CN112076176A

CN112076176A - 一种普瑞巴林胶囊及其制备方法

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Publication number: CN112076176A
Application number: CN202011120398.4A
Authority: CN
Inventors: 陈晓萍; 李柳洋; 邹永华; 陆勤霞; 巴文静; 潘晨; 肖艳茹
Original assignee: Hangzhou Bio Sincerity Pharma Tech Corp ltd
Current assignee: Hangzhou Bio Sincerity Pharma Tech Corp ltd
Priority date: 2019-10-18
Filing date: 2020-10-19
Publication date: 2020-12-15
Anticipated expiration: 2040-10-19
Also published as: CN110613694A; CN112076176B

Abstract

本发明公开了一种普瑞巴林胶囊，组成为普瑞巴林与硅化微晶纤维素，在普瑞巴林胶囊中，普瑞巴林的重量百分比为25～75％。本发明通过加入适宜用量的硅化微晶纤维素作为辅料与普瑞巴林混合，并选择适宜粒度分布的普瑞巴林、硅化微晶纤维素，使制得的普瑞巴林胶囊既能流动性好、装量合格，又能避免明胶交联的风险、稳定性佳，储存过程中溶出行为稳定无变化，确保了普瑞巴林胶囊的长期稳定性；且适合工业化生产(尤其是300mg规格的产业化)。

Description

一种普瑞巴林胶囊及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种普瑞巴林胶囊及其制备方法。

背景技术

普瑞巴林是一种新型抗癫痫药，它的分子结构上具有γ-氨基丁酸结构，因而具有抗痉挛作用。普瑞巴林为BCS分类系统I类药物。普瑞巴林口服1.5h后达到峰浓度，相对生物利用度≥90％，并且Cmax和AUC与给药剂量呈线性关系，其在体内不与血浆蛋白结合，几乎无代谢。

普瑞巴林胶囊由Pfizer Europe MA EEIG开发成功，首先于2004年7月6日获欧洲药物管理局(EMA)批准上市，商品名为Lyrica，上市剂型有硬胶囊剂(规格：25mg、50mg、75mg、100mg、150mg、200mg、225mg、300mg)，口服液(规格：20mg/ml)。然后，于2004年12月30日获美国食品药品管理局批准(FDA)上市，用于治疗糖尿病性外周神经痛(DPN)和带状疱疹后遗神经痛(PHN)这两种最常见的神经性疼痛。

EMA审评报告显示，上市普瑞巴林胶囊(商品名为Lyrica)不同规格产品内容物的辅料成分一致，均为一水乳糖、玉米淀粉、滑石粉，采用直混填充工艺。

然而，在普瑞巴林胶囊的开发过程中存在两大挑战：(1)由于普瑞巴林分子存在伯氨基和羧基，易发生分子内缩合而产生内酰胺杂质，尤其是在湿热条件下这种分子内缩合现象更加明显，影响杂质控制；(2)普瑞巴林原料是结晶状的粉末颗粒，可压性和流动性均较差。

因此，如何解决上述的问题，是本领域技术人员在开发普瑞巴林胶囊时着重关注的技术难题。

公开号为CN 105434395 A的中国专利公开了一种普瑞巴林胶囊及其制备方法，由以下重量百分比的物质(5～50％的普瑞巴林、10～60％的乳糖、20～80％的粘合剂和1-10％的润滑剂)经过多次筛分、混合、填充制得，且限定了普瑞巴林和乳糖的粒度分布；该技术方案虽能改善普瑞巴林胶囊内容物的流动性、混合均匀度和杂质控制，但存在如下不足之处：①该专利含有高比例的乳糖，经过重排反应形成酮糖，酮糖会与明胶中的赖氨酸反应，形成交联的明胶，存在影响溶出的风险；②该专利的工艺繁琐，物料收率较低；③该专利的普瑞巴林重量百分比为5～50％，乳糖重量百分比为10～60％，不适合大规格品种(如300mg规格)的生产，患者的服用顺应性差。

公开号为CN 105520918 A的中国专利公开了一种普瑞巴林胶囊，是由普瑞巴林、乳糖复合物、药学上可接受的载体组成，乳糖复合物选用乳糖-微晶纤维素复合物，普瑞巴林重量百分比为5～50％，但存在如下不足之处：①该专利采用直混工艺，由于处方中含有高比例的淀粉，会因淀粉本身流动性较差导致所制备的总混粉存在流动性差的风险；②该专利不适合大规格品种(如300mg规格)的生产，患者的服用顺应性差。

综上所述，选择何种适宜的辅料及用量，使制得的普瑞巴林胶囊流动性好、装量合格、稳定性佳，且能适应工业化生产(尤其是300mg规格的产业化)，是本领域技术人员尚未解决的技术难题。

