CN107854447A - 一种富马酸喹硫平缓释片及制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种富马酸喹硫平缓释片及制备方法，属于药物制剂技术领域，本发明的技术方案是：一种富马酸喹硫平缓释片，含有(按重量百分比计算)：富马酸喹硫平40.15％，羟丙甲纤维素25.00％，乳糖10.50％，微晶纤维素17.00％，柠檬酸钠6.35％，硬脂酸镁1.00％，其制备方法包括过筛、制粒、整粒等步骤，其中制粒步骤使用30‑50％的乙醇水溶液作为润湿剂制粒。本发明的制备工艺减少了水分与原辅料的接触时间，最大限度保证了产品的溶出质量。

Description

一种富马酸喹硫平缓释片及制备方法
技术领域
本发明涉及一种富马酸喹硫平缓释片及制备方法，属于药物制剂技术领域。
技术背景
富马酸喹硫平(Quetiapine Fumarate)，化学名为11-[4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b,f][1,4] 硫氮杂卓半富马酸盐。其分子式为C46H54N6O8S2，分子量为883.09，其化合物结构式如下：
喹硫平是一种非典型抗精神病药，其结构与奥氮平相似，是二苯氧氮杂卓类药物，对多种神经递质受体有相互作用。在脑中，喹硫平对五羟色胺(5HT2)受体具有高度亲和力，且大于对脑中多巴胺D1和多巴胺D2受体的亲和力，对组胺受体和肾上腺素受体也有阻断作用。现有制备方法是将富马酸喹硫平粉碎过 100目筛，羟丙甲纤维素、乳糖、微晶纤维素、柠檬酸钠粉碎过60目筛，然后将它们一起混合。然后，通过流化床一步制粒机混合均匀，制粒时风机频率为10-13Hz；喷雾频率为10Hz；喷雾压力为0.15MPa；以 30-50(v/v)乙醇水溶液为润湿剂进行制粒。干燥时风机频率为10-13Hz；物料温度30-60℃；进风温度为 50-70℃，控制水分为1.0-3.0％。合格后24目整粒，加入润滑剂，在三维混合机中混合均匀，然后用ZP10A 压片机进行压片。由于羟丙甲纤维素在该制剂中用量大，在冷水中溶胀且粘度较大，加入纯化水后长时间搅拌，容易使所制备的颗粒硬度增大，进而影响样品溶出。本发明的一步制粒工艺减少了颗粒中水分的停留时间，使颗粒更松脆，以达到更好的溶出效果。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，研究设计改善样品溶出，使工业化生产更简单便捷。
本发明提供了一种富马酸喹硫平缓释片及制备方法。
本发明的技术方案是：一种富马酸喹硫平缓释片，含有(按重量百分比计算)：富马酸喹硫平40.15％，羟丙甲纤维素25.00％，乳糖10.50％，微晶纤维素17.00％，柠檬酸钠6.35％，硬脂酸镁1.00％，包括以下制备步骤：
第一步将富马酸喹硫平粉碎过100目筛，羟丙甲纤维素、乳糖、微晶纤维素、柠檬酸钠粉碎过60 目筛；
第二步称取第一步过筛的处方量的富马酸喹硫平、羟丙甲纤维素、乳糖、微晶纤维素、柠檬酸钠，混合均匀；
第三步第二步混合物通过流化床一步制粒机混合均匀，以30-50％(v/v)乙醇水溶液为润湿剂制粒；
第四步第三步颗粒干燥至水分达1.0-3.0％，再整粒，24目筛；
第五步向第四步所得颗粒中加入处方量的硬脂酸镁，在三维混合机中混合均匀，堆密度在0.50± 0.05g/ml；
第六步第五步产物用ZP10A压片机进行压片，得富马酸喹硫平缓释片。
本发明优选的技术方案，第三步制粒时，风机频率为10-13Hz，喷雾频率为10Hz，喷雾压力为0.15MPa。
本发明优选的技术方案，第四步干燥时风机频率为10-13Hz，物料温度30-60℃，进风温度为50-70℃，控制水分为1.0-3.0％。
本发明优选的技术方案，第三步制粒时以35-45％(v/v)乙醇水溶液为润湿剂制粒；
