CN105769800B

CN105769800B - 一种盐酸沙格雷酯片及其制备方法

Info

Publication number: CN105769800B
Application number: CN201410812119.9A
Authority: CN
Inventors: 王京凯; 张栋; 彭坤; 李晗; 刘玉芹
Original assignee: Shandong Jin He Drug Development Research Co Ltd
Current assignee: Jinhe Tibetan Medicine (Shandong) Health Industry Co.,Ltd.
Priority date: 2014-12-22
Filing date: 2014-12-22
Publication date: 2018-07-27
Anticipated expiration: 2034-12-22
Also published as: CN105769800A

Abstract

本发明提供了一种盐酸沙格雷酯片，该盐酸沙格雷酯片由如下重量份的原辅料组成：盐酸沙格雷酯100份、PH302型号的微晶纤维素60‑100份、枸橼酸4‑8份、硬脂酸镁2‑6份、微粉硅胶8‑12份、

Description

一种盐酸沙格雷酯片及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种盐酸沙格雷酯片及其制备方法，属于医药技术领域。

背景技术

盐酸沙格雷酯，化学名称：(±)-2-(dimethylamino)-1-[[o-(m-methoxyphenethyl) phenoxy]-methyl]ethyl hydrogen succinate hydrochloride，分子式：C24H31NO6· HCl，分子量：465.97，在药学上用于改善慢性动脉闭塞症所引起的溃疡、疼痛以及冷感等缺血性诸症状，对血小板以及血管平滑肌的5-HT₂受体具有特异性拮抗作用。

目前盐酸沙格雷酯的上市制剂为日本田边三菱制药株式会社生产的盐酸沙格雷酯片 (商品名：)，原辅料包括盐酸沙格雷酯、结晶纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、轻质无水硅酸、枸橼酸、硬脂酸镁、包衣粉，其制备方法为：盐酸沙格雷酯与结晶纤维素、羧甲基纤维素混合均匀，加入羟丙基纤维素和枸橼酸溶解后制备的粘合剂湿法制粒，再加入无水硅酸和硬脂酸镁混合压片后包衣制得，工艺复杂，需加入价格较高、不易购买的崩解剂羧甲基纤维素和粘合剂羟丙基纤维素，且盐酸沙格雷酯易水解，湿法制粒不利于其稳定性。

粉末直压工艺省略制粒步骤，能显著提高制剂生产的效率，有利于制剂的稳定性。粉末直接压片常用的加工辅料有微晶纤维素、预胶化淀粉及直压乳糖，而该制剂中盐酸沙格雷酯含量较大，流动性欠佳。常规粉末直压时加入辅料较多，导致制剂片重偏大，且不加崩解剂很难保证制剂溶出度，加入辅料较少则颗粒流动性较差，不利于压片。

发明内容

本发明目的是提供一种盐酸沙格雷酯片，在不改变制剂溶出行为的前提下去除了价格昂贵、难以购买的崩解剂羧甲基纤维素的使用，比上市制剂制备成本低、稳定性更好。本发明还提供了上述盐酸沙格雷酯片粉末直接压片制备方法，不仅生产效率更高，且大大提高了制剂稳定性。

