CN110638764A

CN110638764A - 一种坎地沙坦酯速释小丸

Info

Publication number: CN110638764A
Application number: CN201910896641.2A
Authority: CN
Inventors: 刘杰; 郭锐; 谢斌; 关东; 杨冬; 刘彦杉; 陈新民; 焦慎超
Original assignee: Zhuhai Rundu Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Zhuhai Rundu Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2019-09-23
Filing date: 2019-09-23
Publication date: 2020-01-03

Abstract

本发明提供了一种坎地沙坦酯速释小丸，由内至外依次包括空白丸心和载药层；所述空白丸芯由蔗糖和淀粉组成，其粒径为0.2~0.3mm；所述载药层由坎地沙坦酯、一水乳糖、预胶化淀粉、羟丙纤维素、聚乙烯醇‑聚乙二醇共聚物组成，其中，坎地沙坦酯的粒径分布D90小于10um；所述空白丸芯和载药层的质量比为（5~10）：（8~12）。本发明的坎地沙坦酯速释小丸采用粉末层积制备工艺生产，操作简单，生产效率高，可以用于填充胶囊。与已上市的坎地沙坦酯片相比，本发明制备的坎地沙坦酯速释小丸，能够避免压片时局部温度过高导致的坎地沙坦酯降解，质量稳定性高。

Description

一种坎地沙坦酯速释小丸

技术领域

本发明属于药物领域，尤其涉及一种坎地沙坦酯速释小丸。

背景技术

坎地沙坦酯由日本Takeda Pharmaceutical Company Limited（日本武田药品株氏会社）率先研制，后阿斯利康制药加入联合开发，于1997年4月首先在英国获准上市用于治疗高血压，商品名为Atacand，同年11月在瑞典上市。1998年后已在美国、法国等多国上市。剂型为片剂，规格有4、8、16、32mg/片。本品于2002年9月12日获准进口中国，商品名“必洛斯”，规格为4mg、8mg，适应症为高血压病。天津武田药品有限公司于2008年获准坎地沙坦酯片本地化生产，规格8mg，2010年获准16mg规格产品本地化生产。目前，坎地沙坦酯已在全球70多个国家上市销售，商品名为Atacand、Blopress（必洛斯）。

坎地沙坦酯片可用于治疗原发性高血压，口服，一般成人1日1次，4~8mg坎地沙坦酯，必要时可增加剂量至16mg。在治疗心力衰时，口服，推荐起始剂量为1日1次，4mg坎地沙坦酯。根据患者的耐受情况，每隔约2周剂量加倍至目标剂量32mg。《中国老年高血压管理指南2019》中显示，坎地沙坦的每日剂量为4-32mg/d，与坎地沙坦酯片说明书一致。

坎地沙坦酯为白色或类白色结晶性粉末，分子式为C₃₃H₃₄N₆O₆，分子量为610.67。化学名称为(±)-1-[[（环己氧代）羰基]氧代]乙基-2-乙氧基-1-[[2′-(1H-四氮唑基-5)-[1,1′-联苯基]-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯，按干燥品计算，含C33H34N6O6不低于99.0%。熔点（中国药典2015年版二部附录Ⅵ C）为159~164℃，熔融同时分解。在三氯甲烷中易溶，在冰醋酸中溶解，在甲醇中略溶，在乙醇中微溶，在水中几乎不溶。贮藏条件密封保存。

文献报道，临床应用中的坎地沙坦酯片中的坎地沙坦酯原料药晶型为晶型I，该晶型在高湿、光照条件下比较稳定，但是，在高温条件下，尤其在60℃条件下容易降解。

为了进一步深入了解坎地沙坦酯的稳定性，从市场上购得日本武田药品株式会社生产的坎地沙坦酯片，从包装中取出裸片，分别在高温（60℃、40℃）、高湿（92.5%RH、75%RH）、强光（4500LX）条件下，考察其在0天、5天、10天和30天时的性状、杂质、溶出度、含量等变化，评价其在影响因素条件下的稳定性。研究结果表明，坎地沙坦酯片在高湿、光照条件下相对比较稳定，但是，在高温条件下，尤其是在60℃条件下容易降解。因此，我们在设计坎地沙坦酯片的处方和工艺时，应避免高温的出现，包括制粒和压片过程中出现的挤压产生的高温。

