CN102871997B - 含有去甲基文拉法辛苯甲酸酯类化合物的缓释药物组合物 - Google Patents
含有去甲基文拉法辛苯甲酸酯类化合物的缓释药物组合物 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种含有去甲基文拉法辛苯甲酸酯类化合物的缓释药物组合物，所述缓释药物组合物含有通式(I)化合物、酸性调节剂和缓释骨架材料。本发明所提供的缓释药物组合物可显著提高去甲基文拉法辛苯甲酸酯类化合物制剂的口服生物利用度，而且制备工艺简便，无需对活性化合物进行额外的预处理即可达到提高制剂生物利用度的作用。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及含有去甲基文拉法辛苯甲酸酯类化合物的缓释药物组合物及其制备方法。
背景技术
抑郁症是一种常见而严重的精神疾病，已成为危害人类健康的第四大疾病，目前全世界抑郁症的发病率可达5%～12%，每年约有15%的抑郁症病人自杀身亡。药物干预是缓解抑郁症患者症状、提高患者生活质量的有效手段。传统治疗抑郁症的药物很多，但都因为不良反应大、依从性差等原因使抑郁症的治疗受到限制。目前临床上广泛使用的新型抗抑郁药为选择性5-羟色胺的重摄取抑制剂（SSRIs）和5-羟色胺-去甲肾上腺素重摄取抑制剂（SNRIs），其疗效已经得到了临床肯定。
文拉法辛，化学名为1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧苯基)乙基]环已醇，为SNRIs类抗抑郁药的代表药物，由美国惠氏(Wyeth)公司1994年开发上市，商品名Effexor，剂型为口服缓释片、缓释胶囊和缓释小丸。文拉法辛具有抑制去甲肾上腺素重吸收和拮抗5-HT双重作用，被广泛用于治疗抑郁症等疾病，对各种抑郁症，包括单相抑郁、伴有焦虑的抑郁、双相抑郁、难治性抑郁症都有很好的疗效。
文拉法辛口服生物利用度为45%，在肝脏内广泛代谢，主要代谢产物是O-去甲基文拉法辛（ODV），主要通过肾脏排泄【Klamerus KJ,Maloney K,Rudolph RL,et al.Introduction of a composite parameter to the pharmacokinetics of venlafaxine and its active O-desmethyl metabolite[J].Journal of ClinicalPharmacology.1992,32(8):716-724】
美国惠氏公司于2000年开始开发ODV的琥珀酸盐口服剂型(DVS-233)，作为新一代的抗抑郁药，目前FDA已批准上市。相对于摄入文拉法辛，直接摄入O-去甲基文拉法辛治疗有关中枢神经系统疾病具有单一化合物原则的优势，有利于更好地调整剂量与疗效，降低副作用，降低与其他药物相互作用的风险。但是，O-去甲基文拉法辛化学结构中增加了一个羟基，亲水性增加，从而降低了其口服的生物利用度，并可能导致未吸收药物的系统前（Pre-system）副作用的增加。为了克服以上有关O-去甲基文拉法辛的缺陷，通过合成O-去甲基文拉法辛的前体药物，有可能有效地增加O-去甲基文拉法辛的生物利用度，提高疗效，减少副作用。
CN1955159公开了O-去甲基文拉法辛苯甲酸酯类化合物，由于比ODV在结构中少了一个羟基，亲脂性增加，有利于透过消化道粘膜进行吸收，而且化合物的生物利用度比ODV均有所提高。但经研究发现，上述甲基文拉法辛苯甲酸酯类化合物的亲脂性增强，虽有利于药物的吸收，但因溶解度降低，却不利于其制剂开发，导致制剂的生物利用度不高。
发明内容
针对上述问题，本申请人经过深入研究，提供了一种可明显提高去甲基文拉法辛苯甲酸酯类化合物制剂生物利用度的药物组合物。
所述缓释药物组合物，含有通式（Ⅰ）化合物或其盐、酸性调节剂、缓释骨架材料。
R=苯基，对甲基苯基，对甲氧苯基
本申请人发现通过在缓释组合物中添加酸性调节剂的方式，调节制剂中的微环境，可显著提高去甲基文拉法辛苯甲酸酯类化合物制剂的口服生物利用度，而且制备工艺简便，无需对活性化合物进行额外的预处理即可达到提高制剂生物利用度的作用。
所述酸性调节剂选自pKa为3-5的酸或pKa为3-5的酸形成的缓冲试剂。二元酸和三元酸的pKa指pKa1；所述酸选自枸橼酸、酒石酸、琥珀酸、苹果酸、富马酸、水杨酸、苯甲酸、肉桂酸或己二酸；所述缓冲试剂选自枸橼酸与枸橼酸钾复合物、枸橼酸与枸橼酸钠复合物、酒石酸与酒石酸氢钾复合物、酒石酸与酒石酸钾钠复合物；优选枸橼酸、琥珀酸、酒石酸、枸橼酸与枸橼酸钠复合物；更优选枸橼酸、枸橼酸与枸橼酸钠复合物。