发明内容

本发明要解决的技术问题在于，提供了一种普瑞巴林胶囊及其制备方法，通过加入适宜用量的硅化微晶纤维素作为辅料，及选择适宜粒度分布的原辅料，解决了现有技术存在的上述缺陷。

为解决上述技术问题，本发明采取了以下技术方案：

一种普瑞巴林胶囊，组成为普瑞巴林与硅化微晶纤维素，在普瑞巴林胶囊中，普瑞巴林的重量百分比为25～75％。

优选的，普瑞巴林胶囊中，硅化微晶纤维素的重量百分比为25～28.5％。

优选的，普瑞巴林胶囊中，普瑞巴林的粒度分布如下：D₉₀为100～250μm，D₅₀为35～75μm。

优选的，普瑞巴林胶囊中，硅化微晶纤维素的粒度分布如下：D₉₀为200～350μm；D₅₀为90～130μm。

本发明还公开了一种如前所述的普瑞巴林胶囊的制备方法，制备步骤如下：

称取处方量的普瑞巴林、硅化微晶纤维素混合均匀，得到总混颗粒，备用；普瑞巴林总混颗粒干燥失重≤3.0％；充填、抛光、泡罩，即得。

与现有技术相比，本发明提供的普瑞巴林胶囊，有益效果如下：

本发明通过加入适宜用量的硅化微晶纤维素作为辅料与普瑞巴林混合，并选择适宜粒度分布的普瑞巴林、硅化微晶纤维素，使制得的普瑞巴林胶囊既能流动性好、装量合格，又能避免明胶交联的风险、稳定性佳，储存过程中溶出行为稳定无变化，确保了普瑞巴林胶囊的长期稳定性；且适合工业化生产(尤其是300mg规格的产业化)。

具体实施方式

以下是本发明的具体实施例，对本发明的技术方案做进一步的描述，但是本发明的保护范围并不限于这些实施例。凡是不背离本发明构思的改变或等同替代均包括在本发明的保护范围之内。

实施例1普瑞巴林胶囊的处方及工艺

处方如下：

组分	比例％	每粒用量mg
			普瑞巴林	25.0	25.0
硅化微晶纤维素	75.0	75.0

选用普瑞巴林粒度分布：D₉₀为100～250μm，D₅₀为35～75μm；选用硅化微晶纤维素的粒度分布：D₉₀为200～350μm；D₅₀为90～130μm。

制备方法见下：

(1)将处方量的普瑞巴林、硅化微晶纤维素混合均匀，得到总混颗粒，备用；

(2)将步骤(1)所得的总混颗粒干燥失重≤3.0％；

(3)将步骤(2)干燥后的总混粉充填、抛光、泡罩，即得普瑞巴林胶囊。

实施例2-4普瑞巴林胶囊的处方及工艺

处方如下：

普瑞巴林和硅化微晶纤维素各自的粒度分布同实施例1；

制备方法同实施例1，仅将步骤(1)中的普瑞巴林和硅化微晶纤维素用量，按实施例2-4的处方量对应替换即可。

实施例5对比制剂及相关测试实验

为便于阐述本发明处方筛选的用意，本实施例汇总以实施例1-4为基础的对比制剂处方(工艺均同实施例1)，以及制剂相关性能的测试实验。

一、对比制剂：

对比制剂1处方的含量同实施例4，仅将实施例4中的辅料硅化微晶纤维素替换为乳糖；

对比制剂2处方的含量同实施例4，仅将实施例4中的辅料硅化微晶纤维素替换为微晶纤维素；

对比制剂3-5均与实施例4的规格相同(300mg)，通过减少辅料的用量来提高原料的用量占比，或通过增加辅料的用量来降低原料的用量占比，处方如下：

对比制剂6-9处方的组成与含量均同实施例4，仅改变普瑞巴林、硅化微晶纤维素的粒度分布：

对比制剂10-13处方的组成与含量均同实施例1，仅改变普瑞巴林、硅化微晶纤维素的粒度分布：

二、制剂相关性能的测试实验：

1、粉体流动性测试

本发明中，粉体流动性测试的评价指标为休止角、压缩指数。

压缩指数：将一定量粉体在无振动的条件下装入量筒中，测定表观体积V₁，轻敲至最终体积无变化的敲击体积V₂；压缩指数的计算方法如下：压缩指数＝(V_1－V₂)/V₁×100％。