本发明技术方案如下：

一种盐酸沙格雷酯片，由如下重量份的原辅料组成：

本发明优选的，一种盐酸沙格雷酯片，由如下重量份的原辅料组成：

本发明更优选的，一种盐酸沙格雷酯片，由如下重量份的原辅料组成：

上述盐酸沙格雷酯片的制备方法，步骤如下：

(1)原料预混：将盐酸沙格雷酯与枸橼酸先混合均匀，再用粉碎机粉碎到粒径 75μm-90μm之间，得预混原料；

(2)初混：将步骤(1)所得预混原料和微晶纤维素PH302、微粉硅胶混合均匀，得初混料；

(3)总混：将步骤(2)所得初混料和硬脂酸镁混合均匀，得总混料；

(4)压片：将总混料进行压片，得片芯；

(5)包衣：将配制为质量百分含量15％的包衣水溶液，对片芯进行包衣，即得。

本发明优选的，上述盐酸沙格雷酯片的制备方法，步骤(1)盐酸沙格雷酯与枸橼酸混合均匀后粉碎至粒径75μm。

本发明优选的，上述盐酸沙格雷酯片的制备方法，步骤(3)中的总混时间为10分钟。

本发明优选的，上述盐酸沙格雷酯片的制备方法，步骤(4)中的压片硬度4-6kg，冲模大小8#，片重0.17g。

本发明中，为一种全配方薄膜包衣系统，成分有羟丙甲纤维素、聚乙二醇、滑石粉、二氧化钛、铁氧化物等，市售可购。其它原辅料均为常规市售产品。

本发明的优点：

本发明的盐酸沙格雷酯片在不改变制剂溶出度的前提下去除了价格昂贵、购买不易的崩解剂羧甲基纤维素的使用，比上市制剂辅料用量少、制备成本低、稳定性更好。本发明制备盐酸沙格雷酯片采用粉末直接压片法，不仅生产效率更高，且大大提高了制剂稳定性，解决了尽可能少的辅料与颗粒流动性的矛盾。本发明研究发现，当盐酸沙格雷酯与柠檬酸预先混合粉碎到特定粒径，且与特定型号的微晶纤维素混合后，既能满足粉末直压时混合颗粒流动性要求，又能满足制剂溶出行为，稳定性试验结果也表明其稳定性优于上市制剂。

附图说明

图1为不同粒径各处方溶出度结果；

图中横坐标为时间，单位：分钟；纵坐标为溶出百分比，单位：％。

具体实施方式

下述实验例和实施例用于进一步说明但不限于本发明。

实验例1、盐酸沙格雷酯片原辅料粒径控制工艺研究

一、辅料型号研究

由原辅料相容性试验结果知微晶纤维素最有利于盐酸沙格雷酯的稳定性，故选择微晶纤维素为制剂辅料，并进行型号筛选。

1、材料：盐酸沙格雷酯(湖北巨胜科技有限公司，20121101)；微晶纤维素PH101(批号：1167)、微晶纤维素PH102(批号：2193)、微晶纤维素PH301(批号：3194)、微晶纤维素PH302(批号：6114)均购自旭化成(中国)投资有限公司北京分公司。

2、方法：分别将上述4种不同型号的微晶纤维素与盐酸沙格雷酯(粉碎至粒径75μm) 按重量比3：5混合均匀，测定颗粒休止角。

3、结果：见表1。

表1：盐酸沙格雷酯与不同型号的微晶纤维素混合颗粒休止角测定结果

原辅料名称	休止角(°)
		盐酸沙格雷酯+微晶纤维素(PH101)	46
盐酸沙格雷酯+微晶纤维素(PH102)	43
		盐酸沙格雷酯+微晶纤维素(PH301)	45
盐酸沙格雷酯+微晶纤维素(PH302)	40

4、结论：

试验结果显示，盐酸沙格雷酯与微晶纤维素(PH302)混合颗粒休止角最小，流动性最好。故优选微晶纤维素(PH302)为制剂填充剂。

二、原辅料处理工艺筛选

为满足大生产压片需求，压片前的颗粒流动性需要满足休止角小于40度的要求，为此进行如下实验考察。

1、材料和仪器：盐酸沙格雷酯(湖北巨胜科技有限公司，批号20121101)、微晶纤维素PH302(购自旭化成(中国)投资有限公司北京分公司，批号：6114)、枸橼酸(公司：湖南尔康制药股份有限公司，批号：20120601)、硬脂酸镁(公司：山东聊城阿华制药有限公司，批号：20100214)、微粉硅胶(公司：上海运宏化工制药有限公司，批号：VA73913)、(公司：上海卡了康包衣技术有限公司，批号：THL015076)；粉碎机(型号：F-30B，江苏瑰宝集团有限公司)、压片机(型号：ZP-15，聊城万合工业制造有限公司)、包衣机(型号：BG10，宝鸡诺凯技术开发有限公司)。

