CN110446490B - 包含米拉贝隆或其盐的用于调节释放的药剂学组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及包含米拉贝隆(mirabegron)或其药剂学上可接受的盐的用于调节释放的药剂学组合物。具体地，涉及如下的用于调节释放的药剂学组合物，即，为了调节米拉贝隆作为活性成分的释放，包含聚环氧乙烷，并对人体无害且易于通过制剂化来制备。

Description

包含米拉贝隆或其盐的用于调节释放的药剂学组合物
技术领域
本发明涉及米拉贝隆(mirabegron)或其药剂学上可接受的盐的用于调节释放的药剂学组合物。具体地，涉及如下的用于调节释放的药剂学组合物，即，为了调节米拉贝隆作为活性成分的释放，包含聚环氧乙烷，并对人体无害且易于通过制剂化来制备。
背景技术
米拉贝隆具有下述化学式1的结构，其化学名称为(R)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-4'-{2-[(2-羟基-2-苯基乙基)氨基]乙基}乙酰苯胺。
化学式1：
Figure BDA0002203012090000011
米拉贝隆或其药剂学上可接受的盐具有β3肾上腺素受体激动剂作用。米拉贝隆用于治疗过敏性膀胱患者中可出现的尿急、尿频或急迫性尿失禁的症状，在韩国以
Figure BDA0002203012090000012
的产品名称销售。
米拉贝隆在尿液储存于膀胱的储存阶段(storage phase)使膀胱得到缓解，并通过这种膀胱缓解来提高膀胱的储存能力(Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 2013；386：71-8)。并且，使用缺血性膀胱小鼠模型的研究表明，米拉贝隆保护膀胱功能及形态并减少膀胱过度活跃(Eur Urol 2013；64：664-71)。
为了使米拉贝隆的这种药理作用最大化，需要开发用于调节释放的制剂。
韩国授权专利第1524164号公开了用于调节释放的制剂，为了提供包含米拉贝隆的用于调节释放的医学组合物，包含：(a)亲水性添加剂，用于将水浸渍于制剂内部；以及(b)含有形成水凝胶的高分子物质，制剂在1.5小时内的药物溶出率为75％以下，在7小时内为75％以上且100％以下。
并且，韩国授权专利第507400号公开了口服用医药组合物，为了提供在光照射下储存时药物溶出没有变化的医学组合物，包含：(a)亲水性基剂；(b)聚环氧乙烷，平均分子量为200万以上；以及(c)氧化铁。
所述授权专利均包含亲水性基剂，使用聚乙二醇(PEG)作为亲水性基剂的代表性物质。
但是，在使用聚乙二醇作为亲水性基剂的情况下，发现聚乙二醇引起延迟或即时过敏反应(delayed and immediate hypersensitivity)的事例(Sapna Shah MD，et al.，Hypersensitivity to Polyethylene Glycols，The Journal of ClinicalPharmacology)。与此同时，聚乙二醇可能导致由ABC苯酚单胺(ABC Phenomenon)(加速血液清除(accelerated blood clearance))引起的药代动力学行为的变化(U.S.Schuber etal.，Polyethylene glycol in Drug delivery，Angewandte chemie)。
因此，本发明人开发一种在制备包含米拉贝隆的用于调节释放的制剂时，对人体无害且稳定的药剂学组合物。
发明内容
要解决的问题
聚乙二醇通常被认为是生物学上非活性且安全的。但是，对少数人引起过敏反应，并具有改变药代动力学行为的缺点。
因此，本发明人开发了不包含聚乙二醇等亲水性基剂、安全且易于通过制剂化来制备的药剂学组合物及制剂，从而完成了本发明。
解决问题的方案
本发明涉及包含米拉贝隆或其药剂学上可接受的盐作为活性成分并包含聚环氧乙烷(polyethylene oxide，PEO)作为缓释基剂的用于调节释放的药剂学组合物。
优选地，本发明的聚环氧乙烷当均包含30万聚环氧乙烷及100万聚环氧乙烷时，用于示出药物的持续时间药代动力及溶出率非常优秀。并且，优选地，以1：0.1至1：5的重量比包含30万聚环氧乙烷及100万聚环氧乙烷，但并不限定于此。
所述聚环氧乙烷具有约30万以上的平均分子量。并且，优选地，聚环氧乙烷的平均分子量为100万以下，但并不限定于此。
适合用于本发明的聚环氧乙烷可在商业上得到。例如，可将Polyox WSR N-12K、Polyox N-60K、Polyox N-750、Polyox WSR 301NF或Polyox WSR 303NF用作本发明的给药剂型。但是并不限定于此。
本发明可以是药剂学组合物，其特征在于，包含小于5％的亲水性基剂。
