CN102307597A - 用于制备含乌地那非缓释制剂的控释组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种用于制备含乌地那非缓释制剂的控释组合物,尤其是一种包含(A)乌地那非或其药学上可接受的盐、(B)溶解度调节剂、(C)吸附剂、(D)亲水聚合物的用于制备含乌地那非缓释制剂的控释组合物。本发明的用于制备含乌地那非缓释制剂的控释组合物可以在胃肠道不受pH影响而恒定地释放药物而在3~24小时的范围内自由调整药物的释放时间,不仅可以减少个体之间的偏差,还能针对利用乌地那非治疗的疾病制作出最适合药效表达的缓释制剂,这些疾病包括肺动脉高血压、肝门静脉高血压、良性前列腺肥大症等需要长时间服用药物的疾病,本发明的组合物在所述药物施用于活体时可以根据适当的吸收时间而调节药物的释放,有助于勃起功能障碍的预防及治疗。
Description
【技术领域】
本发明涉及一种用于制备含乌地那非缓释制剂的控释组合物。
【背景技术】
由下述化学式1表示的吡唑并嘧啶酮化合物(3-(1-甲基-7-氧代-3-丙基-4,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)-N-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]-4-丙氧基苯磺酰胺(3-(1-methyl-7-oxo-3-propyl-4,7-dihydro-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)-N-[2-(1-methylpyrrolidin-2-yl)ethyl]-4-propoxybenzenesulfonamide),以下简称“乌地那非(udenafil)”)是一种5型磷酸二酯酶抑制剂(以下简称“PDE-5抑制剂”),也是一种作为勃起功能障碍(erectile dysfunction)治疗剂的市售品。
<化学式1>
作为药物,乌地那非对PDE-5的抑制活性强而选择性优异,吸收较快,生物利用率高及体内分布容积较大,与同一机制的药物西地那非(sildenafil)或瓦地那非(vadenafil)相比,其半衰期为3倍左右。
根据药理机制,PDE-5抑制剂具有脸红、头痛、眼球充血、鼻充血之类的副作用。其中,乌地那非在I期临床试验(韩国人及高加索人)完全没有发生药物引起的重大异常反应,大部分属于轻症。在II期临床试验与III期临床试验所得到的副作用类型中,副作用的程度与频率低于现有口服型勃起功能障碍治疗剂,临床试验中的服药中断率也最低,因此乌地那非可以被判定为安全药物。
大韩民国专利注册第792126号及第496372号等针对PDE-5抑制剂系列药物的新医药用途揭示了有关肺动脉高血压、肝门静脉高血压、前列腺肥大症的治疗的用途。
但所述疾病大部分是慢性疾病,因此适用于此的治疗剂在药理机制上大部分需要长时间服药。
乌地那非是比PDE-5抑制剂系列的其它药物安全的药物,作为视需要而服用的勃起功能障碍治疗用途并不需要制成特别的制剂形态,但是针对需每日服用的所述适应症治疗用途而长期服用时可能会发生副作用,为了把乌地那非制成适用于所述适应症的制剂,需要在药物服药制型上控制乌地那非的释放,减少突释而使其在活体内部可吸收的时间内持续释放,即使每日服药一次也能发挥出充分的药物效果,还能尽量减少可能发生的副作用,能够开发出这种制剂是非常重要的一环。
而且,与所述疾病有关的人口主要是高龄人口,服用抗酸剂等药物的患者的胃内pH较高,患有胃溃疡或卓-艾综合征(Zollinger-Ellison syndrome)等疾病的患者则胃内pH较低,如果所述患者患有肺动脉高血压、肝门静脉高血压、前列腺肥大症的症状,含有乌地那非的缓释制剂被要求在胃肠道不受pH影响地、恒定地释放药物并且在3~24小时的范围内自由调整药物释放时间。
