CN110613694A - 一种普瑞巴林胶囊及其制备方法 - Google Patents
一种普瑞巴林胶囊及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种普瑞巴林胶囊及其制备方法，内容物是由普瑞巴林、硅化微晶纤维素组成，其中硅化微晶纤维素由微晶纤维素和微粉硅胶在水中共混干燥制得。本发明普瑞巴林胶囊中，普瑞巴林的重量百分比为25％～75％，D90为100～250μm，D50为35～75μm；辅料硅化微晶纤维素D90为200～350μm；D50为90～130μm，生产工艺简单，产品稳定，适合工业化大生产。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种普瑞巴林胶囊及其制备方法。
背景技术
普瑞巴林是一种新型抗癫痫药，它的分子结构上具有γ-氨基丁酸结构，因而具有抗痉挛作用。
普瑞巴林为BCS分类系统I类药物。普瑞巴林口服1.5h后达到峰浓度，相对生物利用度≥90％，并且Cmax和AUC与给药剂量呈线性关系，其在体内不与血浆蛋白结合，几乎无代谢。
普瑞巴林由Pfizer Europe MA EEIG开发成功，首先于2004年7月6日获欧洲药物管理局(EMA)批准上市，商品名为Lyrica，上市剂型有硬胶囊剂(规格：25mg、50mg、75mg、100mg、150mg、200mg、225mg、300mg)，口服液(规格：20mg/ml)。
EMA审评报告显示，上市普瑞巴林胶囊(商品名为Lyrica)不同规格产品内容物辅料成分一致，均为一水乳糖、玉米淀粉、滑石粉，采用直混填充工艺。
于2004年12月30日获美国食品药品管理局(FDA)批准上市。2008年12月，美国食品和药物管理局(FDA)批准普瑞巴林(商品名“Lyrica”)用于治疗糖尿病性外周神经痛(DPN)和疱疹后遗神经痛(PHN)这两种最常见的神经性疼痛，其缓释片于2017年11月10日获美国食品药品管理局(FDA)批准上市，规格为82.5mg、165mg、300mg。
专利申请CN 105434395 A公开了一种普瑞巴林胶囊及其制备方法，将普瑞巴林、乳糖等多次筛分、混合、填充，工艺繁琐，物料收率较低。
专利申请CN 105520918 A公开了一种普瑞巴林胶囊，它是由普瑞巴林、乳糖以及药学上可接受的载体制成，普瑞巴林重量百分比为5％～50％，但不适合大规格：如300mg规格的生产及患者服用。
在普瑞巴林胶囊制备方法上，本发明面临如下挑战：
(1)由于普瑞巴林分子内存在伯氨基和羧基，易发生分子内缩合而产生内酰胺，尤其是在湿热条件下这种分子内缩合现象更加明显。而且普瑞巴林中的伯氨基在湿热条件下还容易与乳糖分子中的羧基发生梅拉德反应。因此，湿法制粒(尤其是以乳糖为填充剂的湿法制粒)不适合用于制备普瑞巴林胶囊。
(2)普瑞巴林可压性极差，从而采用干法制粒也难以达到形成颗粒改善流动性。
发明内容
本发明的目的在于提供一种工艺简单、适用于工业化生产的普瑞巴林胶囊及其制备方法。包括：活性成分普瑞巴林、药用辅料硅化微晶纤维素；
所述普瑞巴林胶囊每个剂量单位包含25％～75％的普瑞巴林；
所述普瑞巴林的粒径分布：D90为100～250μm，D50为35～75μm。
所述硅化微晶纤维素的粒径分布：D90为200～350μm；D50为90～130μm。
所述硅化微晶纤维素的松密度：0.20g/ml～0.50g/ml。
本发明提供的普瑞巴林胶囊，采用普瑞巴林及硅化微晶纤维素混合后直接填充胶囊，严格控制的普瑞巴林、硅化微晶纤维素的粒度，可保证物料流动性(休止角<40°)，同时提高了普瑞巴林的溶出速率，储存过程中溶出行为稳定无变化。
本发明提供了一种制备普瑞巴林胶囊的方法，为直混、填充方式，普瑞巴林先与硅化微晶纤维素混合，然后填充。
具体实施方式
实施例1～3：
表1：实施例1～3处方表
选用普瑞巴林粒度分布：D90为100～250μm，D50为35～75μm；选用硅化微晶纤维素的粒径分布：D90为200～350μm；D50为90～130μm。将上述单位剂量组合物置于明胶空心胶囊中。
对比例1～4：
对比例1～4与实施例1处方用量一致，原辅料粒径不同，详见表2。
表2：对比例1～4
将上述单位剂量组合物置于明胶空心胶囊中。
