CN102791256A - 纳米颗粒坎地沙坦西酯组合物、其制备方法和包含它们的药物组合物 - Google Patents

纳米颗粒坎地沙坦西酯组合物、其制备方法和包含它们的药物组合物 Download PDF

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CN102791256A CN2010800362962A CN201080036296A CN102791256A CN 102791256 A CN102791256 A CN 102791256A CN 2010800362962 A CN2010800362962 A CN 2010800362962A CN 201080036296 A CN201080036296 A CN 201080036296A CN 102791256 A CN102791256 A CN 102791256A
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Abstract

本发明涉及纳米结构的(纳米颗粒的)坎地沙坦或其药学可接受的酯、优选坎地沙坦西酯、或共结晶组合物、其制备方法和包含它们的药物组合物。本发明的坎地沙坦或其药学可接受的酯、优选坎地沙坦西酯或共结晶的纳米颗粒具有小于500nm的平均粒度。坎地沙坦西酯为前体药物，其通过胃肠道的吸收水解为坎地沙坦。坎地沙坦是一种选择性AT1亚型血管紧张素II受体拮抗剂。

Description

纳米颗粒坎地沙坦西酯组合物、其制备方法和包含它们的药物组合物
技术领域
本发明涉及纳米结构的(纳米颗粒的)坎地沙坦或其药学可接受的酯、优选坎地沙坦西酯或共结晶组合物、其制备方法和包含它们的药物组合物。
本发明的坎地沙坦或其药学可接受的酯、优选坎地沙坦西酯、或共结晶的纳米颗粒具有小于500nm的平均粒度。坎地沙坦西酯为前体药物，通过胃肠道的吸收水解为坎地沙坦。坎地沙坦是一种选择性AT1亚型血管紧张素II受体拮抗剂。
背景技术
A.关于纳米颗粒形成/产生的背景
用于制药应用的纳米颗粒的开发涉及用于开发递药系统专用溶液的新技术的出现。递药系统应积极地影响药物或其他有关化学物质在体内的吸收、分布、代谢和排泄的速率。另外，递药系统应使药物结合其靶标受体并且影响该受体的信号传导和活性。药物递药材料应与特定的药物相容、易于结合并且能够在使用后降解成通过正常排泄途径代谢或排出的部分。
不同的方法在于生产纳米颗粒形式的活性成分(API)。
例如在US 20080058399、WO 2008030161和US 20060165806中描述的纳米颗粒和微米级颗粒组合物。
例如，正如本领域公知的，可以使用研磨、匀化、沉淀技术或超临界流体技术制备API纳米颗粒。还在US 5,718,388、US 5,862,999、US5,665,331、US 5,543,133、US 5,534,270中描述了纳米颗粒组合物的制备方法。
B.有关坎地沙坦西酯的背景
坎地沙坦西酯为非肽，在化学上描述为(±)-1-羟乙基-2-乙氧基-1-[对-(邻1H-四唑基-5-基苯基)苄基]-7-苯并咪唑羧酸酯、碳酸环己酯(酯)。
其化学式为C33H34N6O6，其结构式为：
Figure BDA0000136069240000021
坎地沙坦西酯是分子量为610.67的白色至灰白色粉末。它实际上不溶于水且微溶于甲醇。坎地沙坦西酯为包含在环己氧基羰基氧基乙酯基上的一个手性中心的外消旋混合物。口服施用后，坎地沙坦西酯经过在酯键上的水解形成活性药物，即非手性的坎地沙坦。
例如在WO/2008/035360、WO/2007/147514、WO/2008/062047中描述了它的制备方法。
坎地沙坦西酯作为口服施用片剂得到，其包含4mg、8mg、16mg或32mg的坎地沙坦西酯，并且包含如下非活性成分：羟丙基纤维素、聚乙二醇、乳糖、玉米淀粉、羧甲基纤维素钙和硬脂酸镁。氧化铁(红褐色)作为着色剂加入到8-mg、16-mg和32-mg片剂中。
药理学性质
坎地沙坦西酯经胃肠道吸收通过酯水解迅速和完全地成为具有生物活性的坎地沙坦，一种选择性AT1亚型血管紧张素II受体拮抗剂。坎地沙坦主要(经由胆汁)未改变地排泄于尿和粪便中。它较少地经由肝脏代谢通过O-脱乙基作用成为没有活性的代谢物。坎地沙坦的消除半衰期约为9小时。经过单次和重复施用后，坎地沙坦西酯口服剂量多达32mg的坎地沙坦的药代动力学为线性。坎地沙坦和其没有活性的代谢物在每日1次重复给药时在血清中没有蓄积。
坎地沙坦西酯施用后，坎地沙坦的绝对生物利用度估计为15％。在摄入片剂后3-4小时达到血清峰浓度(Cmax)。坎地沙坦西酯施用后具有高脂肪含量的食物不影响坎地沙坦的生物利用度。
代谢和排泄
