SK11072000A3 - Tiagabínové prostriedky s predĺženým uvoľňovaním so zníženými vedľajšími účinkami - Google Patents

Tiagabínové prostriedky s predĺženým uvoľňovaním so zníženými vedľajšími účinkami Download PDF

Info

Publication number
SK11072000A3
SK11072000A3 SK1107-2000A SK11072000A SK11072000A3 SK 11072000 A3 SK11072000 A3 SK 11072000A3 SK 11072000 A SK11072000 A SK 11072000A SK 11072000 A3 SK11072000 A3 SK 11072000A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
tiagabine
composition
group
weight
tablet
Prior art date
Application number
SK1107-2000A
Other languages
English (en)
Inventor
Francisco J. Alvarez
Russell T. Slade
Kathleen M. Apfelbaum
David M. Brown
Linda E. Gustavson
Original Assignee
Abbott Laboratories
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Abbott Laboratories filed Critical Abbott Laboratories
Publication of SK11072000A3 publication Critical patent/SK11072000A3/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka tiagabínových prostriedkov, antiepileptických liečiv, s predĺženým uvoľňovaním, ktoré majú menej nežiaducich účinkov a kratšiu dobu titrácie dávky.
Doterajší stav techniky
Tiagabín je používaný na kontrolu záchvatov pri niektorých typoch epilepsie. Avšak tiagabín niekedy vyvoláva nepríjemné vedľajšie účinky, ktoré môžu viesť, pokiaľ sú závažné, k prerušeniu antiepileptickej terapie zlúčeninou. Niektoré nežiaduce účinky súvisia s centrálnym nervovým systémom a sú spojené so zníženou toleranciou lieku. Príklady takých nežiaducich účinkov sú ataxia, závrate, bolesti hlavy, faryngitída a poruchy zraku a myslenia.
Na minimalizáciu nežiaducich účinkov pri terapii tiagabinom sa liečba tiagabínom zahajuje malými dávkami a potom sa tieto dávky pomaly a opatrne zvyšujú (titrujú) na optimálnu terapeutickú úroveň. Toto predlžuje dobu potrebnú na dosiahnutie terapeuticky optimálnej koncentrácie tiagabínu v plazme. Toto oneskorenie je nežiaduce nielen z dôvodu oddialenia kontroly záchvatov, ale tiež preto, že nežiaduce účinky sa môžu objaviť pred dosiahnutím optimálnej terapeutickej koncentrácie.
Farmaceutické prostriedky s predĺženým uvoľňovaním sú v odbore dobre známe. Avšak, takéto prostriedky sú obvykle používané na prevenciu deaktivácie lieku v črevnom trakte pred absorpciou do krvného riečiska, na udržovanie konštantnejšej koncentrácie lieku v krvi alebo na umožnenie podávania v dlhších intervaloch.
Podstata vynálezu
Predkladatelia vynálezu zistili, že podanie tiagabínových prostriedkov s predĺženým uvoľňovaním pacientom vyvoláva menej nežiaducich účinkov. Ďalšou výhodou je to, že prostriedok s predĺženým uvoľňovaním má tiež kratšiu alebo žiadnu titračnú fázu, čo minimalizuje dobu potrebnú na dosiahnutie kontroly záchvatov. Ďalej, prostriedok s predĺženým uvoľňovaním umožňuje zníženie frekvencie dávkovania, napríklad na podávanie jeden krát za deň.
Tiagabínové prostriedky s predĺženým uvoľňovaním môžu byť pripravené v niekoľkých formách, vrátane matricových tabliet a peletov tvorených mikročasticami. Matricové tablety môžu obsahovať hydrofilné polyméry ako je polyetylénoxid s vysokou molekulovou hmotnosťou alebo hydroxypropylmetylcelulóza. Voliteľne môžu byť pridané hydrofilné činidlá, ktoré budú modifikovať rýchlosť uvoľňovania aktívnej zložky.
Tiagabínové pelety tvorené mikročasticami môžu byť pripravené obalením lieku hydrofóbnymi materiálmi, ako sú vosky, glycerylbehenát, triglyceridy alebo zmesi týchto materiálov. Opäť môžu byť pridané hydrofilné činidlá, ktoré budú modifikovať rýchlosť uvoľňovania aktívnej zložky. Výhodný proces obaľovania obsahuje suspendovanie liečiva v roztavenom materiáli a tvorbu malých sférických častíc pri kontakte roztaveného materiálu s diskom rotujúcim vysokou rýchlosťou. Vytvorené častice sú potom ochladené na stuhnutie hydrofóbnych obalených častíc.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Obr. 1 ukazuje požadovaný profil uvoľňovania tablety s predĺženým uvoľňovaním obsahujúcej tiagabín hydrochlorid (12 mg, QD), v porovnaní s profilom okamžitého uvoľňovania (4 mg, TID).
Podrobný opis vynálezu
Jedným uskutočnením vynálezu je prostriedok s predĺženým uvoľňovaním obsahujúci tiagabín kombinovaný v matrici s hydrofilným polymérom, ako je polyetylénoxid s vysokou molekulovou hmotnosťou (Polyox) alebo hydroxypropylmetylcelulóza (HPMC). Výhodným polymérom je Polyox. Výhodnou formou prostriedku je tableta. Vo voliteľnom uskutočnení môžu byť použité iné hydrofilné činidlá, ako je napríklad hydroxypropylmetylcelulóza alebo hydroxypropylcelulóza, ktoré modifikujú rýchlosť uvoľňovania aktívnej zložky.
t
Iným uskutočnením vynálezu je prostriedok s predĺženým uvoľňovaním obsahujúci tiagabín obalený v prostriedku hydrofóbnym materiálom, ako je vosk, glycerylbehenát, triglyceridy alebo zmesi týchto materiálov. Výhodným hydrofóbnym materiálom je glycerylbehenát. Výhodnou formou prostriedku je kapsula. Vo voliteľnom uskutočnení môžu byť použité iné hydrofilné činidlá, ako je napríklad hydroxypropylmetylcelulóza alebo hydroxypropylcelulóza, ktoré modifikujú rýchlosť uvoľňovania aktívnej zložky.
Vo výhodnom uskutočnení obsahuje prostriedok s predĺženým uvoľňovaním tiagabín vo forme tablety, v ktorej je tiagabín obalený glycerylbehenátom pomocou suspendovania v roztavenom materiáli a tvorbou malých sférických častíc pri kontakte roztaveného materiálu s diskom rotujúcim vysokou rýchlosťou, s následným ochladením častíc a vložením častíc do kapsule.
