RU2480240C2 - Композиция с контролируемым высвобождением для производства препарата замедленного высвобождения, содержащего уденафил - Google Patents

Композиция с контролируемым высвобождением для производства препарата замедленного высвобождения, содержащего уденафил Download PDF

Info

Publication number
RU2480240C2
RU2480240C2 RU2011129643/15A RU2011129643A RU2480240C2 RU 2480240 C2 RU2480240 C2 RU 2480240C2 RU 2011129643/15 A RU2011129643/15 A RU 2011129643/15A RU 2011129643 A RU2011129643 A RU 2011129643A RU 2480240 C2 RU2480240 C2 RU 2480240C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
udenafil
controlled release
drug
acid
release
Prior art date
Application number
RU2011129643/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2011129643A (ru
Inventor
Моо-Хи ЙОО
Бонг-Дзин ЧА
Дзеонг-Хоон КИМ
Сун-Воо ДЗАНГ
Санг-Дуг ХАН
Original Assignee
Донг-А Фарм.Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Донг-А Фарм.Ко., Лтд. filed Critical Донг-А Фарм.Ко., Лтд.
Publication of RU2011129643A publication Critical patent/RU2011129643A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2480240C2 publication Critical patent/RU2480240C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Abstract

Настоящее изобретение относится к композиции с контролируемым высвобождением для производства содержащего уденафил препарата с замедленным высвобождением, включающей (A) уденафил или его фармацевтически приемлемую соль, (B) модулятор растворимости, (C) адсорбент и (D) гидрофильный полимер. Данная композиция с контролируемым высвобождением для производства содержащего уденафил препарата с замедленным высвобождением высвобождает лекарственное средство постоянно, независимо от уровня рН желудочно-кишечного тракта, и тем самым свободно контролирует высвобождение лекарственного средства в пределах 3-24 часов и уменьшает изменчивость индивидуального воздействия лекарственных средств. Кроме того, данную композицию можно использовать в производстве препарата с замедленным высвобождением, который имеет оптимальное состояние для выраженного воздействия лекарственного средства при лечении заболеваний, включая гипертензию легочной артерии, гипертензию воротной вены печени, доброкачественную гиперплазию простаты и т.п., которые можно лечить уденафилом и которые требуют долгосрочного введения лекарственных средств. Кроме того, данная композиция может контролировать высвобождение лекарственного средства в соответствии с продолжительностью его абсорбции, когда лекарственное средство вводят в живой организм, и таким образом его использование может иметь важное значение в предотвращении и лечении эректильной дисфункции. 2 н. и 7 з.п. ф-лы, 3 ил., 7 табл., 22 пр.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к композиции для производства препарата с замедленным высвобождением, содержащего уденафил.
Уровень техники
Представленное ниже формулой 1 соединение пиразолопиримидинон (3-(1-метил-7-оксо-3-пропил-4,7-дигидро-1H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5-ил)-N-[2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил]-4-пропоксибензолсульфонамид, далее называется «уденафил»), которое представляет собой ингибитор фосфодиэстеразы типа 5 (далее называется «ингибитор ФДЭ-5»), имеется в продаже как средство для лечения эректильной дисфункции.
<Формула 1>
Figure 00000001
Уденафил имеет высокую селективность к ФДЭ-5, проявляя высокую активность по его ингибированию, быстро абсорбируется, отличается высокой биодоступностью и большим объемом распространения в организме, и его период полувыведения приблизительно в три раза превышает период полувыведения силденафила или варденафила, которые представляют собой лекарственные средства такого же механизма действия.
Ингибиторы ФДЭ-5 вызывают побочные эффекты, включая прилив крови к лицу, головную боль, покраснение глаз, непокраснение и т.д., в рамках своих фармакологических механизмов. Кроме того, уденафил не вызывает серьезных патологических реакций лекарственных средств в клинических исследованиях фазы 1 (с участием корейцев и представителей европейской расы), а приводит только к слабому недомоганию, если это имеет место. Кроме того, в типе побочных эффектов, наблюдаемых в клинических исследованиях фазы 2 и 3, степень и частота побочных эффектов были ниже, чем при использовании традиционных пероральных средств для лечения эректильной дисфункции, и частота прекращения использования лекарственного средства была самой низкой в ходе клинических исследований. Поэтому уденафил считают безопасным лекарственным средством.
Корейские патенты №792126 и №496372 описывают новые медицинские применения средств на основе ингибитора ФДЭ-5 для лечения гипертензии легочной артерии, гипертензии воротной вены печени и доброкачественной гиперплазии простаты.
Однако поскольку большинство вышеуказанных заболеваний являются хроническими, используемые для их лечения средства неизбежно следует вводить в течение продолжительного периода времени в рамках их фармакологических механизмов.
Уденафил, который безопаснее других лекарственных средств на основе ингибиторов ФДЭ-5, не нуждается в особых дозированных формах при его использовании как средства для лечения эректильной дисфункции, которое вводят по мере необходимости. Однако при долгосрочном введении для лечения по данным показаниям, которое требует ежедневного введения, может возникнуть вопрос о возникновении побочных эффектов. Соответственно, когда уденафил разработан в виде препарата, приспособленного для вышеуказанных показаний, важно использовать уденафил в виде препарата, обеспечивающего его контролируемое высвобождение из дозированной лекарственной формы, таким образом, сокращая первоначальный выброс, а также непрерывное высвобождение в течение такого периода времени, чтобы он мог абсорбироваться in vivo, тем самым проявляя в достаточной степени воздействие лекарственного средства даже при введении один раз в сутки и сокращая до минимума возможные побочные эффекты.