亲水性基剂包括：水溶性高分子，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)；糖醇类，如D-甘露醇、山梨糖醇、木糖醇；糖类，如乳糖、白糖、无水麦芽糖、D-果糖、葡聚糖、葡萄糖；表面活性剂，如聚氧乙烯硬化蓖麻油、聚氧乙烯脱水山梨糖醇高级脂肪酸酯；盐类，如氯化钠、氯化镁；有机酸，如柠檬酸、酒石酸；氨基酸类，如甘氨酸、丙氨酸、盐酸赖氨酸；氨基酸糖类，如葡甲胺等。
本发明还可包含着色剂。所述着色剂可以是胭脂红、焦糖、β-胡萝卜素、氧化钛、滑石、核黄素磷酸钠、黄色铝色淀等，优选地可以是铝色淀。
本发明的药剂学组合物包含米拉贝隆或其药剂学上可接受的盐作为活性成分，可制剂化成药剂学组合物领域中的常规制剂，例如，片剂、胶囊剂、珠子、微粒、颗粒、丸剂、锭剂、液体、悬浮剂等口服给药用制剂或非口服给药用制剂，尤其可以是用于口服给药的片剂。
此外，本发明的药剂学制剂根据需要还可包含pH调节剂、悬浮剂、保存剂、调味剂、着色剂、甜味剂、吸附剂等。对于这种添加剂的含量本发明中没有特别限制，可以根据需要适当调整。
本发明的制剂可包装在容器中，优选地密封包装，所述容器均包括密封包装及密封容器。
并且，优选地，本发明的所述用于口服给药的片剂使用铝箔(alu-alu)包装容器包装，但并不限定于此。
发明效果
包含根据本发明的米拉贝隆或其药剂学上可接受的盐的药剂学组合物的优点在于，通过控制释放使药效持续很长时间、对人体无害、易于通过制剂化来制备。
附图说明
图1为示出实施例1至实施例5及比较例的pH 6.8溶出液中使用桨式法(50rpm，37℃)的溶出试验结果。
发明最佳实施方式
本发明涉及包含米拉贝隆或其药剂学上可接受的盐作为活性成分，并包含聚环氧乙烷作为缓释基剂的用于调节释放的药剂学组合物。并且，本发明的聚环氧乙烷可同时包含100万聚环氧乙烷及30万聚环氧乙烷。优选地，以1：0.1至1：5的重量比包含30万聚环氧乙烷及100万聚环氧乙烷。
并且，优选地，聚环氧乙烷的平均分子量为100万以下。
本发明包含药剂学组合物，所述药剂学组合物不包含5％以上的亲水性基剂。
尤其，本发明的特征在于，不包含聚乙二醇(PEG)作为亲水性基剂。
本发明包含将所述药剂学组合物制剂化的用于调节释放的制剂，其可以为用于口服给药的片剂，但并不限定于此。所述制剂可利用塑料容器来包装，优选地，塑料容器为铝箔(Alu-Alu)。
以下，通过实施例进一步详细说明本发明。但是，提供这些实施例仅用于说明目的，以便于理解本发明，本发明的范围不受以下实施例的限制。
[实施例1至实施例5及比较例]
如下述表1所示，通过改变使用于实施例1至实施例5及比较例的聚环氧乙烷的分子量，并通过如下制备方法制备药剂学组合物制剂。
颗粒的制备
均匀混合米拉贝隆和聚环氧乙烷(
Figure BDA0002203012090000042
 WSR N-12K)后，向乙醇加入溶解有羟丙基纤维素和二丁基羟基甲苯的结合液，通过联合造粒、干燥来定粒。
最终混合
将所述定粒物放入混合机，将胶体二氧化硅和硬脂酸镁过筛后加入，通过混合制备最终混合物。
压片
利用自动压片机(XP1，Korsh，德国)对所述最终混合物进行压片，获得总重量为250mg的片剂。
表1
Figure BDA0002203012090000041
Figure BDA0002203012090000051
[试验例1]
溶出试验
在pH 6.8(900mL，50rpm)条件下对实施例1至实施例5及比较例中制备的片剂进行溶出试验，其液相色谱的测定方法如下。
-检测仪：紫外线吸收光度计(测定波长：250nm)
-柱：C18(4.6mm×150mm，5μm)
-移动相：以7：3比例混合使用移动相A和B。
移动相A：向900mL的水添加8.7mL的过氯酸(70％)和3.0g的氢氧化钠后，用0.1N的氢氧化钠水溶液将pH调节至2.0后调至1000mL。
移动相B：乙腈
-流速：调节流速仪在4分钟时检测米拉贝隆
-柱温度：40℃
其结果如图1及表2所示，确认溶出率。即，相对于单独使用100万聚环氧乙烷，当混合使用100万聚环氧乙烷和30万聚环氧乙烷时溶出率更优秀。
表2
Figure BDA0002203012090000061

Claims (6)

1.一种用于调节释放的药剂学组合物，其特征在于，包含米拉贝隆或其药剂学上可接受的盐作为活性成分，并包含聚环氧乙烷作为缓释基剂，不包含聚乙二醇作为亲水性基剂，并且包含小于5％的亲水性基剂，其中聚环氧乙烷以1：0.1至1：5的重量比包含30万聚环氧乙烷及100万聚环氧乙烷。
2.根据权利要求1所述的用于调节释放的药剂学组合物，其特征在于，还包含铝色淀作为着色剂。
3.一种用于调节释放的制剂，其特征在于，通过对权利要求1所述的用于调节释放的药剂学组合物进行制剂化而成。
4.根据权利要求3所述的用于调节释放的制剂，其特征在于，所述用于调节释放的制剂为用于口服给药的片剂。
5.根据权利要求3所述的用于调节释放的制剂，其特征在于，所述用于调节释放的制剂用塑料容器包装。
6.根据权利要求5所述的用于调节释放的制剂，其特征在于，所述塑料容器为铝箔。
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