CN102218042A

CN102218042A - 富马酸喹硫平组合物的缓释片剂及其制备方法

Info

Publication number: CN102218042A
Application number: CN 201110137879
Authority: CN
Inventors: 李振霞; 高义才; 吴立明; 陈颖; 曹瑞山; 于华芝
Original assignee: Qingdao Huanghai Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Qingdao Huanghai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2011-05-26
Filing date: 2011-05-26
Publication date: 2011-10-19

Abstract

一种富马酸喹硫平组合物的缓释片剂，包括富马酸喹硫平，有机酸盐，缓释材料和其它药用辅料，所述的缓释材料为K型羟丙甲纤维素；且各组分重量百分配比为：富马酸喹硫平25％～40％，有机酸盐2％～8％，缓释材料5％～30％，其它药用辅料为余量。由于缓释材料采用K型羟丙甲纤维素，而且添加了有机酸盐，可以使用较少的量便形成稳定的缓释骨架，节约原材料并可降低单位剂型的重量，可以缓解和/或克服因制剂外形尺寸大造成的吞咽困难，患者的耐受程度好；不同黏度的羟丙甲纤维素作为骨架材料可使该制剂达到拟定的缓释效果，具有可控性强，储存稳定的特点。利用一步制粒的制备方法，既简化操作，又可提高生产效率。

Description

富马酸喹硫平组合物的缓释片剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂，确切地说是一种用于治疗成人精神分裂症和双向情感抑郁症的富马酸喹硫平组合物的缓释片剂，以及该缓释片剂的制备方法。

技术背景

精神分裂症是一种重大精神疾病，富马酸喹硫平是目前唯一获准用于治疗双相情感障碍相关情感发作的非典型抗精神病药，富马酸喹硫平是酚噻嗪类抗精神病药，可阻断脑内多种神经质受体，主要是通过阻断中枢多巴胺等多种受体而起作用。但是喹硫平口服后吸收快，约1.0～1.8小时血药浓度达峰值，消除半衰期较短，不利于对病人的治疗。因此，开发一种既能够持续平稳释放喹硫平，又可克服因制剂外形尺寸大造成的吞咽困难，患者的耐受程度好，可控性强，储存稳定的缓释剂型，具有重要的临床应用价值。中国专利CN101347413公开了一种“喹硫平缓释片及制备方法”采用的缓释骨架材料为聚丙烯酸树脂和纤维素衍生物中的一种或一种以上的混合物；所述的纤维素衍生物为羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、琥珀酸醋酸羟丙甲基纤维素或醋酸邻苯二甲酸纤维素。虽然可以实现喹硫平的缓释，但是聚丙烯酸树脂生物半衰期短且主要在胃内吸收，适宜制成胃内缓释制剂；采用所述的几种纤维素衍生物，则多为包衣材料或肠溶包衣材料，可以在胃内形成凝胶骨架达到缓释效果，但是在肠内很容易溶解，凝胶骨架容易被破坏，缓释效果必然受到影响。并且由于其粘度大多较低，制成的片剂在单位剂型的重量、可控性及储存稳定性方面仍存在缺陷。本发明所述的以K系羟丙甲纤维素为缓释材料所制备的富马酸喹硫平缓释片。其体外溶出试验表明，在水、0.1M盐酸和PH6.8磷酸盐缓冲液中均有优良的缓释效果，并能达到持续平稳释放12小时。

发明内容

本发明是为了克服上述技术中的缺陷，提出一种既能够持续平稳释放喹硫平，又可克服因制剂外形尺寸大造成的吞咽困难，患者的耐受程度好，可控性强，储存稳定的富马酸喹硫平组合物的缓释片剂及其该缓释片剂的制备方法。

本发明目的是由以下技术方案实现的：一种富马酸喹硫平组合物的缓释片剂，包括富马酸喹硫平，有机酸盐，缓释材料和其它药用辅料，所述的缓释材料为K型羟丙甲纤维素；且各组分重量百分配比为：富马酸喹硫平25％～40％，有机酸盐2％～8％，缓释材料5％～30％，其它药用辅料为余量。