现有技术完全没有揭示乌地那非的控释制剂。只是作为同一机制药物的西地那非揭示了几种控释制剂。
大韩民国公开专利公报第2004-83492号揭示了渗透性传递系统,大韩民国公开专利公报第2002-70330号揭示了水凝胶系药物剂型,国际公开专利公报第2007/057762号揭示了控释型制型,但所述控释制剂需要经过多次片剂压缩过程后涂敷非溶性透水涂层,最后还要进行激光穿孔等繁复挑剔的制程。而且,大韩民国公开专利公报第2001-36527号及第2007-100023号仅揭示了西地那非在数分钟内释放完的速释制型。
有鉴于此,本发明人努力研究制造含有乌地那非的缓释制剂并且在这个过程中发现,本发明含有乌地那非的组合物不仅具有控释效果,还能不受体内任何pH影响地自由控制药物释放,终于完成了含乌地那非控释组合物,还可以从所述含乌地那非控释组合物轻易地制作乌地那非的缓释制剂,从而即使为了肺动脉高血压、肝门静脉高血压、前列腺肥大症的治疗用途及勃起功能障碍的预防与治疗而长时间服药也能减少发生副作用的可能性。
【发明内容】
【发明需要解决的技术课题】
本发明的目的是提供一种用于制备含乌地那非缓释制剂的控释组合物,为了适用于肺动脉高血压、肝门静脉高血压、前列腺肥大症的治疗及勃起功能障碍的预防与治疗用途,该控释组合物在胃肠道不受pH影响地调节体内释放乌地那非而得以持续其效果。
【解决课题的技术方案】
本发明涉及一种用于制备含乌地那非缓释制剂的控释组合物。
乌地那非可以有效地应用于肺动脉高血压、肝门静脉高血压、前列腺肥大症的治疗及勃起功能障碍的预防与治疗。
但以治疗所述适应症为目的的制剂在长时间服用时可能发生副作用,为了把乌地那非制成适用于所述适应症的制剂,不仅需要延长体内释放或者调节体内释放的延长,而且由于所述疾病的相关阶层主要是高龄人口,服用抗酸剂等药物的患者的胃内pH较高,患有胃溃疡或卓-艾综合征等疾病的患者则胃内pH较低,为了治疗所述患者的所述疾病,含有乌地那非的缓释制剂被要求在胃肠道不受pH影响地、恒定地释放药物,而且即使利用一般制备方法也能制成缓释控释用制剂。
因此,本发明的用于制备含乌地那非缓释制剂的控释组合物1)应该是可以在胃肠道不受pH影响地、恒定地释放药物的组合物,2)应该设计成即使使用一般制备方法也能制成缓释控释用制剂。
为了达到所述目的,本发明提供一种用于制备含乌地那非缓释制剂的控释组合物,其包含(A)乌地那非或其药学上可接受的盐、(B)溶解度调节剂、(C)吸附剂和(D)亲水聚合物。
下面详细说明本发明。
本发明在制备用于制备含乌地那非缓释制剂的控释组合物时,含乌地那非控释组合物包含溶解度调节剂。较佳地,本发明的溶解度调节剂使用枸橼酸、苹果酸、己二酸、马来酸、抗坏血酸、丁二酸、酒石酸之类的有机酸,其中以枸橼酸最佳。
PDE-5抑制剂大部分是弱碱性药物,在酸性中溶解度较高,越趋于碱性溶解度越低。乌地那非作为弱碱性药物,在酸性中大部分投入量会溶解而得到优异的溶解度,因此制作速释制剂时可以不受任何限制地制成制剂,但PDE-5抑制剂被制成缓释控释型制剂时,控释膜上的溶出(Dissolution)速度会根据pH所造成的溶解度差异而不同。
因此,为了不受pH影响地在胃肠道持续释放药物,本发明让水合凝胶基质(hydrated gel matrix)内含有溶解度调节剂而使得水合凝胶基质可溶解化后让乌地那非在高浓度状态下存在。
对于本发明活性成分的乌地那非等弱碱性药物,将有机酸作为助溶剂后使用的技术是已经通过国际公开专利公报第2001/47500号及国际公开专利公报第97/18814号等文献公知的技术。但按照所述公知技术在弱碱性乌地那非上混入有机酸后制成颗粒时,颗粒太过粘糊而无法使其颗粒化及片剂化。
因此,为了解决所述问题,本发明用于制备含乌地那非缓释制剂的控释组合物不使用粘合剂(binder)而改以包含吸附剂。