Кроме того, страдающие вышеуказанными заболеваниями, как правило, являются лицами пожилого возраста, и пациентами, которые принимают антациды или аналогичные средства и отличаются высоким значением pH желудка, и пациентами, которые страдают язвой желудка или синдромом Золлингера-Эллисона и отличаются низким значением pH желудка. В тех случаях, когда указанные пациенты страдают гипертензией легочной артерии, гипертензией воротной вены печени или доброкачественной гиперплазией простаты, требуется содержащий уденафил препарат с замедленным высвобождением для непрерывного высвобождения лекарственного средства независимо от уровня pH желудочно-кишечного тракта, чтобы время высвобождения лекарственного средства можно было свободно регулировать в пределах 3-24 часов.
Содержащие уденафил препараты контролируемого высвобождения практически не описаны. Только в случае лекарственного средства силденафила, имеющего такой же механизм действия, предложены некоторые препараты контролируемого высвобождения.
Корейская выложенная патентная публикация №2004-83492 описывает систему осмотического транспорта, и корейская выложенная патентная публикация №2002-70330 описывает дозированную форму лекарственного средства на основе гидрогеля. Международная публикация №2007/057762 описывает лекарственную форму с контролируемым высвобождением, в которой препарат с контролируемым высвобождением получают, используя усложненные процессы производства, в том числе прессование нескольких видов таблеток, нерастворимое водопроницаемое покрытие и окончательную лазерную перфорацию. Кроме того, корейские выложенные патентные публикации №2001-36527 и №2007-100023 описывают только быстрорастворимую лекарственную форму, из которой почти все количество силденафила высвобождается в течение нескольких минут.
Соответственно, авторы настоящего изобретения исследовали производство содержащих уденафил препаратов замедленного высвобождения и обнаружили, что содержащий уденафил состав согласно настоящему изобретению может проявлять эффект контролируемого высвобождения и может свободно контролировать высвобождение лекарственного средства независимо от какого-либо значения pH in vivo, и также из содержащей уденафил композиции с контролируемым высвобождением можно легко получать препарат уденафила с замедленным высвобождением, который способен уменьшать вероятность возникновения побочных эффектов даже при долгосрочном введении для лечения гипертензии легочной артерии, гипертензии воротной вены печени и доброкачественной гиперплазии простаты и для предупреждения и лечения эректильной дисфункции, тем самым создавая содержащую уденафил композицию с контролируемым высвобождением.
Описание
Техническая проблема
Соответственно, цель настоящего изобретения состоит в предложении композиции с контролируемым высвобождением для производства содержащего уденафил препарата с замедленным высвобождением, который контролирует высвобождение уденафила in vivo независимо от уровня pH желудочно-кишечного тракта и таким образом может замедлить его действие для лечения гипертензии легочной артерии, гипертензии воротной вены печени и доброкачественной гиперплазии простаты и для предупреждения и лечения эректильной дисфункции.
Техническое решение
Настоящее изобретение относится к композиции с контролируемым высвобождением для производства содержащего уденафил препарата с замедленным высвобождением.
Уденафил можно эффективно использовать для лечения гипертензии легочной артерии, гипертензии воротной вены печени и доброкачественной гиперплазии простаты и для предупреждения и лечения эректильной дисфункции.
Однако поскольку препараты для использования в лечении могут вызывать побочные эффекты вследствие долгосрочного введения, следует замедлить высвобождение уденафила in vivo, и это замедление следует также регулировать, чтобы разработать препарат уденафила, приспособленный для перечисленных выше показаний. Кроме того, страдающие вышеуказанными заболеваниями, как правило, являются лицами пожилого возраста и пациентами, которые принимают антациды или аналогичные средства и отличаются высоким значением pH желудка, и пациентами, которые страдают язвой желудка или синдромом Золлингера-Эллисона и отличаются низким значением pH желудка. При лечении заболеваний указанных пациентов содержащий уденафил препарат c замедленным высвобождением должен быть способным к непрерывному высвобождению лекарственного средства независимо от уровня pH желудочно-кишечного тракта. Даже при использовании типичных способов производства должна быть обеспечена возможность производства препаратов контролируемого типа с замедленным действием.
Следовательно, композиция с контролируемым высвобождением для производства содержащего уденафил препарата замедленного высвобождения согласно настоящему изобретению должна быть способна 1) равномерно высвобождать лекарственное средство независимо от уровня pH желудочно-кишечного тракта и 2) обеспечивать производство препарата контролируемого типа с замедленным высвобождением с использованием типичного способа производства.
Для осуществления вышеуказанных целей настоящее изобретение представляет композицию с контролируемым высвобождением для производства содержащего уденафил препарата с замедленным высвобождением, который содержит (A) уденафил и его фармацевтически приемлемую соль, (B) модулятор растворимости, (C) адсорбент и (D) гидрофильный полимер.
Далее приведено подробное описание настоящего изобретения.
При получении композиции с контролируемым высвобождением для производства содержащего уденафил препарата с замедленным высвобождением согласно настоящему изобретению содержащая уденафил композиция с контролируемым высвобождением содержит модулятор растворимости. Модулятор растворимости согласно настоящему изобретению может включать органическую кислоту, например лимонную кислоту, яблочную кислоту, адипиновую кислоту, малеиновую кислоту, аскорбиновую кислоту, янтарную кислоту и винную кислоту. Особенно полезна лимонная кислота.
