZ1995100A CZ10095A CZ287984B6 CZ 287984 B6 CZ287984 B6 CZ 287984B6 CZ 1995100 A CZ1995100 A CZ 1995100A CZ 10095 A CZ10095 A CZ 10095A CZ 287984 B6 CZ287984 B6 CZ 287984B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- tablet
- weight
- clodronic acid
- active substance
- active ingredient
- Prior art date
Links
- 229960002286 clodronic acid Drugs 0.000 title claims abstract description 76
- ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N clodronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(Cl)(Cl)P(O)(O)=O ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 73
- 239000013543 active substance Substances 0.000 title claims abstract description 22
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 13
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 25
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 25
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims abstract description 25
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims abstract description 25
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 45
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 28
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 18
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 claims description 17
- FJRXGBBVWWBHMW-UHFFFAOYSA-N O.O.O.O.[Na].[Na] Chemical compound O.O.O.O.[Na].[Na] FJRXGBBVWWBHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 16
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 claims description 16
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 15
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 14
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 14
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 13
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 13
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 12
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 8
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 7
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 7
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims description 6
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 claims description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- HJKBJIYDJLVSAO-UHFFFAOYSA-L clodronic acid disodium salt Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])(=O)C(Cl)(Cl)P(O)([O-])=O HJKBJIYDJLVSAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 30
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 26
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 16
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 14
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 12
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- -1 disodium clodronic acid tetrahydrate Chemical class 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000003076 Osteolysis Diseases 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 208000029791 lytic metastatic bone lesion Diseases 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 2
- 150000004685 tetrahydrates Chemical class 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- XQRLCLUYWUNEEH-UHFFFAOYSA-N diphosphonic acid Chemical compound OP(=O)OP(O)=O XQRLCLUYWUNEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 159000000011 group IA salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 1
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012153 long-term therapy Methods 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 150000003385 sodium Chemical class 0.000 description 1
- 229940080313 sodium starch Drugs 0.000 description 1
- NASFKTWZWDYFER-UHFFFAOYSA-N sodium;hydrate Chemical compound O.[Na] NASFKTWZWDYFER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 239000002700 tablet coating Substances 0.000 description 1
- 238000009492 tablet coating Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Řešení se týká tablet se zlepšenou biodostupností účinné látky, kterou je dichlormethylendifosfonová kyselina (kyselina klodronová) nebo její fyziologicky vhodná sůl, které jako farmaceutickou pomocnou látku obsahují přísadu mikrokrystalické celulózy. Dále se řešení týká také způsobu výroby takové tablety.ŕ
Description
Oblast techniky
Vynález se týká tablet se zlepšenou biodostupností účinné látky, kterou je dichlormethylendifosfonová kyselina (kyselina klodronová) nebo její fyziologicky vhodná sůl, které jako farmaceutickou pomocnou látku obsahují přísadu mikrokrystalické celulózy. Dále se vynález týká balení léčiva obsahujícího tyto tablety, použití dichlormethylendifosfonové kyseliny spolu s mikrokrystalickou celulózou pro výrobu tablety se zlepšenou biodostupností a také způsobu výroby takové tablety.
Dosavadní stav techniky
Je známo, že se účinná látka, dichlormethylendifosfonová kyselina, která je též známa pod označením klodronát, používá v léčivech určených pro léčbu osteolýzy vyvolanou kostními metastázemi tuhých nádorů, hyperkalcemie (srovnej například DE 18 13 659). Mezitím se také ukázalo, že bifosfonátů, jako je například kyselina klodronová nebo její fyziologicky vhodné soli, se může s úspěchem používat při léčbě osteoporózy a bolestí spojených s osteoporózou.
Tato sloučenina se musí pro léčbu osteolýzy aplikovat dlouhodobě v relativně vysokých dávkách, aby se její účinek mohl rozvinout. Přípravek ve formě kapslí Ostac(R) obsahuje tuto účinnou látku ve formě sodné soli (tetrahydrát dvojsodné soli kyseliny klodronové, molámí hmotnost 360 g/mol) v množství 500 mg pro kapsli. V přepočtu na účinnou látku, kyselinu klodronovou (molámí hmotnost 244,9 g/mol), odpovídá toto množství asi 340 mg. Při léčbě je potřeba užívat čtyři kapsle denně, v těžkých případech až osm kapslí denně. To odpovídá denní dávce 1360 až 2720 mg kyseliny klodronové.
S ohledem na potřebu tak vysokého dávkování účinné látky byly nejprve vyvinuty aplikační formy obsahující co nejvyšší množství účinné látky, aby bylo možno udržet velikost jednotlivých dávkovačích forem pokud možno malou. V EP 0 275 468 byly popsány takové receptury s obsahem účinné látky 80 až 95%. Přípravek Ostac(R) obsahuje v jedné kapsli asi 550 mg náplně, z níž 500 mg tvoří účinná látka, tj. tetrahydrát dvojsodné soli kyseliny klodronové (což odpovídá 91 %).
Pro některé pacienty je s ohledem na jejich zdravotní stav obtížné několikrát denně polykat dlouhodobě tak velké kapsle, které obsahují 550 až 570 mg náplně.
Na druhé straně by bylo z hlediska lepšího dodržování režimu podávání léčiva pacienty žádoucí snížit denní příjem 4 až 8 kapslí, poněvadž zkušenost ukazuje, že například aplikace jednou nebo dvakrát denně se lépe dodržuje než vícenásobná aplikace. S ohledem na požadovanou celkovou denní dávku přibližně 1400 mg a v obtížných případech přibližně 2700 mg klodronátu by však bylo zapotřebí podávat 2 poměrně velké kapsle ocelkové hmotnosti vždy nejméně 1100mg. Takové kapsle jsou však v důsledku své velikosti nevýhodné.
Úkolem tohoto vynálezu bylo tedy vyvinout aplikační formu se zvýšenou biodostupností léčiva, kyseliny klodronové, pomocí které by bylo možno snížit celkovou denní dávku podávanou pacientovi, a tím také snížit počet podávaných aplikačních forem za den, nebo při stejné četnosti podávání snížit velikost aplikačních forem, například tablet.