富马酸喹硫平用于成人分裂症的长期治疗；是目前唯一获准用于治疗双相情感障碍相关情感发作的非典型抗精神病药，富马酸喹硫平是酚噻嗪类抗精神病药，可阻断脑内多种神经质受体，主要是通过阻断中枢多巴胺等多种受体而起作用。经试验表明，富马酸喹硫平在酸性条件下有较高的溶解度，富马酸喹硫平与有机酸盐组成的组合物可增加富马酸喹硫平在肠液中的溶解度。通过稳定性试验表明，添加有机酸盐的制剂比未添加有机酸盐的制剂更加稳定，因此有机酸盐具有增加药物制剂中富马酸喹硫平稳定性的作用。羟丙甲纤维素是亲水性骨架材料，具有良好的功能性，其聚合物本身黏度和相对分子质量Mr影响药物从亲水骨架中的释放。实验证明羟丙甲纤维素的类型和黏度对药物的释放速率都有较大影响，随着K型羟丙甲纤维素黏度的依次增大，药物释放速率逐渐降低。这是因为高粘度的羟丙甲纤维素内在吸水性强，水化速度大，凝胶层形成快。羟丙甲纤维素溶蚀速度与相对分子质量Mr成反比，高黏度的Mr大，溶蚀慢，因此释放速率小。本发明利用K型羟丙甲纤维素用作亲水凝胶骨架材料，其黏度与Mr成正比，药物的释药速率随骨架材料黏度的增加而降低。采用高粘度的羟丙甲纤维素可以使用较少的量便形成稳定的缓释骨架，节约原材料并可降低单位剂型的重量，一定程度上可以缓解和/或克服因制剂外形尺寸大造成的吞咽困难；采用不同黏度的羟丙甲纤维素作为骨架材料可使该制剂达到拟定的缓释效果，并具有可控性强，储存稳定的特点。

优选的K型羟丙甲纤维素为羟丙甲纤维素(K4M)、羟丙甲纤维素(K15M)和羟丙甲纤维素(K100M)各型号中的一种或几种。

有机酸盐为枸橼酸钠或酒石酸钠或柠檬酸钠或对羟基苯甲酸钠。具有增加药物制剂中富马酸喹硫平稳定性的作用。

其它药用辅料为填充剂、粘合剂和润滑剂。填充剂为微晶纤维素和乳糖；或糖粉和微晶纤维素和乳糖；或低取代-羟丙甲纤维素和乳糖；或糖粉和低取代-羟丙甲纤维素和乳糖；或糖粉和低取代-羟丙甲纤维素和乳糖和微晶纤维素。粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮K30溶液；或聚乙烯吡咯烷酮K90溶液；或水与乙醇的混合溶液。润滑剂为硬脂酸镁；或微粉硅胶；或硬脂酸镁和微粉硅胶；或硬脂酸镁和滑石粉；或硬脂酸镁和滑石粉和微粉硅胶。

一种富马酸喹硫平组合物的缓释片剂的制备方法：

①按照权利要求1～7任一项所述的制剂组分备料，将原辅料按照药用级粉碎并过筛；

②将富马酸喹硫平、有机酸盐、缓释材料和除粘合剂、润滑剂外的其它药用辅料按照权利要求1～7任一项所述制剂的各组分重量百分比混合；

③将各组分混合均匀后置于一步制粒机中，均匀喷入粘合剂按照权利要求1～7任一项所述制剂的各组分重量百分比一步制粒，与润滑剂按照权利要求1～7任一项所述制剂的各组分重量百分比混合；

④将上述颗粒制成片剂。

优选的原辅料过筛选用80～120目不锈钢筛，一步制粒过程采用的设备为一步制粒机、高效沸腾干燥机或多功能流化床。

本发明的有益效果是：由于缓释材料采用K型羟丙甲纤维素，而且添加了有机酸盐，可以使用较少的量便形成稳定的缓释骨架，节约原材料并可降低单位剂型的重量，一定程度上可以缓解和/或克服因制剂外形尺寸大造成的吞咽困难，患者的耐受程度好；采用不同黏度的羟丙甲纤维素作为骨架材料可使该制剂达到拟定的缓释效果，并具有可控性强，储存稳定的特点。利用一步制粒的制各方法，使物料的混合、制粒、干燥在一台机器内完成，简化操作，并提高生产效率。

