JP2002501022A - 副作用の少ない持続放出性チアガビン製剤 - Google Patents

副作用の少ない持続放出性チアガビン製剤

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Abstract

(57)【要約】 患者に投与したとき、より少ない副作用を示す持続放出性チアガビン製剤。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 発明の分野 抗てんかん薬、チアガビンの持続放出性製剤は、副作用の軽減と滴定時間の短
縮を提供する。
【０００２】 発明の背景 チアガビンは一部のタイプのてんかんにおける発作の抑制に使用される。しか
し、チアガビンは時として不快な副作用を生じさせ、そのような副作用は、重篤
な場合には、この化合物による抗てんかん治療の中止を導くこともある。副作用
の一部は、この薬剤に対する耐性の低下に結びつく中枢神経系に関するものであ
る。そのような副作用の例としては、運動失調、めまい、頭痛、ならびに視力異
常や思考過程異常が含まれる。
【０００３】 チアガビン治療からの副作用を最小限に抑えるためには、低用量を投与するこ
とからチアガビン治療を開始し、ゆっくり且つ慎重に投与量を至適治療レベルま
で増加していく（滴定する）。これは治療上至適なチアガビン血漿中濃度に達す
るのに要する時間を遅延させる。発作の抑制が遅れるだけでなく、至適治療レベ
ルに達する前に副作用が発現する可能性もあるので、この遅延は有害である。
【０００４】 薬剤の持続放出性製剤は広く知られている。しかし、そのような組成物は一般
に、薬剤が血流中に吸収される前に腸管で非活性化されるのを防ぎ、血液中でよ
り一定な薬剤濃度を保つため、あるいは薬剤の投与頻度を減らすために用いられ
てきた。
【０００５】 発明の要旨 出願者は、チアガビンの持続放出性製剤を患者に投与すると、患者に生じる副
作用が少なくなることを発見した。さらなる利点として、持続放出性製剤は同時
に、ほとんどあるいは全く滴定期間を必要とせず、従って発作の制御を実現する
ために要する時間を最小限に短縮する。さらに、持続放出性製剤は投与の頻度を
減らず、例えば１日１回投与にすることも可能にすると考えられる。
【０００６】 チアガビンの持続放出性組成物は、基質錠剤や微粒子状ペレット剤を含めたい
くつかの形態で調製することができる。基質錠剤は、高分子量ポリエチレンオキ
シドあるいはヒドロキシプロピルメチルセルロースのような親水性ポリマーを含
みうる。有効成分の放出速度を調節するために任意の親水性試薬を添加すること
ができる。
【０００７】 チアガビンの多粒子ペレット剤は、ろう、グリセリルベヘネート、トリグリセ
リドあるいはこれらの物質の混合物のような疎水性物質で薬剤を被包することに
よって調製できる。やはり、任意の親水性試薬を加えて有効成分の放出速度を変
化させることができる。有利な被包工程は、溶融した材料に薬剤を懸濁し、溶融
材料が高速で回転するディスクと接触したときに小さな球状粒子を形成させるこ
とを含む。形成された粒子を冷却して疎水性被包粒子を凝固させる。
【０００８】 発明の詳細な説明 本発明のひとつの実施態様は、基質中に高分子量ポリエチレンオキシド（Ｐｏ
ｌｙｏｘ）あるいはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）のような
親水性ポリマーと組み合わされたチアガビンを含む持続放出性組成物である。ひ
とつの好ましいポリマーはＰｏｌｙｏｘである。ひとつの好ましい製剤は錠剤形
態である。任意の実施態様では、有効成分の放出速度を変化させるために、例え
ばヒドロキシプロピルメチルセルロースあるいはヒドロキシプロピルセルロース
のような他の親水性試薬を用いることもできる。
【０００９】 本発明のもうひとつの実施態様は、製剤中に、ろう、グリセリルベヘネート、
トリグリセリドあるいはこれらの物質の混合物のような疎水性物質で被包された
チアガビンを含む持続放出性製剤である。ひとつの好ましい疎水性物質はグリセ
リルベヘネートである。好ましい製剤はカプセル形態である。任意の実施態様で
は、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースあるいはヒドロキシプロピルセ
ルロースのような他の親水性試薬を使用して有効成分の放出速度を変化させるこ
ともできる。
【００１０】 好ましい実施態様では、持続放出性製剤は、溶融した材料に薬剤を懸濁し、溶
融材料が高速で回転するディスクと接触したときに小さな球状粒子を形成し、そ
の後粒子を冷却してカプセルに製剤することにより、チアガビンがグリセリルベ
ヘネートで製剤中に被包された錠剤形態のチアガビンを含む。
【００１１】 （錠剤を製造するための工程） 治療薬を含む微粒子又は粉末から固体の成形された投与形態を製造するために
は、一般に、流動性、凝集性、ならびに生じた物質を被包、成形、錠剤化等のよ