Большинство ингибиторов ФДЭ-5 представляют собой слабоосновные лекарственные средства и имеют высокую растворимость в кислых условиях, причем их растворимость уменьшается пропорционально увеличению pH. Уденафил, который также представляет собой слабоосновное лекарственное средство, имеет такую высокую растворимость, что почти все вводимое количество растворяется в кислых условиях, и может быть превращен в препарат без какого-либо ограничения в производстве препарата немедленного действия. Однако в тех случаях, когда ингибиторы ФДЭ-5 производят в виде препарата с контролируемым замедленным высвобождением, скорость растворения контролирующей высвобождение мембраны может изменяться в зависимости от растворимости при различных значениях pH.
Таким образом, согласно настоящему изобретению, модулятор растворимости добавляют в гидратированную гелевую матрицу, чтобы лекарственное средство непрерывно высвобождалось в желудочно-кишечном тракте независимо от уровня pH, тем самым делая растворимой гидратированную гелевую матрицу, что приводит к высокой концентрации уденафила.
Использование органической кислоты в качестве солюбилизатора для слабоосновного лекарственного средства, например уденафила, который представляет собой активный компонент согласно настоящему изобретению, описано в международных публикациях №2001/47500 и №97/18814. Однако при образовании гранул путем смешивания уденафила, который представляет собой слабое основание, с органической кислотой согласно известной технике, они являются очень клейкими, что таким образом нежелательно препятствует получению данных гранул и таблеток.
Следовательно, с целью решения вышеуказанных проблем в настоящем изобретении, адсорбент вводят вместо связующейся в композиции с контролируемым высвобождением для производства содержащего уденафил препарата замедленного высвобождения.
Чтобы решить проблему клейкости в некоторой степени с помощью типичного наполнителя, количество наполнителя следует увеличить. В таком случае размер лекарственной формы значительно увеличивается в такой степени, что пациенты испытывают затруднения в ее принятии.
Следовательно, чтобы сохранить малый размер таблеток и решить проблему клейкости гранул в рамках настоящего изобретения, используют адсорбент, например диоксид кремния, силикат кальция, тальк и метасиликат алюминия-магния, и клейкость самих гранул действует как связующее, и таким образом после сушки можно сохранить правильную форму гранул даже без использования связующего.
Чтобы контролировать высвобождение уденафила согласно настоящему изобретению, высоковязкий гидрофильный полимер содержится в композиции с контролируемым высвобождением для производства содержащего уденафил препарата замедленного высвобождения. Высоковязкий гидрофильный полимер согласно настоящему изобретению включает гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, полиэтиленоксид, ксантановую смолу, гуаровую смолу, смолу бобов рожкового дерева, альгинат натрия и т.д. Гидроксипропилметилцеллюлоза или полиэтиленоксид особенно полезны.
В настоящем изобретении высоковязкий гидрофильный полимер образует гель при контакте с уденафилом, который является активным компонентом, и водой и таким образом действует как барьер, препятствующий высвобождению активного компонента из лекарственной формы. Время растворения фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению можно свободно регулировать в пределах 3-24 часов в зависимости от типа полимера, массового отношения и вязкости.
Согласно настоящему изобретению композиция с контролируемым высвобождением для производства содержащего уденафил препарата замедленного высвобождения равномерно растворяется в желудочно-кишечном тракте независимо от уровня pH, поэтому он равномерно абсорбируется всеми отделами желудочно-кишечного тракта. Даже в случае пациентов, имеющих зависимость от pH, включая пожилых пациентов, которые принимают антациды или аналогичные средства для лечения язвы желудка или синдрома Золлингера-Эллисона, композиция согласно настоящему изобретению может равномерно растворяться независимо от уровня pH желудочно-кишечного тракта таким образом, что он равномерно абсорбируется всеми отделами желудочно-кишечного тракта, тем самым уменьшая индивидуальную изменчивость и предотвращая первоначальный выброс при высвобождении лекарственного средства. Посредством этого возможно уменьшение чрезмерной максимальной концентрации (Cmax) в крови, что уменьшает связанные с лекарственным средством побочные эффекты.
Композиция согласно настоящему изобретению может дополнительно содержать порообразующее вещество. Порообразующее вещество, используемое в настоящем изобретении, включает сахариды, например лактозу, сахарозу, маннит, эритрит и т.д., водорастворимые соли, например хлорид натрия, хлорид калия и т.д., или полимеры, например полиэтиленоксид и т.д. Особенно полезен полиэтиленоксид. Порообразующее вещество обеспечивает образование пор для движения воды, в то время как высоковязкий гидрофильный полимер образует гель, тем самым контролируя высвобождение лекарственного средства.
Кроме того, композиция согласно настоящему изобретению может дополнительно включать способствующее набуханию вещество. Способствующее набуханию вещество, используемое в настоящем изобретении, включает натриевую соль кроскармелозы, крахмалгликолят натрия и т.д., причем особенно полезен крахмалгликолят натрия. Когда способствующее набуханию вещество вступает в контакт с водой, оно быстро поглощает воду таким образом, что водорастворимый полимер быстро образует гель до самой сердцевины, и одновременно расширяются таблетки, тем самым способствуя постоянному и равномерному высвобождению лекарственного средства из дозированной формы.
Согласно настоящему изобретению композиция с контролируемым высвобождением может дополнительно включать разбавитель или смазывающее вещество. Разбавитель может включать лактозу, маннит, микрокристаллическую целлюлозу и их смеси, и целлюлоза представляет собой пример имеющегося в продаже продукта. Разбавитель способствует образованию препарата, имеющего предварительно определенный размер, и придает достаточную связуемость при таблетировании. Кроме того, смазывающее вещество может включать стеарат магния, стеарат кальция, стеариновую кислоту, тальк, аэросил, касторовое масло и стеарилфумарат натрия; он придает достаточную текучесть при таблетировании и предотвращает связывание между пуансоном и матрицей.