附图说明

本发明实施例8在不同溶出介质中的释放曲线。

具体实施方式

实施例1

本发明所述的缓释片由下述重量配比的原辅料配制而成：

其中，羟丙甲纤维素(K4M)和羟丙甲纤维素(K100M)为缓释材料，枸橼酸钠为有机酸盐、乳糖、微晶纤维素为填充剂，聚乙烯吡咯烷酮K30为粘合剂，微粉硅胶、硬脂酸镁为润滑剂。

将原料按照药用级粉碎并过80目筛；将富马酸喹硫平、有机酸盐、缓释材料和除粘合剂、润滑剂外的其它药用辅料按配方量混合后置于一步制粒机中，均匀喷入配方量的粘合剂，进行一步制粒，制粒完成后22目筛整粒，将制好的颗粒和配方量微粉硅胶、硬脂酸镁加入到三维混料器中混合均匀，用高速压片机65A压片。

实施例2

本发明所述的缓释片由下述重量配比的原辅料配制而成：

其中，羟丙甲纤维素(K15M)和羟丙甲纤维素(K100M)为缓释材料，酒石酸钠为有机酸盐，乳糖、微晶纤维素为填充剂，聚乙烯吡咯烷酮K30为粘合剂，硬脂酸镁为润滑剂。

将原料按照药用级粉碎并过80目筛；将富马酸喹硫平、有机酸盐、缓释材料和除粘合剂、润滑剂外的其它药用辅料按配方量混合后置于一步制粒机中，均匀喷入配方量的粘合剂，进行一步制粒，制粒完成后22目筛整粒，将制好的颗粒和配方量微粉硅胶、硬脂酸镁加入到三维混料器中混合均匀，用高速压片机40C压片。

实施例3

本发明所述的缓释片由下述重量配比的原辅料配制而成：

其中，羟丙甲纤维素(K4M)和羟丙甲纤维素(K100M)为缓释材料，枸橼酸钠为有机酸盐，微晶纤维素、乳糖和糖粉为填充剂，聚乙烯吡咯烷酮K90为粘合剂，硬脂酸镁为润滑剂。

将原料按照药用级粉碎并过100目筛；将富马酸喹硫平、有机酸盐、缓释材料和除粘合剂、润滑剂外的其它药用辅料按配方量混合后置于一步制粒机中，均匀喷入配方量的粘合剂，进行一步制粒，制粒完成后22目筛整粒，将制好的颗粒和配方量微粉硅胶、硬脂酸镁加入到V型混料器中混合均匀，用高速压片机40C压片。

实施例4

本发明所述的缓释片由下述重量配比的原辅料配制而成：

其中，羟丙甲纤维素(K4M)和羟丙甲纤维素(K15M)为缓释材料，酒石酸钠为有机酸盐，低取代-羟丙基纤维素、乳糖为填充剂，聚乙烯吡咯烷酮K30为粘合剂，滑石粉、硬脂酸镁为润滑剂。

实施例5

本发明所述的缓释片由下述重量配比的原辅料配制而成：

其中，羟丙甲纤维素(K4M)和羟丙甲纤维素(K100M)为缓释材料，柠檬酸钠为有机酸盐，低取代-羟丙基纤维素、糖粉和乳糖为填充剂，聚乙烯吡咯烷酮K90为粘合剂，硬脂酸镁为润滑剂。

将原料按照药用级粉碎并过100目筛；将富马酸喹硫平、有机酸盐、缓释材料和除粘合剂、润滑剂外的其它药用辅料按配方量混合后置于一步制粒机中，均匀喷入配方量的粘合剂，进行一步制粒，制粒完成后22目筛整粒，将制好的颗粒和配方量微粉硅胶、硬脂酸镁加入到三维混料器中混合均匀，用高速压片机40C压片。

实施例6

本发明所述的缓释片由下述重量配比的原辅料配制而成：

其中，羟丙甲纤维素(K4M)、羟丙甲纤维素(K15M)和羟丙甲纤维素(K100M)为缓释材料，对羟基苯甲酸钠为有机酸盐，微晶纤维素、乳糖为填充剂，聚乙烯吡咯烷酮K30为粘合剂，微粉硅胶、硬脂酸镁为润滑剂。