所述盐为盐酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、乙酸盐或琥珀酸盐。
缓释骨架材料可选自海藻酸钠、黄原胶、西黄芪胶、琼脂、明胶、虫胶、果胶、瓜尔胶、角叉菜胶、魔芋胶、刺槐豆胶、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟乙甲纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素、甲壳素、壳聚糖、半乳糖甘露醇聚糖、聚乙烯醇、聚羧乙烯、预凝胶化淀粉、聚氧乙烯、水溶性树脂；优选为海藻酸钠、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟乙甲纤维素、羟丙基纤维素、壳聚糖、聚乙烯醇、聚氧乙烯水溶性树脂；更优选为羟丙甲基纤维素。
本发明提供的缓释药物组合物，还含有其他可药用载体，如填充剂、粘合剂或润滑剂。填充剂选自乳糖、淀粉、糊精、磷酸钙、磷酸氢钙、微晶纤维素或甘露醇；粘合剂选自羟丙甲基纤维素或聚维酮；润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、硬质酰富马酸钠或聚乙二醇。
所述通式（Ⅰ）化合物重量含量为5~35%，优选10~30%；酸性调节剂重量含量为2~15%，优选2.5~10%，更优选2.5~5%；缓释骨架材料重量含量为5~40%，优选20~40%；其他可药用载体重量含量为10~88%，优选20~67.5%。
本发明提供的缓释药物组合物以骨架缓释片或缓释微丸形式存在，可以采用常规的方法来制备，例如骨架缓释片采用湿法制粒压片法、干法制粒压片法或一步制粒压片法等。
湿法制粒压片法：原辅料均过80目筛后备用；称取原料、缓释骨架材料、填充剂混合均匀；向上述混合粉中加入粘合剂适量制备软材，20筛制粒；50℃干燥颗粒，20目筛整粒；加入润滑剂，混匀压片，即可。
干法制粒压片法：原辅料均过80目筛后备用；称取原料、缓释骨架材料、填充剂混合均匀；干法制粒机制粒，20目筛整粒；加入润滑剂，混匀压片，即可。
一步制粒压片法：原辅料均过80目筛后备用；称取原料、缓释骨架材料、填充剂混合均匀；一步制粒机制粒，加入粘合剂， 20目筛整粒；加入硬脂酸镁，混匀压片，即可。
缓释微丸可采用如下制备方法：含药丸芯制备：取HPMC的溶液，加入含药丸芯的原辅料，搅拌并以高剪切分散乳化机分散。在多功能制粒包衣机上加入空白丸芯，进行空白丸芯的上药，最后收得含药丸芯；含药丸芯包缓释层：称取处方量的辅料加入纯水中，制备缓释包衣层备用。在多功能制粒包衣机上加入含药丸芯，进行包缓释层，最后收得缓释小丸。检测小丸载药量，根据载药量添装普通胶囊。
本发明提供的缓释药物组合物采取口服给药，给药剂量40-160mg/天。
附图说明
图1：添加不同酸性调节剂的缓释片犬体内血药浓度-时间曲线，表明酸性调节剂可明显改善药物体内释放，提高生物利用度
图2：添加不同酸性调节剂的缓释片犬体内血药浓度-时间曲线，表明酸性调节剂可明显改善药物体内释放，提高生物利用度
图3、添加不同比例酸性调节剂的缓释片犬体内血药浓度-时间曲线
具体实施方式
以下通过实施例和试验例来进一步说明本发明，但并不限于此。
实施例1
处方：4-甲基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-（1-羟基环己基）乙基]苯酯盐酸盐42g、HPMC K4M CR 112g、枸橼酸7g、微晶纤维素187.25g、硬脂酸镁1.75g
制备方法：原辅料均过80目筛后备用；按处方称取4-甲基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-（1-羟基环己基）乙基]苯酯盐酸盐、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、枸橼酸，混合均匀；干法制粒机制粒；加入硬脂酸镁，混匀压片，片重350±15mg，硬度6±1kg，制成1000片，即得。
实施例2
处方：4-甲基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-（1-羟基环己基）乙基]苯酯盐酸盐112g、HPMC K4M CR112g、枸橼酸8.75g、微晶纤维素106.75g、5% PVP无水乙醇溶液140ml、硬脂酸镁3.5g