对比例5～8：
对比例5～8与实施例2处方用量一致，原辅料粒径不同，详见表3。
表3：对比例5～8
将上述单位剂量组合物置于明胶空心胶囊中。
对比例9～12：
对比例9～12与实施例3处方用量一致，原辅料粒径不同，详见表4。
表4：对比例9～12
将上述单位剂量组合物置于明胶空心胶囊中。
对比例13：
对比例13与实施例3辅料硅化微晶纤维素用量不同，其余均一致，详见表5。
表5：对比例13
将上述单位剂量组合物置于明胶空心胶囊中。
粉体流动性的测定
压缩指数：测定将一定量粉体在无振动的条件下装入量筒中，测定表观体积V1，轻敲至最终体积无变化的敲击体积V2；
压缩指数＝(V1－V2)/V1×100％
判断标准如下：
休止角测定：参照USP<1174>粉体流动性测定，判断标准如下：
| 流动性 | 休止角(°) |
| 非常好 | 25～30 |
| 很好 | 31～35 |
| 好—无需加入辅助物 | 36～40 |
| 可接受—需要加入辅助物 | 41～45 |
| 差 | 46～55 |
| 非常差 | 55～65 |
| 非常非常差 | >66 |
溶出度测定
FDA推荐溶出方法
表6：FDA推荐溶出方法
普瑞巴林胶囊体外溶出曲线的测定
取实施例1～实施例3、对比例1～对比例13普瑞巴林胶囊，照溶出度测定法(中国药典2015年版通则0931第二法)，加沉降篮，以0.06N盐酸溶液500ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，分别于5min、10min、15min、30min及45min取样，取溶液适量，滤过，取续滤液作为供试品溶液；另精密称取普瑞巴林对照品适量，加溶出介质溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.1mg的溶液，作为对照品溶液。照含量测定项下方法测定，计算每粒的溶出量。
参照《人体生物等效性试验豁免指导原则》，为达到普瑞巴林生物等效豁免，需保证制剂非常快速溶出，即15min溶出量≥85％。
稳定性考察
影响因素试验：取实施例1～实施例3普瑞巴林胶囊于高温(60±2℃)、高湿(90％±5％RH)、光照(4500Lx±500Lx)条件放置10天，于第10天取样，检测溶出度，并与0天样品对比溶出度。
加速留样：取实施例1～实施例3普瑞巴林胶囊，铝塑包装，于40℃，75％RH条件放置6个月，放置结束取样，检测溶出度，并与0天样品对比溶出度。
长期留样：取实施例1～实施例3普瑞巴林胶囊，铝塑包装，于25℃，60％RH条件放置12个月，放置结束取样，检测溶出度，并与0天样品对比溶出度。
本发明普瑞巴林胶囊(实施例1～实施例3)及对比例1～对比例13粉体特性检测结果见表7。
表7：粉体特性检测结果
| 样品名称 | 压缩指数(％) | 休止角(°) |
| 实施例1 | 14.8 | 30.7 |
| 实施例2 | 16.2 | 34.6 |
| 实施例3 | 20.2 | 38.4 |
| 对比例1 | 15.6 | 30.6 |
| 对比例2 | 26.7 | 40.5 |
| 对比例3 | 18.6 | 30.9 |
| 对比例4 | 29.8 | 41.8 |
| 对比例5 | 20.9 | 34.7 |
| 对比例6 | 32.8 | 44.2 |
| 对比例7 | 20.4 | 32.8 |
| 对比例8 | 33.9 | 45.7 |
| 对比例9 | 19.4 | 31.1 |
| 对比例10 | 35.6 | 48.3 |
| 对比例11 | 20.0 | 32.2 |
| 对比例12 | 36.2 | 50.2 |
| 对比例13 | 27.1 | 42.4 |
本发明普瑞巴林胶囊(实施例1～实施例3)及对比例1～对比例13胶囊装量差异检查结果见表8。
表8：装量差异检查结果
结果分析：
1、根据压缩指数及休止角的判定标准，实施例1～实施例3、对比例1、对比例3、对比例5、对比例7、对比例9、对比例11所制备的粉体压缩指数介于13％～25％之间，休止角介于28°～40°之间，流动性较佳；对比例2、对比例4、对比例6、对比例8、对比例10、对比例12、对比例13所制备的粉体压缩指数介于26％～37％之间，休止角介于41°～55°之间，流动性较差；
