CN101347413A - 喹硫平缓释片及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物制剂领域，更具体地说，本发明涉及一种喹硫平缓释片及其制备方法。本发明的缓释片，按照重量百分比计，含有5％～50％具有pH依赖性溶解度的缓释骨架材料，优选含有15％～35％具有pH依赖性溶解度的缓释骨架材料。采用本发明制得的喹硫平缓释片，模仿缓释控释制剂在胃肠道运转，测定体外释放，可持续释放6～24小时。本发明的喹硫片缓释片，具有较好缓释性能的基础上，减少了缓释材料的用量，方便了病人服用，同时，本发明的缓释片工艺简单，有利于工业化大生产。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域，更具体地说，本发明涉及一种喹硫平缓释片及其制备方法。
背景技术
喹硫平(Quetiapine)是一种非典型抗精神病药，其结构与氯氮平相似，属于二苯二氮卓类衍生物，既保留了氯氮平的疗效特点又克服了其粒细胞缺乏、肥胖、抗胆碱能等不良反应。该药主要作用于5-HT2、D1、D2及D4受体，对精神分裂症疗效肯定，不良反应轻、安全性好。与传统的抗精神病药物相比，由于与5-HT2受体亲和力较D1及D2受体强，且5-HT/DA受体结合之比大于2，所以不但对精神分裂症的阳性症状有效，而且对阴性症状同样有效。同时喹硫平还具有改善认知功能、锥体外系不良反应发生率低等优点。
药代动力学研究结果表明，喹硫平口服快速吸收，约1.0～1.8小时血药浓度达峰值，消除半衰期较短。所以，临床治疗精神分裂症时国内外均采用每日给药2～3次。因此，提供一种治疗用持续释放的喹硫平缓释剂型一直是本领域的技术人员所追求的理想。
已经授权的中国专利CN97194961公开了包含喹硫平或其药学上可接受的盐、药学上可接受的赋形剂以及5～50％(重量)的羟丙甲纤维素的缓释制剂。公开的中国专利CN1511532A是上述专利的分案申请，要求保护含有凝胶剂、喹硫平或其药学上可接受的赋形剂的缓释制剂。CN101002737A公开了一种含有喹硫平和缓释骨架材料及附加剂的缓释制剂，所述的缓释骨架材料包括亲水凝胶骨架材料、溶蚀性骨架材料、水不溶性骨架材料，所述的溶蚀性骨架材料为硬脂酸、十六醇、十八醇、聚乙二醇中的一种或一种以上的任意组合。CN101091700A要求保护一种由喹硫平、有机酸、水溶性高分子材料、肠溶材料、蜡类以及水不溶性高分子材料的缓(控)释制剂组合物，其中采用肠溶性材料作为功能性包衣材料，阻止药物在胃液中的溶出，腊类材料和水不溶性高分子材料用于控制胃液或肠液中药物的溶出。CN101005829A公开了一种含有蜡状材料和有效量喹硫平及其盐的多种新剂型，其中包括持续释放的剂型。
上述所有专利均未能提供一种基于pH依赖性溶解度的缓释骨架材料的喹硫平缓释片。然而，在可供用作缓释骨架材料的多种聚合物中，pH依赖性溶解度的缓释材料用于缓释骨架处方同样可以获得满意的释放行为。例如甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯共聚物(国外商品名
)以其化学稳定性高、与其他物料有良好的相容性、市场上有大量可供选择的不同物理化学特性的产品而同样具有吸引力。
AstraZeneca公司的富马酸喹硫平片
的产品信息中描述了富马酸喹硫平是一种弱酸，显示中度pH依赖性的溶解度，当pH值从1变化到9时，溶解度则从94.3mg/mL变为2.37mg/mL。25℃时喹硫平在水中的溶解度为3.29mg/mL。April D.Miller等在Am J Health-SystPharm.2006，63(1)：1852-1857中也报道，喹硫平在体内的确切吸收部位不明确，但是给药后喹硫平吸收迅速，因此推测其在胃、肠内均有吸收。这样以来，从理论上讲，制备一种以具有pH依赖性溶解度的缓释骨架材料(例如Eudragit L、Eudragit L30D55、Eudragit S)为基础的喹硫平缓释制剂，不存在影响制剂本身的吸收和生物利用度的问题，具有可行性。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种包含具有pH依赖性溶解度缓释骨架材料的每日给药一次的喹硫平缓释片。本发明的另一目的是提供一种喹硫平缓释骨架片的制备方法。