2、方法

平行4个相同的实验处方，分别记为处方1、处方2、处方3和处方4：

上述4个平行实验处方继续如下操作：

1)原料预混：将各处方中处方量盐酸沙格雷酯与枸橼酸先混合均匀，再用粉碎机粉碎成不同粒径，如表2；

表2原料预混的不同粒径

分组	预混原料粒径：μm
		处方1	60
处方2	75
		处方3	90
处方4	110

2)初混：将步骤1中所得物料颗粒和处方量微晶纤维素、微粉硅胶混合20分钟即可混合均匀。

3)总混：将步骤2所得物料和处方量硬脂酸镁混合10分钟即可混合均匀，再分别测定各处方总混合颗粒休止角。

4)压片：将各处方总混合颗粒进行压片，得片芯；片剂硬度4-6kg，冲模大小8 ﹟，片重0.17g。

5)包衣：将处方量欧巴代配制为百分含量15％的包衣水溶液，对片芯进行包衣。

3、结果：不同粒径预混的总混合颗粒休止角见表3。

表3：不同粒径预混的总混颗粒休止角测定结果

分组	预混原料粒径：μm	休止角(°)
			处方1	60	42
处方2	75	39
			处方3	90	38
处方4	110	38

4、结论：

试验结果显示，盐酸沙格雷酯与枸橼酸混合粉碎(预混)后颗粒粒径越大颗粒流动性越好，当颗粒粒径大于等于75μm时，休止角小于40°，能满足工业大生产需求。

三、制剂溶出度检测

当上市制剂15分钟溶出度大于85％时，仿制药只要满足15分钟溶出度也大于85％，即可判断两者溶出曲线一致。为此进行如下实验考察。

1、材料和仪器：上市制剂(安步乐克，日本田边三菱制药株式会社，批号：U005)、上述步骤中制备的处方1、处方2、处方3、处方4的包衣片、溶出度检测仪(公司：天津市天大天发科技有限公司，型号：RCZ-8M)、紫外分光光度计(公司：岛津公司，型号：UV-2450)

2、方法：

分别将不同预混粒径的处方1、处方2、处方3、处方4的包衣片及上市包衣片安步乐克分别进行溶出度检测。溶出度检测方法如下：

取各样品，照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录ⅩC第二法)，以水900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经30分钟时，取溶液20ml，滤过，弃去10ml 初滤液，精密量取续滤液5ml，置10ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；另取盐酸沙格雷酯对照品适量，精密称定，用水溶解并定量稀释制成每1ml中含50μg的溶液，作为对照品溶液。照紫外-可见分光光度法(中国药典2010年版二部附录ⅣA)，在 270nm波长处分别测定吸光度，计算每片盐酸沙格雷酯的溶出量百分比。

3、结果：

溶出度结果见表4及图1。

表4：各实验处方溶出度结果

4、结论：

由表4及图1可知，溶出速度：处方1＞处方2≥上市制剂＞处方3＞处方4，表明盐酸沙格雷酯与枸橼酸混合粉碎后(预混)颗粒粒径越小其对应包衣片溶出越快。上市制剂 15分钟溶出度大于85％，处方1、处方2和处方3也满足15分钟溶出度大于85％，可判断处方1、处方2和处方3与上市制剂的溶出曲线一致。即当颗粒粒径小于等于90μm时，其包衣片15分钟溶出度大于85％，与上市制剂溶出曲线一致。

四、综合结论

由辅料型号实验(上述“一、辅料型号研究”)得出，型号PH302的微晶纤维素为最优制剂填充剂；

由颗粒流动性实验(上述“二、原辅料处理工艺筛选”)得出，原料预混颗粒粒径≥75μm 时，休止角小于40°，能满足工业大生产需求；

由制剂溶出实验(上述“三、制剂溶出度检测”)得出，原料预混颗粒粒径≤90μm时，制剂溶出曲线与上市制剂一致。

故：选择型号PH302的微晶纤维素、且原料预混颗粒粒径，满足75μm≤原料预混颗粒粒径≤90μm为最优的工艺参数。

实验例2、枸橼酸加入工艺研究

一、材料和仪器：盐酸沙格雷酯(湖北巨胜科技有限公司，批号20121101)、微晶纤维素PH302(购自旭化成(中国)投资有限公司北京分公司，批号：6114)、枸橼酸(公司：湖南尔康制药股份有限公司，批号：20120601)、硬脂酸镁(公司：山东聊城阿华制药有限公司，批号：20100214)、微粉硅胶(公司：上海运宏化工制药有限公司，批号：VA73913)、(公司：上海卡了康包衣技术有限公司，批号：THL015076)；粉碎机(型号：F-30B，江苏瑰宝集团有限公司)、压片机(型号：ZP-15，聊城万合工业制造有限公司)、包衣机(型号：BG10，宝鸡诺凯技术开发有限公司)。HPLC色谱仪(检测器型号：SPD-20A, 泵型号：LC-20AT，岛津公司)。