制备方法：按处方称取4-甲基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-（1-羟基环己基）乙基]苯酯盐酸盐、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、枸橼酸，混合均匀；向上述混合粉中加入5%PVP的乙醇溶液适量制备软材，20筛制粒；50℃干燥颗粒，20目筛整粒；加入硬脂酸镁，混匀压片，片重350±15mg，硬度6±1kg，制成1000片，即得。
实施例3
处方：4-甲基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-（1-羟基环己基）乙基]苯酯盐酸盐80g、HPMC K1500PH 105g、枸橼酸17.5g、微晶纤维素140.5g、80%乙醇溶液180ml、硬脂酸酰富马酸钠7g
制备方法：按处方称取4-甲基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-（1-羟基环己基）乙基]苯酯盐酸盐、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、枸橼酸，混合均匀；向上述混合粉中加入80%乙醇溶液溶液适量制备软材，20筛制粒；50℃干燥颗粒，20目筛整粒；加入硬脂酸酰富马酸钠，混匀压片，片重350±15mg，硬度6±1kg，制成1000片，即得。
实施例4
处方：4-甲基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-（1-羟基环己基）乙基]苯酯盐酸盐112g、HPMC K4M CR112g、枸橼酸35g、微晶纤维素80.5g、5% PVP无水乙醇溶液140ml、硬脂酸镁3.5g
制备方法：按处方称取4-甲基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-（1-羟基环己基）乙基]苯酯盐酸盐、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、枸橼酸，混合均匀；向上述混合粉中加入5%PVP的乙醇溶液适量制备软材，20筛制粒；50℃干燥颗粒，20目筛整粒；加入硬脂酸镁，混匀压片，片重350±15mg，硬度6±1kg，制成1000片，即得。
实施例5
处方：4-甲基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-（1-羟基环己基）乙基]苯酯盐酸盐35g、HPMC K15M CR70g、枸橼酸52.5g、微晶纤维素178.5g、5% PVP无水乙醇溶液210ml、硬脂酸镁3.5g
制备方法：采用一步制粒压片法，按处方称取4-甲基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-（1-羟基环己基）乙基]苯酯盐酸盐、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、枸橼酸，混合均匀；向上述混合粉中加入5%PVP的乙醇溶液适量于一步制粒机制粒，20目筛整粒；加入硬脂酸镁，混匀压片，片重350±15mg，硬度6±1kg，制成1000片，即得。
实施例6
处方：4-甲基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-（1-羟基环己基）乙基]苯酯盐酸盐80g、HPMC K15M 52.5g、琥珀酸17.5g、微晶纤维素186g、5%PVP无水乙醇溶液210ml、硬脂酸镁3.5g
制备方法：按处方称取4-甲基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-（1-羟基环己基）乙基]苯酯盐酸盐、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、琥珀酸，混合均匀；向上述混合粉5% PVP无水乙醇溶液适量制适宜软材，20目筛制粒，50℃干燥，20目筛整粒；干颗粒加入硬脂酸镁，混匀压片，片重350±15mg，硬度6±1kg，制成1000片，即得。
实施例7