本发明的喹硫平缓释片其特征在于含有活性成分喹硫平及其药学上可接受的盐、pH依赖性溶解度的缓释骨架材料及药学上可接受的赋形剂。
本发明的具有pH依赖性溶解度的缓释材料的喹硫平缓释片，可以为仅包括缓释成分的单层片，还可以为同时具有常释层和缓释层的双层片。当本发明的喹硫平缓释单层片在胃肠道转运时，在胃酸性介质中缓释材料不溶解，充当骨架结构，延缓药物释放，当胃液渗入骨架孔隙后，药物溶解并通过骨架中错综复杂的极细孔经的通道缓慢向外扩散而释放，当介质pH高于骨架溶解的pH时，例如当药物转运至肠液中时，骨架结构溶解，表现出骨架的溶蚀和药物的加速释放。对于如喹硫平这样在酸性下具有更高溶解度的药物而言，采用胃液中不溶解的骨架材料比采用胃液中可以吸水溶胀的亲水凝胶骨架材料(例如HPMC)控制药物在胃液中的释放更加有效。其有效性在量上可以进一步表现为，当与采用亲水性凝胶材料制备的喹硫平缓释片比较时，制备一种基于本发明的具有pH依赖性溶解度的缓释骨架材料的喹硫平缓释片在有效控制喹硫平在胃液中释放的同时，可以减少缓释材料的用量，降低单位剂型的重量，一定程度可以缓解和/或克服因制剂外形尺寸大而造成的吞咽困难。与采用肠溶材料、蜡类以及水不溶性高分子材料共同制成的缓(控)释制剂组合物相比，本发明的缓释片工艺简单，有利于工业化大生产。
如果制成具有常释层和缓释层的双层片，常释层药物可以在胃酸性介质中迅速释放，达到治疗所需的血药浓度，缓释层维持长时间的释放。双层片较单层片的生物利用度高。
本发明的缓释片，其特征在于，按照重量百分比计，含有5％～50％具有pH依赖性溶解度的缓释骨架材料，优选含有15％～35％具有pH依赖性溶解度的缓释骨架材料。
所述的具有pH依赖性溶解度的缓释骨架材料，其特征在于包括当pH≥5时迅速溶解的聚丙烯酸树脂、纤维素衍生物中的一种或一种以上的混合物。
所述的当pH≥5时迅速溶解的聚丙烯酸树脂，包括甲基丙烯酸与丙烯酸乙酯(1∶1)共聚物，例如国外产品Eudragit L 100-55、Eudragit L 30D-55，其在pH＞5.5时迅速溶解，促进药物释放；甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯(50∶50)共聚物，例如国外产品Eudragit L 100以及对应的国内产品聚丙烯酸树脂II，其在pH＞6时迅速溶解，促进药物释放；甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯(35∶65)共聚物，例如国外产品Eudragit S 100以及对应的国内产品聚丙烯酸树脂III，其在pH＞6时迅速溶解，促进药物释放。
所述的当pH≥5时迅速溶解的肠溶性纤维素衍生物，包括羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP)、琥珀酸醋酸羟丙甲基纤维素(HPMCAS)、醋酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)。
所述的药学上可接受的赋形剂包括药学上常用的稀释剂、pH调节剂、粘合剂、润滑剂等。
所述的稀释剂包括微晶纤维素、乳糖、各类淀粉、蔗糖、甘露醇、磷酸氢钙等其中的一种或几种的混合物，优选微晶纤维素和乳糖；所述的稀释剂也包括可调节药物释放的物质，例如致孔剂等，选自氯化钠、果糖、山梨醇、聚乙二醇、聚维酮、水溶性表面活性剂等。
所述的pH调节剂包括有机酸或其碱金属的盐，例如枸橼酸、酒石酸、富马酸、琥珀酸、苯甲酸等或其碱金属盐以及氢氧化钠等强碱性物质等。