有益效果：本发明所制备的粒子更细、流动性更好、粒子更均一；本发明的制备工艺减少了水分与原辅料的接触时间，最大限度保证了产品的溶出质量；本发明的制备工艺简单，易于控制，操作方便，适合于工业化生产。
附图说明
图1、对照品、对照例1、实施例1-3产品累积溶出度对比
具体实施方式
下面用实施例来进一步对本发明的内容做进一步的详细说明。但不应该讲此理解为发明受具体实施例的限制。凡基于本发明的上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1、富马酸喹硫平40.15％，羟丙甲纤维素25.0％，乳糖10.50％，微晶纤维素17.00％，柠檬酸钠6.35％，硬脂酸镁1.00％。按下述方法制备：
第一步将富马酸喹硫平粉碎过100目筛，羟丙甲纤维素、乳糖、微晶纤维素、柠檬酸钠粉碎过60目筛；
第二步称取处方量的第一步过筛原辅料，混合均匀；
第三步第二步混合物通过流化床一步制粒机混合均匀，风机频率为10-13Hz，喷雾频率为10Hz，喷雾压力为0.15MPa，物料温度30-60℃，进风温度为50-70℃，以50％乙醇水溶液为润湿剂制粒；
第四步风机频率为10-13Hz，物料温度30-60℃，进风温度为50-70℃，干燥至水分达1.0-3.0％，再整粒24目筛；
第五步加入润滑剂硬脂酸镁，在三维混合机中混合均匀；
第六步用ZP10A压片机进行压片即得富马酸喹硫平缓释片。
实施例2、富马酸喹硫平40.15％，羟丙甲纤维素25.0％，乳糖10.50％，微晶纤维素17.00％，柠檬酸钠6.35％，硬脂酸镁1.00％。按下述方法制备：
第一步将富马酸喹硫平粉碎过100目筛，羟丙甲纤维素、乳糖、微晶纤维素、柠檬酸钠粉碎过60目筛；
第二步称取处方量的第一步过筛原辅料，混合均匀；
第三步第二步混合物通过流化床一步制粒机混合均匀，风机频率为10-13Hz，喷雾频率为10Hz，喷雾压力为0.15MPa，物料温度30-60℃，进风温度为50-70℃，以40％乙醇水溶液为润湿剂制粒；
第四步风机频率为10-13Hz，物料温度30-60℃，进风温度为50-70℃，干燥至水分达1.0-3.0％，再整粒24目筛；
第五步加入润滑剂硬脂酸镁，在三维混合机中混合均匀；
第六步用ZP10A压片机进行压片即得富马酸喹硫平缓释片。
实施例3、富马酸喹硫平40.15％，羟丙甲纤维素25.0％，乳糖10.50％，微晶纤维素17.00％，柠檬酸钠6.35％，硬脂酸镁1.00％。按下述方法制备：
第一步富马酸喹硫平粉碎过100目筛，羟丙甲纤维素、乳糖、微晶纤维素、柠檬酸钠粉碎过60目筛；
第二步称取处方量的第一步过筛原辅料，混合均匀；
第三步第二步混合物通过流化床一步制粒机混合均匀，风机频率为10-13Hz，喷雾频率为10Hz，喷雾压力为0.15MPa，物料温度30-60℃，进风温度为50-70℃，以30％乙醇水溶液为润湿剂制粒；
第四步风机频率为10-13Hz，物料温度30-60℃，进风温度为50-70℃，干燥至水分达1.0-3.0％，再整粒24目筛；
第五步加入润滑剂硬脂酸镁，在三维混合机中混合均匀；
第六步用ZP10A压片机进行压片即得富马酸喹硫平缓释片。
对照例1富马酸喹硫平40.15％，羟丙甲纤维素25.0％，乳糖10.50％，微晶纤维素17.00％，柠檬酸钠 6.35％，硬脂酸镁1.00％。
制备工艺：
(1)将富马酸喹硫平粉碎过100目筛，羟丙甲纤维素、乳糖、微晶纤维素、柠檬酸钠粉碎过60目筛；
(2)混合物通过流化床一步制粒机混合均匀，风机频率为10-13Hz；喷雾频率为10Hz；喷雾压力为 0.15MPa；物料温度30-60℃；进风温度为50-70℃；以纯化水为润湿剂制粒；
(3)风机频率为10-13Hz；物料温度30-60℃；进风温度为50-70℃；干燥至水分达1.0-3.0％，再整粒 24目筛，加入润滑剂，在三维混合机中混合均匀；
(4)将上述颗粒用ZP10A压片机进行压片即得富马酸喹硫平缓释片。