うな従来の工程によって、剤を患者に適切に供給送達することができる満足しう
る単位形態に製造することを可能にする他の特性を改善するように、粉末を加工
する必要がある。
【００１２】 出発粉末あるいは他の粒状物質を変化させるために様々な工程が開発されてい
る。典型的には、粉末を結着剤で結合させ、集合的に「顆粒」と称される、より
大きな永続的遊離流動性凝集物あるいは顆粒にする。例えば、溶媒補助による「
湿式」造粒工程は、一般に粉末を結着剤で結合させ、湿潤粒状塊の形成をもたら
す条件下で水又は有機溶媒で湿らせ、その後前記の湿潤粒状塊から溶媒を蒸発さ
せることを特徴とする。その代わりに、粉砕方式に応じて、既知の「乾式造粒」
工程を使用して適当な顆粒を製造することもできる。
【００１３】 「直接圧縮」工程は、限られた場合に、圧縮投与形態を調製するより簡単で経
済的な手段を提供してきた。そのような工程では、それ自体が流動性、適切な粒
度分布、結合能力、許容されるかさ密度とタップ密度、及び溶解特性のような錠
剤化のために必要な特性を持つことを特徴とする、結合剤−希釈剤あるいはビヒ
クルと有効成分を組み合わせるので、生じる混合物は、事前の造粒を行わずに、
「直接に」ダイキャビティあるいは締固め用金型に供することができる。Ｓｈａ
ｎｇｒａｗの米国特許第５，２７３，７５８号；“Ｃｏｍｐｒｅｓｓｅｄ Ｔａ
ｂｌｅｔｓ ｂｙ Ｄｉｒｅｃｔ Ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｏｎ，”Ｐｈａｒｍａｃ
ｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ，第２版、第１巻、ｐ．１９５−２
４６（１９８９）参照。
【００１４】 特定の適用のための適当な直接圧縮ビヒクルも、好ましくは、例えば次のよう
に調製される：有効成分と適合性である；老化による物理的又は化学的変化に対
して抵抗性である；空気、湿度及び熱安定性である；投与形態中で有効成分のた
めの十分な用量を持つ；必要に応じて着色剤を均一に受け入れる；そして生物学
的アベイラビリティーに干渉しない。
【００１５】 様々な度合で直接圧縮ビヒクルの必要条件を満たす、当該技術で用いられる物
質は、種々の形態のラクトース（例えば噴霧乾燥ラクトース、Ｆａｓｔ Ｆｌｏ
ｗラクトース、無水ラクトース）、ならびにスクロース、デキストロース、ソル
ビトール、マンニトール及びマルトデキストリンのような水溶性物質と、微結晶
性セルロース（例えばＡｖｉｃｅｌ）、デンプン、二水和二カルシウムリン酸塩
及び炭酸カルシウムのような比較的不溶性の物質を含む。
【００１６】 しかしそのような物質は、しばしばその圧縮特性の利点を最大限に提供するた
めに比較的大きな重量比の錠剤化製剤を含むが、それ自体では一般に投与形態の
崩壊速度あるいは薬剤の放出速度を調節するには不十分であり、それ故そのよう
な速度制御効果を持つ様々な追加の賦形剤を伴わねばならず、かかる追加の賦形
剤は（投与形態の大きさに関する実際的な制限があるので）、速度制御効果が十
分に満足のいくものではない低濃度に限定されることもある。
【００１７】 Ｐｏｌｙｏｘは−（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−）ｎ−の式を持つ非イオン性ホモ
ポリマーであり、式中、ｎはオキシエチレン基の平均数を表し、一般には約２，
０００から約１００，０００である。水に溶解したときの粘度プロフィールが異
なるいくつかのグレードの白色粉末として提供される水溶性樹脂である。国民医
薬品集ＸＶＩＩＩ、ｐ．１９６３−１９６４（１９９０）。分子量は、低分子量
ポリマーの５％水溶液についての約２００ｃｐｓから、高分子量ポリマーの１％
水溶液に関する約７，０００−１０，０００ｃｐｓまでの粘度範囲に対応して、
約１００，０００から約８，０００，０００の範囲である。ポリエチレンオキシ
ド樹脂は、Ｕｎｉｏｎ Ｃａｒｂｉｄｅ ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎからＰｏｌｙ
ｏｘ（登録商標）の商標名で市販されている。Ｐｏｌｙｏｘ（登録商標）ＷＳＲ
３０３は約７，０００，０００の平均分子量を持ち、その２５℃の１％水溶液
は、２ｒｐｍのＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ ＲＶＦ，Ｎｏ．２スピンドルで約７，２
００から１０，０００ｃｐｓの粘度と８から１０のｐＨを持つ。
【００１８】 結合剤物質としての特定分子量のポリエチレンオキシドポリマーの使用は、製
造された投与形態に付与することを所望する崩壊あるいは放出速度特性に依存す
るであろう。一般に、薬剤が比較的短期間内に放出される錠剤を調製するために
は、低分子量ポリエチレンオキシドポリマー、すなわち約３００，０００までの
分子量を持つポリマー、例えばＰｏｌｙｏｘ（登録商標）Ｎ８０が選択できる。