S překvapením se nyní zjistilo, že tablety s přísadou mikrokrystalické celulózy představují při aplikaci humánnímu pacientovi aplikační formy se zvýšenou biodostupností účinné látky
-1 CZ 287984 B6 v porovnání s kapslemi. To má za následek, že je možno snížit podávanou denní dávku kyseliny klodronové. Zejména se zjistilo, že tablety podle vynálezu umožňují snížit celkovou denní dávku kyseliny klodronové až na 60 %. To znamená, že například místo obvyklého množství 1360 mg kyseliny klodronové může činit celková denní dávka kyseliny klodronové asi 820 mg při 5 dosažení srovnatelného terapeutického účinku.
Za předpokladu, že pacient v normálním případě musel požít čtyři kapsle přípravku Ostac^ s jednotkovou dávkou asi 340 mg kyseliny klodronové (tedy celkem 1360 mg kyseliny klodronové za den), umožňují tablety podle vynálezu snížit celkovou denní dávku na asi 800 až 10 1100 mg. To znamená na jedné straně snížení obsahu účinné látky v jednotkové dávkovači formě asi na 200 až 270 mg kyseliny klodronové a snížení celkové hmotnosti tablety na asi 350 až 500 mg, pokud se zachová příjem čtyř tablet za den. Tento fakt je důležitý zejména pro takové pacienty, kteří mají obtíže při polykání větších tablet. Snížení obsahu účinné látky poskytuje možnost snížit celkovou hmotnost tablety, takže výsledné tablety jsou poměrně malé.
Aby se dosáhlo snížení četnosti přijímání mohou se na druhé straně vyrábět tablety nahrazující až dosud běžný příjem čtyř kapslí Ostac^. Na základě vynikající biodostupnosti dosažené pomocí přípravku podle vynálezu je možné v určitých mezích libovolně měnit obsah účinné látky v tabletě v závislosti na požadované četnosti příjmu tablet za den.
Vychází se například z celkové denní dávky 1360 mg kyseliny klodronové, kterou bylo až dosud nutno podat ve formě čtyř kapslí Ostac(R). Při vyšší biodostupnosti účinné látky umístěné v tabletách podle vynálezu, která byla zjištěna pokusy na lidech, umožňující snížení celkové denní dávky kyseliny klodronové na přibližně 65 % (což odpovídá 884 mg kyseliny klodronové), 25 je možno tuto denní dávku podat ve formě dvou, tří nebo čtyř tablet podle vynálezu s obsahem účinné látky 442,295 nebo 221 mg kyseliny klodronové. Velikost tablet je tedy možno libovolně přizpůsobit konkrétním požadavkům. Větší tablety jsou výhodné zejména tehdy, panuje-li obava, že pacient nebude soustavně dodržovat požadované přijímání tablet několikrát denně a dává-li se přednost přijímání jednou nebo dvakrát denně. Menší tablety jsou výhodné v těch případech, kdy 30 má pacient obtíže při polykání větších tablet a dává-li se tedy přednost přijímání menších tablet vícekrát za den. Při vyšší nebo nižší celkové denní dávce než je dávka uvedená zde jako příklad (1360 mg kyseliny klodronové) probíhá stanovení obsahu účinné látky v tabletě analogickým způsobem podle požadovaného účelu, pokud se týče četnosti přijímání a velikosti tablet.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady, které obsahují přednostní způsoby provedení vynálezu, mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Příklady provedení vynálezu
a) Obvyklá kapsle Ostac(R) (s obsahem 340 mg kyseliny klodronové) se může nahradit tabletou podle vynálezu s obsahem účinné látky přibližně 220 mg. V případě, že se účinné látky používá ve formě tetrahydrátu sodné soli, se množství účinné látky v aplikační formě sníží z 500 mg přibližně na 325 mg.
b) Dvě obvyklé kapsle Ostac(R) (celková dávka kyseliny klodronové 680 mg) se mohou nahradit tabletou podle vynálezu s obsahem účinné látky přibližně 440 mg. Za podmínek uvedených v odstavci a) se množství účinné látky sníží z 1000 mg na 650 mg tetrahydrátu dvojsodné soli kyseliny klodronové. U bezvodé formy se dosáhne snížení z 800 mg na 520 mg.
c) Tři obvyklé kapsle Ostac(R) (celková dávka 1020 mg kyseliny klodronové) se mohou nahradit jednou tabletou podle vynálezu s obsahem účinné látky přibližně 660 mg nebo dvěma tabletami po 330 mg účinné látky.
-2CZ 287984 B6
d) Čtyři obvyklé kapsle Ostac(R) (celková dávka 1360 mg kyseliny klodronové) se mohou nahradit jednou tabletou podle vynálezu s obsahem účinné látky přibližně 880 mg nebo dvěma tabletami po 440 mg účinné látky nebo třemi tabletami po 300 mg kyseliny klodronové.
Při výše uvedeném výpočtu obsahu účinné látky v tabletě podle vynálezu bylo použito výsledků studií bioekvivalence u člověka, z nichž vyplývá, že požití jedné tablety s obsahem účinné látky 520 mg (vztaženo na bezvodou formu klodronátu sodného) je bioekvivalentem požití dvou obvyklých kapslí Ostacw s obsahem vždy 400 mg účinné látky. Měření sérové koncentrace kyseliny klodronové v krvi většího počtu pacientů poskytlo dobře srovnatelné hodnoty v časovém úseku 16 hodin.
Tablet podle vynálezu se může používat zejména k léčbě osteoporózy. Vzhledem k tomu, že se v těchto případech často jedná o dlouhodobou terapii, má výhodné snížení denní dávky kyseliny klodronové a tedy minimalizace možných vedlejších účinků obzvláštní význam.