Spôsob prípravy tabliet
Na prípravu pevných, tvarovaných dávkových foriem z jemných častíc alebo práškov obsahujúcich terapeutické činidlá je obvykle nutné spracovať prášky spôsobom zvyšujúcim ich tekutosť, kohezivitu a iné charakteristiky, ktoré umožnia spracovanie vzniknutého materiálu bežnými spôsobmi, ako je obaľovanie, tavenie, tabletovanie atď., na vhodné jednotkové formy, v ktorých môže byť činidlo podané pacientovi.
Na modifikáciu východiskových práškov alebo iných materiálov vo forme častíc boli vyvinuté rôzne procesy. Obvykle sú prášky zmiešané so spojivom pri vzniku väčších permanentne voľne tekutých aglomerátov alebo granulí, kde tieto postupy sú spoločne označované ako granulovanie. Napríklad, postupy granulovania za vlhka s použitím rozpúšťadla sú všeobecne charakterizované tým, že prášky sú zmiešané so spojivom a zvlhčené vodou alebo organickým rozpúšťadlom pri podmienkach, ktoré vedú ku vzniku vlhkej granulovanej hmoty, z ktorej musí byť potom odparené rozpúšťadlo. Alternatívne môžu byť použité známe postupy granulovania za sucha, v závislosti od schém mletia, pri dosiahnutí vhodného stupňa granulovania.
Priame lisovanie umožňuje, v obmedzených prípadoch, jednoduchšiu a ekonomickejšiu prípravu lisovaných dávkových foriem. V takom procese je aktívna zložka kombinovaná so spojivom - riedidlom alebo vehikulom, ktoré má samo o sebe požadované vlastnosti nutné na tabletovanie, ako je tekutosť, vhodná distribúcia veľkosti častíc, väzobná schopnosť, prijateľný objem a hustota a charakteristiky rozpúšťania, takže výsledná zmes môže byť priamo vložená do lisovacieho prístroja alebo formy na stlačenie, bez predchádzajúceho granulovania. Viď US 5273758, Shangraw; Compressed Tablets by Direct Compression, Pharmaceutical Dosage Forms, 2. vydanie, zväzok 1, str. 195246 (1989).
Vhodné vehikulum na priame lisovanie musí byť tiež vybrané tak, aby bolo kompatibilné s aktívnym činidlom; aby bolo odolné voči fyzikálnym a chemickým zmenám počas starnutia; aby bolo stabilné na vzduchu, odolné voči vlhkosti a teplu; aby malo dostatočnú kapacitu pre aktívne činidlo v dávkovej forme; aby prijímalo farbivá rovnomerne, pokiaľ je to žiaduce; a aby neinterferovalo s biologickou dostupnosťou.
Medzi materiály používané v odbore, ktoré v rôznej miere splňujú požiadavky kladené na vehikulum pre priame lisovanie, patria materiály rozpustné vo vode, ako sú rôzne formy laktózy (napríklad laktóza sušená postrekom, FastFlow laktóza, bezvodá laktóza), rovnako ako sacharóza, dextróza, manitol a maltodextrín a relatívne nerozpustné materiály, ako je mikrokryštalická celulóza (napríklad Avicel), škrob, dihydrát fosforečnanu vápenatého a uhličitan vápenatý.
Avšak také materiály, aj keď často tvoria relatívne veľkú časť hmotnosti tabletového prostriedku, aby bolo možné dosiahnuť úplných výhod ich kompresných vlastností, nie sú sami o sebe dostatočné na reguláciu rýchlosti rozpadu dávkovej formy alebo uvoľňovania liečiva a preto musí prostriedok ďalej obsahovať rôzne ďalšie prísady umožňujúce tiež dosiahnutie kontroly rýchlosti uvoľňovania, kde tieto prísady (za daných praktických obmedzení veľkosti dávkovej formy) môžu byť použité len v nízkych koncentráciách, pri ktorých nie je ich efekt na kontrolu rýchlosti celkom uspokojivý.
Polyox je neiónový homopolymér vzorca -(-O-CH2-CH2-)n-. kde n je priemerný počet oxyetylénových skupín a je obvykle v rozsahu od asi 2000 do asi 100000. Jedná sa o živicu rozpustnú vo vode, ktorá je dostupná vo forme bieleho prášku niekoľkých stupňov, ktoré sa líšia profilom viskozity po rozpustení vo vode. National Formulary XVII, str. 1963-1964 (1990). Molekulové hmotnosti sú v rozmedzí od asi 100000 do asi 8000000 a zodpovedajú rozmedziu viskozity pod 200 cps pre 5% vodný roztok pre polyméry s nižšou molekulovou hmotnosťou a asi 7000 až 10000 cps pre 1% roztok polymérov s vyššou molekulovou hmotnosťou. Polyetylénoxidové živice sú komerčne dostupné pod obchodným menom Polyox® od Union Carbide Corporation. Polyox® WSR 303 má priemernú molekulovú hmotnosť asi 7000000 a jeho 1% vodný roztok pri 25 °C má viskozitu asi 7200 až 10000 cps, ako je meraná na Brookfield RVF, závitovka č. 2 pri 2 ot./min., a má pH 8 - 10.
Použitie polyetylénoxid polyméru určitej molekulovej hmotnosti ako spojivového materiálu závisí od požadovanej rýchlosti rozpadu alebo uvoľňovania v pripravovanej dávkovej forme. Všeobecne, polyetylénoxidové polyméry s nízkou molekulovou hmotnosťou, t. j. majúce molekulovú hmotnosť do asi 300000, ako je napríklad Polyox® N80, môžu byť použité na prípravu tabliet, z ktorých je liečivo uvoľňované počas relatívne krátkej doby. Dávkové formy s predĺženým uvoľňovaním môžu byť pripravené z polymérov s vyššou molekulovou hmotnosťou, napríklad majúcich molekulovú hmotnosť vyššiu než asi 300000, najmä v rozsahu 2000000 až 7000000 (napríklad Polyox® 303 a Polyox® WSR Coagulant). Predpokladá sa, že zmesi polymérov rôznych molekulových hmotností môžu byť tiež použité ako matricové systémy na dosiahnutie požadovaných charakteristík uvoľňovania, a také zmesi môžu obsahovať príslušné množstvá rôznych polyetylénoxidových polymérov, aby sa dosiahlo požadovaného charakteru uvoľňovania.