处方：4-甲基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-（1-羟基环己基）乙基]苯酯盐酸盐80g、HPMC K15M 52.5g、酒石酸17.5g、微晶纤维素186g、5% PVP无水乙醇溶液210ml、硬脂酸镁3.5g
制备方法：按处方称取4-甲基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-（1-羟基环己基）乙基]苯酯盐酸盐、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、酒石酸，混合均匀；向上述混合粉5% PVP无水乙醇溶液适量制适宜软材，20目筛制粒，50℃干燥，20目筛整粒；干颗粒加入硬脂酸镁，混匀压片，片重350±15mg，硬度6±1kg，制成1000片，即得。
实施例8
处方：4-甲基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-（1-羟基环己基）乙基]苯酯盐酸盐80g、HPMC K15M 52.5g、水杨酸17.5g、微晶纤维素186g、5% PVP无水乙醇溶液210ml、硬脂酸镁3.5g
制备方法：按处方称取4-甲基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-（1-羟基环己基）乙基]苯酯盐酸盐、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、水杨酸，混合均匀；向上述混合粉5% PVP无水乙醇溶液适量制适宜软材，20目筛制粒，50℃干燥，20目筛整粒；干颗粒加入硬脂酸镁，混匀压片，片重350±15mg，硬度6±1kg，制成1000片，即得。
实施例9
处方：4-甲基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-（1-羟基环己基）乙基]苯酯盐酸盐80g、HPMC K15M 52.5g、肉桂酸17.5g、微晶纤维素186g、5% PVP无水乙醇溶液210ml、硬脂酸镁3.5g
制备方法：按处方称取4-甲基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-（1-羟基环己基）乙基]苯酯盐酸盐、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、肉桂酸，混合均匀；向上述混合粉5% PVP无水乙醇溶液适量制适宜软材，20目筛制粒，50℃干燥，20目筛整粒；干颗粒加入硬脂酸镁，混匀压片，片重350±15mg，硬度6±1kg，制成1000片，即得。
实施例10
处方：4-甲基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-（1-羟基环己基）乙基]苯酯盐酸盐80g、HPMC K15M 52.5g、己二酸17.5g、微晶纤维素186g、5% PVP无水乙醇溶液210ml、硬脂酸镁3.5g
制备方法：按处方称取4-甲基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-（1-羟基环己基）乙基]苯酯盐酸盐、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、己二酸，混合均匀；向上述混合粉5% PVP无水乙醇溶液适量制适宜软材，20目筛制粒，50℃干燥，20目筛整粒；干颗粒加入硬脂酸镁，混匀压片，片重350±15mg，硬度6±1kg，制成1000片，即得。
实施例11
处方：4-甲基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-（1-羟基环己基）乙基]苯酯盐酸盐80g、HPMC K1500PH 105g、枸橼酸2.5g、枸橼酸钠15g、微晶纤维素140.5g、80%乙醇溶液180ml、硬脂酸酰富马酸钠7g
制备方法：按处方称取4-甲基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-（1-羟基环己基）乙基]苯酯盐酸盐、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、枸橼酸、枸橼酸钠，混合均匀；向上述混合粉80%的乙醇溶液适量制适宜软材，20目筛制粒，50℃干燥，20目筛整粒；干颗粒加入硬脂酸酰富马酸钠，混匀压片，片重350±15mg，硬度6±1kg，制成1000片，即得。