持続放出性投与形態は、高分子量ポリマー、すなわち約３００，０００以上の分
子量、特に約２，０００，０００から７，０００，０００の分子量を持つポリマ
ー（例えばＰｏｌｙｏｘ（登録商標）３０３やＰｏｌｙｏｘ（登録商標）ＷＳＲ
Ｃｏａｇｕｌａｎｔ）から調製できる。異なる分子量のポリマーの混合物も、
所望する錠剤放出特性を得るための基質系として使用でき、適切な放出パターン
の提供を探索する当業者の技術範囲内であるので、そのような混合物は種々のポ
リエチレンオキシドポリマーのそれぞれの量を含有しうる。
【００１９】 本発明の組成物の他の任意成分は、ＨＰＭＣのようなセルロースエーテルやろ
う質物を含めた種々の充填剤、結合剤、崩壊剤、希釈剤、親水性ポリマー等、な
らびに滑石、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸又は金属ステアリン酸塩等
のような少量の各種潤滑剤、及び着色剤、甘味料、酸化防止剤等を含む。
【００２０】 適当な充填剤は、微結晶性セルロース、デンプン及びラクトースやマンニトー
ルのような糖類を含み、これらは混合物の約５％から約８０％の量で使用しうる
。高分子量ポリマー、例えばＰｏｌｙｏｘ（登録商標）３０３やＰｏｌｙｏｘ（
登録商標）ＷＳＲ Ｃｏａｇｕｌａｎｔは、混合物の約１５％から約８０％の量
で使用しうる。例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースあるいはヒドロキシ
プロピルセルロースのような親水性ポリマーは、混合物の約２８％から６０％の
量で使用しうる。二酸化ケイ素は混合物の約０．１％から約４％の量で使用でき
る。例えばろう、水素化植物油、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステ
アリン酸マグネシウム、鉱油、及び滑石のような他の潤滑剤は、混合物の約０．
０５％から約６％の量で使用できる。例えばビタミンＥ、ＢＨＡ及びＢＨＴのよ
うな酸化防止剤は、混合物の約０．１％から約１．５％の量で使用しうる。
【００２１】 本発明の有効成分であるチアガビンは、そのような組成物約０．０１から約９
５重量％を占める。本発明の好ましい組成物は、約０．５％から約３０重量％の
チアガビン及び約１５から８０重量％の遊離流動性で直接圧縮可能なポリエチレ
ンオキシド結合剤物質を含む。
【００２２】 投与形態は直接圧縮工程によって製造できる；すなわち、工程は基本的に（ｉ
）１５から８０重量％、好ましくは２０から６０重量％のポリエチレンオキシド
と約０．５から約３０％の治療薬であるチアガビンを含む粒子、ならびに他の任
意の賦形剤を乾燥混合する、及び（ｉｉ）生じた混合物を圧縮機に供して、組成
物に十分な圧をかけて単位投与形態を形成する、という段階から成る。
【００２３】 薬剤は粉末、結晶、あるいは他の形態で使用でき、典型的には無定形又は他の
種類の顆粒形態に調製する必要はない。
【００２４】 ひとつの実施態様では、ポリエチレンオキシドと薬剤及び他の任意成分を乾燥
混合、すなわち付加溶媒あるいは熱が存在しない状態で混合し、薬剤がポリエチ
レン結合剤−基質中に十分に分散している遊離流動物質を生成する。次に混合物
を、例えば錠剤形成機に供して、約０．５から１０トンの圧縮力をかけて錠剤投
与形態を調製する。そのような錠剤においては、薬剤が一般にポリエチレンオキ
シド結合剤全体に均一に分散しており、溶媒残留物は存在しない。
【００２５】 本文中で使用するとき「錠剤」という用語は、複数の分離した粒子から成る圧
縮された物体をさし、丸剤、ロゼンジ、糖衣丸の核、カプセルのスラグ、成形さ
れた形態等を含む。
【００２６】 もうひとつの実施態様では、グリセリルベヘネート、蜜ろう、カルナウバろう
、トリグリセリド、及び水素化植物油のような疎水性成分と薬剤及び他の任意成
分を加熱混合機で混合する。次に溶融した材料を約３０ｍＬ／分から約３００ｍ
Ｌ／分の速度、好ましくは１００ｍＬ／分の速度で、約１０００から５０００ｒ
ｐｍ、好ましくは約３０００ｒｐｍで回転するディスク上に滴下する。ディスク
から振り落とされた小滴は空気冷却によって凝固し、これを採集する。好ましい
実施態様では、グリセリルベヘネートが疎水性成分である。その後これらの粒子
をゼラチンカプセルに入れてカプセル投与形態を生成する。
【００２７】 本文中で使用するとき「カプセル」という用語は、チアガビンの溶融混合物か
ら形成される複数の分離した粒子プラス疎水性成分と他の任意成分を充填したゼ
ラチンカプセルをさす。
【００２８】 「治療薬」あるいは「薬剤」という表現は、温血哺乳類、ヒト、霊長類等を含
めた動物において局所又は全身作用を生じる生理的又は薬理的活性物質を含むも
のとする。 本文中で使用するとき「生理的」という用語は、正常なレベルと機
能をもたらすための薬剤の投与を表す。「薬理的」という用語は、宿主に投与し
た薬剤の量に応答した変化を表す。当該装置は、特に人体薬及び動物薬のための