2、根据中国药典(2015版)4部0103胶囊剂，实施例1～实施例3装量差异符合药典规定，对比例1～对比例13装量差异超出限度规定。
本发明普瑞巴林胶囊(实施例1～实施例3)、对比例1～对比例13 0天溶出度数据结果见表9。
表9：普瑞巴林胶囊(实施例1～实施例3、对比例1～对比例13)0天体外累积溶出量
结果分析：实施例1～实施例3、对比例1、对比例2、对比例5、对比例6、对比例9、对比例10、对比例13在0.06N盐酸溶液中15min累积溶出量均大于85％，属于非常快速溶出；对比例3、对比例4、对比例7、对比例8、对比例11、对比例12在0.06N盐酸溶液中15min累积溶出量小于85％，上述结果表明，本发明的普瑞巴林胶囊(实施例1～实施例3、对比例1、对比例2、对比例5、对比例6、对比例9、对比例10、对比例13)为快速溶出。
本发明实施例1普瑞巴林胶囊稳定性考察体外累积溶出量结果见表10。
表10：实施例1普瑞巴林胶囊稳定性考察体外累积溶出量
注：“/”表示室温放置，无特殊条件处理。
结果分析：实施例1在影响因素(高温、高湿、光照)10天、加速6月及长期12月在0.06N盐酸中15min累积溶出量均大于85％。
本发明实施例2普瑞巴林胶囊稳定性考察体外累积溶出量见表11。
表11：实施例2普瑞巴林胶囊稳定性考察体外累积溶出量
注：“/”表示室温放置，无特殊条件处理。
结果分析：实施例2在影响因素(高温、高湿、光照)10天、加速6月及长期12月在0.06N盐酸中15min累积溶出量均大于85％。
本发明实施例3普瑞巴林胶囊稳定性考察体外累积溶出量见表12。
表12：实施例7普瑞巴林胶囊稳定性考察体外累积溶出量
注：“/”表示室温放置，无特殊条件处理。
结果分析：实施例3在影响因素(高温、高湿、光照)10天、加速6月及长期12月在0.06N盐酸中15min累积溶出量均大于85％。
结论：
1、从表7、8结果可知对比例1、对比例5、对比例9，硅化微晶纤维素D90大于350μm，D50大于130μm，装量差异超出规定限度，不适合工业化生产；
2、从表7、8结果可知对比例2、对比例6、对比例10，硅化微晶纤维素D90小于200μm，D50小于90μm，总混颗粒流动性较差，装量差异超出规定限度，不适合工业化生产；
3、从表7、8结果可知对比例3、对比例7、对比例11，普瑞巴林原料药D90大于250μm，D50大于75μm，总混颗粒流动性较差，装量差异超出规定限度，不适合工业化生产；
4、从表7、8结果可知对比例4、对比例8、对比例12，普瑞巴林原料药D90小于100μm，D50小于35μm，总混颗粒流动性较差，装量差异超出规定限度，不适合工业化生产；
5、从表7、8结果可知对比例13，普瑞巴林原料药用量78.9％，总混颗粒流动性较差，装量差异超出规定限度，不适合工业化生产；
6、从表9结果可知对比例3、对比例4、对比例7、对比例8、对比例11、对比例12，普瑞巴林原料药粒径超出范围：D90为100～250μm，D50为35～75μm，15min累积溶出量小于85％，制剂溶出明显变慢，存在体内生物利用度低的风险；
7、从表10～表12结果可知，实施例1～实施例3稳定性考察结果表明，上述实施例在加速条件放置6月后溶出无减慢，15min累积溶出量大于85％。表明本发明的普瑞巴林胶囊(实施例1～实施例3)质量稳定。
Claims (4)
1.一种普瑞巴林胶囊，组成为普瑞巴林与硅化微晶纤维素，其特征在于所述普瑞巴林胶囊中，普瑞巴林的重量百分比为25％～75％。
2.如权利要求1所述的普瑞巴林胶囊，其特征在于普瑞巴林的粒度分布，D90为100～250μm，D50为35～75μm。
3.如权利要求1所述的药用辅料硅化微晶纤维素，其特征在于硅化微晶纤维素D90为200～350μm；D50为90～130μm。
4.权利要求1～3任一项所述的普瑞巴林胶囊的制备方法，其特征在于，制备工艺如下：
(1)按处方比例称取普瑞巴林、硅化微晶纤维素；
(2)将步骤1得到的普瑞巴林、硅化微晶纤维素混合均匀；
(3)普瑞巴林总混颗粒干燥失重≤3.0％；
(4)充填、抛光、泡罩，即得普瑞巴林胶囊。
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