实施例12
处方：4-甲基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-（1-羟基环己基）乙基]苯酯盐酸盐80g、HPMC K1500PH 105g、枸橼酸2.3g、枸橼酸钾15.2g、微晶纤维素140.5g、80%乙醇溶液180ml、硬脂酸酰富马酸钠7g
制备方法：按处方称取4-甲基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-（1-羟基环己基）乙基]苯酯盐酸盐、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、枸橼酸、枸橼酸钾，混合均匀；向上述混合粉80%的乙醇溶液适量制适宜软材，20目筛制粒，50℃干燥，20目筛整粒；干颗粒加入硬脂酸酰富马酸钠，混匀压片，片重350±15mg，硬度6±1kg，制成1000片，即得。
实施例13
处方：4-甲基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-（1-羟基环己基）乙基]苯酯盐酸盐80g、HPMC K1500PH 105g、酒石酸3.5g、酒石酸氢钾14g、微晶纤维素140.5g、80%乙醇溶液180ml、硬脂酸酰富马酸钠7g
制备方法：按处方称取4-甲基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-（1-羟基环己基）乙基]苯酯盐酸盐、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、酒石酸、酒石酸氢钾，混合均匀；向上述混合粉80%的乙醇溶液适量制适宜软材，20目筛制粒，50℃干燥，20目筛整粒；干颗粒加入硬脂酸酰富马酸钠，混匀压片，片重350±15mg，硬度6±1kg，制成1000片，即得。
实施例14
处方：4-甲基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-（1-羟基环己基）乙基]苯酯盐酸盐80g、HPMC K1500PH 105g、酒石酸5.8g、酒石酸钾钠11.7g、微晶纤维素140.5g、80%乙醇溶液180ml、硬脂酸酰富马酸钠7g
制备方法：按处方称取4-甲基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-（1-羟基环己基）乙基]苯酯盐酸盐、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、酒石酸、酒石酸钾钠，混合均匀；向上述混合粉80%的乙醇溶液适量制适宜软材，20目筛制粒，50℃干燥，20目筛整粒；干颗粒加入硬脂酸酰富马酸钠，混匀压片，片重350±15mg，硬度6±1kg，制成1000片，即得。
实施例15
处方：对甲氧基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-（1-羟基环己基）乙基]苯酯盐酸盐35g、海藻酸钠35g、枸橼酸12.5g、直压型甘露醇162.5g、滑石粉5g
制备方法：按处方称取对甲氧基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-（1-羟基环己基）乙基]苯酯盐酸盐、海藻酸钠、枸橼酸、甘露醇混合均匀；干法制粒机制粒；加入滑石粉，混匀压片，Φ9mm圆冲压片，片重250±10mg，硬度6±1kg，制成1000片，即得。
实施例16
处方：对甲氧基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-（1-羟基环己基）乙基]苯酯酒石酸盐30g、黄原胶35g、琥珀酸35g、乳糖167.5g、微晶纤维素70.5g、3%HPMC的无水乙醇溶液230ml、硬质酰富马酸钠5g
制备方法：按处方称取对甲氧基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-（1-羟基环己基）乙基]苯酯盐酸盐、黄原胶、琥珀酸、乳糖、MCC混合均匀；向上述混合粉3% HPMC无水乙醇溶液适量制适宜软材，20目筛制粒，50℃干燥，20目筛整粒；干颗粒加入硬质酰富马酸钠，混匀压片，片重350±15mg，硬度6±1kg，制成1000片，即得。
实施例17