Кроме того, настоящее изобретение предлагает способ получения композиции с контролируемым высвобождением для производства содержащего уденафил препарата замедленного высвобождения.
Способ получения композиции контролируемого высвобождения для производства содержащего уденафил препарата замедленного высвобождения согласно настоящему изобретению включает адсорбцию раствора смеси, содержащей уденафил или его соль, и модулятора растворимости на поверхности адсорбента с образованием адсорбирующих гранул и смешивание адсорбирующих гранул с водорастворимым полимером, в результате чего получают препарат с контролируемым высвобождением.
В способе получения фармацевтической композиции с контролируемым высвобождением для производства содержащего уденафил препарата замедленного высвобождения согласно настоящему изобретению, когда смешивают адсорбирующие гранулы и полимер для получения препарата контролируемого высвобождения, можно дополнительно добавлять порообразующее вещество, способствующее набуханию вещество, разбавитель или смазывающее вещество.
Полезные эффекты
Согласно настоящему изобретению композиция с контролируемым высвобождением для производства содержащего уденафил препарата с замедленным высвобождением обеспечивает постоянное высвобождение лекарственного средства независимо от уровня pH и возможность его равномерной абсорбции во всех отделах желудочно-кишечного тракта, причем время высвобождения лекарственного средства можно свободно регулировать в пределах 3-24 часов. В частности, можно уменьшить индивидуальную изменчивость и предотвратить первоначальный выброс при высвобождении лекарственного средства, тем самым уменьшая чрезмерное значение Cmax в крови и сокращая связанные с лекарственным средством побочные эффекты.
Кроме того, композиция с контролируемым высвобождением для производства содержащего уденафил препарата замедленного высвобождения согласно настоящему изобретению может решить проблему клейкости гранул, вызванную основным компонентом и органической кислотой в процессе производства, и может таким образом уменьшить размер таблеток как лекарственной формы и может легко производиться.
Описание чертежей
Фиг.1 показывает результаты исследования растворимости препаратов контролируемого высвобождения в примерах 1-4;
фиг.2 показывает результаты исследования растворимости препаратов в примере 4 и сравнительных примерах 3-6; и
фиг.3 показывает результаты исследования растворимости препарата контролируемого высвобождения в примере 4 при различных значениях pH.
Лучший вариант осуществления изобретения
Далее настоящее изобретение подробно описано посредством примеров.
Следующие примеры приведены лишь для иллюстрации настоящего изобретения, но не истолковываются как ограничивающие настоящее изобретение.
<Примеры 1-4> Получение композиции с контролируемым высвобождением для производства содержащего уденафил препарата с замедленным высвобождением и производство соответствующего препарата согласно настоящему изобретению
1) Получение адсорбирующих гранул для композиции с контролируемым высвобождением
Адсорбирующие гранулы для производства композиции с контролируемым высвобождением получали из компонентов по примерам 1-4, как показано ниже в таблице 1.
В частности, уденафил и лимонную кислоту растворяли в соответствующем количестве воды, после чего диоксид кремния помещали в высокоскоростной смеситель и к нему медленно добавляли по каплям вышеуказанный раствор, содержащий уденафил и лимонную кислоту, чтобы данные компоненты равномерно адсорбировались на поверхности диоксида кремния. Адсорбирующие гранулы помещали в высокоскоростную сушилку, сушили при 60°C в течение 30 мин и затем измельчали.
Таблица 1
Единица: г
Единица: г Пример 1 Пример 2 Пример 3 Пример 4
Уденафил 75,0
Безводная лимонная кислота 9,4 11,3 22,5 75,0
Диоксид кремния 112,5
2) Получение композиции с контролируемым высвобождением с использованием адсорбирующих гранул
Адсорбирующие гранулы, полученные по п.1, смешивали в смесителе с компонентами согласно примерам 1-4, как показано ниже в таблице 2, добавляя гидроксипропилметилцеллюлозу как водорастворимый полимер и Cellactose 80 как разбавитель, после чего дополнительно добавляли стеарилфумарат натрия и перемешивали в течение 5 мин, получая таким образом композицию с контролируемым высвобождением для производства содержащего уденафил препарата замедленного высвобождения.
Таблица 2
Единица: г Пример 1 Пример 2 Пример 3 Пример 4
Адсорбирующие гранулы 196,9 198,8 210,0 262,5
HPMC 4000SR (15%) 41,6 42,0 44,4 55,5
Cellactose 80 28,1 28,4 30,0 112,5
Стеарилфумарат натрия 2,7 2,7 2,9 3,6
3) Производство препарата замедленного высвобождения с использованием композиции с контролируемым высвобождением.
Композицию с контролируемым высвобождением, полученную по п.2 для производства препарата с замедленным высвобождением, формовали в матрицах 10KP с помощью таблетировочного пресса таким образом, что количество основного компонента составляло 75 мг на таблетку с получением препарата с замедленным высвобождением.
<Примеры 5-12> Получение композиции с контролируемым высвобождением для производства содержащего уденафил препарата с замедленным высвобождением с использованием различных полимеров и производство соответствующего препарата согласно настоящему изобретению
Адсорбирующие гранулы получали таким же способом, как в п.1 примеров 1-4, после чего получали содержащие уденафил препараты контролируемого высвобождения таким же способом, как в пп.2 и 3 примеров 1-4 с использованием компонентов, приведенных ниже в таблице 3 и определенных в примерах 5-12.
Таблица 3
Единица: г Пример 5 Пример 6 Пример 7 Пример 8 Пример 9 Пример 10 Пример 11 Пример 12
Уденафил 75 100
Безводная лимонная кислота 75 100
Диоксид кремния 112,5 150
Полимер 7,5%
HPMC 4000SR
27		 40%
PEO
WSR303
205		 30%
PEO
WSR303
154		 15%
PEO
WSR303
48		 10%
PEO
WSR303
31		 10%
PEO
WSR303
31		 10%
PEO
WSR301
41,3		 10%
PEO
WSR301
44,0
PEG6000 - 41 30 9 6,2 6,2    
Primojel - - - - - - - 44,0
Cellactose 80 66 - - - - - - -