坎地沙坦的总血浆清除率为0.37mL/min/kg，肾清除率为0.19mL/min/kg。当口服施用坎地沙坦时，大约有26％的剂量未改变地排泄于尿中。口服给予14C-标记的坎地沙坦西酯后，在尿中恢复大约33％的放射活性和在粪便中恢复大约67％。静脉内给予14C-标记的坎地沙坦后，在尿中恢复大约59％的放射活性和在粪便中恢复大约36％。胆汁排泄有助于消除坎地沙坦。
分布
坎地沙坦的分布容量为0.13L/kg。坎地沙坦高度结合血浆蛋白(＞99％)并且没有渗入血红细胞。坎地沙坦血浆浓度在推荐剂量达到的范围内该蛋白结合是恒定的。在大鼠中，已经证明坎地沙坦即使有也是很少越过血脑屏障。还证明对于大鼠，坎地沙坦穿越胎盘屏障并分布于胎儿中。
副作用
在病人(共7510)的所有试验中由不良事件引起的退出，用坎地沙坦西酯作为单一疗法治疗的病人的比率为3.3％(即，3260中的108)和用安慰剂治疗的病人的比率为3.5％(即，1106中的39)。
在坎地沙坦西酯治疗中停药的最普遍的原因是头疼(0.6％)和眩晕(0.3％)。
在安慰剂-对照临床试验中发生的不良事件中至少为1％的病人用坎地沙坦西酯治疗，坎地沙坦西酯病人(n＝2350)比安慰剂病人(n＝1027)有更高的发病率，包括背痛(3％对2％)、眩晕(4％对3％)、上呼吸道感染(6％对4％)、咽炎(2％对1％)和鼻炎(2％对1％)。
由于坎地沙坦和坎地沙坦西酯在水中的不溶解性和低生物利用度，在本领域中需要提高亲脂性/生物利用度/增加吸收/减少副作用/减少剂量/更快开始作用，以便克服与现有常规的坎地沙坦西酯制剂相关的问题。此外，可以通过表面修饰以减少首过效应或改变坎地沙坦西酯代谢来解决这些问题。除坎地沙坦西酯传统制剂外，透皮应用也可以缩短达到坎地沙坦西酯期望效果所需的时间。本发明满足了这一需求。
发明内容
本发明描述了具有提高的亲脂性/生物利用度/增加的吸收和溶出速率/减少的副作用/降低的剂量的纳米颗粒坎地沙坦、其药学可接受的酯、优选坎地沙坦西酯和共结晶组合物。
正如如下实施例中所例示，并非每一稳定剂的组合都会导致稳定的纳米颗粒形成。发现可以通过基于微流体的连续流动法、使用选择的稳定剂来制备稳定的坎地沙坦或其药学可接受的酯、优选坎地沙坦西酯或共结晶纳米颗粒。
本发明包含稳定的纳米颗粒组合物，其包含：
(a)具有小于约500nm平均粒度的纳米颗粒坎地沙坦或其药学可接受的酯、优选坎地沙坦西酯或共结晶；和
(b)至少一种稳定剂。
其中，在连续流动反应器中制备组合物。
本发明的组合物在连续流动反应器中制备，优选在基于微流体的连续流动反应器中制备。
在本发明的组合物中，坎地沙坦或其药学可接受的酯、优选坎地沙坦西酯或共结晶的平均粒度为500nm-50nm。
在本发明的组合物中：(a)坎地沙坦或其药学可接受的酯、优选坎地沙坦西酯或共结晶的存在量选自约99.5％-约0.001％、约95％-约0.1％和约90％-约0.5％重量，以坎地沙坦或其药学可接受的酯、优选坎地沙坦西酯或共结晶和至少一种稳定剂的总合并重量为基准，不包括其他赋形剂；(b)稳定剂的存在量选自约0.5％-约99.999％重量、约5.0％-约99.9％重量和约10％-约99.5％重量，以坎地沙坦或其药学可接受的酯、优选坎地沙坦西酯或共结晶和至少一种稳定剂的总合并干重为基准，不包括其他赋形剂；或(c)(a)和(b)的组合。
在本发明的组合物中，坎地沙坦或其药学可接受的酯、优选坎地沙坦西酯或共结晶可以以结晶相、无定形相、半结晶相、半无定形相和共结晶及其任意多晶型的混合物形式使用。
为了制备本发明的组合物，可以使用稳定剂，包括非离子型、阴离子型、阳离子型、离子型和两性离子表面活性剂。本发明中还可以使用一种以上稳定剂的组合，可以用于本发明的有用的稳定剂包括、但不限于已知的有机和无机药物赋形剂。该赋形剂包括各种聚合物、低分子量寡聚体、天然产物和表面活性剂。
稳定剂的有代表性的实例包括羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚(乙烯吡咯烷酮)、十二烷基硫酸钠、明胶、葡聚糖、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、十八醇十六醇混合物、山梨坦酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯类(例如商购的Tween
Figure BDA0000136069240000051
产品，例如Tween20和Tween
Figure BDA0000136069240000053
80(ICI Speciality Chemicals)；聚乙二醇类(例如Carbowax
Figure BDA0000136069240000054
3550和934(Union Carbide)、基于聚(甲基)丙烯酸酯的聚合物和共聚物(Eudargit