USP<1174>中流动性与压缩指数的判断标准如下：

流动性	压缩指数(％)
		极好	≤10
好	11～15
		一般	16～20
可通过	21～25
		差	26～31
很差	32～37
		非常差	>38

休止角的测定：参照USP<1174>粉体流动性测定，采用固定漏斗法，将漏斗固定于水平放置的坐标纸上适宜的高度，使漏斗下口距坐标纸的距离为H，小心将粉粒倒入漏斗中，直到漏斗下形成的圆锥体的尖端接触漏斗的出口为止，圆锥的半径r可由坐标纸测出。

休止角α的计算方法如下：α＝tan^-1(H/r)

USP<1174>中流动性与休止角判断的标准如下：

流动性	休止角(°)
		非常好	25～30
很好	31～35
		好-无需加入辅助物	36～40
可接受-需要加入辅助物	41～45
		差	46～55
非常差	55～65
		非常非常差	>66

2、装量差异检查结果试验

依据中国药典(2015版)4部0103胶囊剂中装量差异的检查法进行测试。

3、体外溶出度测试

本发明中，体外溶出度的测定方法依据源自USP标准，标准见下：

USP溶出方法	转速rpm	溶出介质	容积(mL)
				II(浆法)沉降篮	50	0.06N盐酸溶液	900

取本发明的实施例、对比例样品，照溶出度测定法(中国药典2015年版通则0931第二法)，加沉降篮，以500ml 0.06N盐酸溶液为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，分别于5min、10min、15min、30min及45min取样，取溶液适量，滤过，取续滤液作为供试品溶液；另精密称取普瑞巴林对照品适量，加溶出介质溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.1mg的溶液，作为对照品溶液。照含量测定项下方法测定，计算每粒的溶出量。

4、稳定性考察试验

影响因素：取本发明的实施例、对比例样品，于高温(60±2℃)、高湿(90％±5％RH)、光照(4500Lx±500Lx)条件放置10天，于第10天取样，检测溶出度，并与0天样品对比溶出度。

加速留样：取本发明的实施例、对比例样品，铝塑包装，外套复合膜袋(参比制剂采用市售包装)，于40℃、75％RH条件放置6个月，放置结束取样，检测溶出度，并与0天样品对比溶出度。

长期留样：取本发明的实施例、对比例样品，铝塑包装，外套复合膜袋(参比制剂采用市售包装)，于25℃，60％RH条件放置12个月(或24个月)，放置结束取样，检测溶出度，并与0天样品对比溶出度。

实施例6辅料的种类选择对流动性、装量差异和稳定性的影响因素考察

将本发明中的实施例4(辅料为硅化微晶纤维素)、对比制剂1(辅料为乳糖)、对比制剂2(辅料为微晶纤维素)按实施例5方法进行流动性、装量差异和溶出度的测试，测试结果见表1。

表1.不同种类的辅料对流动性和装量差异的影响

结果分析：

1、根据压缩指数及休止角的判定标准，对比制剂1和对比制剂2所制备的粉体压缩指数介于26～37％之间，休止角介于41°～55°之间，流动性较差；

2、根据中国药典(2015版)4部0103胶囊剂，实施例4的装量差异符合药典规定，对比制剂2装量差异超出限度规定，不适合工业化生产。

3、参照《人体生物等效性试验豁免指导原则》，为达到普瑞巴林生物等效豁免，需保证制剂非常快速溶出，即15min溶出量≥85％，而对比制剂2的15min溶出量小于85％，制剂溶出慢。

由于对比制剂2的装置差异超出限度范围，且15min溶出度＜85％，故未进行稳定性试验，仅针对实施例4和对比制剂1的普瑞巴林胶囊进行进一步的稳定性考察，实验结果见表2和表3。

表2.实施例4普瑞巴林胶囊稳定性考察体外累积溶出量

表3.对比制剂1普瑞巴林胶囊稳定性考察体外累积溶出量

注：“/”表示室温放置，无特殊条件处理。

结果分析：

1、实施例4在影响因素(高温、高湿、光照)10天、加速6月及长期12月在0.06N盐酸中15min累积溶出量均大于85％。

2、对比制剂1于高温、高湿、加速、长期放样条件下，明胶空心胶囊交联严重，45min明胶空心胶囊未完全崩解，仅45min进样检测溶出度。

结论：综合考虑，确定硅化微晶纤维素作为本发明的辅料。只有选择硅化微晶纤维素作为辅料，才可保证物料流动性好，装量差异符合要求；同时还可以保证普瑞巴林胶囊在储存过程中溶出行为稳定无变化。