Tableta podle vynálezu obsahuje účinnou látku, dichlormethylendifosfonovou kyselinu, v množství v rozmezí od 50 do 900 mg, přednostně od 200 do 700 mg, vztaženo na obsah kyseliny klodronové. Přednost se dává fyziologicky vhodným solím kyseliny klodronové, zejména alkalickým solím, zvláště pak dvojsodné soli, která může být k dispozici buď jako tetrahydrát nebo v bezvodé formě. Samozřejmě se může použít také jiných fyziologicky vhodných solí, jako je například lithná, draselná, amonná nebo vápenatá sůl, nebo jejich hydrátů. Procentický obsah účinné látky (vztažený na kyselinu klodronovou) činí 10 až 65 %, přednostně 50 až 60 %, zejména asi 55 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost jádra tablety. Za použití tetrahydrátu dvojsodné soli kyseliny klodronové, jakožto měřítka, činí obsah účinné látky přednostně 74 až 88 %, zejména asi 80 % celkové hmotnosti tablety.
Přísada mikrokrystalické celulózy podle vynálezu představuje 1 až 20 % hmotnostních, zejména 5 až 15 % hmotnostních nebo 8 až 12 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost jádra tablety. Obzvláště výhodné je, když obsah mikrokrystalické celulózy je asi 10 % hmotnostních. Jako mikrokrystalické celulózy se přednostně používá Avicelu(R). Místo mikrokrystalické celulózy se také může použít jiných, stejně působících činidel, jako například jiných modifikovaných derivátů celulózy nebo polyethylenglykolu (PEG) 4000 až 6000.
Tableta obsahuje dále jednu nebo více obvyklých farmaceutických pomocných látek nebo nosičů, jako například plniv, mazadel, bubřidel, pojiv nebo separátorů. Jako tyto látky přicházejí v úvahu škroby (bramborový škrob, kukuřičný škrob a pšeničný škrob), laktóza, glukóza, mannitol, uhličitan vápenatý, fosforečnan vápenatý, celulóza, mastek a jiné k tomuto účelu v technice známé produkty. Podíl farmaceutických pomocných látek a nosičů se může měnit v širokém rozmezí v závislosti na zvoleném obsahu účinné látky v tabletě, přičemž vždy leží v rozmezí od 0,1 do 20 % hmotnostních.
Podíl plniv činí asi 3 až 10 %, přednostně 5 až 7 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost tablety. Jako plniva přicházejí v úvahu zejména kukuřičný škrob, mastek a/nebo laktóza. Podíl mastku leží přednostně přibližně v rozmezí od 3,5 do 5 % hmotnostních, podíl kukuřičného škrobu přibližně v rozmezí 2 až 5 % hmotnostních, zejména činí asi 2,5 % hmotnostního.
Tableta může obsahovat obvyklá mazadla. Jako takové látky přicházejí v úvahu přednostně oxid křemičitý, mastek a/nebo kyselina stearová nebo její soli, zejména hořečnatá nebo vápenatá sůl. Celkový obsah mazadel činí až 6 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost tablety. Může se používat jednoho nebo více mazadel, buď ve stejném nebo rozdílném množství. Přednostní obsah mazadel činí až 3 % hmotnostní, zejména 0,1 až 2 % hmotnostní. S výhodou se používá stearátu hořečnatého a/nebo mastku v množství v rozmezí od 0,2 do 2 % hmotnostních.
-3 CZ 287984 B6
Tableta může dále také obsahovat kromě výše uvedených pomocných látek ještě bubřidlo, které způsobuje lychlejší rozpad tablety při styku s žaludečními šťávami. Jako bubřidel se přednostně používá sodné soli karboxymethylovaného škrobu, kroskarmelosy, krospovidonu (Crospovidone) a jiných stejně působících činidel, která mohou být přítomna v množství až do 10 % hmotnost5 nich, přednostně až do 3 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost tablety. Přednostně se jako bubřidla používá sodné soli karboxymethylovaného škrobu v množství v rozmezí od 1 do 5 % hmotnostních, přednostně od 1 do 2 % hmotnostních.
Jádro tablety, které slouží jako měřítko velikosti pro výpočet výše uvedených hmotnostních 10 poměrů, se může opatřit povlakem. Povlak může na jedné straně sloužit k tomu, aby se odstranila nepříjemná chuť tablety, jako takové. V tomto případě se při výrobě povlaků pro tablety přidávají ochucovadla. Povlak může na druhé straně také zdržovat uvolňování účinné látky. K tomu se používá látek, které ve formě naneseného difuzního filmu přispívají k retardovanému uvolňování účinné látky.
Při studiích biodostupnosti se ukázalo, že například tableta podle vynálezu s obsahem účinné látky v rozmezí od asi 420 do asi 460 mg kyseliny klodronové vykazuje biodostupnost účinné látky odpovídající dvěma obvyklým kapslím vždy s obsahem 340 mg kyseliny klodronové. Celková hmotnost této tablety podle vynálezu, která tedy obsahuje dvojnásobek obvyklé dávky, 20 činí za použití tetrahydrátu dvojsodné soli kyseliny klodronové asi 750 až asi 850 mg, přednostně asi 790 až asi 810 mg. Za použití bezvodého klodronátu se díky potřebné snížené navážce účinné látky dosáhne nižší celkové hmotnosti tablety. V těchto případech může být účelné při výrobě tablet snížit podíl farmaceutických pomocných látek a nosičů ve stejném poměru vzhledem ke snížené navážce účinné látky.
Za použití předpisu podle vynálezu je také možno vyrábět tablety s obsahem účinné látky 500 až 530 mg a maximální celkovou hmotností (vztaženo na tetrahydrát klodronátu sodného) 870 až 970 mg, přednostně 900 až 950 mg Tím je možno získat tablety podle vynálezu s jednonásobnou nebo dvojnásobnou dávkou, které jsou menší, a proto lépe orálně aplikovatelné, než tomu bylo 30 u přípravků podle až dosud známých předpisů. Pro dosud obvyklou kapsli s obsahem 340 mg účinné látky, tj. kyseliny klodronové (což odpovídá asi 500 mg tetrahydrátu dvojsodné soli kyseliny klodronové nebo 400 mg bezvodé dvojsodné soli kyseliny klodronové), je podle předpisu podle vynálezu zapotřebí pouze asi 220 mg účinné látky, čímž se celková hmotnost tablety dostane zpravidla do rozmezí od 395 do 410 mg.