Figure BDA0000136069240000055
)、与1-乙烯基-2-吡咯烷酮的乙酸乙烯基酯聚合物(PVP/VA共聚物)、十二烷基苯磺酸钠、生育酚聚乙二醇琥珀酸酯类、聚乙氧基化蓖麻油及其衍生物、聚氧乙烯硬脂酸酯类、甲基纤维素、羟乙基纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素、聚乙烯醇(PVA)、与环氧乙烷和甲醛的4-(1，1，3，3-四甲基丁基)-苯酚聚合物(也称作泰洛沙泊、四丁酚醛(superione)和曲拉通)、泊洛沙姆类(例如Pluronics，其为环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物)；聚胺类(例如Tetronic，也称作聚胺，其为衍生自连续加成环氧丙烷和环氧乙烷至乙二胺的四官能嵌段共聚物(BASF WyandotteCorporation，Parsippany，nJ.)；PEG-磷脂、PEG-胆固醇、PEG-胆固醇衍生物、PEG-维生素A、PEG-维生素E、溶菌酶、聚(2-乙基-2-噁唑啉)、聚(甲基乙烯基醚)、乙烯基吡咯烷酮和乙烯基乙酸酯的随机共聚物，例如Plasdone S630等。
有用的离子型稳定剂的实例包括、但不限于聚合物、生物聚合物、多糖类、纤维素制品、藻酸盐、磷脂类和非聚合物的化合物，例如两性离子稳定剂、聚-n-甲基吡啶鎓、氯化蒽基吡啶鎓、阳离子型磷脂类、壳聚糖、聚赖氨酸、聚乙烯咪唑、聚凝胺、聚甲基丙烯酸甲酯、溴化三甲铵(PMMTMABr)、苯扎氯铵、十六烷基三甲基铵溴化物、溴化己基二苯乙酮基三钾铵(HDMAB)和聚(乙烯吡咯烷酮)-2-二甲氨基乙基甲基丙烯酸酯二甲基硫酸酯。
本发明组合物的优点包括、但不限于：(1)较小的片剂或其他固体剂型大小和有益的透皮/局部应用；(2)与常规坎地沙坦西酯剂型相比得到相同药理学效果所需的较低剂量药物；(3)与常规坎地沙坦西酯剂型相比增加的生物利用度；(4)改进的药代动力学特性；(5)与相同活性化合物的常规剂型相比增加的坎地沙坦或坎地沙坦西酯纳米颗粒溶出率；(6)坎地沙坦或坎地沙坦西酯纳米颗粒的改进的代谢。
为了制备本发明的组合物，可以使用这样的方法，包括使用一种或多种稳定剂的连续溶剂-抗溶剂沉淀或连续化学沉淀以形成纳米颗粒。
本发明的另一个方面在于纳米结构的坎地沙坦或其药学可接受的酯、优选坎地沙坦西酯或共结晶的制备方法，包括在连续流动反应器中、在药学可接受的酸或碱的存在下(如果需要)从包含一种或多种稳定剂的可适当溶解坎地沙坦或其药学可接受的酯、优选坎地沙坦西酯溶液中，沉淀纳米结构的坎地沙坦或其药学可接受的酯、优选坎地沙坦西酯或共结晶。
作为连续流动反应器，可以使用基于微流体的连续流动反应器。
所用的基于微流体的连续流动反应器描述在公开文献I.Hornyak，B.Borcsek和F.Darvas的Microfluid nanofluid DOI10.1007/s10404-008-0257-9中。
优选通过下列步骤进行该方法：(1)将坎地沙坦或其药学可接受的酯、优选坎地沙坦西酯和任选的一种或多种稳定剂溶于适合的溶剂；(2)将来自步骤(1)的制剂加入到包含一种或多种稳定剂和如果需要药学可接受的酸或碱的溶液中；和(3)沉淀来自步骤(2)的制剂。
或者可通过下列步骤进行：(1)将坎地沙坦或其药学可接受的酯、优选坎地沙坦西酯和一种或多种稳定剂溶于适合的溶剂；(2)将来自步骤(1)的制剂加入到包含一种或多种稳定剂和如果需要药学可接受的酸或碱的溶液中；和(3)沉淀来自步骤(2)的制剂。
作为溶剂，可以使用(a)彼此易溶混的两种不同溶剂，其中坎地沙坦仅溶于所用溶剂中之一；或(b)在两个步骤中使用相同的溶剂，其中坎地沙坦或其药学可接受的酯、优选坎地沙坦西酯纳米结构的颗粒，实际上，限制在于所应用的稳定剂溶于所用的溶剂。
这种溶剂可以是二甲亚砜、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、丙酮、甲醇，优选吡啶。
纳米颗粒坎地沙坦或其药学可接受的酯、优选坎地沙坦西酯或共结晶的粒度可以受所用溶剂、流速、坎地沙坦或其药学可接受的酯、优选坎地沙坦西酯或共结晶-稳定剂比率的影响。
本发明的另一个方面涉及固体纳米大小形式的坎地沙坦或其药学可接受的酯、优选坎地沙坦西酯或共结晶在生物相关介质例如生理盐水溶液、pH＝2.5HCl溶液中的良好/瞬时再分散性。
本发明的另一个方面在于包含稳定的纳米颗粒坎地沙坦或其药学可接受的酯、优选坎地沙坦西酯或共结晶组合物和任选的药学可接受的辅助材料的药物组合物。