Стеарил-фумарат натрия 3,6 5 4,5 3 3 3 - -
Стеарат магния - - - - - - 4,0 4,2
<Сравнительные примеры 1-2> Получение гранул уденафила с использованием типичного гранулирующего вещества
Чтобы сравнить гранулы согласно настоящему изобретению и их текучесть, гранулы получали таким же образом, как в примерах 1-4, используя компоненты, приведенные ниже в таблице 4, как определено в сравнительных примерах 1 и 2.
Таблица 4
Единица: г Сравнительный пример 1 Сравнительный пример 2
Уденафил 75 75
Безводная лимонная кислота 9,4 9,4
Лактоза 225 -
Микрокристаллическая целлюлоза - 225
<Сравнительные примеры 3-6> Производство содержащего уденафил препарата контролируемого высвобождения, не адсорбированного с органической кислотой
Компоненты, указанные ниже в таблице 5, включая уденафил, лактозу и микрокристаллическую целлюлозу, смешивали в высокоскоростном смесителе, после чего к полученной порошкообразной смеси по каплям добавляли раствор HPC-LF в этаноле, тем самым получая гранулы, которые сушили с помощью высокоскоростной сушилки при 60°C и просеивали. К полученным гранулам добавляли гидроксипропилметилцеллюлозу 4000SR, которая представляет собой водорастворимый материал контролируемого высвобождения, таким образом, что ее содержание в таблетке составляло 7,5, 10, 15, 20%, и затем добавляли Cellactose 80 и перемешивали, после чего добавляли 1,9 частей по массе стеарилфумарата натрия и перемешивали. Полученную смесь формовали в матрицах 10KP с помощью таблетировочного пресса таким образом, что количество основного компонента составляло 75 мг на таблетку с получением таблетки, как описано в сравнительных примерах 3-6.
Таблица 5
Единица: г Сравнительный пример 3 Сравнительный пример 4 Сравнительный пример 5 Сравнительный пример 6
Уденафил 75
Лактоза 37,5
Микрокристаллическая целлюлоза 28,1
HPC-LF 2,8
HPMC 4000SR 13,8 18,8 28,1 37,5
Cellactose 80 26,3 18,8 9,4 -
Стеарилфумарат натрия 1,9 1,9 1,9 1,9
<Экспериментальный пример 1> Наблюдение текучести гранул
Чтобы оценить образование гранул, пригодных для производства препарата контролируемого высвобождения, невооруженным глазом оценивали степень грануляции гранул, полученных по п.(1) примеров 1-4, и гранул, полученных в сравнительных примерах 1 и 2, и определяли текучесть гранул после сушки, измеряя период времени, требуемый для пропускания 100 мл гранул через отверстие заданного размера с помощью автоматического анализатора порошков PTG-S3, который поставляет фирма Pharmatest.
Как очевидно из приведенной ниже таблицы 6, в примерах 1-4, в которых гранулы получали адсорбцией и грануляцией раствора, содержащего уденафил и лимонную кислоту, согласно настоящему изобретению, используя диоксид кремния, после сушки гранулы имели правильную форму и хорошую текучесть. Однако в сравнительных примерах 1 и 2, в которых гранулы получали с использованием типичного наполнителя для грануляции, было трудно обеспечить грануляцию вследствие клейкости, и текучесть после сушки также была неудовлетворительной.
Таблица 6
Единица Пример 1 Пример 2 Пример 3 Пример 4 Сравнительный пример 1 Сравнительный пример 2
Текучесть 24,3 сек 23,5 сек 23,2 сек 23,1 сек 2 мин или больше 2 мин или больше
Грануляция хорошая хорошая хорошая хорошая невозможная невозможная
<Экспериментальный пример 2> Оценка растворения
Используя способ A получения лекарственной формы замедленного высвобождения с помощью второго устройства для исследования растворимости согласно USP2007, оценивали растворимость таблеток, полученных в примерах 1-4 и сравнительных примерах 3-6 при pH 1,2 в течение 2 часов и при pH 6,8 в течение 22 часов. Результаты приведены на фиг.1 и 2.
Как показано на фиг.1, в примерах 1-4, используя гранулы с адсорбированной органической кислотой согласно настоящему изобретению, не наблюдали задержку растворения в зависимости от изменений pH независимо от количества модулятора растворимости, и можно было контролировать первоначальный выброс.
Однако, как показано на фиг.2, путем сравнения кривых растворимости в сравнительных примерах 3-6, в которых отсутствовала органическая кислота, и в примере 4, в сравнительных примерах 5 и 6, в которых количество водорастворимого полимера увеличивали, чтобы контролировать первоначальный выброс, растворение задерживалось при изменении pH до 6,8 от 1,2. В сравнительных примерах 3 и 4, в которых количество водорастворимого полимера уменьшали для решения вышеуказанной проблемы, на начальной стадии растворения наблюдали очень быстрое высвобождение и, следовательно, данные препараты считали непригодными для использования в качестве препаратов контролируемого высвобождения.
<Экспериментальный пример 3> Оценка растворения при различных значениях pH
Оценивали растворение препарата контролируемого высвобождения в примере 4 при pH 1,2, 4,0, 6,8 и в дистиллированной воде, используя мешалку (50 об/мин) согласно способу корейской фармакопеи. Результаты приведены на фиг.3. Как показано на фиг.3, препарат контролируемого высвобождения в примере 4 мог высвобождать уденафил с заданной скоростью независимо от уровня pH в широком диапазоне значений pH.
<Экспериментальный пример 4> Измерение времени 80% растворения лекарственного средства
Чтобы оценить растворение состава согласно настоящему изобретению в зависимости от типа полимера, массового отношения и вязкости, исследование растворимости проводили таким же образом, как описано в экспериментальном примере 2, и измеряли момент времени, в который растворялось 80% всего количества лекарственного средства. Как очевидно из приведенной ниже таблицы 7, время 80% высвобождения можно было свободно контролировать в пределах 3-24 часов в различных дозах в зависимости от вязкости полимера и массового отношения.
Таблица 7
Номер примера Масса лекарственного средства Массовое отношение водорастворимого полимера Момент времени 80% растворения (час)
4 75 HPMC4000, 15% 8-12
5 75 HPMC4000, 7,5% 4
6 75 PEO WSR 303, 40% 20-24
7 75 PEO WSR 303, 30% 14-16
8 75 PEO WSR 303, 15% 12
9 75 PEO WSR 303, 10% 6
10 75 PEO WSR 301, 10% 3
11 100 PEO WSR 301, 10% 6
12 100 PEO WSR 301, 10%, крахмалгликолят натрия 10% 3