实施例7辅料的含量的对流动性和装量差异的影响因素考察

表4.辅料的用量对流动性、装量差异的影响

结果分析：

1、根据压缩指数及休止角的判定标准，对比制剂3所制备的粉体压缩指数介于26～37％之间，休止角介于41°～55°之间，流动性较差；

2、根据中国药典(2015版)4部0103胶囊剂，实施例4、对比制剂4装量差异符合药典规定，对比制剂3装量差异超出限度规定，不适合工业化生产；

3、对比制剂5在填充过程中调节装量时发现，其平均装量无法满足440mg/粒，超出最大装量范围，故不符合。

结论：综合考虑，优选硅化微晶纤维素的用量占比为25％～28.5％，即实施例4和对比制剂4符合大规格品种(300mg规格)的产业化要求。

实施例8普瑞巴林和硅化微晶纤维素的粒度分布对流动性、装量差异和溶出度的影响因素考察

表5.普瑞巴林和硅化微晶纤维素的粒度分布对流动性和装量差异的影响

结果分析：

1、对比制剂6、对比制剂10，硅化微晶纤维素D₉₀大于350μm，D₅₀大于130μm，装量差异超出规定限度，不适合工业化生产；

2、对比制剂7、对比制剂11，硅化微晶纤维素D₉₀小于200μm，D₅₀小于90μm，总混颗粒流动性较差，装量差异超出规定限度，不适合工业化生产；

3、对比制剂8、对比制剂12，普瑞巴林原料药D₉₀大于250μm，D₅₀大于75μm，总混颗粒流动性较差，装量差异超出规定限度，不适合工业化生产；

4、对比制剂9、对比制剂13，普瑞巴林原料药D₉₀小于100μm，D₅₀小于35μm，总混颗粒流动性较差，装量差异超出规定限度，不适合工业化生产。

结论：

综合考虑，优选普瑞巴林的粒度分布D₉₀为100～250μm，D₅₀为35～75μm；硅化微晶纤维素的粒度分布D₉₀为200～350μm；D₅₀为90～130μm。

表6.普瑞巴林和硅化微晶纤维素的粒度分布对0天体外累积溶出量的影响

参照《人体生物等效性试验豁免指导原则》，为达到普瑞巴林生物等效豁免，需保证制剂非常快速溶出，即15min溶出量≥85％。

结果分析：

实施例1～实施例4、对比制剂6、对比制剂7、对比制剂10、对比制剂11在0.06N盐酸溶液中15min累积溶出量均大于85％，属于非常快速溶出；对比制剂8、对比制剂9、对比制剂12、对比制剂13、在0.06N盐酸溶液中15min累积溶出量小于85％，制剂溶出明显变慢，不符合要求。

结论：综合考虑，优选普瑞巴林的粒度分布D₉₀为100～250μm，D₅₀为35～75μm。

实施例9本发明实施例1-3的稳定性考察试验

本实施例所述的稳定性测试方法见实施例5，测试结果见表7-9。

表7.实施例1普瑞巴林胶囊稳定性考察体外累积溶出量

注：“/”表示室温放置，无特殊条件处理。

表8.实施例2普瑞巴林胶囊稳定性考察体外累积溶出量

注：“/”表示室温放置，无特殊条件处理。

表9.实施例3普瑞巴林胶囊稳定性考察体外累积溶出量

结果分析：实施例1-3、实施例4(实施4数据见表2)在影响因素(高温、高湿、光照)10天、加速6月及长期12月在0.06N盐酸中15min累积溶出量均大于85％。

结论：本发明实施例1-3、实施例4在加速条件放置6月与长期条件放置12月时溶出均无减慢，15min累积溶出量大于85％；表明本发明的普瑞巴林胶囊质量稳定。

Claims

1.一种普瑞巴林胶囊，组成为普瑞巴林与硅化微晶纤维素，其特征在于，所述的普瑞巴林胶囊中，普瑞巴林的重量百分比为25～75％。

2.如权利要求1所述的普瑞巴林胶囊，其特征在于，所述的普瑞巴林胶囊中，硅化微晶纤维素的重量百分比为25～28.5％。

3.如权利要求1或2所述的普瑞巴林胶囊，其特征在于，所述的普瑞巴林胶囊中，普瑞巴林的粒度分布如下：D₉₀为100～250μm，D₅₀为35～75μm。

4.如权利要求1或2所述的普瑞巴林胶囊，其特征在于，所述的普瑞巴林胶囊中，硅化微晶纤维素的粒度分布如下：D₉₀为200～350μm；D₅₀为90～130μm。

5.如权利要求1～4中任一项所述的普瑞巴林胶囊的制备方法，其特征在于，制备步骤如下：称取处方量的普瑞巴林、硅化微晶纤维素混合均匀，得到总混颗粒，备用；普瑞巴林总混颗粒干燥失重≤3.0％；充填、抛光、泡罩，即得。