Medzi ďalšie voliteľné zložky prostriedkov podľa predkladaného vynálezu patria rôzne plnivá, spojivá, činidlá podporujúce rozpadavosť, riedidlá, hydrofilné polyméry atď., vrátane éterov celulózy, ako je HPMC, a voskových substancií, rovnako ako sem patria malé množstvá rôznych klzných činidiel, ako je mastenec, koloidný oxid kremičitý, kyselina steárová alebo stearáty kovov atď., a farbivá, sladidlá, antioxidačné činidlá a podobne.
Medzi vhodné plnivá patrí mikrokryštalická celulóza, škroby a cukry ako je laktóza a manitol, ktoré môžu byť použité v množstve od asi 5% do asi 80% zmesi. Polyméry s vysokou molekulovou hmotnosťou, ako je napríklad Polyox® 303 a Polyox® WSR Coagulant, môžu byť použité v množstve od asi 15% do asi 80% zmesi. Hydrofilné polyméry, ako je napríklad hydroxypropylmetycelulóza alebo hydroxypropylcelulóza, môžu byť použité v množstve od asi 28% do asi 60% zmesi. Oxid kremičitý môže byť použitý v množstve od asi 0,15% do asi 4% zmesi. Iné klzné činidlá, ako sú vosky, hydrogenované rastlinné oleje, kyselina steárová, stearát vápenatý, stearát horečnatý, minerálne oleje a mastenec, napríklad, môžu byť použité v množstve od asi 0,05% do asi 6% zmesi. Antioxidačné činidlá, ako je vitamín E, BHA a BHT, napríklad, môžu byť použité v množstve od asi 0,1% do asi 1,5 zmesi.
Tiagabín, aktívna zložka v predkladanom vynáleze, tvorí od asi 0,01 do asi 95% hmotnosti takého prostriedku. Výhodný prostriedok podľa predkladaného vynálezu obsahuje od asi 0,5% do asi 30% hmotnostných tiagabínu a asi až 80% hmotnostných voľne tekutého, priamo lisovateľného polyetylénoxidového spojivového materiálu.
Dávkové formy môžu byť pripravené procesom priameho lisovania; to znamená, že proces so skladá z nasledujúcich krokov: (i) zmiešania častíc za sucha, kde uvedené častice sú tvorené z 15 až 80% hmotnostných, lepšie z 20 až 60% hmotnostných, polyetylénoxidom a z asi 0,5 až 30% hmotnostných tiagabínom, terapeutickým činidlom a z ďalších voliteľných prísad a (ii) spracovania tejto zmesi na lisovacom prístroji s použitím dostatočného tlaku na vznik jednotkovej dávkovej formy.
Liečivo môže byť použité v práškovej, kryštalickej alebo inej forme a obvykle nemusí byť spracované na amorfnú formu alebo na inú granulovanú formu.
V jednom uskutočnení sú polyetylénoxid a liečivo a voliteľne ďalšie prísady zmiešané za sucha, t. j. s absenciou rozpúšťadiel alebo tepla, pri vzniku voľne tekutého materiálu, v ktorom je liečivo dobre dispergované v polyetylénovej matrici. Zmes je potom vložená napríklad do tabletovacieho prístroja a je stlačená silou 0,5 až 10 ton na prípravu tabletovej dávkovej formy. V takej tablete je liečivo rovnomerne rozložené v spojive tvorenom polyetylénoxidom a tableta neobsahuje zvyšky rozpúšťadla.
Termín tableta, ako je tu použitý, označuje lisované teleso, ktoré je zložené z mnohých jednotlivých častíc a zahrnuje pilulky, medicínske oblátky, jadrá dražé, náplne kapsúl, tavené formy a podobne.
V inom uskutočnení sú hydrofóbna prísada, ako je glycerylbehenát, včelí vosk, karnaubový vosk, triglyceridy a hydrogenované rastlinné oleje a liečivo a voliteľne ďalšie zložky zmiešané v tepelnej miešačke. Materiál v roztavenej forme sa potom nechá kvapkať rýchlosťou asi 30 ml/min až 300 ml/min, lepšie asi 100 ml/min, na disk rotujúci rýchlosťou asi 1000 až 5000 ot./min, lepšie asi 3000 ot./min. Kvapky odletujúce z disku tuhnú ochladzovaním na vzduchu a zbierajú sa. Vo výhodnom uskutočnení je hydrofóbnym materiálom glycerylbehenát. Tieto častice sú potom vložené do želatínovej kapsule pri vzniku kapsúl.
Termín kapsula, ako je tu použitý, označuje želatínovú kapsulu, ktorá je naplnená jednotlivými časticami vytvorenými z roztavenej zmesi tiagabínu a hydrofóbnych zložiek a ďalších voliteľných prísad.
Termín terapeutické liečivo alebo liečivo označuje akúkoľvek fyziologicky alebo farmakologicky aktívnu substanciu, ktorá vyvoláva lokálne alebo systémové účinky u zvierat, medzi ktoré patria teplokrvné cicavce, ľudia, primáty, atď.
Termín fyziologický, ako je tu použitý, označuje podanie lieku za účelom dosiahnutia normálnych hladín a funkcií. Termín farmakologický označuje variácie v reakcii na dávku lieku podanú hostiteľovi. Boli opísané prostriedky, ktoré môžu byť použité ako vehikulá pre rôzne ľudské a zvieracie liečivá, najmä na ich orálne podanie, ale i pre iné spôsoby podania, ako je bukálne, implantačné, intranazálne, vo forme arteficiálnej žľazy, rektálne, cervikálne, intrauterinné, očné, arteriálne, venozné, ušné a podobne a tieto prostriedky môžu byť vyrobené spôsobom podľa predkladaného vynálezu.
Zlúčeninou podľa predkladaného vynálezu môže byť tiagabín vo forme voľnej bázy, alebo vo forme farmaceutický prijateľnej soli, výhodne soli s HCI. Chemický názov tiagabínu je kyselina (-)-(R)-l-[4,4-bis(3-metyl-2-tienyl)-3butenyljnipekotínová. Pokiaľ nie je uvedené inak sú použité chemické substancie uvedené v National Formulary alebo v (J.S. Pharmacopeia.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1: Matricové prostriedky obsahujúce (Polyox)
Zložky uvedené v tabuľke boli miešané vo V-miešačke po dobu asi 5-30 minút. Prášok bol potom stlačený do 300 mg tabliet s použitím tabletového lisu pri lisovacej sile asi 500-3500 libier.