申请号为CN92113172.0的中国专利中，专利申请人为武田药品工业株氏会社，发明名称为“口服药物组合物的制备方法”，该发明把血管紧张素II受体拮抗剂（包括坎地沙坦酯等）化合物的配方中加入低熔点油性化合物，可以明显地抑制活性成分降解，提高产品的稳定性。在坎地沙坦酯片的配方中掺入低熔点油性化合物，不仅可以减小在揉捏、制粒和高压下模压步骤引起的晶体混乱化，而且有进一步改善模压性和降低升高了的压力的优点。该发明把低熔点油性化合物掺入到活性组分制备的可口服的药物组合物，可以抑制由压缩引起的放置过程中的分解，从而提供稳定的组合物。该发明更适用于模压法（例如在高压下制粒或模压）制备的固体组合物（例如颗粒剂和片剂，最好是片剂）。

为了避免生产工艺过程中出现的高温，我们发明了一种坎地沙坦酯速释小丸的制备方法。本发明提供了一种坎地沙坦酯速释小丸，由内至外依次包括空白丸心和载药层，其中，载药层采用粉末层积制备工艺生产，操作简单，生产效率高，可以用于填充胶囊。与已上市的坎地沙坦酯片相比，本发明制备的坎地沙坦酯速释小丸，能够避免压片时局部温度过高导致的坎地沙坦酯降解，质量稳定性高。

发明内容

本发明的目的在于提供一种坎地沙坦酯速释小丸，不同于原研片剂的新剂型，能够避免压片时因转晶导致的坎地沙坦酯降解，可以提高产品的质量，其稳定性优于原研制剂。

本发明提供的一种坎地沙坦酯速释小丸，由内至外依次包括空白丸芯和载药层；

所述的坎地沙坦酯速释小丸，其特征在于，所述空白丸芯包括蔗糖、淀粉和微晶纤维素中的一种或几种，优选蔗糖和淀粉，其中，空白丸芯的粒径为0.2~0.3mm。

所述的坎地沙坦酯速释小丸，其特征在于，所述载药层由坎地沙坦酯、一水乳糖、预胶化淀粉、羟丙纤维素、聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物组成，其中，坎地沙坦酯的粒径分布D90小于15μm，优选小于10um。

所述的坎地沙坦酯速释小丸，其特征在于，所述载药层中，坎地沙坦酯、一水乳糖、预胶化淀粉、羟丙纤维素、聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物的质量比为（0.80~1.60）：（4.30~6.80）：（1.57~1.80）：（0.68~0.80）：（0.65~1.00）。

所述的坎地沙坦酯速释小丸，其特征在于，所述空白丸芯和载药层的质量比为（5~10）：（8~12）。

所述的坎地沙坦酯速释小丸，其特征在于，所述载药层采用粉末层积法制备，制备的坎地沙坦酯速释小丸可以填充胶囊，制备适于口服的固体制剂。

本发明提供一种坎地沙坦酯速释小丸的制备方法，包括以下步骤：

将羟丙纤维素溶解于一定浓度的乙醇水溶液中，优选95%乙醇水溶液，制备粘合剂溶液，备用；

坎地沙坦酯、一水乳糖、预胶化淀粉、羟丙纤维素、聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物按一定比例混合均匀，作为载药层混粉，备用；