ビヒクルとして、中でもその経口投与のためのビヒクルとして使用されてきたの
が、舌下、インプラント、鼻、人工腺、直腸、頚部、子宮内、眼、動脈、静脈、
耳等のような系を含めて、他の系のためにも、本発明の工程に従って製造できる
。
【００２９】 本発明に従った組成物は、遊離塩基の形態あるいは製薬上許容される塩の形態
でチアガビンを含有しうる。チアガビンの化学名は、（−）−（Ｒ）−１−［４
，４−ビス（３−メチル−２−チエニル）−３−ブテニル］ニペコチン酸である
。特に明白に指示されていないかぎり、使用する化学物質は国民医薬品集又は米
国薬局方におけるものである。
【００３０】 製剤の実施例 実施例１：（Ｐｏｌｙｏｘ）を含む基質製剤 下記の表に示す成分をＶブレンダー中で約５−３０分間混合した。次に錠剤プ
レスにより約５００から３５００ポンドの圧縮力を適用して、粉末を３００ｍｇ
錠剤に圧縮した。 表に示すように、４種類の混合物を調製し、各々が１錠当り異なる量のチアガ
ビンを含有した。Ａ４、Ａ１２、Ａ２０及びＡ３２錠剤はそれぞれ１錠当り４、
１２、２０及び３２ｍｇのチアガビンを含有した。
【００３１】
【表１】
【００３２】 実施例２：ＨＰＭＣを含む基質製剤 下記の表に示す成分をＶブレンダー中で約５−３０分間混合した。次に錠剤プ
レスにより約５００から３５００ポンドの圧縮力を適用して、粉末を３００ｍｇ
錠剤に圧縮した。 表に示すように、２種類の混合物を調製し、各々が１錠当り異なる量のチアガ
ビンを含有した。Ｆ１及びＦ２錠剤はそれぞれ１錠当り２８及び１４ｍｇのチア
ガビンを含有した。
【００３３】
【表２】
【００３４】 実施例３：Ｐｏｌｙｏｘを含む追加基質製剤 下記の表に示す成分をＶブレンダー中で約５−３０分間混合した。次に錠剤プ
レスにより約５００から３５００ポンドの圧縮力を適用して、粉末を３００ｍｇ
錠剤に圧縮した。 表に示すように、３種類の混合物を調製し、各々が混合物当り異なる量のチア
ガビンを含有した。各混合物から錠剤を調製し、各々の錠剤は１錠当り１０ｍｇ
のチアガビンを含有した。 この実施例からの錠剤を下記の実施例６で述べるｉｎ ｖｉｖｏ試験において
使用した。
【００３５】
【表３】
【００３６】 実施例４：疎水性賦形剤を含む多粒子製剤 下記の表に示す成分を加熱混合機で混合し、溶融した材料を３０００ｒｐｍで
回転するディスク上に１００ｍＬ／分の割合で滴下した。ディスクから振り落と
された小滴を空気冷却し、凝固した粒子を採集した。 表に示すように、２種類の混合物を調製し、各々が粒状物質の単位重量当り異
なる量のチアガビンを含有した。Ｆ３及びＦ４錠剤はそれぞれ粒状物質１００ｍ
ｇ当り５及び２１ｍｇのチアガビンを含有した。
【００３７】
【表４】
【００３８】 実施例５：種々のチアガビン製剤の溶解プロフィール 標準即時放出性製剤と上記実施例１−３で述べたようにして調製した実験製剤
を、６個の容器の各々にＴｅｆｌｏｎパドル（５０ｒｐｍ）を備えた、ＵＳＰ
ｐ．１２４４に述べられているもののようなマルチポジション溶解撹拌機におい
て試験した。脱気した蒸留水９００ｍＬを含む溶解媒質を３７℃±０．５℃に保
持した。錠剤を各々の容器に連続的に滴下した。最初の錠剤が容器の底（パドル
の下）に当たったときに撹拌と時間測定（ゼロ時点）を開始した。
【００３９】 規則正しい間隔で、ステンレス鋼のカニューレを使用して、最初に錠剤を滴下
した順に各々の容器から試験溶液のアリコートを採取した。アリコートは、溶解
媒質の表面とパドルの上部の中間点で、各容器壁から１ｃｍ以上離れたところか
ら採取した。各々の容器中に存在するチアガビンの量を、ＨＰＬＣを使用し、標
準溶液を参照して計算した。上記実施例１−３からの製剤の溶解プロフィールを
下記のグラフ１−３に示す。
【００４０】 グラフ１は、高分子量ポリエチレンオキシドを使用した持続放出性基質製剤か
ら長時間にわたって放出されたチアガビンの累積量を示す。
【００４１】
【表５】
【００４２】 グラフ２は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを使用した持続放出性基質
製剤から長時間にわたって放出されたチアガビンの累積量を示す。
【００４３】
【表６】
【００４４】 グラフ３は、多粒子系の持続放出性基質製剤から長時間にわたって放出された
チアガビンの累積量を示す。
【００４５】
【表７】 グラフ１−３が示すように、５時間以内にはチアガビンの８０％以下しか放出
されなかった。これに対し、チアガビンの標準即時放出性製剤（Ｇａｂｉｔｒｉ
ｌＴＭ、Ｎｏｖｏ−Ｎｏｒｄｉｓｋから入手）は６０分以内に薬剤の８０％以上
を放出することが認められた。
【００４６】 実施例６：持続放出性チアガビンと即時放出性製剤の間でのｉｎ ｖｉｖｏ比
較 高分子量ポリエチレンオキシドを含むいくつかの製剤をヒトバイオアベイラビ
リティー試験において比較し、それらが即時放出性投与形態と生体内等価（バイ
オイクイバレント）であることを認めた。１０ｍｇを含有するチアガビン持続放