Boli pripravené štyri rôzne zmesi, ako sú uvedené ďalej, kde každá zmes obsahovala rôzne množstvo tiagabínu na tabletu. A4, A12, A20 a A32 tablety obsahovali 4, 12, 20 a 32 mg tiagabínu na tabletu, v príslušnom poradí.
% prostriedku
Zl. Názov zložky A4 A12 A20 A32
1 Mikrokryštalická celulóza (Avicel PH 102) 32,1 28,7 25,3 20,2
2 Koloidný oxid kremičitý, NF (Cab-O-Sil M5) 0,8 1,4 2,0 2,9
3 Vitamín E (dl-a-tokoferol), USP 0,5 0,5 0,5 0,5
4 Voda, prečistená, USP (destilovaná) zvyšok zvyšok zvyšok zvyšok
5 Tiagabín, hydrochloridová soľ 1,4 4,2 7,0 11,2
6 Polyox WSR Coagulant (MW 5 MM) 60,0 60,0 60,0 60,0
7 Vosk, hydrogenovaný rastlinný olej (Sterotex K) 5,0 5,0 5,0 5,0
8 Stearan horečnatý, NF, jemný prášok 0,2 0,2 0,2 0,2
Príklad 2: Matricové prostriedky obsahujúce HPMC
Zložky uvedené v tabuľke boli miešané vo V-miešačke po dobu asi 5-30 minút. Prášok bol potom stlačený do 300 mg tabliet s použitím tabletového lisu pri lisovacej sile asi 500-3500 libier.
Boli pripravené dve rôzne zmesi, ako sú uvedené ďalej, kde každá zmes obsahovala rôzne množstvo tiagabínu na tabletu. F1 a F2 tablety obsahovali 28 a 14 mg tiagabínu na tabletu v príslušnom poradí.
% prostriedku
Zl. Názov zložky F-l F-2
1 Mikrokryštalická celulóza (Avicel PH 102) 54,7 59,4
2 Koloidný oxid kremičitý, NF (Cab-O-Sil M5) 0,5 0,5
3 Vitamín E (dl-a-tokoferol) 0,5 0,5
4 Tiagabín HCI Tablet Pre-Mix* 9,3 4,7
5 Hydroxypropylmetylcelulóza (K15M alebo K100M) 30,0 30,0
6 Vosk, hydrogenovaný rastlinný olej (Sterotex K) 5,0 5,0
*Pre-Mix obsahuje 82% tiagabín-HCl a 18% SiO2
Príklad 3: ďalšie matricové prostriedky obsahujúce Polyox
Zložky uvedené v tabuľke boli miešané vo V-miešačke po dobu asi 5-30 minút. Prášok bol potom stlačený do 300 mg tabliet s použitím tabletového lisu pri lisovacej sile asi 500-3500 libier.
Boli pripravené tri rôzne zmesi, ako sú uvedené ďalej, kde každá zmes obsahovala rôzne množstvo tiagabínu na tabletu. Z každej zmesi boli pripravené tablety, kde každá tableta obsahovala 10 mg tiagabínu na tabletu.
Tablety z tohto príkladu boli použité na testy in vivo opísané v príklade
6.
% na tabletu
zl. Názov zložky šarža- 172 šarža- 173 šarža- 174
1 Celulóza (Avicel PH 102) 70,7 25,7 30,3
2 Tiagabín HCI Tablet Pre-Mix* 9,4 9,4 4,7
3 polyetylénoxid (Polyox WSR 303) 15,0 60,0 60,0
4 Vosk, hydrogenovaný rastlinný olej (Sterotex K) 5,0 5,0 5,0
100,0 100,0 100,0
*Pre-Mix obsahuje 82% tiagabín-HCl a 18% SiO2
Príklad 4: Prostriedky tvorené mnohými časticami obsahujúcimi hydrofóbne prísady
Zložky uvedené v nasledujúcej tabuľke boli zmiešané v tepelnej miešačke a roztavený materiál bol po kvapkách rýchlosťou 100 ml/min. nanášaný na disk rotujúci rýchlosťou 3000 ot./min. Kvapky odlietavajúce z disku boli ochladzované vzduchom a stuhnuté častice boli odoberané.
Boli pripravené dve rôzne zmesi, ako sú uvedené ďalej, kde každá zmes obsahovala iné množstvo tiagabínu na hmotnostnú jednotku materiálu vo forme častíc. F3 a F4 tablety obsahovali 5 a 21 mg tiagabínu v príslušnom poradí na 100 mg častíc.
% na tabletu
Zložka č. Názov F-3 F-4
1 Glycerylbehenát, Compritol 888 ATO 93,1 74,0
2 Vitamín E (d-a-tokoferol) 0,5 0,5
3 Tiagabín HC1 Tablet Pre-Mix* 6,4 25,5
Príklad 5: Profily rozpúšťaní rôznych tiagabínových prostriedkov
Referenčné prostriedky s okamžitým uvoľňovaním a prostriedky pripravené v príkladoch 1-3 boli testované v rozpúšťacej miešačke s viacerými polohami, ako je opísaná napríklad v USP str. 1244, ktorá bola vybavená Teflónovou miešacou lopatkou (50 ot./min.) v každej zo šiestich nádob. Rozpúšťacie médium sa skladalo z 900 ml odvzdušnenej a destilovanej vody s teplotou 37 °C ± 0,5 °C. Tableta bola postupne namáčaná do každej nádoby. Miešanie a odpočítanie času (čas nula) začalo po dopadnutí prvej tablety na dno nádoby (pod lopatku).
V pravidelných intervaloch boli odoberané z každej nádoby alikvóty testovaného roztoku, v poradí, v ktorom boli tablety pôvodne namáčané, s po12 užitím kanyly z nerezovej ocele. Alikvóty boli odoberané z miesta uprostred medzi povrchom rozpúšťacieho média a vrchným okrajom lopatky a nie menej než 1 cm od akejkoľvek steny nádoby. Množstvo tiagabínu v každej nádobe bolo vypočítané porovnaním so štandardnými roztokmi s použitím HPLC. Profily rozpúšťaní prostriedkov z príkladov 1-3, vyššie, sú uvedené v grafoch 1-3, ďalej.
Graf 1 ukazuje kumulatívne množstvo tiagabínu rozpustené počas dlhšieho časového obdobia z prostriedku obsahujúceho matricu na predĺžené uvoľňovanie využívajúce polyetylénoxid s vysokou molekulovou hmotnosťou.
Graf 1: Profil rozpúšťania tiagabínu v Polyoxe
Tiagabín HCI ER tabiety-Polyox WSR 303 60%, 300 mg tablety. Voda, 37 °C, 50 rpm.