可以将本发明的药物组合物配制成：(a)用于选自口服、肺、直肠、结肠、胃肠外、脑池内、阴道内、腹膜内、眼、耳、局部、口含、鼻和局部施用的施用；(b)选自液体分散体、凝胶、气雾剂、软膏剂、霜剂、冻干制剂、片剂、胶囊的剂型；(c)选自控释制剂、速熔制剂、延时释放制剂、延长释放制剂、脉冲式释放制剂和混合的速释和控释制剂的剂型；或(d)(a)、(b)和(c)的任意组合。
可以通过添加不同类型的赋形剂来配制用于以固体、液体、阴道、直肠、局部(粉末、软膏剂或滴剂)或局部施用等的组合物。
本发明的优选剂型是固体或液体(霜剂/软膏剂)剂型，不过，也可以使用任意药学可接受的剂型。
为了口服递送入人体，还可以将纳米颗粒作为其最终剂型的水性分散体施用。这是在纳米颗粒形成后不进行进一步加工的递送方式。然而，药物或聚合物在水性环境中的稳定性差或药物的味道差可能需要将胶体颗粒掺入固体剂型，即掺入胶囊和片剂。
或者，可以将胶体颗粒的水性分散体作为液体掺入固体剂型，例如通过用胶体分散体将适合的填充剂制粒，形成颗粒。然后可以将这种颗粒填充入胶囊或压制成片剂。或者，通过在流化床中使分散体在例如作为载体的糖丸上分层，可以形成纳米颗粒的固体形式。这些生产片芯或颗粒或丸粒的方式后可进行包衣步骤，以展示作为最终剂型的薄膜包衣片或胶囊中的薄膜包衣颗粒。
适合于胃肠外注射的组合物可以包含生理学可接受的无菌水或非水溶液、分散液、混悬液或乳剂和再溶解成无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末。适合的水和非水载体的实例为稀释剂、溶剂或媒介物，包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等)、其适合的混合物、植物油(例如橄榄油)和可注射的有机酯类，例如油酸乙酯。例如，可以通过使用包衣衣料例如卵磷脂、就分散体而言通过维持所需的粒度和通过使用表面活性剂维持适合的流动性。
用于口服施用的固体剂型包括、但不限于胶囊、片剂、丸剂、粉末和颗粒。在这种固体剂型中，将活性剂与以下至少一种成分混合：(a)一种或多种惰性赋形剂(或载体)，例如柠檬酸钠或磷酸二钙；(b)填充剂或增充剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸；(c)粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(d)保湿剂，例如甘油；(e)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、一些复合硅酸盐和碳酸钠；(f)溶出阻滞剂，例如石蜡；(g)吸收促进剂，例如季胺类化合物；(h)湿润剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(i)吸收剂，例如高岭土和膨润土；和j)润滑剂，例如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠或其混合物。就胶囊、片剂和丸剂而言，剂型还可以包含缓冲剂。
用于口服施用的液体剂型包括药学可接受的乳剂、溶液、混悬液、糖浆剂和酏剂。除坎地沙坦或坎地沙坦西酯外，液体剂型还可以包含通常用于本领域的惰性稀释剂，例如水或其他溶剂、增溶剂和乳化剂。典型的乳化剂是乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油例如棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇、脱水山梨糖醇的脂肪酸酯类或这些物质的混合物等。
除了这种惰性稀释剂外，组合物还可以包括辅剂，例如湿润剂、乳化剂和助悬剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂。
与常规的坎地沙坦西酯剂型相比，本发明的药物组合物显示提高的亲脂性/生物利用度/增加的吸收和溶出速率/减少的副作用/减小的剂量/快速的起效。
本发明还涉及在此公开的新的坎地沙坦和坎地沙坦西酯纳米颗粒可用作治疗高血压的方法。
A.本发明的坎地沙坦和坎地沙坦西酯纳米颗粒的优选特征
1.增加的生物利用度
提出本发明的纳米颗粒坎地沙坦西酯组合物，显示出比常规的坎地沙坦西酯制剂增加的生物利用度且需要比现有已知的少的剂量。
实施例1：
雄性Sprague-Dawley大鼠在禁食条件下的体内药代动力学试验：参比活性药物成分和纳米结构的坎地沙坦西酯的比较
实验方案
在禁食条件下的雄性Sprague-Dawley大鼠中的比较体内药代动力学试验
参比坎地沙坦西酯的单口服剂量为10mg/kg，和纳米结构的坎地沙坦西酯制剂的单口服剂量为53.3mg/kg，相当于10mg/kg活性剂。两个试样都是通过胃管以5ml/kg的给药体积给予。测试项目的媒介物为无菌0.9％naCl溶液，并通过在治疗过程中连续搅拌使混悬液保持均匀以便将因沉淀导致的误差降至最低。