Tableta podle vynálezu vykazuje také dobré vlastnosti při rozpouštění. Rychlost rozpouštění 440 mg dávky podle vynálezu (stanovená metodou za použití lopatkového míchadla podle USP) je na takové úrovni, že již po 15 minutách se rozpustí přinejmenším 60% a po 30 minutách přinejmenším 75 % dávky.
Předmětem vynálezu je také balení léčiva obsahující 30 až 400 tablet podle vynálezu pro podávání v denní dávce 1 až 3, přednostně 2 tablety (s obsahem účinné látky 420 až 460, přednostně 500 až 530 mg) nebo v denní dávce 4 až 8, přednostně 4 tablety (s obsahem účinné látky 200 až 270 mg). Předmětem vynálezu je dále také použití účinné látky, dichlormethylen45 difosfonové kyseliny, nebo její fyziologicky vhodné soli spolu s mikrokrystalickou celulózou, jako farmaceutickou pomocnou látkou, pro výrobu tablety se zlepšenou biodostupnosti, přednostně tablety obvyklé velikosti s dvojnásobnou účinností ve srovnání s obvyklou kapslí.
Tablety podle vynálezu se vyrábějí obvyklým způsobem tak, že se tabletovací hmota před 50 lisováním zpracuje granulací (granulací za sucha, za vlhka nebo granulací zahrnující postřikování) na vhodnou zrnitou formu. Zpravidla se pracuje tak, že se požadovaná hmotnost účinné látky pro vyráběnou aplikační formu za sucha smíchá přibližně s 4 až 8 % hmotnostními plniva a potom granuluje s obvyklým pojivém, například kukuřičným škrobem nebo též pouze s vodou. Kromě toho se také může používat jiných postupů, jako je kompaktování. Takto získaný granulát
-4CZ 287984 B6 se potom v obchodně běžném mísiči smíchá a promísí s 5 až 15 % hmotnostními mikrokrystalické celulózy, až 6 % hmotnostními mazadla a až 3 % hmotnostními bubřidla. Po promísení se granulát tabletuje a popřípadě se předem ještě postříká roztokem aromatizačni látky a skladuje se a uloží, aby tento roztok mohl do granulátu proniknout. Pro zlepšení chuti se také mohou hotové tablety potahovat filmem.
Údaje vztahující se k dávkování v následujících příkladech provedení se vztahují k obsahu kyseliny klodronové (molekulová hmotnost 244,9). Pro přepočet na obsah bezvodé dvojsodné soli kyseliny klodronové (molekulová hmotnost 288,9) se může použít přepočítávacího faktoru asi 1,18 a pro přepočet na obsah tetrahydrátu dvojsodné soli kyseliny klodronové (molekulová hmotnost 360,9) se může použít přepočítávacího faktoru asi 1,47.
Příklad 1
Tablety s obsahem účinné látky 440 mg kyseliny klodronové
a) Dále je popsána výroba vsázky pro výrobu 200 tisíc tablet s obsahem účinné látky, kyseliny klodronové, 440 mg (což odpovídá 520 mg bezvodého klodronátu sodného nebo 650 mg tetrahydrátu klodronátu sodného).
| Složka 1: | tetrahydrát dvojsodné soli kyseliny klodronové | 129 945,4 g |
| Složka 2: | kukuřičný škrob | 3 900,0 g |
| Složka 3: | mastek | 5 980,0 g |
| Složka 4: | sodná sůl karboxymethylovaného | |
| škrobu | 2 654,6 g | |
| Složka 5: | stearát hořečnatý | 520,0 g |
| Složka 6: | mikrokrystalická celulóza | 15 600.0 e |
Hmotnost vsázky 158 600,0 g
Složky 1 až 3 se granulují. Ke granulátu se přidají přídavné látky, složky 4 až 6. Takto vzniklá hmota se potom ve vhodných strojích zpracuje lisováním na tablety. Výtěžek z optického hlediska bezvadných tablet je 177 215 kusů (88, 6 %).
| b) Za použití bezvodé formy klodronátu následující vsázka farmaceutické směsi: | sodného se podobně jako v příkladu la) vyrobí | |
| Složka 1: | bezvodá dvojsodná sůl kyseliny klodronové | 104 000,0 g |
| Složka 2: | kukuřičný škrob | 3 121,3 g |
| Složka 3: | mastek | 4 786,0 g |
| Složka 4: | sodná sůl karboxymethylovaného škrobu 2 124,6 g | |
| Složka 5: | stearát hořečnatý | 416,2 g |
| Složka 6: | mikrokrystalická celulóza | 12 485J g |
| Hmotnost vsázky | 126 933,4 g |
Při výrobě granulátu a tabletovací hmoty se postupuje podobně jako v příkladu la).
Složení jádra tablety je zřejmé z následující tabulky.
-5CZ 287984 B6
Dávka 440 mg
| tetrahydrát dvoj sodné soli | |
| kyseliny klodronové | 649,727 |
| mastek | 29,900 |
| kukuřičný škrob | 19,500 |
| mikrokrystalická celulóza | 78,000 |
| sodná sůl karboxymethylovaného škrobu | 13,273 |
| stearát hořečnatý | 2,600 |
| celková hmotnost tablety (mg) | 793,000 |
Tablety se hodí zejména pro aplikaci v dávce 2 tablety za den a tím nahrazují 4 obvyklé kapsle Ostac(R).