Graf 2 ukazuje kumulatívne množstvo tiagabínu rozpustené počas dlhšieho časového obdobia z prostriedku obsahujúceho matricu na predĺžené uvoľňovanie využívajúce hydroxypropyImetylcelulózy.
Graf 2: Profil rozpúšťania tiagabínu v HMPC
Tiagabínové tablety s predĺženým uvoľňovaním (10 mg) Profil rozpúšťania vo vode, 37 °C, 50 rpm
Graf 3 ukazuje kumulatívne množstvo tiagabínu rozpustené počas dlhšieho časového obdobia z prostriedku s predĺženým uvoľňovaním využívajúcim multičasticový systém
Graf 3: Profil rozpúšťania tiagabínu v multičasticovom systéme
Tiagabínový prostriedok s predĺženým uvoľňovaním Voda, 37 °C, 50 ot./min.
Ako ukazujú grafy 1-3, maximálne 80% tiagabínu sa uvoľní do 5 hodín. Naopak, bolo zistené, že v štandardných tiagabínových prostriedkoch s okamžitým uvoľňovaním (Gabitril*’, Novo-Nordisk) sa uvoľní viac než 80% lieku počas 60 minút alebo menej.
Príklad 6: In vivo porovnanie medzi tiagabinovým prostriedkom s predĺženým uvoľňovaním a prostriedkom s okamžitým uvoľňovaním
Niekoľko prostriedkov obsahujúcich polyetylén oxid s vysokou molekulovou hmotnosťou bolo porovnávaných v testoch biologickej dostupnosti u človeka a bolo zistené, že sú biologicky ekvivalentné dávkovej forme s okamžitým uvoľňovaním. Jedna tiagabínová tableta s predĺženým uvoľňovaním obsahujúca 10 mg bola podaná 16 zdravým jedincom mužského pohlavia na lacno. Z týchto jedincov 13 jedincov dokončilo štúdiu. Súhrn farmakokinetic15 kých výsledkov (priemer i SD) je uvedený v nasledujúcej tabuľke. Farmakokinetické profily ukázali významné zníženie Cmax a zvýšenie tmax pre prostriedky s predĺženým uvoľňovaním.
Farmakokinetické profily prostriedkov s predĺženým uvoľňovaním porovnávané s kontrolou (Gabitrillm)
Režim C„iax (mg/ml) T max (hod.) AUCo (mg.hod./ml) 11/2 (hod) +
šarža 172 70,8+10,8* 3,710,6* 1 283+279 9,1
šarža 173 60,7+10,6* 6,815,3* 1 266+268** 9,7
šarža 174 54,8+8,8* 8,113,5* 1 3201272 11,2
gabitrilová kontrola 241,3+59,1 0,710,2 1 3871277 9,5
+ harmonický priemer * štatisticky významný rozdiel vzhľadom na kontrolu (p 0,05) ** štatisticky významný rozdiel vzhľadom na kontrole (p 0,05) len pre analýzu log-transformovanej AUCoAvšak, a neočakávane, počet nežiaducich účinkov pozorovaných počas klinickej štúdie, najmä nežiaducich účinkov súvisiacich s centrálnym nervovým systémom, bol nižší než pre prostriedky s okamžitým uvoľňovaním (viď tabuľku uvedenú ďalej). Profil nežiaducich účinkov pozorovaný pre tiagabínové prostriedky s okamžitým uvoľňovaním zodpovedá profilom pozorovaným pre tieto typy prostriedkov v iných klinických štúdiách. Tieto údaje naznačujú, že prostriedky s predĺženým uvoľňovaním umožňujú porovnateľnú terapiu s nižším výskytom nežiaducich účinkov.
Nežiaduce účinky, ktoré sa vyskytli u dvoch alebo viacerých jedincov v akomkoľvek režime podávania tiagabínu
Prostriedok s predĺženým uvoľňovaním: tiagabínová ta lieta, 10 mg
Nežiaduci účinok šarža-172 N = 15 šarža-173 N = 15 šarža-174 N = 14 referenčný prostriedok N = 15
Ataxia 0 0 0 2 (13,3%)
Závrat 2 (13,3%) 0 0 11 (73,3%)
Bolesti hlavy 2 (13,3%) 3 (20,0%) 2 (14,3%) 1 (6,7%)
Psychické poruchy 0 0 0 5 (33,3%)
Pharyngitis1 2 (13,3%) 1 (6,7%) 0 1 (6,7%)
Poruchy zraku 0 0 0 2 (13,3%)
1 v každom prípade bol tento účinok považovaný za účinok nesúvisiaci s tiagabínom
Príklad 7: ďalšie in vivo porovnanie tiagabínových prostriedkov s predĺženým uvoľňovaním a okamžitým uvoľňovaním f
Tableta s predĺženým uvoľňovaním obsahujúca 12 mg tiagabínu, hydrochloridovú soľ (prostriedok A12, príklad 1) bola porovnávaná s 4 mg tabletou s okamžitým uvoľňovaním. Tableta s predĺženým uvoľňovaním bola podávaná každé ráno po dobu 5 dní na lacno a tableta s okamžitým uvoľňovaním bola podávaná každých 8 hodín po dobu 5 nasledujúcich dní nezávisle na jedle.
V dvoch štádiách bolo testovaných celkom 14 zdravých jedincov. V prvom štádiu bola siedmim jedincom podávaná tableta s predĺženým uvoľňovaním a siedmim jedincom bola podávaná tableta s okamžitým uvoľňovaním po dobu 5 dní. Medzi poslednou dávkou štádia 1 a prvou dávkou štádia 2 bol vylučovací interval 7 dní. V štádiu 2 bola siedmim jedincom, ktorí v štádiu 1 dostávali tabletu s predĺženým uvoľňovaním, podávaná tableta s okamžitým uvoľ17 ňovaním a siedmim jedincom, ktorí v štádiu 1 dostávali tabletu s okamžitým uvoľňovaním, podávaná tableta s predĺženým uvoľňovaním.
Vzorky krvi na stanovenie plazmatických koncentrácií tiagabínu boli odoberané 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 8,5, 9, 10, 11, 12, 14, 16, 16,5, 17, 18, 19, 20, 22 a 24 hodín po rannej dávke v deň 5 v každom cykle. Ďalšie vzorky krvi boli odoberané pred rannou dávkou v dni 1, 3 a 4 v každom cykle.