实施例7

按实施例6的重量配比的原辅料备料，将富马酸喹硫平、有机酸盐、缓释材料和除粘合剂、润滑剂外的其它药用辅料按配方量加入到湿法混合制粒机中，混匀后加入配方量的粘合剂制软材，制粒干燥后，加入润滑剂混合均匀，用高速压片机40C压片。

取上述实施例6和实施例7制备的富马酸喹硫平缓释片采用溶出度测定法(《中国药典》2010年版二部附录X C第一法)的装置，依法操作。取本品，以水900ml为释放介质进行试验，分别在0.5、1、2、3、4、6、8、10、12小时取溶液10ml，滤过，并及时在溶出杯中补充释放介质10ml，测定每个时间点的释放度，进行比较。结果实施例6的各取样点的RSD值均小于实施例7。

表1实施例6的释放曲线测定结果

表2实施例7的释放曲线测定结果

实施例8

本发明所述的缓释片由下述重量配比的原辅料配制而成：

其中，羟丙甲纤维素(K4M)和羟丙甲纤维素(K100M)为缓释材料，枸橼酸钠为有机酸盐，低取代-羟丙基纤维素乳糖为填充剂，聚乙烯吡咯烷酮K30为粘合剂，滑石粉、硬脂酸镁为润滑剂。

取上述实施例8制备的富马酸喹硫平缓释片采用溶出度测定法(《中国药典》2010年版二部附录X C第一法)的装置，依法操作。取本品，分别以水、0.1mol/L盐酸溶液和pH6.8的磷酸盐缓冲液900ml为释放介质进行试验，分别在0.5、1、2、3、4、6、8、10、12、18小时(在酸中最终取样时间为12小时)取溶液10ml，滤过，并及时在溶出杯中补充释放介质10ml，测定每个时间点的释放度，绘制释放曲线。

表3在水中释放曲线测定结果

表4在0.1mol/L盐酸溶液的释放曲线测定结果

表5在pH6.8磷酸盐缓冲液中的释放曲线测定结果

Claims

1.一种富马酸喹硫平组合物的缓释片剂，包括富马酸喹硫平，有机酸盐，缓释材料和其它药用辅料，其特征在于所述的缓释材料为K型羟丙甲纤维素；且各组分重量百分配比为：富马酸喹硫平25％～40％，有机酸盐2％～8％，缓释材料5％～30％，其它药用辅料为余量。

2.根据权利要求1所述的富马酸喹硫平组合物的缓释片剂，其特征在于K型羟丙甲纤维素为羟丙甲纤维素(K4M)、羟丙甲纤维素(K15M)和羟丙甲纤维素(K100M)各型号中的一种或几种。

3.根据权利要求1所述的富马酸喹硫平组合物的缓释片剂，其特征在于有机酸盐为枸橼酸钠或酒石酸钠或柠檬酸钠或对羟基苯甲酸钠。

4.根据权利要求1所述的富马酸喹硫平组合物的缓释片剂，其特征在于其它药用辅料为填充剂、粘合剂和润滑剂。

5.根据权利要求4所述的富马酸喹硫平组合物的缓释片剂，其特征在于填充剂为微晶纤维素和乳糖；或糖粉和微晶纤维素和乳糖；或低取代-羟丙甲纤维素和乳糖；或糖粉和低取代-羟丙甲纤维素和乳糖；或糖粉和低取代-羟丙甲纤维素和乳糖和微晶纤维素。

6.根据权利要求4所述的富马酸喹硫平组合物的缓释片剂，其特征在于粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮K30溶液；或聚乙烯吡咯烷酮K90溶液；或水与乙醇的混合溶液。

7.根据权利要求4所述的富马酸喹硫平组合物的缓释片剂，其特征在于润滑剂为硬脂酸镁；或微粉硅胶；或硬脂酸镁和微粉硅胶；或硬脂酸镁和滑石粉；或硬脂酸镁和滑石粉和微粉硅胶。

8.一种富马酸喹硫平组合物的缓释片剂的制备方法：

④将上述颗粒制成片剂。

9.根据权利要求8所述的富马酸喹硫平组合物的缓释片剂的制备方法，其特征在于原辅料过筛选用80～120目不锈钢筛，一步制粒过程采用的设备为一步制粒机、高效沸腾干燥机或多功能流化床。