Příklad 2
Tablety s obsahem účinné látky 509 mg kyseliny klodronové
Při výrobě se postupuje podobně jako v příkladu 1. Vyrábí se vsázka pro 200 000 tablet, z nichž každá má obsah účinné látky 509 mg (což odpovídá 600 mg bezvodého klodronátu sodného nebo 750 mg tetrahydrátu klodronátu sodného).
| Složka 1: | tetrahydrát dvojsodné soli | |
| 25 | kyseliny klodronové | 150 000 g |
| Složka 2: | kukuřičný škrob | 4 500g |
| Složka 3: | mastek | 6 900g |
| Složka 4: | sodná sůl karboxymethylovaného | |
| škrobu | 3 063 g | |
| 30 Složka 5: | stearát hořečnatý | 600 g |
| Složka 6: | mikrokrystalická celulóza | 18 000 g |
| Hmotnost vsázky | 183 063 g |
Složení jádra tablety je zřejmé z následující tabulky.
Dávka 509 mg
| tetrahydrát dvojsodné soli | |
| kyseliny klodronové | 749,685 |
| mastek | 34,500 |
| kukuřičný škrob | 22,500 |
| mikrokrystalická celulóza | 90,000 |
| sodná sůl karboxymethylovaného | |
| škrobu | 15,315 |
| stearát hořečnatý | 3,000 |
| celková hmotnost tablety (mg) | 915,000 |
Tablety se hodí zejména pro aplikaci v dávce 2 tablety za den a tím nahrazují 4 obvyklé kapsle Ostac(R\
-6CZ 287984 B6
Příklad 3
Tablety s obsahem účinné látky 678 mg kyseliny klodronové
Při výrobě se postupuje podobně jako v příkladu 1. Vyrábí se vsázka pro 100 000 tablet, z nichž každá má obsah účinné látky 678 mg (což odpovídá 800 mg bezvodého klodronátu sodného nebo 1000 mg tetrahydrátu klodronátu sodného)
| Složka 1: | tetrahydrát dvojsodné soli kyseliny klodronové | 99 958 g |
| Složka 2: | kukuřičný škrob | 3 000g |
| Složka 3: | mastek | 4 600 g |
| Složka 4: | sodná sůl karboxymethylovaného | |
| škrobu | 2 042 g | |
| Složka 5: | stearát hořečnatý | 400 g |
| Složka 6: | mikrokrystalická celulóza | 12 000 g |
| Hmotnost vsázky | 122 000 g |
Složení jádra tablety je zřejmé z následující tabulky.
Dávka 678 mg
| tetrahydrát dvojsodné soli | |
| kyseliny klodronové | 1 000,00 |
| mastek | 46,00 |
| kukuřičný škrob | 30,00 |
| mikrokiystalická celulóza | 120,00 |
| sodná sůl karboxymethylovaného | |
| škrobu | 20,42 |
| stearát hořečnatý | 4,00 |
| celková hmotnost tablety (mg) | 1 220,00 |
Tablety nahrazují asi 3 obvyklé kapsle Ostac(R).
Příklad 4
Tablety s obsahem účinné látky 220 mg kyseliny klodronové
Při výrobě se postupuje podobně jako v příkladu 1. Vyrábí se vsázka pro 300 000 tablet, z nichž každá má obsah účinné látky 220 mg (což odpovídá 260 mg bezvodého klodronátu sodného nebo 325 mg tetrahydrátu klodronátu sodného).
| Složka 1: | tetrahydrát dvojsodné soli kyseliny klodronové | 97 459 g |
| Složka 2: | kukuřičný škrob | 2 925 g |
| Složka 3: | mastek | 4 485g |
| Složka 4: | sodná sůl karboxymethylovaného | |
| škrobu | 1992g | |
| Složka 5: | stearát hořečnatý | 390 g |
| Složka 6: | mikrokrystalická celulóza | 11 700 g |
| Hmotnost vsázky | 118951 g |
Složení jádra tablety je zřejmé z následující tabulky.
-7CZ 287984 B6
Dávka 220 mg
| tetrahydrát dvojsodné soli | |
| kyseliny klodronové | 324,864 |
| mastek | 14,950 |
| kukuřičný škrob | 9,750 |
| mikrokrystalická celulóza | 39,000 |
| sodná sůl karboxymethylovaného | |
| škrobu | 6,640 |
| stearát horečnatý | 1,300 |
| celková hmotnost tablety (mg) | 396,500 |
Tablety se hodí zejména pro podávání v dávce 4 tablety za den, v těžkých případech 8 tablet za den. Nahrazují obvyklé kapsle Ostac^, o celkové hmotnosti 550 mg (v případě použití tetrahydrátu dvojsodné soli chlodronové kyseliny).
Příklad 5
Tablety s obsahem účinné látky 254 mg kyseliny klodronové
Při výrobě se postupuje podobně jako v příkladu 1. Vyrábí se vsázka pro 300 000 tablet, z nichž každá má obsah účinné látky 254 mg (což odpovídá 300 mg bezvodého klodronátu sodného nebo 25 3 75 mg tetrahydrátu klodronátu sodného).
| Složka 1: | tetrahydrát dvojsodné soli kyseliny klodronové | 112 452 g |
| Složka 2: | kukuřičný škrob | 3 375 g |
| 30 Složka 3: | mastek | 5 175 g |
| Složka 4: | sodná sůl karboxymethylovaného | |
| škrobu | 2 298g | |
| Složka 5: | stearát hořečnatý | 450 g |
| Složka 6: | mikrokrystalická celulóza | 13 500 2 |
| 35 Hmotnost vsázky | 137 337 g |
Složení jádra tablety je zřejmé z následující tabulky.
Dávka 254 mg
| tetrahydrát dvojsodné soli | |
| kyseliny klodronové | 374,84 |
| mastek | 17,25 |
| kukuřičný škrob | 11,25 |
| mikrokrystalická celulóza | 45,00 |
| sodná sůl karboxymethylovaného | |
| škrobu | 7,66 |
| stearát hořečnatý | 1,50 |
| celková hmotnost tablety (mg) | 457,50 |
-8CZ 287984 B6
Tablety se hodí zejména pro podávání v dávce 4 tablety za den, v těžkých případech 8 tablet za den. Nahrazují obvyklé kapsle Ostac(R), o celkové hmotnosti 550 mg (v případě použití tetrahydrátu dvoj sodné soli klodrované kyseliny).