处方：对甲氧基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-（1-羟基环己基）乙基]苯酯琥珀酸盐70g、HPMC K15M 35g、酒石酸52.5g、乳糖127.5g、5%PVP的无水乙醇溶液230ml、硬脂酸镁5g
制备方法：按处方称取对甲氧基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-（1-羟基环己基）乙基]苯酯盐酸盐、HPMC、酒石酸、乳糖混合均匀；向上述混合粉5% PVP无水乙醇溶液适量制适宜软材，20目筛制粒，50℃干燥，20目筛整粒；干颗粒加入硬脂酸镁，混匀压片，片重290±10mg，硬度6±1kg，制成1000片，即得。
实施例18
处方：苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-（1-羟基环己基）乙基]苯酯盐酸盐30g、聚氧乙烯)水溶性树脂(PEO) 87.5g、枸橼酸17.5g、乳糖160g、80%乙醇溶液200ml、硬脂酸镁5g
制备方法：按处方称取基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-（1-羟基环己基）乙基]苯酯盐酸盐、PEO、枸橼酸、乳糖混合均匀；向上述混合粉80%的乙醇溶液适量制适宜软材，20目筛制粒，50℃干燥，20目筛整粒；干颗粒加入硬脂酸镁，混匀压片，Φ11mm圆冲压片，片重300±10mg，硬度6±1kg，制成1000片，即得。
实施例19
处方：苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-（1-羟基环己基）乙基]苯酯马来酸盐70g、聚乙烯醇（17-88）70g、琥珀酸35g、微晶纤维素171.5g、80%的乙醇溶液200ml、硬脂酸镁3.5g
制备方法：按处方称取基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-（1-羟基环己基）乙基]苯酯盐酸盐、聚乙烯醇、琥珀酸、MCC混匀；向上述混合粉80%的乙醇溶液适量制适宜软材，20目筛制粒，50℃干燥，20目筛整粒；干颗粒加入硬脂酸镁，混匀压片，Φ11mm圆冲压片，片重350±15mg，硬度6±1kg，制成1000片，即得。
实施例20
处方：苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-（1-羟基环己基）乙基]苯酯盐酸盐17.5g、聚乙烯醇（17-88）70g、酒石酸0.35g、微晶纤维素171.5g、80%的乙醇溶液220ml、硬脂酸镁3.5g
制备方法：按处方称取基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-（1-羟基环己基）乙基]苯酯盐酸盐、聚乙烯醇、酒石酸、MCC混匀；向上述混合粉80%的乙醇溶液适量制适宜软材，20目筛制粒，50℃干燥，20目筛整粒；干颗粒加入硬脂酸镁，混匀压片，Φ11mm圆冲压片，片重350±15mg，硬度6±1kg，制成1000片，即得。
实施例21
含药丸芯处方：苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-（1-羟基环己基）乙基]苯酯盐酸盐35g、空白丸芯120g、5%HPMC E6溶液固含量10.75g、富马酸1.7g
缓释层处方：乳糖 2.4g、苏丽丝96.23g、滑石粉3.2g
制备方法：含药丸芯制备工艺：取5%的HPMC E6 溶液215g，加入原料、富马酸，搅拌并已高剪切分散乳化机2000rpm分散10 分钟，配置好的药液备用。在多功能制粒包衣机上加入空白丸芯，进行空白丸芯的上药，最后收得含药丸芯；称取处方量的乳糖加入纯水中，搅匀，称取处方量的苏丽丝加入到乳糖水中，加入滑石粉搅匀后备用。在多功能制粒包衣机上加入含药丸芯110g，进行包缓释层，最后收得缓释小丸。检测小丸载药量，根据载药量添装普通胶囊，每粒胶囊含药50mg。
实施例22
含药丸芯处方：苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-（1-羟基环己基）乙基]苯酯盐酸盐35g、空白丸芯120g、5%HPMC E6溶液固含量10.75g、己二酸1.7g
缓释层处方：乳糖2.4g、苏丽丝96.23g、滑石粉3.2g