Vzorky krvi boli umiestnené v ľadovom kúpeli a boli chránené pred svetlom. Plazma bola oddelená z celkovej krvi počas 1 hodiny odberu odstredením za chladu a bola skladovaná v zmrazenom stave (<20 °C).
Plazmatické koncentrácie tiagabínu boli stanovené s použitím kvapalinovej chromatografie s tandemovou detekciou hmotnostnou spektrometriou (LC/MS/MS). Metylový analóg tiagabínu bol použitý ako vnútorný štandard.
Súhrn farmakokinetických výsledkov (priemer ± SD) je uvedený v nasledujúcej tabuľke. Farmakokinetické profily ukázali významné zníženie Cmax a zvýšenie tmax pre prostriedky s predĺženým uvoľňovaním.
Režim Cmax (mg/ml) Tmax (hod.) AUCo-24 (ng hod./ml) Cmin (ng/ml)
Predĺžené uvoľňovanie 84,0 ±26,1* 4,7 ± 5,2* 1 354 ± 551 34,5 ± 21,3
Okamžité uvoľňovania 105,3 ± 17,0 1,6 ± 1,1* 1 573 ± 311 37,4 ± 11,0
* štatisticky významný rozdiel vzhľadom na tabletu s okamžitým uvoľňovaním (P = 0,0069).
Predkladaný vynález sa týka prostriedkov s predĺženým uvoľňovaním obsahujúcich tiagabín a jeho soli. Konkrétne je obsiahnutý v predkladanom vyná18 leze prostriedok s predĺženým uvoľňovaním obsahujúci hydrochloridovú soľ tiagabínu určený na orálne podanie cicavcom, predovšetkým ľuďom. Výhodné tiagabínové prostriedky umožňujú dosiahnutie predĺženého uvoľňovania pri orálnom podaní ľuďom a obsahujú od asi 4 do asi 80 mg tiagabínu alebo jeho soli a pri podaní uvedených prostriedkov je dosiahnutá priemerná maximálna plazmatická koncentrácia tiagabínu od asi 10 do 1000 ng/ml priemerne asi od
2. do 8. hodiny po podaní a je dosiahnutá priemerná minimálna plazmatická koncentrácia tiagabínu od asi 1 do 700 ng/ml od priemerne asi 22. do 26. hodiny pri opakovanom podávaní každých 24 hodín za dosiahnutia rovnovážneho stavu.
Prostriedok s predĺženým uvoľňovaním majúci profil uvoľňovania uvedený vyššie obsahujúci tiagabín môže byť zmiešaný v matrici s hydrofilným polymérom vybraným zo skupiny skladajúcej sa z polyetylénoxidu s vysokou molekulovou hmotnosťou a hydroxypropylmetylcelulózy.
Prostriedok s predĺženým uvoľňovaním obsahujúci tiagabín môže obsahovať tiagabín vo forme obalenej hydrofóbnym materiálom, ktorý je vybraný zo skupiny skladajúcej sa z voskov, glycerylbehenátu, triglyceridov a ich zmesí.
Iným výhodným uskutočnením predkladaného vynálezu je tiagabínová / tableta na orálne podanie s predĺženým uvoľňovaním, ktorá obsahuje od asi 4 do asi 80 mg tiagabínu alebo jeho soli a pri podaní uvedenej tablety je dosiahnutá priemerná maximálna plazmatická koncentrácia tiagabínu od asi 10 do 1000 ng/ml priemerne asi od 2. do 8. hodiny po podaní a je dosiahnutá priemerná minimálna plazmatická koncentrácia tiagabínu od asi 1 do 700 ng/ml od priemerne asi 22. do 26. hodiny pri opakovanom podávaní každých 24 hodín s dosiahnutím rovnovážneho stavu.
Tableta s predĺženým uvoľňovaním obsahujúca tiagabín môže obsahovať v matrici hydrofilný polymér vybraný zo skupiny skladajúcej sa z polyetylénoxidu s vysokou molekulovou hmotnosťou a hydroxypropylmetylcelulózy.
Tableta s predĺženým uvoľňovaním obsahujúca tiagabín môže obsahovať tiagabín vo forme obalenej hydrofóbnym materiálom, ktorý je vybraný zo skupiny skladajúcej sa z voskov, glycerylbehenátu, triglyceridov a ich zmesí.

Claims (24)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Prostriedok s predĺženým uvoľňovaním, vyznačujúci sa tým, že obsahuje tiagabín kombinovaný v matrici s hydrofilným polymérom vybraným zo skupiny skladajúcej sa z polyetylénoxidu s vysokou molekulovou , * hmotnosťou a hydroxypropylmetylcelulózy.
  2. 2. Prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že hydrofilným polymérom je polyetylénoxid s vysokou molekulovou hmotnosťou.
  3. 3. Prostriedok podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že prostriedok je vo forme tablety.
  4. 4. Prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že hydrofilným polymérom je hydroxypropylmetylcelulóza.
  5. 5. Prostriedok podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že prostriedok je vo forme tablety.
  6. 6. Prostriedok s predĺženým uvoľňovaním, vyznačujúci sa tým, že obsahuje tiagabín obalený hydrofóbnym materiálom, ktorý je vybraný zo skupiny skladajúcej sa z voskov, glycerylbehenátu, triglyceridov a ich zmesí.
  7. 7. Prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že hydrofóbnym materiálom je glycerylbehenát.
  8. 8. Prostriedok podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že hydrofóbny materiál vybraný z glycerylbehenátu je vo forme kapsule, v ktorej je tiagabín .» obalený glycerylbehenátom pomocou suspendovania lieku v roztavenom materiáli a tvorbou malých sférických častíc, ktoré vznikajú pri kontakte materiálu s diskom rotujúcim vysokou rýchlosťou a s následným ochladením častíc a následným vytvorením kapsule.
  9. 9. Prostriedok s predĺženým uvoľňovaním, vyznačujúci sa tým, že obsahuje asi 0,5 až 30% hmotnostných tiagabínu, ktorý je obsiahnutý v matrici obsahujúcej:
    a) asi 15 až 80% hmotnostných polyetylénoxidu s vysokou molekulovou hmotnosťou;
    b) asi 5 až 80% hmotnostných plniva vybraného zo skupiny zahrnujúcej mikrokryštalickú celulózu, škrob a cukry;
    c) asi 0,1 až 4% hmotnostné oxidu kremičitého;
    * d) asi 0,1 až 1,5% hmotnostných konzervačného činidla vybraného zo skupiny zahrnujúcej tokoferol, BHA a BHT;
    Λ
    e) asi 0,1 až 6% hmotnostných prvého klzného činidla vybraného zo skupiny zahrnujúcej vosk, kyselinu stearovú, minerálny olej, stearát a hydrogenovaný rastlinný olej; a
    f) asi 0,05 až 1% hmotnostné druhého klzného činidla vybraného zo skupiny zahrnujúcej stearan horečnatý, stearan vápenatý a maste- nec.