所述的粘合剂包括润湿剂水或醇及二者的任意比例的混合溶液，以及加入或不加在润湿剂中的聚维酮、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素等。
所述的润滑剂选自硬脂酸镁或钙、滑石粉、微粉硅胶等。
本发明的喹硫平缓释制剂，其制备方法如下：
(1)单层缓释片的制备：将原辅料混合均匀后，粉末直接压片；或将主药、缓释骨架材料、稀释剂用粘合剂制成颗粒后与润滑剂混合均匀再压制成片剂。
(2)双层缓释片的制备：
a.分别将常释层和缓释层各组分充分混合，制成常释粉末和缓释粉末，或将所述常释粉末和缓释粉末进一步经湿法制粒、干燥、整粒最终制成常释颗粒和缓释颗粒，然后分别将常释粉末和缓释粉末或常释颗粒和缓释颗粒置于给药漏斗中，用双层压片机经两次压制形成双层片；或者
b.同a制备常释粉末或颗粒、缓释粉末或颗粒，以缓释层作为片芯，将常释层压制在缓释层的外层制成双层包芯片；或者
c.取部分主药、骨架材料及赋形剂混匀，采用常规压片工艺制备缓释片芯。取剩余主药以胃溶型的包衣材料混合，涂布在缓释片芯上。
其中的制粒方法包括干法和湿法，优选湿法制粒。最后，还可以对压制成型的片剂按常规技术包衣。
采用本发明制得的喹硫平缓释片，模仿缓释控释制剂在胃肠道运转，测定体外释放，可持续释放6～24小时。本发明的喹硫片缓释片，具有较好缓释性能的基础上，减少了缓释材料的用量，方便了病人服用，同时，本发明的缓释片工艺简单，有利于工业化大生产。
具体实施方式
下面将通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明内容所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。
实施例1
富马酸喹硫平 345g
Eudragit L 100-55 28g
微晶纤维素 80g
乳糖 80g
硬脂酸镁 6g
胃溶欧巴代 12g
制备方法：将富马酸喹硫平、Eudragit L 100-55、微晶纤维素、乳糖混合均匀，加入水醇溶液制备软材，制粒、干燥、整粒，加入硬脂酸镁混合均匀，压片，使用胃溶欧巴代包衣。
实施例2
富马酸喹硫平 345g
Eudragit L 100-55 50g
Eudragit NE 30D 100g
微晶纤维素 50g
乳糖 50g
硬脂酸镁 5g
制备方法：将富马酸喹硫平、Eudragit L 100-55、微晶纤维素、乳糖混合均匀，用Eudragit NE 30D水分散体制备软材，制粒、干燥、整粒，加入硬脂酸镁混合均匀，压片。
实施例3
富马酸喹硫平 345g
Eudragit L 100-55 80g
微晶纤维素 50g
乳糖 50g
枸橼酸钠 50g
氢氧化钠 3g
硬脂酸镁 6g
制备方法：将富马酸喹硫平、Eudragit L 100-55、微晶纤维素、乳糖混合均匀，加入1.5％氢氧化钠溶液制备软材，制粒、干燥、整粒，加入硬脂酸镁混合均匀，压片。
实施例4
富马酸喹硫平 345g
Eudragit L 100-55 150g
微晶纤维素 50g
乳糖 50g
枸橼酸钠 80g
氢氧化钠 3g
硬脂酸镁 6g
制备方法：同实施例3。
实施例5
富马酸喹硫平 345g
Eudragit L 100-55 300g
微晶纤维素 50g
乳糖 50g
枸橼酸钠 100g
氢氧化钠 3g
硬脂酸镁 6g
制备方法：同实施例3。
实施例6
富马酸喹硫平 345g
Eudragit L 30D-55 120g
微晶纤维素 50g
乳糖 50g
硬脂酸镁 5g
制备方法：将富马酸喹硫平、微晶纤维素、乳糖混合均匀，加入Eudragit L 30D-55水分散体制备软材，制粒、干燥、整粒，加入硬脂酸镁混合均匀，压片。
实施例7
富马酸喹硫平 345g
HPMCP 420g
微晶纤维素 40g
乳糖 40g
硬脂酸镁 5g
制备方法：将富马酸喹硫平、HPMCP、微晶纤维素、乳糖混合均匀，加入乙醇溶液/PVPK30溶液制备软材，制粒、干燥、整粒，加入硬脂酸镁混合均匀，压片。