制备方法：含药丸芯制备工艺：取5%的HPMC E6 溶液215g，加入原料、己二酸，搅拌并已高剪切分散乳化机2000rpm分散10 分钟，配置好的药液备用。在多功能制粒包衣机上加入空白丸芯，进行空白丸芯的上药，最后收得含药丸芯；称取处方量的乳糖加入纯水中，搅匀，称取处方量的苏丽丝加入到乳糖水中，加入滑石粉搅匀后备用。在多功能制粒包衣机上加入含药丸芯110g，进行包缓释层，最后收得缓释小丸。检测小丸载药量，根据载药量添装普通胶囊，每粒胶囊含药50mg。
实施例23
含药丸芯处方：4-甲基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-（1-羟基环己基）乙基]苯酯盐酸盐35g、酒石酸0.4g、酒石酸氢钾2.0g、空白丸芯120g、5%HPMC E6溶液固含量10.75g、
缓释层处方：乳糖2.4g、苏丽丝96.23g、滑石粉3.2g
制备方法：取5%的HPMC E6 溶液，加入原料、酒石酸、酒石酸氢钾，搅拌并已高剪切分散乳化机2000rpm分散10 分钟，配置好的药液备用。在多功能制粒包衣机上加入空白丸芯，进行空白丸芯的上药，最后收得含药丸芯；含药丸芯包缓释层工艺：称取处方量的乳糖加入纯水中，搅匀，称取处方量的苏丽丝加入到乳糖水中，加入滑石粉搅匀后备用。在多功能制粒包衣机上加入含药丸芯110g，进行包缓释层，最后收得缓释小丸。检测小丸载药量，根据载药量添装普通胶囊，每粒胶囊含药50mg。
试验例1 添加不同酸的缓释片犬体内生物利用度试验
1）试验材料
试验药物：
添加酸的缓释片：按照实施例3、实施例6-10制备得到
不添加酸性调节剂的缓释片：采用与实施例3相同的方法，不添加酸性调节剂制备得到
试验动物：健康雄性Beagle犬21只，比格犬（10kg±0.5kg）
试验仪器：API 4000型三重四极杆串联质谱仪；色谱柱为AgilentEclispe XDB C18柱，1.8 μm粒径，50×4.6 mm I.D.，L-128型氮吹浓缩仪
2）方法与结果
试验动物随机分为7组，每组3只，口服上述缓释片，给药剂量80mg/只，于给药前（0小时）、给药后0.25、0.5、1、1.5、2、3、4、6、10、12、24h于犬前肢取血2ml，置于肝素管中，离心取上清，置冰箱中-35℃中冷冻待用，测定血药浓度；试验结果见表1和图1、图2。
结果显示：相对于不加酸的制剂，添加酸可明显提高AUC，表明酸可提高生物利用度。
表1 添加不同酸的缓释片的犬体内药代动力学数据
试验例2 添加不同缓冲盐的缓释片犬体内生物利用度试验
1）试验材料
试验药物：
添加缓冲盐的缓释片：按照实施例11-14制备得到
不添加缓冲盐的缓释片：采用与实施例3相同的方法，不添加缓冲盐制备得到
试验动物：健康雄性Beagle犬15只，比格犬（10kg±0.5kg）
试验仪器：同试验例1
2）方法与结果
试验方法：同试验例1
试验结果见表2。
结果显示：相对于不加酸的制剂，添加缓冲盐可明显提高AUC，表明添加缓冲盐可提高生物利用度。
表2 添加不同缓冲盐的缓释片的犬体内药代动力学数据
试验例3 不同比例酸性调节剂犬体内生物利用度试验
1）试验材料
试验药物：
添加2%、2.5%、5%、10%、15%枸橼酸的缓释片：按实施例1-5分别制备得到
不添加酸性调节剂的缓释片：采用与实施例3相同的方法，不添加酸性调节剂制备得到
试验动物：健康雄性Beagle犬18只，比格犬（10kg±0.5kg）
试验仪器：同试验例1
2）方法与结果
试验方法同试验例1
试验结果见表3和图3。
结果显示：在缓释片中添加2-15%的枸橼酸均可提高AUC，增加生物利用度，5%的效果最好。
表3 添加不同比例酸性调节剂的缓释片的犬体内药代动力学数据
试验例4 不同化合物添加酸性调节剂的缓释片犬体内生物利用度试验
1）试验材料
试验药物：
添加酸性调节剂的缓释片：按照实施例15和实施例18分别制备对甲氧基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-（1-羟基环己基）乙基]苯酯盐酸盐以及苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-（1-羟基环己基）乙基]苯酯盐酸盐的缓释片
不添加酸性调节剂的缓释片：采用与实施例15和18相同的方法，不添加酸性调节剂制备得到
试验动物：健康雄性Beagle犬12只，比格犬（10kg±0.5kg）
试验仪器：同试验例1。