  10. 10. Prostriedok s predĺženým uvoľňovaním, vyznačujúci sa tým, že obsahuje asi 0,5 až 30% hmotnostných tiagabínu, ktorý je obsiahnutý v matrici obsahujúcej:
    a) asi 28 až 60% hmotnostných hydrofilného polyméru vybraného zo skupiny zahrnujúcej HPMC a hydroxypropylcelulózu;
    b) asi 5 až 80% hmotnostných plniva vybraného zo skupiny zahrnujúcej mikrokryštalickú celulózu, škrob a cukry;
    c) asi 0,1 až 4% hmotnostné oxidu kremičitého;
    d) asi 0,1 až 1,5% hmotnostných konzervačného činidla vybraného zo skupiny zahrnujúcej tokoferol, BHA a BHT;
    e) asi 0,1 až 6% hmotnostných prvého klzného činidla vybraného zo skupiny zahrnujúcej vosk, kyselinu stearovú, minerálny olej, stearát a hydrogenovaný rastlinný olej; a
    f) asi 0,05 až 1% hmotnostné druhého klzného činidla vybraného zo skupiny zahrnujúcej stearan horečnatý, stearan vápenatý a mastenec.
  11. 11. Prostriedok s predĺženým uvoľňovaním, vyznačujúci sa tým, že obsahuje asi 0,5 až 30% hmotnostných tiagabínu, ktorý je obalený v prostriedku obsahujúcom:
    a) asi 50 až 99,5% hmotnostných hydrofóbnej prísady vybranej zo skupiny zahrnujúcej glycerylbehenát, včelí vosk, karnaubový vosk, triglyceridy a hydrogenovaný rastlinný olej;
    b) asi 0,1 až 4% hmotnostných oxidu kremičitého;
    c) asi 0,1 až 1,5% hmotnostných konzervačného činidla vybraného zo skupiny zahrnujúcej tokoferol, BHA a BHT.
  12. 12. Prostriedok s predĺženým uvoľňovaním, vyznačujúci sa tým, že obsahuje asi 4 až asi 80 mg tiagabínu alebo jeho soli, kde pri podaní uvedeA i ného prostriedku je dosiahnutá priemerná maximálna plazmatická kon- centrácia tiagabínu od asi 10 do 1000 ng/ml priemerne asi od 2. do 8. hodiny po podaní a je dosiahnutá priemerná minimálna plazmatická koncentrácia tiagabínu od asi 1 do 700 ng/ml od priemerne asi 22. do 26. hodiny pri opakovanom podávaní každých 24 hodín s dosiahnutím rovnovážneho stavu.
  13. 13. Prostriedok s predĺženým uvoľňovaním podľa nároku 12, vyznačujúci sa tým, že obsahuje tiagabín kombinovaný v matrici s hydrofilným polymérom vybraným zo skupiny skladajúcej sa z polyetylenoxidu s vysokou molekulovou hmotnosťou a hydroxypropylmetylcelulózy.
  14. 14. Prostriedok podľa nároku 13, vyznačujúci sa tým, že hydrofilným polymérom je polyetylénoxid s vysokou molekulovou hmotnosťou.
  15. 15. Prostriedok podľa nároku 13, vyznačujúci sa tým, že prostriedok je vo forme tablety.
  16. 16. Prostriedok podľa nároku 13, vyznačujúci sa tým, že hydrofilným polymérom je hydroxypropylmetylcelulóza.
  17. 17. Prostriedok s predĺženým uvoľňovaním podľa nároku 12, vyznačujúci sa tým, že obsahuje tiagabín obalený hydrofóbnym materiálom, ktorý je vybraný zo skupiny skladajúcej sa z voskov, glycerylbehenátu, triglyceridov a ich zmesí.
  18. 18. Prostriedok podľa nároku 17, vyznačujúci sa tým, že hydrofóbnym ma- teriálom je glycerylbehenát.
  19. 19. Tableta na orálne podanie s predĺženým uvoľňovaním, vyznačujúca sa tým, že obsahuje asi 4 až asi 80 mg tiagabínu alebo jeho soli, kde pri podaní uvedenej tablety je dosiahnutá priemerná maximálna plazmatická koncentrácia tiagabínu od asi 10 do 1000 ng/ml priemerne asi od 2. do 8. hodiny po podaní a je dosiahnutá priemerná minimálna plazmatická koncentrácia tiagabínu od asi 1 do 700 ng/ml od priemerne asi 22. do 26. hodiny pri opakovanom podávaní každých 24 hodín s dosiahnutím rovnovážneho stavu.
  20. 20. Tableta s predĺženým uvoľňovaním podľa nároku 19, vyznačujúca sa tým, že obsahuje tiagabín kombinovaný v matrici s hydrofilným polymérom vybraným zo skupiny skladajúcej sa z polyetylénoxidu s vysokou molekulovou hmotnosťou a hydroxypropylmetylcelulózy.
  21. 21. Tableta s predĺženým uvoľňovaním podľa nároku 20, vyznačujúca sa tým, že hydrofilným polymérom je polyetylénoxid s vysokou molekulovou hmotnosťou.
  22. 22. Tableta s predĺženým uvoľňovaním podľa nároku 20, vyznačujúca sa tým, že hydrofilným polymérom je hydroxypropylmetylcelulóza.
  23. 23. Tableta s predĺženým uvoľňovaním podľa nároku 19, vyznačujúca sa * tým, že obsahuje tiagabín obalený hydrofóbnym materiálom, ktorý je vybraný zo skupiny skladajúcej sa z voskov, glycerylbehenátu, triglyceridov a ich zmesí.
  24. 24. Prostriedok podľa nároku 23, vyznačujúci sa tým, že hydrofóbnym materiálom je glycerylbehenát.