动物
在温度和光照受控的条件下给雄性Wistar大鼠(购自LaboratoryAnimal Center，University of Szeged)维持标准丸粒样啮齿动物膳食(Bioplan Ltd，Isaszeg，Hungary)，动物可随意得到自来水。适应期至少为4天。将大鼠随机分成6只动物的组，每组用于在坎地沙坦西酯治疗后的不同时间期限时采血样。在口服治疗前将全部动物禁食16小时。用氟烷麻醉动物，坎地沙坦西酯治疗后15、30、45、60、120和360分钟通过心脏穿刺取血。治疗后使全部动物即刻得到水。最后组中的大鼠(在360min处死)在治疗后120分钟得到标准啮齿动物膳食。在60分钟内通过离心制备凝血的血清样品(7000rpm，10min，4℃)，并贮存于-20℃直到分析为止。
样品制备
将200μl血清的等分部分与20μl内标操作溶液和1.2ml甲醇合并用于蛋白质沉淀。将该混合物蜗旋1min，并在4℃以12000rpm离心10min。在40℃在氮气流中蒸发上清液至干，用200μl水-甲醇(50∶50v/v)再溶解，将20μl注入HPLC系统。使用由坎地沙坦西酯通过酶水解制备坎地沙坦所建立的的标准曲线来确定血清坎地沙坦浓度。
统计学分析
使用GraphPad Prism 4.0(GraphPad Software，San Diego，USA)进行统计学分析和图示。
结果
参比活性药物和纳米结构的坎地沙坦西酯治疗导致口服施用10mg/kg活性试样后15-360min间隔中都显示双相特性的可检测血清浓度。坎地沙坦西酯从纳米结构的制剂中吸收显然比施用参比物质后更快并且更完全。在纳米结构的坎地沙坦西酯治疗后，坎地沙坦最大血清浓度(Cmax)为7.071±1.152μg/ml，而参比制剂为1.612±0.248μg/ml。此外，在较早时间点观察到Cmax(参比制剂和纳米结构的制剂分别为tmax ＝120min和30min)。
计算15-360min之间血清浓度曲线下的面积(AUC15-360min)以表征吸收测试项目的吸收程度。由于纳米大小制剂非常迅速的吸收，在15-120min之间(AUC15-120min)计算的相同参数来表征早期暴露量。参比化合物和纳米结构的制剂的AUC15-360min分别为420.2μg*min/ml和677.3μg*min/ml、AUC15-120min为120.8μg*min/ml和495.2μg*min/ml。整个研究期间的两个AUC值的比率(AUC15-360min(纳米粒径)/AUC15-360min(参比制剂))为1.6，而治疗开始的2小时(AUC15-120min(纳米粒径)/AUC15-120min(参比制剂))为4.1(图1)。
图1：口服施用10mg/kg纳米结构的和参比试样后的坎地沙坦西酯的血清浓度
2.本发明的纳米颗粒坎地沙坦西酯组合物的溶出特性
本发明的纳米颗粒坎地沙坦和坎地沙坦西酯组合物因减小的粒度和独特的纳米结构的颗粒形成而具有增加的溶解度和溶出特性。施用的活性剂的快速溶出是优选的，因为溶出越快，一般导致起效越快且生物利用度越高。
实施例2：
实验方案
溶解度测定(Cmax)
在254nm波长和室温下通过UV-VIS测定(Agilent 8453)来确定与参比API相比纳米结构的坎地沙坦西酯在蒸馏水中的溶解度。通过0.20μm一次性注射过滤器过滤再分散的样品。为了检查溶液中存在的纳米颗粒，用在670nm波长下操作的红光激光指示器照射。如果未观察到散射，则过滤是成功的，该溶液不含纳米颗粒。
溶出试验
通过将5mg参比坎地沙坦西酯和包含5mg坎地沙坦西酯的26.6mg纳米结构的坎地沙坦西酯粉末再分散于10mL蒸馏水中进行溶出试验。将该混悬液搅拌1、5、10、15、20和30分钟，然后将其用0.2μm一次性注射过滤器过滤。用UV-VIS分光光度计(Agilent 8453)测定坎地沙坦西酯浓度。
结果
Cmax的测定
进行再分散性试验以测定纳米结构的坎地沙坦西酯的溶解度。再分散的纳米结构的坎地沙坦西酯的粒度在基于强度的平均值为479nm、在数字平均值时为422nm。基于强度的和数字平均值分别为d(90)值为627和547nm。纳米结构的坎地沙坦西酯的溶解度为0.4836mg/mL(图2)。
图2.：坎地沙坦西酯的溶解度增强
对比溶出试验
由于实施例6的纳米结构的坎地沙坦西酯的瞬时再分散性，所以25％以上的组合物的坎地沙坦西酯含量在再分散时即刻溶解。在10分钟内，包含再分散的纳米结构的颗粒的溶液达到其饱和状态，溶解的坎地沙坦西酯含量为0.4836mg/mL，其与纳米结构的坎地沙坦西酯的溶解度具有良好相关性(图3.)。
不能通过UV-VIS方法检测蒸馏水中的参比坎地沙坦西酯含量。