采用粉末层积法，启动离心制丸设备，一边喷入粘合剂，一边将载药层混粉撒在滚动的空白丸心上，得到坎地沙坦酯速释小丸。

优选的，采用所述载药层混粉进行包被时，进风温度为60~65℃，物料温度为35~40℃。

本发明提供了一种坎地沙坦酯速释小丸及其胶囊，所述的小丸采用聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物为稳定剂时，所制备得到的胶囊剂稳定性好。

具体实施方式

为了进一步说明本发明，以下结合实施例对本发明提供的一种坎地沙坦酯速释小丸、其制备方法及其制剂进行详细描述，但不能将其理解为对本发明保护范围的限定。

在以下实施例中，坎地沙坦酯原料药由珠海润都制药股份有限公司生产；空白丸芯购自上海卡乐康包衣技术有限公司，粒径规格为0.2~0.3mm；一水乳糖购自德国MEGGLE公司；羟丙基纤维素购自日本曹达株式会社（NIPPON SODA CO.LTD），型号为L型；预胶化淀粉购自安徽山河药用辅料股份有限公司，聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物购自巴斯夫（中国）有限公司；离心制丸设备购自重庆英格制药机械有限责任公司。

实施例1 坎地沙坦酯速释小丸的制备

A．粘合剂的配制

按处方量称取羟丙纤维素，投入适量的95%乙醇水溶液中，充分搅拌均匀至无结块、无沉淀，澄清透明。将上述包衣液过80目筛网后加入包衣液贮罐。

B．坎地沙坦酯混粉的制备

按处方量称取坎地沙坦酯、一水乳糖、预胶化淀粉、聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物，置混合机中混合15分钟。

C．载药

按处方量称取一定量的空白丸芯，投入离心制丸机中，启动设备。设定包衣参数，边喷射包衣液边撒入坎地沙坦酯混粉，直至加完上述包衣液。将过筛后的小丸称重，并置于洁净PE袋内。

D．干燥

烘箱温度设定在40℃，干燥，直至水份小于2%。将已烘干的坎地沙坦酯速释小丸放置20~30min后接近室温，出料。

E．过筛

将干燥后的小丸过筛，收集坎地沙坦酯速释小丸。

F．中间体含量检测

送检，测中间体含量。

实施例2 坎地沙坦酯胶囊的制备

A．胶囊填充

确认胶囊填充机为2#模具，根据中间产品含量测定结果，以每粒胶囊含药物活性成份坎地沙坦酯8mg，计算标准装量，并确定装量范围（±5%）。

B．包装

将胶囊于铝塑包装机中进行包装，再进行外包装

C．成品入库

请验成品全检，检验合格后计数入库。

实施例3 坎地沙坦酯胶囊溶出度的测定

取本品，照溶出度测定法（中国药典2015年版通则0931第二法），以0.35%吐温20的0.05mol/L磷酸盐缓冲液（pH6.5）[取磷酸二氢钾6.8g，加0.1mol/L氢氧化钠溶液15.2ml，用水稀释至100ml]900ml为溶剂，转速为每分钟50转，依法操作，经45分钟时，取溶液20ml，滤过，弃去初滤液l0ml，取续滤液作为供试品溶液；另精密称取坎地沙坦酯对照品适量，加乙腈-水（3：2）溶解并稀释制成每1ml含8μg的溶液作为对照品溶液。分别取上述两种溶液按含量测定方法项下测定，计算出每片或每粒的溶出量，限度为标示量的75%，应符合规定，测定结果如表2所示。

实施例4 坎地沙坦酯胶囊影响因素试验

取实施例2制备的坎地沙坦酯胶囊A和B，分别对其进行铝塑泡罩包装后，与原研品一起，置于温度为60℃下考察其在0天、5天、10天和30天时的考察含量变化，其结果如表3所示，可以看到自制品在60℃条件下更稳定。