Claims (9)

1. Композиция с контролируемым высвобождением для производства содержащего уденафил препарата с замедленным высвобождением, включающая
уденафил или его фармацевтически приемлемую соль;
модулятор растворимости, выбранный из органических кислот, включая лимонную кислоту, яблочную кислоту, адипиновую кислоту, малеиновую кислоту, аскорбиновую кислоту, янтарную кислоту и винную кислоту;
адсорбент, выбранный из диоксида кремния, силиката кальция, талька и метасиликата алюминия-магния; и
гидрофильный полимер, выбранный из гидроксиэтилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, полиэтиленоксида, ксантановой смолы, гуаровой смолы, смолы бобов рожкового дерева и альгината натрия.
2. Композиция с контролируемым высвобождением по п.1, в которой модулятор растворимости представляет собой лимонную кислоту.
3. Композиция с контролируемым высвобождением по п.1, в которой адсорбент представляет собой диоксид кремния.
4. Композиция с контролируемым высвобождением по п.1, в которой гидрофильный полимер выбран из гидроксипропилметилцеллюлозы и полиэтиленоксида.
5. Композиция с контролируемым высвобождением по п.1, дополнительно содержащая порообразующее вещество.
6. Композиция с контролируемым высвобождением по п.1, дополнительно содержащая вещество, способствующее набуханию.
7. Композиция с контролируемым высвобождением по п.1, дополнительно содержащая разбавитель.
8. Композиция с контролируемым высвобождением по п.1, дополнительно содержащая смазывающее вещество.
9. Способ получения композиции с контролируемым высвобождением для производства содержащего уденафил препарата с замедленным высвобождением, включающий
адсорбцию раствора смеси, содержащей уденафил или его фармацевтически приемлемую соль, и модулятора растворимости, выбранного из органических кислот, включая лимонную кислоту, яблочную кислоту, адипиновую кислоту, малеиновую кислоту, аскорбиновую кислоту, янтарную кислоту и винную кислоту, на поверхности адсорбента, выбранного из диоксида кремния, силиката кальция, талька и метасиликата алюминия-магния, с получением адсорбирующих гранул; и
смешивание адсорбирующих гранул с гидрофильным полимером, выбранным из гидроксиэтилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, полиэтиленоксида, ксантановой смолы, гуаровой смолы, смолы бобов рожкового дерева и альгината натрия.
RU2011129643/15A 2008-12-17 2009-12-10 Композиция с контролируемым высвобождением для производства препарата замедленного высвобождения, содержащего уденафил RU2480240C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR10-2008-0128499 2008-12-17
KR1020080128499A KR101004205B1 (ko) 2008-12-17 2008-12-17 유데나필 함유 서방성 제제를 제조하기 위한 제어방출 조성물
PCT/KR2009/007382 WO2010071320A2 (ko) 2008-12-17 2009-12-10 유데나필 함유 서방성 제제를 제조하기 위한 제어방출 조성물