为了通过一般赋形剂一定程度地解决粘糊现象,需要增加赋形剂的使用量,此时,剂型的大小会增加太大而让患者难以服用。
因此,为了维持小尺寸的片剂并改善颗粒粘糊现象,本发明使用吸附剂如二氧化硅、硅酸钙、滑石及偏硅酸镁铝,由于颗粒本身的粘糊性可以发挥出粘合剂的作用,不必使用粘合剂也能在干燥后维持优异的颗粒形状。
而且,为了控制乌地那非的释放,本发明在用于制备含乌地那非缓释制剂的控释组合物上使用高粘度亲水聚合物。本发明的高粘度亲水聚合物包括羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚氧化乙烯、黄原胶、瓜尔胶(Guar gum)、槐豆胶、藻酸钠等,尤其是羟丙基甲基纤维素或聚氧化乙烯更佳。
在本发明中,所述高粘度亲水聚合物在活性成分乌地那非与水分接触时形成凝胶而成为活性成分脱离到剂型外面时的障碍物,本发明的药物组合物利用所述聚合物种类、重量比及粘度而得以把溶出时间自由地调节在3~24小时范围内。
本发明的用于制备含乌地那非缓释制剂的控释组合物可以在胃肠道不受pH影响地、均匀地溶解而在胃肠道的整体领域被均匀地吸收。因此本发明的组合物即使用于高龄人口或服用抗酸剂等药物的患者、患有胃溃疡或卓-艾综合征等疾病的患者等pH依赖性患者,也能在胃肠道不受pH影响地、均匀地溶解而在胃肠道的整体领域被均匀地吸收,得以减少个体之间的偏差,在药物释放方面也能防止突释(initial burst)而得以减少过高的血药峰浓度(Cmax),从而有效地减少药物相关副作用。
本发明的组合物可以另外包含孔隙成型剂。本发明使用的孔隙成型剂包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇、赤藓糖醇类的糖类;氯化钠、氯化钾之类的水溶性盐;或聚氧化乙烯(polyethylene oxide)之类的聚合物,其中以聚氧化乙烯较佳。所述孔隙成型剂在高粘度亲水聚合物形成凝胶时提供可以让水分移动的孔隙,可以进一步地控制药物释放。
而且,本发明的组合物可以另外包含膨胀剂。本发明使用的膨胀剂包括交联羧甲基纤维素钠、淀粉羟乙酸钠等,较佳地,使用淀粉羟乙酸钠。膨胀剂与水分接触时可以快速吸水而使得水溶性聚合物快速地让内部凝胶化的同时还能让片剂膨胀,从而有助于从制型持续且均匀地释放药物。
本发明的控释组合物还可以另外包含稀释剂或润滑剂。本发明的稀释剂包括乳糖、甘露糖醇、微晶纤维素等,也可以是它们的混合物,典型商品为Cellactose等。所述稀释剂有助于制作一定尺寸的制剂形状,可以在打锭时提供足够的结合力。而且,润滑剂可以包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、滑石、二氧化硅气凝胶(aerosil)、蓖麻油、硬脂酰醇富马酸钠等,它们可以在打锭时提供足够的流动性,并且防止冲头(Punch)与冲模(Die)之间结合。
而且,本发明提供一种用于制备含乌地那非缓释制剂的控释组合物的制备方法。
本发明的用于制备含乌地那非缓释制剂的控释组合物的制备方法包括下列步骤:
将乌地那非或其盐与溶解度调节剂所混合而成的溶液吸附在吸附剂表面,由此制成吸附颗粒;及
将所述制成的吸附颗粒与水溶性聚合物混合后制成控释制剂。
在所述本发明含有乌地那非的缓释控释药物组合物的制备方法中,可以在吸附颗粒与聚合物混合后制成控释制剂的步骤中进一步混合孔隙成型剂、膨胀剂、稀释剂或润滑剂。
【有益效果】
本发明的用于制备含乌地那非缓释制剂的控释组合物不受pH影响而恒定地释放药物,不仅可以在胃肠道的整体领域被均匀地吸收,并且可在3~24小时的范围内自由调整药物释放时间,更能减少个体之间的偏差,在药物释放时防止突释(initial burst)而得以减少过高的血药峰浓度(Cmax),从而有效地减少药物相关副作用。
而且,本发明的用于制备含乌地那非缓释制剂的控释组合物可以在制造过程中改善主要成分与有机酸所造成的颗粒粘糊现象,从而减小片剂的剂型并且容易制造。