出性錠剤１錠を１６名の絶食健常男性被験者に経口投与した。これらの被験者の
うちで１３名が試験を完了した。薬物動態結果（平均±ＳＤ）の要約を下記の表
に示す。薬物動態プロフィールは、持続放出性製剤に関してＣｍａｘの有意の低
下とｔｍａｘの上昇を示した。
【００４７】
【表８】 しかし意外にも、臨床試験の間に認められた有害事象の数、特に中枢神経系に
関するものが、即時放出性製剤に関して認められたものよりも少なかった（下記
の表参照）。即時放出性製剤で認められた副作用プロフィールは、他の臨床試験
でこれらのタイプの製剤に関して認められたものと一致する。データは、持続放
出性製剤がより少ない有害事象で同等の治療を提供しうることを示唆している。
【００４８】
【表９】
【００４９】 実施例７：持続放出性チアガビンと即時放出性製剤間での追加的ｉｎ ｖｉｖ
ｏ比較 実施例１の製剤Ａ１２にあたる、１２ｍｇの塩酸チアガビン持続放出性錠剤を
４ｍｇの即時放出性錠剤と比較した。持続放出性錠剤を毎朝空腹条件下で５日間
投与し、即時放出性錠剤は非空腹条件下で８時間ごとに連続５日間投与した。
【００５０】 １４名の健常被験者を二段階で試験した。第一段階では、５日間にわたって７
名の被験者に持続放出性錠剤を投与し、７名の被験者に即時放出性錠剤を投与し
た。第一段階の最後の投与から第二段階の最初の投与までに７日間のウォッシュ
アウト期間を置いた。第二段階では、第一段階で持続放出性錠剤を投与した７名
の被験者に今度は即時放出性錠剤を投与し、最初に即時放出性錠剤を投与した被
験者には持続放出性錠剤を投与した。
【００５１】 各期間の５日目に、朝の投与後０時間目、０．５、１、２、３、４、６、８、
８．５、９、１０、１１、１２、１４、１６、１６．５、１７、１８、１９、２
０、２２及び２４時間目に血漿中チアガビン濃度を定量するため血液サンプルを
採取した。各期間の１、３及び４日目に、朝の投与前に追加血液サンプルを採取
した。
【００５２】 血液サンプルを氷浴に入れ、遮光した。採取から１時間以内に冷凍遠心機によ
って全血から血漿を分離し、凍結保存した（≦２０℃）。
【００５３】 タンデム型質量分析検出を伴う有効性確認された液体クロマトグラフィー法（
ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）を用いてチアガビンの血漿濃度を定量した。チアガビンのモ
ノメチル類似体を内部標準として使用した。
【００５４】 薬物動態結果（平均±ＳＤ）の要約を下記の表に示す。薬物動態プロフィール
は、持続放出性錠剤に関してＣｍａｘの有意の低下とｔｍａｘの上昇を示した。
【００５５】
【表１０】
【００５６】 本発明は、チアガビン及びその塩の持続放出性製剤に関する。特に、哺乳類、
中でもヒト患者への経口投与のための塩酸チアガビンの持続放出性製剤を提供す
る。約４から約８０ｍｇのチアガビン又はその塩を含有する好ましいチアガビン
製剤は、ヒト患者への持続放出性経口投与を提供し、かかる製剤は、投与後平均
で約２から８時間目から約１０から１０００ｎｇ／ｍＬのチアガビンの平均最大
血漿濃度をもたらし、定常状態条件下で２４時間ごとの反復投与後平均で約２２
から２６時間目から、約１から７００ｎｇ／ｍＬのチアガビンの平均最小血漿濃
度をもたらす。
【００５７】 チアガビンを含有する、上記の放出プロフィールを示す持続放出性製剤は、基
質中で、高分子量ポリエチレンオキシド及びヒドロキシプロピルメチルセルロー
スから成る群から選択される疎水性ポリマーと組み合わされることができる。
【００５８】 チアガビンを含有する持続放出性製剤は、製剤中で、ろう、グリセリルベヘネ
ート、トリグリセリド及びそれらの混合物から成る群から選択される疎水性物質
で被包することができる。
【００５９】 本発明のもうひとつの好ましい実施態様は、約４から約８０ｍｇのチアガビン
又はその塩を含有する持続放出性経口チアガビン錠剤を提供し、かかる錠剤は、
投与後平均で約２から８時間目から約１０から１０００ｎｇ／ｍＬのチアガビン
の平均最大血漿濃度をもたらし、定常状態条件下で２４時間ごとの反復投与後平
均で約２２から２６時間目から、約１から７００ｎｇ／ｍＬのチアガビンの平均
最小血漿濃度をもたらす。
【００６０】 チアガビンを含有する持続放出性錠剤は、基質中で、高分子量ポリエチレンオ
キシド及びヒドロキシプロピルメチルセルロースから成る群から選択される親水
性ポリマーと組み合わされることができる。
【００６１】 チアガビンを含有する持続放出性錠剤は、製剤中で、ろう、グリセリルベヘネ
ート、トリグリセリド及びそれらの混合物から成る群から選択される疎水性物質
で被包することができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】 即時放出プロフィール（４ｍｇ、１日３回）と比較したときの持続放出性塩酸