二、方法

1、压片

平行2个相同的实验处方，分别记为处方5和处方6：

上述2个平行实验处方继续如下操作：

1)原料预混：将处方5中的盐酸沙格雷酯与枸橼酸先混合均匀，再用粉碎机粉碎至75μm-90μm之间，处方6中的盐酸沙格雷酯单独用粉碎机粉碎至75μm-90μm之间。

2)初混：将处方5步骤1中所得物料颗粒和处方量微晶纤维素、微粉硅胶混合20分钟，混合均匀，将处方6步骤1中所得物料颗粒和处方量微晶纤维素、枸橼酸、微粉硅胶混合20分钟，混合均匀。

3)总混：将步骤2所得物料和处方量硬脂酸镁混合10分钟。

4)压片：将各处方总混合颗粒进行压片，得片芯。片剂硬度4-6kg，冲模大小8﹟，片重0.17g。

5)包衣：将处方量欧巴代配制为百分含量15％的包衣液，对片芯进行包衣。

2、各实验处方影响因素试验

将各处方及上市制剂在60℃条件下放置10天，分别于第0、10天取样，检测有关物质，同时观察性状变化。

其中，有关物质的检测方法如下：

取本品细粉适量(相当于盐酸沙格雷酯100mg)，精密称定，置50ml量瓶中，加流动相A-流动相B(65:35)适量，超声使盐酸沙格雷酯溶解，用流动相A-流动相B(65:35) 稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液；精密量取1ml，置100ml量瓶中，加流动相A-流动相B(65:35)稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录V D)测定。用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以水(用三氟乙酸调节pH值至2.10)为流动相A；以乙腈为流动相B；按下表进行梯度洗脱，柱温为40℃；检测波长为272nm。取对照溶液10μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成份色谱峰的峰高约为满量程的10％。另取盐酸沙格雷酯，用水溶解并制成每1ml中含2.5mg的溶液，作为贮备液，量取1ml，置50ml量瓶中，加2ml氢氧化钠试液，摇匀，放置10分钟，再加1mol/L盐酸溶液3ml与贮备液1ml，加流动相A-流动相B(65:35)稀释至刻度，摇匀，作为系统适用性试验溶液。取10μl注入液相色谱仪，调整流速至主峰保留时间约8 分钟；记录色谱图，降解产物A与盐酸沙格雷酯的分离度应大于3.0。精密量取供试品溶液与对照溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。供试品溶液的色谱图中如有相对保留时间0.8的降解产物A色谱峰，其峰面积与校正因子0.78相乘后的校正峰面积不得过对照溶液主峰面积的1.5倍(1.5％)，其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积0.2倍(0.2％)，降解产物A的校正峰面积与其他杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的2倍(2.0％)。

表5:梯度洗脱的流动相浓度-时间变化

三、结果：

各处方影响因素检测结果见表6。

表6：各实验处方影响因素试验结果

其中杂质A为盐酸沙格雷酯的水解产物。

四、结论

由各实验处方结果可见，影响因素高温60℃总杂变大量：处方5〈上市制剂〈处方6，杂质A和其他最大单个杂质变化趋势也同总杂，由此得出结论，处方5制备工艺最有利于制剂稳定性。