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2011129643A RU2011129643A (ru) 2013-01-27
RU2480240C2 true RU2480240C2 (ru) 2013-04-27

Family

ID=42269213

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2011129643/15A RU2480240C2 (ru) 2008-12-17 2009-12-10 Композиция с контролируемым высвобождением для производства препарата замедленного высвобождения, содержащего уденафил

Country Status (14)

Country Link
US (1) US20110250279A1 (ru)
EP (1) EP2374479A4 (ru)
JP (1) JP2012512242A (ru)
KR (1) KR101004205B1 (ru)
CN (1) CN102307597A (ru)
AU (1) AU2009327758A1 (ru)
BR (1) BRPI0923003A2 (ru)
CA (1) CA2746190A1 (ru)
MA (1) MA33022B1 (ru)
MX (1) MX2011006450A (ru)
RU (1) RU2480240C2 (ru)
SG (1) SG172084A1 (ru)
WO (1) WO2010071320A2 (ru)
ZA (1) ZA201104445B (ru)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102871997B (zh) * 2011-07-12 2013-11-13 山东绿叶制药有限公司 含有去甲基文拉法辛苯甲酸酯类化合物的缓释药物组合物
EP2919903B1 (en) 2012-11-14 2020-07-22 W.R. Grace & CO. - CONN. Compositions containing a biologically active material and a non-ordered inorganic oxide
US20160317542A1 (en) 2013-12-09 2016-11-03 Respira Therapeutics, Inc. Pde5 inhibitor powder formulations and methods relating thereto
EA201692518A3 (ru) 2014-08-12 2017-11-30 Меццион Фарма Ко., Лтд. Способы улучшения производительности миокарда у пациентов после операции фонтена с применением композиций уденафила
WO2016168077A1 (en) * 2015-04-16 2016-10-20 Bpsi Holdings, Llc Stabilized polyethylene oxide compositions
KR102249155B1 (ko) * 2019-07-26 2021-05-07 주식회사 코아팜바이오 유데나필을 함유하는 약제학적 조성물

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997018814A1 (en) * 1995-11-21 1997-05-29 Pfizer Research And Development Company, N.V./S.A. Pharmaceutical formulations
US20050042177A1 (en) * 2003-07-23 2005-02-24 Elan Pharma International Ltd. Novel compositions of sildenafil free base
US20060216351A1 (en) * 2001-06-22 2006-09-28 Pfizer Inc. Pharmaceutical Compositions of Dispersions of Drugs and Neutral Polymers
US20070122355A1 (en) * 2005-06-23 2007-05-31 Schering Corporation Rapidly absorbing oral formulations of pde 5 inhibitors
US20080292707A1 (en) * 2001-06-22 2008-11-27 Pfizer Inc Pharmaceutical Compositions of Adsorbates of Amorphous Drug

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR0136527Y1 (ko) 1993-11-30 1999-03-20 이대원 와이어 본딩 헤드
US6200604B1 (en) * 1998-03-27 2001-03-13 Cima Labs Inc. Sublingual buccal effervescent
ATE462417T1 (de) * 1998-08-13 2010-04-15 Cima Labs Inc Microemulsionen als feste dosisformen zur oralen verabreichung
CZ302630B6 (cs) * 1998-08-27 2011-08-10 Pharmacia & Upjohn Ab Farmaceutický prostredek obsahující tolterodin nebo tolterodinu príbuznou slouceninu
UA67802C2 (ru) * 1998-10-23 2004-07-15 Пфайзер Рісьоч Енд Дівелепмент Компані, Н.В./С.А. ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ПЕРОРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ С КОНТРОЛИРУЕМЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ ИНГИБИТОРА цГМФ ФДЭ-5 (ВАРИАНТЫ), СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЭРЕКТИЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ
EP1171134A4 (en) * 1999-03-16 2005-01-05 Pentech Pharmaceuticals Inc CONTROLLED DELIVERY OF SILDENAFIL ADMINISTERED BY SUBLINGUAL OR ORAL
TW200400821A (en) 1999-11-02 2004-01-16 Pfizer Pharmaceutical composition (II) useful for treating or preventing pulmonary hypertension in a patient
KR100523127B1 (ko) 1999-12-23 2005-10-20 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 하이드로겔계 약물 투여 형태
KR200270330Y1 (ko) 2001-10-09 2002-04-03 이대범 퍼머용 아이롱
DE102004027743A1 (de) 2004-06-07 2006-01-05 Fresenius Medical Care Deutschland Gmbh Kappe, insbesondere Desinfektionskappe, Detektionsvorrichtung für die Peritonealdialyse, Beutelset für die Peritonealdialyse und dessen Verwendung
JP2008534530A (ja) 2005-03-29 2008-08-28 エボニック レーム ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 活性成分放出に関して調節作用を有する物質を有するペレットを含有している多粒子薬剤形
KR100912680B1 (ko) * 2006-03-16 2009-08-19 (주) 벡스코아 제어 방출 제형
KR100792126B1 (ko) 2006-04-04 2008-01-04 동아제약주식회사 피라졸로피리미디논 화합물을 유효성분으로 함유하는전립선 비대증 예방 및 치료제
KR101304343B1 (ko) 2006-04-06 2013-09-11 한미사이언스 주식회사 Ｐｄｅ-5 억제제의 경구용 속용제형
KR100780479B1 (ko) * 2006-05-08 2007-11-28 윈셋파마 주식회사 이부딜라스트 함유 경구용 제제 및 이의 제조방법
KR100791844B1 (ko) * 2006-06-30 2008-01-07 주식회사유한양행 메트포르민 또는 그의 염을 함유하는 서방성 제제 및 그의제조방법
US20080014257A1 (en) * 2006-07-14 2008-01-17 Par Pharmaceutical, Inc. Oral dosage forms
KR200483492Y1 (ko) 2015-03-31 2017-05-22 산제트 인터내셔널 컴퍼니, 리미티드 공작기계의 지능형 제어 시스템