Příklad 6 pacientů obdrží obvyklou dávku 2 kapsle Ostac(R) s obsahem účinné látky vždy 340 mg kyseliny klodrované. Koncentrace kyseliny klodrované v séru se měří standardními metodami v průběhu 16 hodin. Časový průběh koncentrace v séru je zřejmý z obr. 1 (křivka +).
Stejná skupina pacientů obdrží tabletu s obsahem účinné látky 440 mg kyseliny klondrované. Průběh střední koncentrace kyseliny klondrované v séru je do značné míry identický s případem, kdy byly pacienti ošetření přípravkem Ostac(R). Lze tedy konstatovat, že podání jedné tablety je bioekvivalentní podání dvou kapslí Ostac(R>.
Claims (17)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Tableta se zlepšenou biodostupností účinné látky, kyseliny klodronové nebo její fyziologicky vhodné soli, vyznačující se tím, že jako pomocnou farmaceutickou látku obsahuje mikrokrystalickou celulózu, v množství 1 až 20 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost jádra tablety, přičemž obsah účinné látky, kyseliny klodronové je 50 až 900 mg.
- 2. Tableta podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje mikrokrystalickou celulózu v množství od 5 do 15 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost tablety.
- 3. Tableta podle některého z nároků 1 a 2, vyznačující se tím, že obsahuje účinnou látku ve formě dvojsodné soli, přednostně ve formě tetrahydrátu dvojsodné soli.
- 4. Tableta podle některého z nároků laž3, vyznačující se tím, že navíc obsahuje plnivo, zejména kukuřičný škrob nebo mastek.
- 5. Tableta podle některého z nároků laž4, vyznačující se tím, že navíc obsahuje mazadlo a bubřidlo.
- 6. Tableta podle nároku 5, vyznačující se tím, že jako mazadlo obsahuje fyziologicky vhodnou sůl kyseliny stearové, přednostně stearát hořečnatý, a jako bubřidlo sodnou sůl karboxymethylovaného škrobu.
- 7. Tableta podle některého z nároků laž6, vyznačující se tím, že obsahuje 200 až 550 mg účinné látky, kyseliny klodronové nebo její fyziologicky vhodné soli.
- 8. Tableta podle některého z nároků laž7, vyznačující se tím, že obsahuje 420 až 460 mg účinné látky, kyseliny klodronové, přičemž celková hmotnost tablety je 750 až 850 mg, přednostně 790 až 810 mg.-9CZ 287984 B6
- 9. Tableta podle některého z nároků laž7, vyznačují cíše tím, že obsahuje 500 až 530 mg účinné látky, kyseliny klodronové, přičemž celková hmotnost tablety je 870 až 970 mg, přednostně 900 až 950 mg.5
- 10. Tableta podle některého z nároků laž7, vyznačující se tím, že obsahuje 200 až270 mg účinné látky, kyseliny klodronové, přičemž celková hmotnost tablety je 350 až 500 mg.
- 11. Použití mikrokrystalické celulózy, jako farmaceutické pomocné látky, pro zvýšení biodostupnosti účinné látky, kyseliny klodronové nebo její fyziologicky vhodné soli.
- 12. Způsob výroby tablety podle některého z nároků lažlO, vyznačující se tím, že se účinná látka a mikrokrystalická celulóza, popřípadě též s jinými farmaceutickými pomocnými nebo nosičovými látkami o sobě známým způsobem smíchá a vzniklá směs se lisováním zpracuje na tablety.
- 13. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že se účinná látka smíchá se 4 až8 % hmotnostními plniva, směs se granuluje za použití obvyklého pojivá, ke vzniklému granulátu se v obvyklém mísícím zařízení přidá 5 až 15 % hmotnostních mikrokrystalické celulózy, až do 3 % hmotnostních bubřidla a až do 6 % hmotnostních mazadla, granulát se po provedení 20 mísícího stupně tabletuje a získaná jádra tablet se popřípadě opatří povlakem pro zlepšení chuti nebo pro retardované uvolňování účinné látky.
- 14. Způsob podle nároku 13, vyznačující se tím, že se účinná látka granuluje s 6 až 7% hmotnostními plniva a ke granulátu se přidá 8 až 12% hmotnostních mikrokrystalické25 celulózy, až 2 % hmotnostní bubřidla a až 3 % hmotnostní mazadla.
- 15. Způsob podle nároku 13 nebo 14, vyznačující se tím, že se jako plniva použije kukuřičného škrobu a/nebo mastku.30
- 16. Způsob podle některého z nároků 13 až 15, vyznačující se tím, že se jako mazadla použije stearátu hořečnatého a jako bubřidla sodné soli karboxymethylovaného škrobu.