实施例8
富马酸喹硫平 345g
HPMCAS 200g
微晶纤维素 40g
乳糖 40g
硬脂酸镁 5g
胃溶欧巴代 10g
制备方法：取约1/4处方量的富马酸喹硫平及适量微晶纤维素，混合均匀，用水醇溶液制粒、干燥、整粒，作为常释部分；取剩余量药物和微晶纤维素、HPMCP、乳糖混合均匀，加入乙醇溶液制备软材，制粒、干燥、整粒，加入硬脂酸镁混合均匀，作为缓释部分，然后用双层压片机经两次压制形成双层片。最后，使用胃溶性欧巴代对压制的双层片按照常规技术包衣。
实施例9
富马酸喹硫平 345g
Eudrait L100-55 210g
微晶纤维素 50g
乳糖 50g
硬脂酸镁 6g
胃溶欧巴代 12g
制备方法：
取1/5处方量主药、Eudragit L 100-55、微晶纤维素、混合均匀，加入1.5％氢氧化钠溶液制备软材，制粒、干燥、整粒，加入硬脂酸镁混合均匀，采用常规压片工艺制备缓释片芯。取剩余量主药、胃溶性欧巴代，用水制备成混悬性包衣液，用常规包衣技术对缓释片芯包衣，干燥。
取上述实施例1～9制备的喹硫平缓释片，参照中国药典2005年版二部附录XD释放度测定第一法，采用溶出度测定法(附录XC)第一法的装置，转速每分钟100转，模仿缓释控释制剂在胃肠道运转状态，首先以0.1mol/L盐酸溶液(9→1000)750ml为溶剂，旋转2小时，然后向释放介质中加入0.02mol/ml的磷酸钠溶液250ml(必要时用2mol/ml的盐酸溶液或2mol/ml氢氧化钠溶液调节pH值至6.8±0.05)，依法操作。按照中国药典附录IVA紫外-可见分光光度法中的对照品比较法，测定并计算不同时间的累积释放量。不同时间的体外累积释放度(％)数据如下表：
Claims (10)
1、一种喹硫平缓释片，其特征在于：包含喹硫平及其药学上可接受的盐、具有pH依赖性溶解度的缓释骨架材料以及药学上可接受的赋形剂，所述的缓释骨架材料为pH不小于5时迅速溶解的缓释骨架材料。
2、如权利要求1的缓释片，其特征在于：所述的缓释骨架材料为聚丙烯酸树脂、纤维素衍生物中的一种或一种以上的混合物。
3、如权利要求1或2所述的缓释片，其特征在于按照重量百分比计，所述缓释骨架材料的含量为5％～50％。
4、如权利要求3的缓释片，其特征在于所述缓释骨架材料的含量为15％～35％。
5、如权利要求3的缓释片，其特征在于所述的的聚丙烯酸树脂包括甲基丙烯酸与丙烯酸乙酯(1∶1)共聚物，甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯(50∶50)共聚物，甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯(35∶65)共聚物。
6、如权利要求3的缓释片，其特征在于所述的纤维素衍生物包括羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、琥珀酸醋酸羟丙甲基纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素。
7、如权利要求1所述的缓释片，其特征在于所述的药学上可接受的赋形剂包括药学上常用的稀释剂、pH调节剂、粘合剂、润滑剂。
8、如权利要求1的缓释片，其特征在于制成具有常释层和缓释层的双层片剂。
9、一种权利要求7所述的缓释片的制备方法，其特征在于采用以下步骤：取部分主药和赋形剂，与骨架材料混匀，制成缓释粉末或颗粒；取剩余主药与赋形剂混匀，制成常释粉末或颗粒，压制成常释层在缓释层外部的双层片。
10、一种权利要求7所述的缓释片的制备方法，其特征在于采用以下步骤：取部分主药、骨架材料及赋形剂混匀，采用常规压片工艺制备缓释片芯；取剩余主药以胃溶型的包衣材料混合，涂布在缓释片芯上。
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