【附图说明】
图1是按照实施例1到实施例4的方法所制控释制剂的溶出试验结果图。
图2是按照实施例4及比较例3到6的方法所制制剂的溶出试验结果比较图。
图3是实施例4的控释制剂在各种pH值下进行的溶出试验结果图。
【发明的具体实施方式】
下面结合实施例详细说明本发明。
下述实施例仅为本发明之举例,不得把本发明内容局限于下述实施例。
<实施例1~4>本发明用于制备含乌地那非缓释制剂的控释组合物及制 剂的制备
1)为了制备控释组合物而制造吸附颗粒
使用下述表1所记载的实施例1到实施例4的组成成分制造了乌地那非控释组合物的制造用吸附颗粒。
具体地,利用适量水溶解乌地那非与枸橼酸后,然后将二氧化硅放进高速混合器中并且将前面制作的乌地那非-枸橼酸溶液缓慢地滴入,所述成分均匀地吸附在二氧化硅表面。把吸附的颗粒放进高速干燥机里,在60度的温度下干燥30分钟后予以粉碎。
【表1】
单位:g
2)使用吸附颗粒制备控释组合物
使用所述1)步骤中制成的各吸附颗粒,按照下述表2所记载的实施例1到实施例4的组成成分,添加作为水溶性聚合物的羟丙基甲基纤维素与作为稀释剂的Cellactose80并且通过混合器加以混合后,添加硬脂酰醇富马酸钠后再混合5分钟制成用于制备含乌地那非缓释制剂的控释组合物。
【表2】
单位:g | 实施例1 | 实施例2 | 实施例3 | 实施例4 |
吸附颗粒 | 196.9 | 198.8 | 210.0 | 262.5 |
HMPC 4000SR(15%) | 41.6 | 42.0 | 44.4 | 55.5 |
Cellactose 80 | 28.1 | 28.4 | 30.0 | 112.5 |
硬脂酰醇富马酸钠 | 2.7 | 2.7 | 2.9 | 3.6 |
3)使用控释组合物制备缓释制剂
对于所述2)所制作的用于制备缓释制剂的控释组合物,以每片主成分量75mg的方式利用片剂压片机成型10KP后制成缓释片剂。
<实施例5-12>本发明的使用各种聚合物的用于制备含乌地那非缓释制 剂的控释组合物及制剂的制备
按照实施例1到实施例4的1)的方法制作吸附颗粒后,按照下述表3所记载的组成成分以实施例1到实施例4的2)及3)的相同方法制作乌地那非控释制剂并且作为实施例5到实施例12。
【表3】
<比较例1~2>使用一般颗粒化剂的乌地那非颗粒的制备
为了比较本发明颗粒及其流动性,以下列表4所示组成成分以与实施例1~4所示相同的方法准备颗粒,分别作为比较例1及2。
【表4】
单位:g | 比较例1 | 比较例2 |
乌地那非 | 75 | 75 |
无水枸橼酸 | 9.4 | 9.4 |
乳糖 | 225 | - |
微晶纤维素 | - | 225 |
<比较例3~6>没有吸附有机酸的乌地那非控释制剂的制备
按照下述表5所示组成成分投入乌地那非、乳糖、微晶纤维素后利用高速混合器加以混合,然后把HPC-LF溶于乙醇后滴入所述混合物粉末而加以颗粒化,所生成的颗粒则在60度的温度下利用高速干燥机予以干燥后进行筛选。对于这样制成的颗粒物,分别按照每片片剂含7.5、10、15、20%的量添加水溶性控释物质羟丙基甲基纤维素4000SR,并且添加Cellactose 80混合后,添加1.9重量份的硬脂酰醇富马酸钠后重新混合,以每片的主成分量达到75mg的方式利用片剂压片机成型10KP后制成片剂,然后分别作为比较例3到比较例6。
【表5】
<实验例1>颗粒流动性的观察
为了确认是否可以形成适合制备控释制剂的颗粒,以肉眼评估实施例1到实施例4的1)所制成的颗粒与比较例1及2所制成的颗粒的颗粒化程度,使用Pharmatest公司的PTG-S3测量100ml颗粒经过一定尺寸的孔的时间并评估干燥后的颗粒流动性。