2）方法与结果
试验方法同试验例1。
试验结果见表4。
结果显示：相对于不加酸的制剂，添加酸性调节剂可明显提高AUC，表明酸性调节剂可提高生物利用度。
表4 不同化合物添加酸性调节剂的缓释片的犬体内药代动力学数据
Claims (17)
1.一种治疗抑郁症的缓释药物组合物，其特征在于含有通式（Ⅰ）化合物或其盐、酸性调节剂和缓释骨架材料，其中通式（Ⅰ）化合物重量含量为5～35%，缓释骨架材料重量含量为5～40%，酸性调节剂重量含量为2～15%，所述酸性调节剂选自pKa为3-5的酸或pKa为3-5的酸形成的缓冲试剂，
2.根据权利要求1所述的缓释药物组合物，其特征在于酸性调节剂重量含量为2.5～10%。
3.根据权利要求2所述的缓释药物组合物，其特征在于酸性调节剂重量含量为2.5～5%。
4.根据权利要求1-3任一项所述的缓释药物组合物，其特征在于所述酸为枸橼酸、酒石酸、琥珀酸、苹果酸、富马酸、水杨酸、苯甲酸、肉桂酸或己二酸；所述缓冲试剂为枸橼酸与枸橼酸钾复合物、枸橼酸与枸橼酸钠复合物、酒石酸与酒石酸氢钾复合物、或酒石酸与酒石酸钾钠复合物。
5.根据权利要求4所述的缓释药物组合物，其特征在于所述酸性调节剂为枸橼酸、琥珀酸、酒石酸或枸橼酸与枸橼酸钠复合物。
6.根据权利要求5所述的缓释药物组合物，其特征在于所述酸性调节剂为枸橼酸或枸橼酸与枸橼酸钠复合物。
7.根据权利要求1-3任一所述的缓释药物组合物，其特征在于所述盐为盐酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、乙酸盐或琥珀酸盐。
8.根据权利要求9所述的缓释药物组合物，其特征在于通式（Ⅰ）化合物重量含量为10～30%，缓释骨架材料重量含量为20～40%。
9.根据权利要求10所述的缓释药物组合物，其特征在于所述缓释骨架材料为海藻酸钠、黄原胶、西黄芪胶、琼脂、明胶、虫胶、果胶、瓜尔胶、角叉菜胶、魔芋胶、刺槐豆胶、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟乙甲纤 维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素、甲壳素、壳聚糖、半乳糖甘露醇聚糖、聚乙烯醇、聚羧乙烯、预凝胶化淀粉、聚氧乙烯水溶性树脂。
10.根据权利要求9所述的缓释药物组合物，其特征在于所述缓释骨架材料为海藻酸钠、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟乙甲纤维素、羟丙基纤维素、壳聚糖、聚乙烯醇或聚氧乙烯水溶性树脂。
11.根据权利要求10所述的缓释药物组合物，其特征在于所述缓释骨架材料为羟丙甲基纤维素。
12.根据权利要求4所述的缓释药物组合物，其特征在于还含有其他可药用载体。
13.根据权利要求12所述的缓释药物组合物，其特征在于所述其他可药用载体为填充剂、粘合剂、润滑剂。
14.根据权利要求13所述的缓释药物组合物，其特征在于所述填充剂为乳糖、淀粉、糊精、磷酸钙、磷酸氢钙、微晶纤维素或甘露醇；粘合剂为羟丙甲基纤维素或聚维酮；润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、硬质酰富马酸钠或聚乙二醇。
15.根据权利要求12所述的缓释药物组合物，其特征在于其他可药用载体重量含量为10～88%
16.根据权利要求15所述的缓释药物组合物，其特征在于其他可药用载体重量含量为20～67.5%。
17.根据权利要求1-3任一所述的缓释药物组合物，其特征在于以骨架缓释片或缓释微丸形式存在。
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| CN101716168A (zh) * | 2008-10-09 | 2010-06-02 | 北京德众万全医药科技有限公司 | 一种含有去甲文拉法新的盐的药物组合物及其制备方法 |
| CA2746190A1 (en) * | 2008-12-17 | 2010-06-24 | Dong-A Pharm.Co., Ltd. | Controlled-release composition for producing sustained-release preparation containing udenafil |
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