实验例3、盐酸沙格雷酯片稳定性研究

按照确定处方工艺进行放大试验，并进行稳定性研究，主要关注制剂加速试验有关物质变化。

1、材料和仪器：安步乐克(公司：日本田边三菱制药株式会社，批号：U005)、盐酸沙格雷酯(湖北巨胜科技有限公司，批号20121101)、微晶纤维素PH302(购自旭化成(中国)投资有限公司北京分公司，批号：6114)、枸橼酸(公司：湖南尔康制药股份有限公司，批号：20120601)、硬脂酸镁(公司：山东聊城阿华制药有限公司，批号：20100214)、微粉硅胶(公司：上海运宏化工制药有限公司，批号：VA73913)、(公司：上海卡了康包衣技术有限公司，批号：THL015076)；粉碎机(型号：F-30B，江苏瑰宝集团有限公司)、压片机(型号：ZP-15，聊城万合工业制造有限公司)、包衣机(型号：BG10，宝鸡诺凯技术开发有限公司)。HPLC色谱仪(检测器型号：SPD-20A,泵型号：LC-20AT，岛津公司)、恒温恒湿箱、HPLC色谱仪(检测器型号：SPD-20A,泵型号：LC-20AT，岛津公司)。

2、方法

加速试验：将本发明实施例1的盐酸沙格雷酯片(简称实施例1)采用铝塑包装后，连同上市制剂(安步乐克)分别在温度40℃±2℃、相对湿度75％±5％的试验条件下放置6个月，分别于第1个月、2个月、3个月、6个月取样检测其有关物质变化。有关物质的检测方法同实验例2。

3、结果

稳定性试验结果见表7。

表7：加速试验有关物质检测结果

4、结论

由加速试验结果可知，实施例1的盐酸沙格雷酯片杂质A、其他最大单个杂质、总杂在1、2、3、6月有关物质检测中数值均小于上市制剂，说明本发明最优处方及工艺比上市制剂处方工艺更有利于盐酸沙格雷酯稳定性。

以下实施例均能实现以上实验例的效果，但不限于此。

实施例1.

一种盐酸沙格雷酯片，由如下重量份的原辅料组成：

按照如下方法制备：

(1)原料预混：将盐酸沙格雷酯与枸橼酸先混合均匀，再用粉碎机粉碎到粒径75μm，得预混原料；

(3)总混：将步骤(2)所得初混料和硬脂酸镁混合均匀，总混时间为10分钟，得总混料；

(4)压片：将总混料进行压片，压片硬度4-6kg，冲模大小8#，片重0.17g吧，得片芯；

实施例2.

一种盐酸沙格雷酯片，由如下重量份的原辅料组成：

按照如下方法制备：

(1)原料预混：将盐酸沙格雷酯与枸橼酸先混合均匀，再用粉碎机粉碎到粒径90μm，得预混原料；

(4)压片：将总混料进行压片，得片芯；

实施例3.

一种盐酸沙格雷酯片，由如下重量份的原辅料组成：

按照如下方法制备：

(1)原料预混：将盐酸沙格雷酯与枸橼酸先混合均匀，再用粉碎机粉碎到粒径85μm，得预混原料；

Claims

1.一种盐酸沙格雷酯片，特征在于，由如下重量份的原辅料组成：

所述的盐酸沙格雷酯片是按照如下方法制备而成的：

(1)原料预混：将盐酸沙格雷酯与枸橼酸先混合均匀，再用粉碎机粉碎到粒径75μm-90μm之间，得预混原料；

(2)初混：将步骤(1)所得预混原料和微晶纤维素、微粉硅胶混合均匀，得初混料；

(4)压片：将总混料进行压片，得片芯；

(5)包衣：将295F680010配制为质量百分含量15％的包衣水溶液，对片芯进行包衣，即得。

2.根据权利要求1的盐酸沙格雷酯片，特征在于，由如下重量份的原辅料组成：

3.根据权利要求2的盐酸沙格雷酯片，特征在于，由如下重量份的原辅料组成：

4.根据权利要求1的盐酸沙格雷酯片的制备方法，特征在于，包括如下步骤：

(4)压片：将总混料进行压片，得片芯；

5.根据权利要求4的盐酸沙格雷酯片的制备方法，特征在于，步骤(1)中的粉碎粒径为75μm。

6.根据权利要求4的盐酸沙格雷酯片的制备方法，特征在于，步骤(3)中的总混时间为10分钟。

7.根据权利要求4的盐酸沙格雷酯片的制备方法，特征在于，步骤(4)中的压片硬度4-6kg，冲模大小8#，片重0.17g。