图3：参比坎地沙坦西酯和纳米结构的坎地沙坦西酯的对比溶出试验3.通过本发明的纳米颗粒坎地沙坦西酯组合物的无定形/部分结晶/结晶/多晶型/共结晶形态增加的溶解度
药物的结晶形态影响固体药物的化学稳定性。很多药物物质显示多态现象。每种结晶形态具有不同的化学反应性。药物在其无定形形态下的稳定性一般低于药物在其结晶形态下的稳定性，这归因于无定形状态的较高的自由能水平。
用机械应力可以带来固体药物的化学稳定剂降低，例如研磨以改变结晶形态。
固体药物的化学稳定性还受到药物的由表面积差异产生的结晶形态影响。就在药物固体表面上进行反应而言，表面积的增加可以增加参与反应的药物的量。
实施例3：
晶体结构测定
本发明稳定的部分结晶、结晶、多晶型或无定形纳米结构的坎地沙坦西酯组合物在与结晶参比物比较时因其表面积增加而显示明显增强的溶解度。
通过X-射线衍射分析(Philips PW1050/1870RTG粉末衍射计)研究通过恒流纳米沉淀法制备的坎地沙坦西酯纳米颗粒结构。测定显示纳米结构的坎地沙坦西酯组合物是部分结晶或无定形(参见图4中)。结晶坎地沙坦西酯的特征反映可以在纳米大小的坎地沙坦西酯的XRD衍射图中找到，但具有较低的强度(图4a)。
图4：参比坎地沙坦西酯和纳米结构的坎地沙坦西酯组合物的X-射线衍射图
4.本发明的纳米颗粒坎地沙坦西酯组合物的再分散特性
本发明的纳米颗粒坎地沙坦西酯组合物的另一个特征是可以通过瞬时或使用传统再分散剂例如甘露糖醇、蔗糖再分散的表面活性剂/聚合物稳定干燥纳米颗粒。
实施例4：
通过将5mg纳米粒径的坎地沙坦西酯粉末分散于5mL蒸馏水中完成纳米结构的坎地沙坦西酯粉末的再分散。将蒸馏水添加于固体纳米结构的粉末中后，用手轻轻振摇小瓶，产生纳米结构的坎地沙坦西酯颗粒的胶体分散体，正如图5中所示。再分散颗粒的粒度和粒径分布可以在图6中看出。
图5：纳米结构的坎地沙坦西酯在蒸馏水中的瞬时再分散性
图6：再分散前后的坎地沙坦西酯纳米颗粒的粒度和粒径分布5.增加本发明的纳米颗粒化的坎地沙坦西酯组合物的吸收和渗透特性的增强的亲脂性
由于细胞膜的磷脂性质，所以一定程度的亲脂性通常是药物化合物的要求，不仅是通过口服施用后的肠壁吸收，而且能够在靶组织中发挥其药理学作用(F.Kesisoglou等人/Advanced Drug Delivery Reviews 59(2007)631-644)。
可以通过使用亲脂性稳定剂或/和在聚合物主链上具有亲脂性侧基的稳定剂和/或纳米沉淀过程中的两亲稳定剂增加坎地沙坦和坎地沙坦西酯的亲脂性。由于所应用的稳定剂的亲脂性或亲脂性侧基，所以本发明的坎地沙坦和坎地沙坦西酯纳米颗粒不仅在亲脂性、而且吸收和渗透性方面都可以得到增加。
例如，使用壳聚糖，可以增加肠上皮细胞旁渗透性，这归因于跨膜吸收增强。
用于递药目的的大部分两亲共聚物包含聚酯或聚(氨基酸)-衍生物作为疏水性节段。药物关注的大部分聚醚类属于伯洛沙姆家族，即聚丙二醇和聚乙二醇的嵌段共聚物。
6.本发明的纳米颗粒坎地沙坦西酯组合物的较快表面湿润特性
为了使坎地沙坦和坎地沙坦西酯溶解，其表面首先必须被环境流体湿润。纳米大小的无定形/结晶/多晶型形态具有化学随机表面，其表示因稳定剂和活性药物成分性质导致的疏水和亲水相互作用，可以导致湿润性改善。如果本发明的坎地沙坦和坎地沙坦西酯纳米颗粒表面被亲水性基团/稳定剂官能化，则较高程度的亲水性导致与原始晶型相比表面湿润较快且溶出较快。本发明的坎地沙坦和坎地沙坦西酯纳米颗粒的这种先进特性得到再分散性试验结果支持(参见图4)。由于纳米颗粒的较大的表面积、多晶型性质和稳定剂(例如伯洛沙姆-Pluronic PE10500)的亲水性基团，所以表面湿润比晶型快。
B.组合物
本发明提供了纳米大小的坎地沙坦和坎地沙坦西酯纳米结构的颗粒形成，其包含至少一种稳定剂，以使它们在空间和/或静电方面稳定。
稳定剂优选与坎地沙坦和坎地沙坦西酯缔合或与之发生相互作用，但不与坎地沙坦和坎地沙坦西酯或自身发生化学反应。
可以通过溶剂-抗溶剂沉淀法、使用稳定剂来形成本发明坎地沙坦和坎地沙坦西酯的纳米颗粒。可以通过合并另外的稳定剂来增加所制备的纳米大小的坎地沙坦和坎地沙坦西酯的胶体溶液稳定性，所述的另外的稳定剂可以作为第二种空间或静电稳定剂起作用。此外，使用另外的稳定剂可以减小和控制本发明的坎地沙坦和坎地沙坦西酯的粒度。
坎地沙坦西酯纳米颗粒的粒度
本发明包含坎地沙坦西酯纳米颗粒，其具有小于约500nm的通过动态光散射法测定的平均粒度。
所谓“小于约500nm的平均粒度”意指在通过上述技术测定时，至少90％的坎地沙坦西酯纳米颗粒具有小于数字/强度平均值的粒度，即小于约500nm等。
实施例5：