- 17. Způsob podle některého z nároků 12ažl6, vyznačující se tím, že se účinné látky, kyseliny klodronové nebo její fyziologicky vhodné soli použije v množství 200 až 700 mg, 35 vztaženo na tabletu.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE9307393U DE9307393U1 (de) | 1993-05-15 | 1993-05-15 | Tablette mit verbesserter Bioverfügbarkeit, enthaltend Dichlormethylendiphosphonsäure als Wirkstoff |
| DE19934322057 DE4322057A1 (de) | 1993-07-02 | 1993-07-02 | Tablette mit verbesserter Bioverfügbarkeit enthaltend Dichlormethylendiphosphonsäure als Wirkstoff |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ10095A3 CZ10095A3 (en) | 1995-10-18 |
| CZ287984B6 true CZ287984B6 (cs) | 2001-03-14 |
Family
ID=25927331
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ1995100A CZ287984B6 (cs) | 1993-05-15 | 1993-07-24 | Tableta se zlepšenou biodostupností účinné látky, kyseliny klodronové, a způsob její výroby |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5650168A (cs) |
| EP (2) | EP0697890A1 (cs) |
| JP (1) | JP3699110B2 (cs) |
| KR (1) | KR100263284B1 (cs) |
| CN (1) | CN1041797C (cs) |
| AT (2) | ATE128363T1 (cs) |
| AU (1) | AU687744B2 (cs) |
| BR (1) | BR9307859A (cs) |
| CA (1) | CA2162470C (cs) |
| CZ (1) | CZ287984B6 (cs) |
| DE (1) | DE59300688D1 (cs) |
| DK (1) | DK0625355T5 (cs) |
| ES (1) | ES2065313T5 (cs) |
| FI (1) | FI111519B (cs) |
| GR (2) | GR940300095T1 (cs) |
| HU (1) | HU220872B1 (cs) |
| IL (1) | IL106743A (cs) |
| NO (1) | NO307548B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ254765A (cs) |
| PL (1) | PL173026B1 (cs) |
| RU (1) | RU2134103C1 (cs) |
| SK (1) | SK281193B6 (cs) |
| TW (1) | TW350772B (cs) |
| UA (1) | UA39884C2 (cs) |
| WO (1) | WO1994026310A1 (cs) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI94926C (fi) | 1993-11-12 | 1995-11-27 | Leiras Oy | Menetelmä klodronaattivalmisteen valmistamiseksi |
| DE19615812A1 (de) * | 1996-04-20 | 1997-10-23 | Boehringer Mannheim Gmbh | Pharmazeutische Zubereitung enthaltend Diphosphonsäuren zur oralen Applikation |
| DE19719680A1 (de) | 1997-05-09 | 1998-11-19 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verwendung von Diphosphonsäuren zur präventiven Behandlung von Spätfolgen bei Harnblasenerweiterung oder Harnblasenersatz |
| FI109088B (fi) * | 1997-09-19 | 2002-05-31 | Leiras Oy | Tabletti ja menetelmä sen valmistamiseksi |
| EP0998932A1 (de) | 1998-10-09 | 2000-05-10 | Boehringer Mannheim Gmbh | Feste pharmazeutische Darreichungsform enthaltend Diphosphonsäure oder deren Salze und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| SE9901272D0 (sv) * | 1999-04-09 | 1999-04-09 | Astra Ab | New improved formulation |
| CZ20002567A3 (cs) * | 2000-07-11 | 2001-12-12 | Léčiva, A.S. | Tableta vyrobitelná přímým tabletováním, obsahující aktivní látku kyselinu 4-amino-1-hydroxybutyliden-1,1-bisfosfonovou, a způsob její výroby |
| RU2192848C1 (ru) * | 2001-10-30 | 2002-11-20 | Закрытое акционерное общество "ВЕРОФАРМ" | Противорвотное средство |
| EA013106B1 (ru) * | 2003-09-19 | 2010-02-26 | Сан Фарма Адвансед Ресьорч Компани Лтд. | Оральная система доставки лекарственного препарата (варианты) |
| US10213387B2 (en) | 2003-09-19 | 2019-02-26 | Sun Pharma Advanced Research Company Ltd. | Oral drug delivery system |
| US10226428B2 (en) | 2003-09-19 | 2019-03-12 | Sun Pharma Advanced Research Company Ltd. | Oral drug delivery system |
| US7151400B2 (en) * | 2004-07-13 | 2006-12-19 | Taiwan Semiconductor Manufacturing Company, Ltd. | Boost-biased level shifter |
| CN100370972C (zh) * | 2006-01-10 | 2008-02-27 | 北京申科联华科技有限公司 | 一种具有益气养阴、活血复脉功效的片剂及制备方法 |
| WO2009017222A1 (ja) * | 2007-08-02 | 2009-02-05 | Teijin Pharma Limited | 骨代謝異常に起因する疾患の予防剤又は治療剤 |
| MX2010008861A (es) * | 2008-02-15 | 2011-02-22 | Sun Pharma Advanced Res Co Ltd | Tableta oral de liberacion controlada con efecto de liberacion masiva reducido. |
| CN118370733B (zh) * | 2024-06-21 | 2024-10-01 | 山东新时代药业有限公司 | 一种钙代谢调节药物氯膦酸二钠片及其制备方法 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PH9776A (en) * | 1967-12-11 | 1976-03-17 | M Francis | Compositions for inhibiting anomalous deposition and mobilization of calcium phosphate in animal tissue and method of use |
| DE2813121A1 (de) * | 1977-03-29 | 1978-10-12 | Procter & Gamble | Verwendung von dichlormethan-diphosphonatverbindungen bei der bekaempfung von collagen-erkrankungen und zur wundheilung |
| US4634691A (en) * | 1980-10-07 | 1987-01-06 | The Procter & Gamble Company | Method for inhibiting tumor metastasis |
| US4517179A (en) * | 1983-04-29 | 1985-05-14 | Pennwalt Corporation | Rapid dissolving, uniform drug compositions and their preparation |
| SU1437023A1 (ru) * | 1986-01-02 | 1988-11-15 | Всесоюзный научно-исследовательский институт химии и технологии лекарственных средств | Антацидное средство "Кальмагин |
| SE457326B (sv) * | 1986-02-14 | 1988-12-19 | Lejus Medical Ab | Foerfarande foer framstaellning av en snabbt soenderfallande kaerna innehaallande bl a mikrokristallin cellulosa |
| ES2040733T3 (es) * | 1986-12-20 | 1993-11-01 | Boehringer Mannheim Gmbh | Medicamentos que contienen clodronato y procedimiento para su preparacion. |
| DE3804686A1 (de) * | 1988-02-15 | 1989-08-24 | Henkel Kgaa | Arzneimittel mit einer kombination von cytostatika bzw. hormontherapeutika und phosphonoderivaten |
| FR2629716B1 (fr) * | 1988-04-07 | 1991-07-19 | Sanofi Sa | Composition pharmaceutique pour administration orale a base d'un derive d'acide diphosphonique |
| FI83421C (fi) † | 1989-06-21 | 1991-07-10 | Huhtamaeki Oy | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt anvaendbara metylenbisfosfonsyraderivat. |