チアガビン錠剤（１２ｍｇ、１日１回）の所望する放出プロフィールを示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/26 Ａ６１Ｋ 47/26 47/34 47/34 47/36 47/36 47/38 47/38 47/44 47/44 Ａ６１Ｐ 25/08 Ａ６１Ｐ 25/08 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ， ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，Ｌ Ｔ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ， ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，Ｕ Ａ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 スレイド，ラツセル・テイー アメリカ合衆国、イリノイ・60046、リン デンハースト、コロニイ・アベニユー・ 801 (72)発明者 アーフエルバウム，キヤスリーン・エム アメリカ合衆国、イリノイ・60046、レイ ク・ビラ、シーダー・バリイ・ドライブ・ 38931 (72)発明者 ブラウン，デイビツド・エム アメリカ合衆国、イリノイ・60046、レイ ク・ビラ、ウオールデン・レイン・122 (72)発明者 グスタフソン，リンダ・イー アメリカ合衆国、イリノイ・60203、エバ ンストン、チヤーチ・ストリート・3500 Ｆターム(参考） 4C076 AA38 AA53 AA94 BB01 CC01 DD29 DD41 DD46H DD59S DD67 EE23 EE31 EE32 EE38 EE51H EE52 EE53 FF31 4C086 AA02 BC21 GA03 GA07 MA03 MA05 MA35 MA37 MA52 NA06 NA12 ZA06

Claims (24)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 基質中に、高分子量ポリエチレンオキシド及びヒドロキシプ
    ロピルメチルセルロースから成る群から選択される親水性ポリマーと組み合わさ
    れたチアガビンを含有する持続放出性製剤。
  2. 【請求項２】 親水性ポリマーが高分子量ポリエチレンオキシドから選択さ
    れる、請求項１に記載の製剤。
  3. 【請求項３】 製剤が錠剤形態に成形されている、請求項２に記載の製剤。
  4. 【請求項４】 親水性ポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロースであ
    る、請求項１に記載の製剤。
  5. 【請求項５】 錠剤形態に成形されている、請求項４に記載の製剤。
  6. 【請求項６】 製剤中に、ろう、グリセリルベヘネート、トリグリセリド及
    びそれらの混合物から成る群から選択される疎水性物質で被包されたチアガビン
    を含有する持続放出性製剤。
  7. 【請求項７】 疎水性物質がグリセリルベヘネートである、請求項６に記載
    の製剤。
  8. 【請求項８】 溶融した材料に薬剤を懸濁し、溶融材料が高速で回転するデ
    ィスクと接触したときに小さな球状粒子を形成し、その後粒子を冷却してカプセ
    ルに製剤することにより、チアガビンが製剤中でグリセリルベヘネートによって
    被包されているカプセル形態の、疎水性物質がグリセリルベヘネートから選択さ
    れる請求項７に記載の製剤。
  9. 【請求項９】 ａ．約１５から８０重量％の高分子量ポリエチレンオキシド
    ； ｂ．微結晶性セルロース、デンプン及び糖類から成る群から選択される、約５か
    ら８０重量％の充填剤； ｃ．約０．１から４重量％の二酸化ケイ素； ｄ．トコフェロール、ＢＨＡ及びＢＨＴから成る群から選択される、約０．１か
    ら１．５重量％の防腐剤； ｅ．ろう、ステアリン酸、鉱油、ステアリン酸塩及び水素化植物油から成る群か
    ら選択される、約０．１から６重量％の第一潤滑剤；ならびに ｆ．ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム及び滑石から成る群か
    ら選択される、約０．０５から１重量％の第二潤滑剤 を含む基質中に組み込まれた約０．５から３０重量％のチアガビンを含有する持
    続放出性製剤。
  10. 【請求項１０】 ａ．ＨＰＭＣ及びヒドロキシプロピルセルロースから成る
    群から選択される、約２８から６０重量％の親水性ポリマー； ｂ．微結晶性セルロース、デンプン及び糖類から成る群から選択される、約５か
    ら８０重量％の充填剤； ｃ．約０．１から４重量％の二酸化ケイ素； ｄ．トコフェロール、ＢＨＡ及びＢＨＴから成る群から選択される、約０．１か
    ら１．５重量％の防腐剤； ｅ．ろう、ステアリン酸、鉱油、ステアリン酸塩及び水素化植物油から成る群か