在实验过程中，用基于微流体的连续流动反应器制备坎地沙坦西酯纳米颗粒。作为起始溶液，使用溶于90mL DMSO和10mL蒸馏水的混合溶剂的200mg坎地沙坦西酯和1g Pluronic PE10500。使用进料部件使制备的溶液以1mL/min的流速通过反应器部件。同时，使用第二个进料部件，使蒸馏水以1.5mL/min的流速通过混合部件，其中使其与来源于第一个反应部件的包含坎地沙坦西酯的溶液混合。因通过混合部件的水产生的化学沉淀导致在大气压下连续产生纳米颗粒。所产生的胶体溶液被驱动通过第二个反应部件，开始接触与该装置集成一体的动态光散射部件(Nanotrac)，这可以连续检测得到的纳米颗粒的粒度。可以通过改变流速、压力和稳定剂类型在宽范围内控制纳米颗粒大小(参见图7)。可以通过流速来精确控制坎地沙坦西酯颗粒的粒度和粒径分布，如图8中所示。坎地沙坦西酯颗粒的粒度在最佳情况下为162nm。
图7：使用不同稳定剂的坎地沙坦西酯纳米颗粒的粒度和粒径分布。
图8：流速对坎地沙坦西酯纳米颗粒的粒度和粒径分布的影响。
实施例6：
在实验过程中，用基于微流体的连续流动反应器制备坎地沙坦西酯纳米颗粒。作为起始溶液，使用溶于100mL乙醇的200mg坎地沙坦西酯和600mg聚(乙烯吡咯烷酮)PVP10。使用进料部件使制备的溶液以2mL/min的流速通过反应器部件。同时，使用第二个进料部件，使溶于蒸馏水中的0.05％乙酸钠以8mL/min的流速通过混合部件，其中使其与来源于第一个反应部件的包含坎地沙坦西酯的溶液混合。因通过混合部件的水产生的化学沉淀导致在大气压下连续产生纳米颗粒。所产生的胶体溶液被驱动通过第二个反应部件，到达与该装置集成一体的动态光散射部件(Nanotrac)，这可以连续检测得到的纳米颗粒的粒度。可以通过改变流速和稳定剂的类型在宽范围内控制纳米颗粒大小。可以通过流速控制坎地沙坦西酯颗粒的粒度和粒径分布，如图9中所示。在最佳情况下坎地沙坦西酯颗粒的粒度为406nm(见表1)。
图9：流速对坎地沙坦西酯纳米颗粒的粒度和粒径分布的影响
表1：流速对坎地沙坦西酯粒度的影响
实施例7：
荷载坎地沙坦西酯纳米颗粒的霜剂
为了制备包含坎地沙坦西酯纳米颗粒的100mL凝胶，将1.3g卡波普971在室温在剧烈搅拌下溶于如通过实施例6中所述方法合成的100mL坎地沙坦西酯胶体溶液中。

Claims (28)

1.纳米结构的坎地沙坦、其药学可接受的酯、优选坎地沙坦西酯和共结晶，其具有小于约500nm的平均粒度。
2.根据权利要求1的纳米结构的坎地沙坦、其药学可接受的酯、优选坎地沙坦西酯和共结晶，其中所述的平均粒度为500nm-50nm。
3.根据权利要求1的纳米结构的坎地沙坦，其中所述的平均粒度为500nm-50nm。
4.根据权利要求1的纳米结构的坎地沙坦酯、优选坎地沙坦西酯，其中所述的平均粒度为500nm-50nm。
5.稳定的纳米结构的组合物，其包含：
(a)具有小于约500nm的平均粒度的纳米结构的坎地沙坦或其药学可接受的酯、优选坎地沙坦西酯或共结晶；和
(b)至少一种稳定剂。
6.根据权利要求3的稳定的纳米结构的组合物，其包含：
(a)具有小于约500nm的平均粒度的纳米结构的坎地沙坦或其药学可接受的酯、优选坎地沙坦西酯或共结晶；和
(b)至少一种稳定剂，
其中在连续流动反应器中制备组合物。
7.根据权利要求4的稳定的纳米结构的组合物，其包含：
(a)具有小于约500nm的平均粒度的纳米结构的坎地沙坦或其药学可接受的酯、优选坎地沙坦西酯或共结晶；和
(b)至少一种稳定剂，
其中在基于微流体的反应器中制备组合物。
8.根据权利要求6-8的组合物，其包含具有平均粒度为500nm-50nm的纳米结构的坎地沙坦。
9.根据权利要求6-8的组合物，其包含具有平均粒度为500nm-50nm的纳米结构的坎地沙坦西酯。
10.根据权利要求6-10的组合物，其中：(a)坎地沙坦或其药学可接受的酯、优选坎地沙坦西酯或共结晶的存在量选自约99.5％-约0.001％、约95％-约0.1％和约90％-约0.5％重量，以坎地沙坦或其药学可接受的酯、优选坎地沙坦西酯或共结晶和至少一种稳定剂的总合并重量为基准，不包括其他赋形剂；(b)稳定剂的存在量选自约0.5％-约99.999％重量、约5.0％-约99.9％重量和约10％-约99.5％重量，以坎地沙坦或其药学可接受的酯、优选坎地沙坦西酯或共结晶和至少一种稳定剂的总合并干重为基准，不包括其他赋形剂；或(c)(a)和(b)的组合。
11.根据权利要求6-12的组合物，其中，坎地沙坦或其药学可接受的酯、优选坎地沙坦西酯或共结晶选自结晶相、无定形相、半结晶相、半无定形相、共结晶及其任何多晶型的混合物。