SK1107-2000A 1998-01-22 1999-01-22 Tiagabínové prostriedky s predĺženým uvoľňovaním so zníženými vedľajšími účinkami SK11072000A3 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US7213098P 1998-01-22 1998-01-22
PCT/US1999/001242 WO1999037302A1 (en) 1998-01-22 1999-01-22 Extended release tiagabine formulations with reduced side-effects

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK11072000A3 true SK11072000A3 (sk) 2001-01-18

Family

ID=22105780

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1107-2000A SK11072000A3 (sk) 1998-01-22 1999-01-22 Tiagabínové prostriedky s predĺženým uvoľňovaním so zníženými vedľajšími účinkami

Country Status (23)

Country Link
US (1) US20070053980A1 (sk)
EP (1) EP1049470B1 (sk)
JP (1) JP2002501022A (sk)
KR (1) KR20010034313A (sk)
CN (1) CN1145484C (sk)
AR (1) AR018041A1 (sk)
AT (1) ATE350035T1 (sk)
AU (1) AU2239599A (sk)
BG (1) BG104692A (sk)
CA (1) CA2318448A1 (sk)
CO (1) CO4970814A1 (sk)
DE (1) DE69934670D1 (sk)
HU (1) HUP0101739A3 (sk)
IL (1) IL137324A0 (sk)
NO (1) NO20003677L (sk)
NZ (1) NZ505725A (sk)
PL (1) PL194595B1 (sk)
SA (1) SA99200204B1 (sk)
SK (1) SK11072000A3 (sk)
TR (2) TR200002102T2 (sk)
TW (1) TW585787B (sk)
WO (1) WO1999037302A1 (sk)
ZA (1) ZA99407B (sk)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6872734B2 (en) 2000-10-20 2005-03-29 Abbott Laboratories Use of tiagabine for treatment of diabetic neuropathy and migraine
KR100510270B1 (ko) * 2002-11-29 2005-08-26 센츄론(주) 펠렛타이저를 이용한 서방성 제제의 제조방법
CN102908327B (zh) * 2011-08-05 2015-03-11 江苏恒瑞医药股份有限公司 伊伐布雷定或其可药用盐的缓释制剂
KR102051132B1 (ko) * 2017-03-17 2019-12-02 주식회사 종근당 미라베그론 또는 이의 염을 포함하는 방출조절용 약제학적 조성물

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5009897A (en) * 1988-06-24 1991-04-23 Abbott Laboratories Pharmaceutical granules and tablets made therefrom
US5126145A (en) * 1989-04-13 1992-06-30 Upsher Smith Laboratories Inc Controlled release tablet containing water soluble medicament
US5273758A (en) * 1991-03-18 1993-12-28 Sandoz Ltd. Directly compressible polyethylene oxide vehicle for preparing therapeutic dosage forms
WO1995005808A1 (en) * 1993-08-24 1995-03-02 Abbott Laboratories Oil-based tableting method
US5430021A (en) * 1994-03-18 1995-07-04 Pharmavene, Inc. Hydrophobic drug delivery systems
ZA953078B (en) * 1994-04-28 1996-01-05 Alza Corp Effective therapy for epilepsies
CZ292256B6 (cs) * 1995-05-05 2003-08-13 Novo Nordisk A/S Farmaceutická směs a způsob její přípravy
US5783212A (en) * 1996-02-02 1998-07-21 Temple University--of the Commonwealth System of Higher Education Controlled release drug delivery system
ATE212550T1 (de) * 1997-08-01 2002-02-15 Elan Corp Plc Tiagabinhaltige arzneizubereitungen mit gesteuerter wirkstoffverabreichung
US5843477A (en) * 1997-09-30 1998-12-01 Bayer Corporation Lubricants for use in tabletting

Also Published As

Publication number Publication date
IL137324A0 (en) 2001-07-24
TW585787B (en) 2004-05-01
HUP0101739A3 (en) 2002-10-28
ZA99407B (en) 1999-07-20
NZ505725A (en) 2003-01-31
EP1049470A1 (en) 2000-11-08
NO20003677D0 (no) 2000-07-18
BG104692A (en) 2001-05-31
CA2318448A1 (en) 1999-07-29
PL194595B1 (pl) 2007-06-29
ATE350035T1 (de) 2007-01-15
TR200002102T2 (tr) 2000-12-21
AR018041A1 (es) 2001-10-31
TR200505223T2 (tr) 2006-04-21
WO1999037302A1 (en) 1999-07-29
DE69934670D1 (de) 2007-02-15
US20070053980A1 (en) 2007-03-08
SA99200204B1 (ar) 2006-10-11
CO4970814A1 (es) 2000-11-07
EP1049470B1 (en) 2007-01-03
JP2002501022A (ja) 2002-01-15
CN1145484C (zh) 2004-04-14
HUP0101739A2 (hu) 2002-03-28
NO20003677L (no) 2000-09-20
AU2239599A (en) 1999-08-09
CN1293571A (zh) 2001-05-02
KR20010034313A (ko) 2001-04-25
PL342767A1 (en) 2001-07-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4758064B2 (ja) 有効物質を徐放する３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）フェノール含有医薬
KR101094231B1 (ko) 서방성 고형 제제 및 그의 제조방법
US20030099704A1 (en) Controlled release oxycodone compositions
US20130011543A1 (en) Controlled release oxycodone compositions
EP2448561B1 (en) Solid pharmaceutical fixed dose compositions comprising irbesartan and amlodipine, their preparation and their therapeutic application
US20100034876A1 (en) Controlled release oxycodone compositions
EP2040684B1 (en) Multiple unit tablets
EP2726064B1 (en) Controlled release oral dosage form comprising oxycodone
US20110151002A1 (en) Sustained release pharmaceutical compositions comprising quetiapine
SK284552B6 (sk) Trojvrstvová tableta s riadeným uvoľňovaním účinnej zložky na orálne podávanie
PL175219B1 (pl) Mikrotabletka i sposób wytwarzania mikrotabletki
KR20080059212A (ko) 3-(2-디메틸아미노메틸 사이클로헥실) 페놀 지연 제형
US20070053980A1 (en) Extended release tiagabine formulations with reduced side-effects
KR101002583B1 (ko) 서방성 고형 제제의 제조방법
JP2001511450A (ja) チアガビンを含有する制御放出性の医薬組成物
US20030206952A1 (en) Extended release tiagabine formulations with reduced side-effects
EP2277511B1 (en) Extended release pharmaceutical compositions of levetiracetam
AU2002325404B2 (en) Extended Release Tiagabine Formulations with Reduced Side-effects
CZ20002675A3 (cs) Tiagabinové prostředky s prodlouženým uvolňováním se sníženými vedlejšími účinky
MXPA00007190A (en) Extended release tiagabine formulations with reduced side-effects
WO2015150948A1 (en) Modified release solid oral pharmaceutical compositions of cyclobenzaprine or a salt thereof