    ら選択される、約０．１から６重量％の第一潤滑剤；ならびに ｆ．ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム及び滑石から成る群か
    ら選択される、約０．０５から１重量％の第二潤滑剤 を含む基質中に組み込まれた約０．５から３０重量％のチアガビンを含有する持
    続放出性製剤。
  11. 【請求項１１】 ａ．グリセリルベヘネート、蜜ろう、カルナウバろう、ト
    リグリセリド及び水素化植物油から成る群から選択される、約５０から９９．５
    重量％の疎水性成分； ｂ．約０．１から４重量％の二酸化ケイ素； ｃ．トコフェロール、ＢＨＡ及びＢＨＴから成る群から選択される、約０．１か
    ら１．５重量％の防腐剤 を含む製剤中に被包された約０．５から３０重量％のチアガビンを含有する持続
    放出性製剤。
  12. 【請求項１２】 約４から約８０ｍｇのチアガビン又はその塩を含有し、投
    与後平均で約２から８時間目から約１０から１０００ｎｇ／ｍＬのチアガビンの
    平均最大血漿濃度をもたらし、また定常状態条件下で２４時間ごとの反復投与後
    平均で約２２から２６時間目から、約１から７００ｎｇ／ｍＬのチアガビンの平
    均最小血漿濃度をもたらす、持続放出性チアガビン製剤。
  13. 【請求項１３】 基質中に、高分子量ポリエチレンオキシド及びヒドロキシ
    プロピルメチルセルロースから成る群から選択される親水性ポリマーと組み合わ
    されたチアガビンを含有する、請求項１２に記載の持続放出性製剤。
  14. 【請求項１４】 親水性ポリマーが高分子量ポリエチレンオキシドである、
    請求項１３に記載の製剤。
  15. 【請求項１５】 製剤が錠剤形態に成形されている、請求項１３に記載の製
    剤。
  16. 【請求項１６】 親水性ポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロースで
    ある、請求項１３に記載の製剤。
  17. 【請求項１７】 製剤中に、ろう、グリセリルベヘネート、トリグリセリド
    及びそれらの混合物から成る群から選択される疎水性物質で被包されたチアガビ
    ンを含有する、請求項１２に記載の持続放出性製剤。
  18. 【請求項１８】 疎水性物質がグリセリルベヘネートである、請求項１７に
    記載の製剤。
  19. 【請求項１９】 約４から約８０ｍｇのチアガビン又はその塩を含有し、投
    与後平均で約２から８時間目から約１０から１０００ｎｇ／ｍＬのチアガビンの
    平均最大血漿濃度をもたらし、また定常状態条件下で２４時間ごとの反復投与後
    平均で約２２から２６時間目から、約１から７００ｎｇ／ｍＬのチアガビンの平
    均最小血漿濃度をもたらす、持続放出性経口チアガビン錠剤。
  20. 【請求項２０】 基質中に、高分子量ポリエチレンオキシド及びヒドロキシ
    プロピルメチルセルロースから成る群から選択される親水性ポリマーと組み合わ
    されたチアガビンを含有する、請求項１９に記載の持続放出性錠剤。
  21. 【請求項２１】 親水性ポリマーが高分子量ポリエチレンオキシドである、
    請求項２０に記載の持続放出性錠剤。
  22. 【請求項２２】 親水性ポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロースで
    ある、請求項２０に記載の持続放出性錠剤。
  23. 【請求項２３】 製剤中に、ろう、グリセリルベヘネート、トリグリセリド
    及びそれらの混合物から成る群から選択される疎水性物質で被包されたチアガビ
    ンを含有する、請求項１９に記載の持続放出性錠剤。
  24. 【請求項２４】 疎水性物質がグリセリルベヘネートである、請求項２３に
    記載の製剤。
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ZA (1) ZA99407B (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2014521663A (ja) * 2011-08-05 2014-08-28 ジエンス ヘンルイ メデイシンカンパニー リミテッド イバブラジン又はその製薬学的に許容される塩の徐放性製剤
CN110446490A (zh) * 2017-03-17 2019-11-12 株式会社钟根堂 包含米拉贝隆或其盐的用于调节释放的药剂学组合物

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6872734B2 (en) 2000-10-20 2005-03-29 Abbott Laboratories Use of tiagabine for treatment of diabetic neuropathy and migraine