试验例1、堆密度和休止角测定
依法对实施例1、2、3进行堆密度和休止角的测定，检测数据记录在表1。
表1
检测项 实施例1 实施例2 实施例3 对照例1
堆密度g/ml 0.45 0.51 0.6 0.27
休止角° 45 40 42 51
表1数据说明：休止角小于45°的样品流动性良好，有助于压片。
试验例2、溶出度测定实验
取实施例1、2、3的样品采用溶出度测定法(中国药典2015年版0931溶出度与释放度测定法第一法) 的装置，依法操作。参考美国FDA提供的富马酸喹硫平缓释片体外释放方法配置柠檬酸盐释放介质：在 1-5h单纯使用900ml的介质A(pH值为4.8的0.05mol/L枸橼酸和0.09mol/L氢氧化钠的混合溶液)，到第5h时，加入100ml介质B(0.05mol/L磷酸氢二钠和0.46mol/L氢氧化钠的混合溶液)，得介质C(pH 值为6.6)。取实施例1、2、3的样品为自制片，另取美国AstraZeneca Pharmaceuticals LP公司生产的富马酸喹硫平缓释片(商品名Seroquel XR)为对照品，以所配介质来进行实验，分别在1、2、4、6、8、12、 16、20、24h取溶液10ml，滤过，并及时在溶出杯中补充相应的介质10ml，测定每个时间点的释放度，数据记录于表2。
表2释放度检测结果(％)
时间h 0 1 2 4 6 8 12 16 20 24
对照品 0 14.73 24.09 43.76 58.03 68.66 87.93 99.1 99.11 98.65
实施例1 0 15.45 25.92 45.67 63.21 77.77 94.23 99.34 99.56 99.95
实施例2 0 14.85 23.88 42.64 57.52 69.61 89.35 98.43 100.09 100.44
实施例3 0 8.3 17.64 36.6 52.21 62.19 78.4 93.16 98.54 99.29
对照例1 0 8.91 17.84 36.29 50.98 58.1 67.15 80.61 98.7 99.56
上表明采用本发明方法可以有效的控制富马酸喹硫平的质量，采用流化床一步制粒工艺，以30-50(v/v) 乙醇水溶液为润湿剂进行制粒，简化了工艺步骤，缩短了工艺时间，通过优化工艺参数，显著改善了产品的溶出度。

Claims (4)

1.一种富马酸喹硫平缓释片，含有(按重量百分比计算)：富马酸喹硫平40.15％，羟丙甲纤维素25.00％，乳糖10.50％，微晶纤维素17.00％，柠檬酸钠6.35％，硬脂酸镁1.00％，其特征在于，包括以下制备步骤：
第一步 将富马酸喹硫平粉碎过100目筛，羟丙甲纤维素、乳糖、微晶纤维素、柠檬酸钠粉碎过60目筛；
第二步 称取第一步过筛的处方量的富马酸喹硫平、羟丙甲纤维素、乳糖、微晶纤维素、柠檬酸钠，混合均匀；
第三步 第二步混合物通过流化床一步制粒机混合均匀，以30-50％(v/v)乙醇水溶液为润湿剂制粒；
第四步 第三步颗粒干燥至水分达1.0-3.0％，再整粒，24目筛；
第五步 向第四步所得颗粒中加入处方量的硬脂酸镁，在三维混合机中混合均匀，堆密度在0.50±0.05g/ml；
第六步 第五步产物用ZP10A压片机进行压片，得富马酸喹硫平缓释片。
2.按照权利要求1所述富马酸喹硫平缓释片，其特征在于，第三步制粒时，风机频率为10-13Hz，喷雾频率为10Hz，喷雾压力为0.15MPa。
3.按照权利要求1所述富马酸喹硫平缓释片，其特征在于，第四步干燥时风机频率为10-13Hz，物料温度30-60℃，进风温度为50-70℃，控制水分为1.0-3.0％。
4.按照权利要求1所述富马酸喹硫平缓释片，其特征在于，第三步制粒时以35-45％(v/v)乙醇水溶液为润湿剂制粒。
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