12.权利要求1-12的组合物，包含作为稳定剂的：羟丙基甲基纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素、羟丙基纤维素、聚(乙烯吡咯烷酮)、十二烷基硫酸钠、明胶、葡聚糖、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、十八醇十六醇混合物、山梨坦酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、基于聚(甲基)丙烯酸酯的聚合物和共聚物、与1-乙烯基-2-吡咯烷酮的乙酸乙烯基酯聚合物(PVP/VA共聚物)、十二烷基苯磺酸钠、生育酚聚乙二醇琥珀酸酯类、聚乙氧基化蓖麻油及其衍生物、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯；聚乙二醇类、聚氧乙烯硬脂酸酯类、甲基纤维素、羟乙基纤维素、聚乙烯醇、与环氧乙烷和甲醛的4-(1，1，3，3-四甲基丁基)-苯酚聚合物类、泊洛沙姆、聚胺类，其为衍生自连续加成环氧丙烷和环氧乙烷至乙二胺的四官能嵌段共聚物；PEG-磷脂、PEG-胆固醇、PEG-胆固醇衍生物、PEG-维生素A、PEG-维生素E、溶菌酶、聚(2-乙基-2-噁唑啉)、聚(甲基乙烯基醚)、乙烯基吡咯烷酮和乙烯基乙酸酯的随机共聚物。
13.权利要求1-13的组合物，其包含作为另外的稳定剂的羟丙基纤维素衍生物、任意其他的稳定剂，优选权利要求9的两种稳定剂和/或氯化十二烷基三甲基铵、氯化烷基苄基甲基铵、溴化烷基苄基二甲基铵、溴化苄基三甲基铵、苯扎氯铵、十六烷基三甲基溴化铵。
14.根据权利要求1-14的纳米结构的坎地沙坦或其药学可接受的酯、优选坎地沙坦西酯或共结晶的制备方法，包括：如果需要在药学可接受的酸或碱的存在下在连续流动反应器中从包含一种或多种稳定剂的坎地沙坦或其药学可接受的酯、优选坎地沙坦西酯的适合溶液中沉淀纳米结构的坎地沙坦或其药学可接受的酯、优选坎地沙坦西酯。
15.根据权利要求15的方法，使用基于微流体的连续流动反应器作为连续流动反应器。
16.根据权利要求15-16的方法，包括：(1)将坎地沙坦或其药学可接受的酯、优选坎地沙坦西酯和任选的一种或多种稳定剂溶于适合的溶剂；
(2)将来自步骤(1)的制剂加入到包含一种或多种稳定剂和如果需要药
学可接受的酸或碱的溶液中；和(3)沉淀来自步骤(2)的制剂。
17.根据权利要求15-16的方法，包括：(1)将坎地沙坦或其药学可接受的酯、优选坎地沙坦西酯和一种或多种稳定剂溶于适合的溶剂；(2)将来自步骤(1)的制剂加入到包含任选的一种或多种稳定剂和如果需要药学可接受的酸或碱的溶液中；和(3)沉淀来自步骤(2)的制剂。
18.根据权利要求15-18的方法，包括：(a)使用彼此易混溶的两种不同溶剂，其中坎地沙坦或其药学可接受的酯、优选坎地沙坦西酯仅溶于它们之一；或(b)在两个步骤中使用相同的溶剂，其中坎地沙坦或其药学可接受的酯、优选坎地沙坦西酯或共结晶形成纳米结构的颗粒，实际上，限制为所应用的稳定剂溶于所用的溶剂。
19.药物组合物，其包含根据权利要求1-19的纳米结构的坎地沙坦或其药学可接受的酯、优选坎地沙坦西酯或共结晶和任选的药学可接受的辅助材料。
20.权利要求20的药物组合物，其中将该组合物配制成：(a)用于选自口服、肺、直肠、结肠、胃肠外、脑池内、阴道内、腹膜内、眼、耳、局部、口含、鼻和局部施用的施用；(b)选自液体分散体、凝胶、气雾剂、软膏剂、霜剂、冻干制剂、片剂、胶囊的剂型；(c)选自控释制剂、速熔制剂、延时释放制剂、延长释放制剂、脉冲式释放制剂和混合的速释和控释制剂的剂型；或(d)(a)、(b)和(c)的任意组合。
21.对需要的个体的治疗方法，通过对其施用有效量的权利要求1-19的纳米结构的坎地沙坦或其药学可接受的酯、优选坎地沙坦西酯或共结晶来进行。
22.权利要求1-19的纳米结构的坎地沙坦或其药学可接受的酯、优选坎地沙坦西酯或共结晶用于制备药物中的用途。
23.权利要求1-19的在水中具有至少约0.4836mg/ml的溶解度的纳米结构的坎地沙坦或其药学可接受的酯、优选坎地沙坦西酯或共结晶在降低用于治疗高血压的剂量中的用途。
24.权利要求1-19的在生理介质中具有瞬时再分散性的纳米结构的坎地沙坦或其药学可接受的酯、优选坎地沙坦西酯或共结晶在治疗高血压中的用途。
25.权利要求1-19的在降低的剂量下具有减少的食物和副作用的纳米结构的坎地沙坦或其药学可接受的酯、优选坎地沙坦西酯或共结晶在治疗高血压中的用途。
26.权利要求1-19的在人胃肠道中具有增加的吸收的纳米结构的坎地沙坦或其药学可接受的酯、优选坎地沙坦西酯或共结晶在降低用于治疗高血压的剂量中的用途。
27.权利要求1-19的在降低的剂量下具有更快速起效的纳米结构的坎地沙坦或其药学可接受的酯、优选坎地沙坦西酯或共结晶在治疗高血压中的用途。
28.权利要求1-19的在降低的剂量下具有减少的变异性的纳米结构的坎地沙坦或其药学可接受的酯、优选坎地沙坦西酯或共结晶在治疗高血压中的用途。
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