实施例5 坎地沙坦酯胶囊的加速试验

取实施例2制备的坎地沙坦酯胶囊A和B，分别对其进行铝塑泡罩包装后，与原研品一起，置于温度为40±2℃，湿度RH75%±5%的恒温恒湿箱中放置，于0个月、1个月、2个月、3个月、6个月末分别取样一次，检查其性状、含量、溶出度及有关物质，结果如表4~表6所示。

实施例6 坎地沙坦酯胶囊的长期试验

取实施例5制备的坎地沙坦酯胶囊A和B，对其进行铝塑泡罩包装后，与原研品一起，置于温度为25±2℃，湿度RH60%±5%的恒温恒湿箱中放置，于0个月、3个月、6个月、9个月、12个月末分别取样一次，检查其性状、含量、溶出度及有关物质，结果如表7~表9所示。

由表3~表9结果可知，本发明实施例2制得的坎地沙坦酯胶囊A和B在高温60℃时，其含量未发生明显变化；在加速试验（40±2℃，RH75%±5%）6个月和长期试验（25±2℃，RH60%±5%）12个月时，其性状、有关物质、溶出度及含量测定均未见明显变化，说明本发明实施例2制得的坎地沙坦酯胶囊的性质稳定，质量可靠，优于原研片剂。

对比实施例：处方：

制备工艺参照实施例1、实施例2制备得到坎地沙坦酯胶囊C、D、E。

按照实施例4方法对所制备得到的坎地沙坦酯胶囊C、D、E进行加速试验，测定样品含量，结果如表11。

表11研究数据表明，当所制备的坎地沙坦酯速释微丸的处方工艺中不含有稳定剂或当稳定剂非聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物时，所制备的胶囊制剂稳定性差。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims

1.一种坎地沙坦酯速释小丸，由内至外依次包括空白丸芯和载药层，所述的载药层包括聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物、坎地沙坦酯。

2.根据权利要求1所述的坎地沙坦酯速释小丸，其特征在于，所述空白丸芯包括蔗糖、淀粉和微晶纤维素中的一种或几种，优选蔗糖和淀粉；所述空白丸芯的粒径为0.2~0.3mm。

3.权利要求1所述的坎地沙坦酯速释小丸，其特征在于，所述载药层还包括一水乳糖、预胶化淀粉、羟丙纤维素。

4.根据权利要求1所述的坎地沙坦酯速释小丸，所述坎地沙坦酯的粒径分布D90优选小于10um。

5.根据权利要求3所述的坎地沙坦酯速释小丸，其特征在于，所述载药层中，坎地沙坦酯、一水乳糖、预胶化淀粉、羟丙纤维素、聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物的质量比为（0.80~1.60）：（4.30~6.80）：（1.57~1.80）：（0.68~0.80）：（0.65~1.00）。

6.根据权利要求1所述的坎地沙坦酯速释小丸，其特征在于，所述载药层采用粉末层积法制备。

7.根据权利要求1~6任一权利要求所述的坎地沙坦酯速释小丸，其特征在于，所述空白丸芯和载药层的质量比为（5~10）：（8~12）。

8.根据权利要求1所述的坎地沙坦酯速释小丸，其特征在于，所述坎地沙坦酯速释小丸可以填充胶囊，制备适于口服的固体制剂。

9.一种制备如权利要求3所述的坎地沙坦酯速释小丸的方法，所述的制备方法如下：(1)将羟丙纤维素溶解于一定浓度的乙醇水溶液中，优选95%乙醇水溶液，制备粘合剂溶液，备用；(2)坎地沙坦酯、一水乳糖、预胶化淀粉、羟丙纤维素、聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物按一定比例混合均匀，作为载药层混粉，备用；(3)采用粉末层积法，启动离心制丸设备，一边喷入粘合剂，一边将载药层混粉撒在滚动的空白丸心上，得到坎地沙坦酯速释小丸。

10.一种坎地沙坦酯胶囊，所述的坎地沙坦酯胶囊特征在于将权利要求1~6任一所述的坎地沙坦酯小丸填充于胶囊制备得到。