KR100510270B1 (ko) * 2002-11-29 2005-08-26 센츄론(주) 펠렛타이저를 이용한 서방성 제제의 제조방법

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5009897A (en) * 1988-06-24 1991-04-23 Abbott Laboratories Pharmaceutical granules and tablets made therefrom
US5126145A (en) * 1989-04-13 1992-06-30 Upsher Smith Laboratories Inc Controlled release tablet containing water soluble medicament
US5273758A (en) * 1991-03-18 1993-12-28 Sandoz Ltd. Directly compressible polyethylene oxide vehicle for preparing therapeutic dosage forms
WO1995005808A1 (en) * 1993-08-24 1995-03-02 Abbott Laboratories Oil-based tableting method
US5430021A (en) * 1994-03-18 1995-07-04 Pharmavene, Inc. Hydrophobic drug delivery systems
ZA953078B (en) * 1994-04-28 1996-01-05 Alza Corp Effective therapy for epilepsies
CZ292256B6 (cs) * 1995-05-05 2003-08-13 Novo Nordisk A/S Farmaceutická směs a způsob její přípravy
US5783212A (en) * 1996-02-02 1998-07-21 Temple University--of the Commonwealth System of Higher Education Controlled release drug delivery system
PT991409E (pt) * 1997-08-01 2002-06-28 Elan Corp Plc Composicoes farmaceuticas de libertacao controlada contendo tiagabina
US5843477A (en) * 1997-09-30 1998-12-01 Bayer Corporation Lubricants for use in tabletting

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2014521663A (ja) * 2011-08-05 2014-08-28 ジエンス ヘンルイ メデイシンカンパニー リミテッド イバブラジン又はその製薬学的に許容される塩の徐放性製剤
CN110446490A (zh) * 2017-03-17 2019-11-12 株式会社钟根堂 包含米拉贝隆或其盐的用于调节释放的药剂学组合物
JP2020510679A (ja) * 2017-03-17 2020-04-09 チョン クン ダン ファーマシューティカル コーポレイション ミラベグロンまたはその塩を含む放出調節用薬剤学的組成物
JP2021185139A (ja) * 2017-03-17 2021-12-09 チョン クン ダン ファーマシューティカル コーポレイション ミラベグロンまたはその塩を含む放出調節用薬剤学的組成物
CN110446490B (zh) * 2017-03-17 2023-04-04 株式会社钟根堂 包含米拉贝隆或其盐的用于调节释放的药剂学组合物

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Publication number Publication date
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ATE350035T1 (de) 2007-01-15
WO1999037302A1 (en) 1999-07-29
CN1293571A (zh) 2001-05-02
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EP1049470B1 (en) 2007-01-03
HUP0101739A3 (en) 2002-10-28
CA2318448A1 (en) 1999-07-29
NZ505725A (en) 2003-01-31
TR200002102T2 (tr) 2000-12-21

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