| HU215124B (hu) * | 1991-02-26 | 1998-09-28 | Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. | Eljárás csontritkulás (osteoporosis) kezelésére szolgáló ösztrogént és difoszfonátot tartalmazó, szinergetikus hatású gyógyszerkészítmények előállítására |
| SE501389C2 (sv) * | 1992-04-24 | 1995-01-30 | Leiras Oy | Farmaceutiskt preparat och förfarande för dess framställning |
| JPH08505142A (ja) * | 1992-12-23 | 1996-06-04 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | 骨損失を治療及び予防するためのビスホスホネート／エストロゲン療法 |
-
1993
- 1993-07-24 CA CA002162470A patent/CA2162470C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-24 UA UA95114854A patent/UA39884C2/uk unknown
- 1993-07-24 ES ES93111827T patent/ES2065313T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-24 AU AU47020/93A patent/AU687744B2/en not_active Expired
- 1993-07-24 DK DK93111827T patent/DK0625355T5/da active
- 1993-07-24 EP EP93917636A patent/EP0697890A1/de not_active Withdrawn
- 1993-07-24 WO PCT/EP1993/001967 patent/WO1994026310A1/de not_active Application Discontinuation
- 1993-07-24 BR BR9307859A patent/BR9307859A/pt not_active Application Discontinuation
- 1993-07-24 NZ NZ254765A patent/NZ254765A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-07-24 PL PL93307133A patent/PL173026B1/pl unknown
- 1993-07-24 JP JP51843194A patent/JP3699110B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-07-24 AT AT93111827T patent/ATE128363T1/de active
- 1993-07-24 CZ CZ1995100A patent/CZ287984B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-07-24 DE DE59300688T patent/DE59300688D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-24 HU HU9403160A patent/HU220872B1/hu unknown
- 1993-07-24 EP EP93111827A patent/EP0625355B2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-24 RU RU95121748A patent/RU2134103C1/ru active
- 1993-07-24 KR KR1019950705094A patent/KR100263284B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-24 US US08/537,853 patent/US5650168A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-24 SK SK48-95A patent/SK281193B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-08-19 IL IL10674393A patent/IL106743A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-09-10 TW TW082106635A patent/TW350772B/zh not_active IP Right Cessation
- 1993-09-23 CN CN93118149A patent/CN1041797C/zh not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-05-13 AT AT0007494U patent/AT128U1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-11-11 FI FI945313A patent/FI111519B/fi not_active IP Right Cessation
- 1994-11-17 NO NO944405A patent/NO307548B1/no not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-01-31 GR GR940300095T patent/GR940300095T1/el unknown
- 1995-09-28 GR GR950402574T patent/GR3017547T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI109088B (fi) | Tabletti ja menetelmä sen valmistamiseksi | |
| US7465465B2 (en) | Pharmaceutical formulation comprising lanthanum compounds | |
| AU712710B2 (en) | Effervescent bisphosphonate formulation | |
| CZ287984B6 (cs) | Tableta se zlepšenou biodostupností účinné látky, kyseliny klodronové, a způsob její výroby | |
| US20050026871A1 (en) | Method of increasing bioavailability of alendronate or other bis-phosphonate by predose administration of vitamin D derivative | |
| US20110177168A1 (en) | Composition | |
| PL199779B1 (pl) | Tabletka o dużej zawartości monosulfonianu 4-(4-metylopiperazyn-1-ylometylo)-N-[4-metylo-3-(4-pirydyn-3-ylo)pirymidyn-2-yloamino)fenylo]-benzamidu i sposób jej wytwarzania | |
| PL195603B1 (pl) | Preparat doustny o natychmiastowym uwalnianiu, zastosowanie niskocząsteczkowego peptydowego inhibitora trombiny, sposób wytwarzania preparatu doustnego oraz zastosowanie mieszaniny celulozy mikrokrystalicznej i soli sodowej glikolanu skrobi | |
| PL200957B1 (pl) | Kompozycja farmaceutyczna celecoxib'u i zastosowanie kompozycji farmaceutycznej | |
| RU2315603C2 (ru) | Композиция с высокой дозой ибандроната | |
| HU224983B1 (en) | Swallow tablet comprising paracetamol | |
| AU2004275569B2 (en) | Pharmaceutical formulation with improved stability | |
| HUP0400127A2 (hu) | Paracetamolt tartalmazó lenyelhető tabletta | |
| SK283249B6 (sk) | Tableta vyrobiteľná priamym tabletovaním, obsahujúca aktívnu látku kyselinu 4-amino-1-hydroxybutylidén-1,1-bisfosfónovú a spôsob jej výroby | |
| KR20160030093A (ko) | 구강 내 붕괴정 | |
| PL196485B1 (pl) | Stała doustna kompozycja farmaceutyczna zawierająca aminową pochodną kwasu bisfosfonowego i sposób jej wytwarzania | |
| EP3920892B1 (en) | A solid dosage form comprising zinc gluconate and inosine pranobex, a method for its preparation and its applications | |
| SK11072000A3 (sk) | Tiagabínové prostriedky s predĺženým uvoľňovaním so zníženými vedľajšími účinkami | |
| US20130022645A1 (en) | Pharmaceutical formulations of bisphosphonate with enhanced oral bioavailability | |
| US20200323780A1 (en) | Bilayer combination tablet for oral administration containing tramadol and celecoxib | |
| HK136097A (en) | Tablet with improved bioavailability containing dichloromethylenediphosphonic acid as active ingredient | |
| PL219739B1 (pl) | Tabletka o przedłużonym uwalnianiu trimetazydyny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli oraz sposoby jej wytwarzania | |
| HK1084338B (en) | Pharmaceutical formulation comprising lanthanum compounds | |
| MX2007014056A (es) | Composicion farmaceutica solida para administracion oral de acido ibandronico o una sal o un hidrato farmaceuticamente aceptable del mismo, procedimiento de preparacion de dicha composicion mediante compresion directa, formulaciones farmaceuticas que |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20130724 |