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997018814A1 (en) * 1995-11-21 1997-05-29 Pfizer Research And Development Company, N.V./S.A. Pharmaceutical formulations
US20060216351A1 (en) * 2001-06-22 2006-09-28 Pfizer Inc. Pharmaceutical Compositions of Dispersions of Drugs and Neutral Polymers
US20080292707A1 (en) * 2001-06-22 2008-11-27 Pfizer Inc Pharmaceutical Compositions of Adsorbates of Amorphous Drug
US20050042177A1 (en) * 2003-07-23 2005-02-24 Elan Pharma International Ltd. Novel compositions of sildenafil free base
US20070122355A1 (en) * 2005-06-23 2007-05-31 Schering Corporation Rapidly absorbing oral formulations of pde 5 inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
JP2012512242A (ja) 2012-05-31
MA33022B1 (fr) 2012-02-01
EP2374479A4 (en) 2012-09-12
RU2011129643A (ru) 2013-01-27
US20110250279A1 (en) 2011-10-13
AU2009327758A1 (en) 2011-07-07
ZA201104445B (en) 2012-03-28
WO2010071320A3 (ko) 2010-09-30
CA2746190A1 (en) 2010-06-24
SG172084A1 (en) 2011-07-28
KR20100069939A (ko) 2010-06-25
WO2010071320A2 (ko) 2010-06-24
KR101004205B1 (ko) 2010-12-24
BRPI0923003A2 (pt) 2015-12-15
MX2011006450A (es) 2011-07-28
EP2374479A2 (en) 2011-10-12
CN102307597A (zh) 2012-01-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2480240C2 (ru) Композиция с контролируемым высвобождением для производства препарата замедленного высвобождения, содержащего уденафил
WO2009096559A1 (ja) イミダフェナシンを有効成分とする口腔内速崩錠の製造方法
KR102246657B1 (ko) 타다라필 및 탐수로신을 함유하는 약학적 캡슐 복합 제제
JP6449451B2 (ja) メトホルミン徐放性製剤及びその製造方法
TW202227066A (zh) 為錠劑形式之含奧美拉唑、埃索美拉唑或其醫藥上可接受鹽之醫藥組成物及其製備程序
RU2716025C1 (ru) ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА С УЛУЧШЕННЫМИ ХАРАКТЕРИСТИКАМИ pH-ЗАВИСИМОГО ВЫСВОБОЖДЕНИЯ ПРЕПАРАТА, СОДЕРЖАЩАЯ ЭЗОМЕПРАЗОЛ ИЛИ ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМУЮ СОЛЬ
TW202038917A (zh) 包含托法替尼或其藥學上可接受的鹽類的延長釋放配方及其製備方法
RU2704613C2 (ru) Фармацевтические препараты с фиксированной комбинацией доз обезболивающего и антиспазматического агентов
WO2012020301A2 (en) Oral controlled release pharmaceutical compositions of blonanserin
JP5713421B1 (ja) 口腔内崩壊錠
CA2853117C (en) Sublingual pharmaceutical composition containing an antihistamine agent and method for the preparation thereof
JP2005537295A (ja) ビシファジンの製造方法
JP2023071921A (ja) 様々な用量のレナリドミドの経口用錠剤組成物
EP3335702A1 (en) Pharmaceutical compositions comprising omarigliptin
JP2022541948A (ja) エソメプラゾール及び炭酸水素ナトリウムを含む安定した薬学的組成物
CA3125814A1 (en) A method of manufacturing a pharmaceutical composition comprising nefopam and acetaminophen, and the pharmaceutical composition obtained thereby.
RU2603469C2 (ru) Таблетка с контролируемым высвобождением для перорального введения и способ ее приготовления
EP3335703A1 (en) Pharmaceutical composition comprising omarigliptin
JP2023157789A (ja) グアンファシン含有徐放性製剤
EP2848260B1 (en) Novel formulations of thiocolchicoside
KR20230026963A (ko) 룩소리티닙의 경구용 정제 조성물 및 이의 제조 방법
KR20050032510A (ko) 4-아미노-6,7-디메톡시-2-(5-메탄설폰아미도-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀-2-일)-5-(2-피리딜)퀴나졸린의 제어방출을 위한 약학적 제형
TW201244757A (en) Solid preparation
WO2010112221A1 (en) Pharmaceutical compositions comprising memantine
KR20110049166A (ko) 니카메테이트 서방성 제제 및 그의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20131211