如表6所示,在本发明的利用二氧化硅将乌地那非-枸橼酸溶液加以吸附颗粒化的实施例1到4中,颗粒形状良好,干燥后也能具备良好的流动性;但像比较例1到2一样使用一般颗粒用赋形剂进行颗粒化时,因为粘糊而难以颗粒化,干燥后的流动性也不好。
【表6】
单位 | 实施例1 | 实施例2 | 实施例3 | 实施例4 | 比较例1 | 比较例2 |
流动性 | 24.3秒 | 23.5秒 | 23.2秒 | 23.1秒 | 2分钟以上 | 2分钟以上 |
颗粒化 | 好 | 好 | 好 | 好 | 不可能 | 不可能 |
<实验例2>溶出评估
针对实施例1到实施例4与比较例3到6中制作的片剂的溶出,使用USP2007溶出测试的第二装置按照延缓释放剂型(Delayed-Release dosageform)的方法A,在pH 1.2评估2小时,在pH 6.8评估22小时,图1及图2列出了其结果。
如图1所示,本发明的使用有机酸-吸附颗粒的实施例1到实施例4不受溶解度调节剂的量的影响,不会因为pH变化而发生溶出延迟现象,并且可以控制初始释放。
然而,如图2所示,把不使用有机酸的比较例3到6的溶出与实施例4的溶出样式比较时,在为了控制初始释放而增加了水溶性聚合物量的比较例5、6中,从pH 1.2的条件转换到6.8的条件时发生了溶出延迟的现象,为了解决该问题而减少了水溶性聚合物量的比较例3、4却在溶出的初始阶段释放太快而不适合作为缓释控释制剂。
<实验例3>各种pH下的溶出评估
对于实施例4的缓释控释制剂,按照大韩药典(Korea Pharmacopoeia)的方法在pH 1.2、4.0、6.8下及在蒸馏水中利用桨法(50rpm)进行溶出评估,图3列出了其结果。如图3所示,实施例4的控释制剂可以在较广的pH范围内不受pH影响地按照一定速度释放乌地那非。
<实验例4>药物的80%溶出时刻的测量
为了掌握聚合物种类、重量比及粘度对本发明组合物的溶出所造成的影响,按照实验例2的方法进行溶出评估并且测量了整体药物的80%被溶出的时刻。如下述表7所示,可以针对各种剂量而根据聚合物的粘度及重量比在3~24小时的范围内自由地调节80%释放时间。
【表7】
Claims (9)
1.一种用于制备含乌地那非缓释制剂的控释组合物,包含:
乌地那非或其药学上可接受的盐;
溶解度调节剂,选自包括枸橼酸、苹果酸、己二酸、马来酸、抗坏血酸、丁二酸或酒石酸的有机酸;
吸附剂,选自二氧化硅、硅酸钙、滑石及偏硅酸镁铝;及
亲水聚合物,选自羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚氧化乙烯、黄原胶、瓜尔胶、槐豆胶或藻酸钠。
2.根据权利要求1所述的控释组合物,其特征在于:
所述溶解度调节剂是枸橼酸。
3.根据权利要求1所述的控释组合物,其特征在于:
所述吸附剂是二氧化硅。
4.根据权利要求1所述的控释组合物,其特征在于:
所述亲水聚合物选自羟丙基甲基纤维素或聚氧化乙烯。
5.根据权利要求1所述的控释组合物,其特征在于:
还包含孔隙成型剂。
6.根据权利要求1所述的控释组合物,其特征在于:
还包含膨胀剂。
7.根据权利要求1所述的控释组合物,其特征在于:
还包含稀释剂。
8.根据权利要求1所述的控释组合物,其特征在于:
还包含润滑剂。
9.一种用于制备含乌地那非缓释制剂的控释组合物的制备方法,包括下列步骤:
将乌地那非或其药学上可接受的盐与选自包括枸橼酸、苹果酸、己二酸、马来酸、抗坏血酸、丁二酸或酒石酸的有机酸的溶解度调节剂所混合而成的溶液吸附在选自二氧化硅、硅酸钙、滑石及偏硅酸镁铝的吸附剂表面,由此制成吸附颗粒;及
将所述制成的吸附颗粒与选自羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚氧化乙烯、黄原胶、瓜尔胶、槐豆胶或藻酸钠的亲水聚合物加以混合。
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