CN102655856A - 纳米粒状奥美沙坦酯组合物、其制备方法及含有它们的药物组合物 - Google Patents

纳米粒状奥美沙坦酯组合物、其制备方法及含有它们的药物组合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及纳米结构(纳米粒状)的奥美沙坦或其可药用的酯、优选奥美沙坦酯或共晶体组合物、其制备方法和含有它们的药物组合物。本发明的奥美沙坦或其可药用的酯、优选奥美沙坦酯或共晶体的纳米粒具有小于约500nm的平均粒度。奥美沙坦酯是一种血管紧张素II受体拮抗剂，被用于治疗高血压。前药奥美沙坦酯由Daiichi Sankyo，Ltd.在世界范围内销售，由Daiichi Sankyo，Inc.在美国销售。

Description

纳米粒状奥美沙坦酯组合物、其制备方法及含有它们的药物组合物
发明领域
本发明涉及纳米结构(纳米粒状)的奥美沙坦或其可药用的酯、优选奥美沙坦酯(Olmesartan Medoxomil)或共晶体组合物、其制备方法和含有它们的药物组合物。
本发明的奥美沙坦或其可药用的酯、优选奥美沙坦酯或共晶体的纳米粒具有小于约500nm的平均粒度。奥美沙坦酯是一种血管紧张素II受体拮抗剂，被用于治疗高血压。前药奥美沙坦酯由Daiichi Sankyo，Ltd.在世界范围内销售，由Daiichi Sankyo，Inc.在美国销售。
发明背景
A.有关纳米粒形成/产生的背景
Nanoparticles development for Pharmaceutical Applications讨论了在开发用于药物递送系统的定制方案中出现的新技术。药物递送系统应当积极地影响药物或其它相关化学物质的体内吸收、分布、代谢和排泄的速率。此外，药物递送系统应当允许药物与其靶标受体结合和影响该受体的信号传送和活动。药物递送材料应当是相容的、易于结合特定药物并且在应用后能降解为可经由正常排泄途径代谢或排出的碎片。
一种不同的方法是产生纳米粒形式的活性成分(API)。
纳米粒和微粒组合物在例如US 20060281800、US 2007010592、WO20081491553、WO 2008149160中有记载。
API纳米粒可以采用例如研磨、匀化、沉淀技术或超临界流体技术来制备，如本领域已知的那样。制备纳米粒组合物的方法在US 5,718,388、US 5,862,999、US 5,665,331、US 5,543,133、WO 2008149155和EP20060126293中也有记载。
B.有关奥美沙坦酯的背景
奥美沙坦酯前药在通过胃肠道吸收的过程中被水解成奥美沙坦。奥美沙坦是一种选择性AT1亚型血管紧张素II受体拮抗剂。
奥美沙坦酯在化学上被描述为4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[p-(o-1H-四唑-5-基苯基)苄基]咪唑-5-甲酸2，3-二羟基-2-丁烯基酯，环2，3-碳酸酯。
其经验式为C29H30N6O6，结构式为：
奥美沙坦酯是分子量为558.59的白色至浅黄白色粉末或结晶性粉末。它几乎不溶于水，略溶于甲醇。可以获得作为膜包衣片剂用于口服使用的Benicar，其含有5mg、20mg或40mg奥美沙坦酯和以下非活性成分：羟丙基纤维素、乳糖、低取代羟丙基纤维素、硬脂酸镁、微晶纤维素、滑石粉、二氧化钛和黄色氧化铁(仅5mg)。
药物动力学
概况
奥美沙坦酯在胃肠道吸收过程中通过酯水解被迅速和完全地生物活化为奥美沙坦。奥美沙坦显示以双相方式消除，其终末消除半衰期为约13小时。在单次口服剂量一直到320mg和多次口服剂量一直到80mg后，奥美沙坦显示出线性药物动力学。对于每日给药一次，奥美沙坦在3至5天内达到稳态水平，并且未出现血浆内蓄积。
奥美沙坦的绝对生物利用度为约26％。在口服施用后1至2小时，奥美沙坦达到血浆峰浓度(Cmax)。食物不影响奥美沙坦的生物利用度。
代谢和排泄
在奥美沙坦酯在吸收过程中迅速和完全地转化为奥美沙坦后，实际上没有奥美沙坦的进一步代谢。奥美沙坦的总血浆清除率是1.3L/h，肾清除率是0.6L/h。约35％至50％的吸收剂量在尿液中回收，而剩余部分通过胆汁消除在粪便中。
分布
奥美沙坦与血浆蛋白高度结合(99％)并且不穿透红细胞。在充分高于推荐剂量所达到范围的血浆奥美沙坦浓度下蛋白结合是恒定的。
在大鼠中，如果有的话，通过血脑屏障的奥美沙坦是非常少的。奥美沙坦在大鼠中穿过胎盘屏障并分布给胎儿。奥美沙坦在大鼠中以低水平分布于奶中。
副作用
该药物的非常严重的过敏反应是不太可能的、但是是原因不明的皮疹、瘙痒、原因不明的头或颈(包括脸、嘴唇、舌头或咽喉)肿胀、喘鸣、呼吸或吞咽困难、头晕、头晕目眩或昏厥，可发生所产生的尿量减少。
由于奥美沙坦和奥美沙坦酯在水中的不溶性和低的生物利用度，在本领域有增加亲脂性/生物利用度/增加吸收/减少副作用/降低剂量/加快起效的需要，以克服与现有常规奥美沙坦酯制剂相关的问题。另外，这些问题可以通过表面修饰以减少奥美沙坦酯的首过效应或改变奥美沙坦酯的代谢而得以解决。除常规的奥美沙坦酯制剂外，透皮应用可减少达到奥美沙坦酯的预期作用所需要的时间。本发明满足了该需要。
发明描述
本发明描述了具有增加的亲脂性/生物利用度/增加的吸收和溶出速率/ 减少的副作用/降低的剂量/加快的起效的纳米粒状奥美沙坦、其可药用的酯、优选奥美沙坦酯和共晶体组合物。
如下文实施例中所示例的那样，不是稳定剂的每种组合都将产生稳定的纳米粒制剂。我们发现：采用所选的稳定剂、通过基于微流体的连续流动法可以制备稳定的奥美沙坦或其可药用的酯、优选奥美沙坦酯或共晶体纳米粒。
本发明包括包括以下成分的稳定的纳米粒状组合物：
(a)平均粒度小于约500nm的纳米粒状奥美沙坦或其可药用的酯、优选奥美沙坦酯或共晶体；和
(b)至少一种稳定剂，
其中组合物在连续流动反应器中制备。
本发明的组合物在连续流动反应器、优选在基于微流体的连续流动反应器中制备。
在本发明的组合物中，奥美沙坦或其可药用的酯、优选奥美沙坦酯或共晶体的平均粒度为500nm至50nm。
在本发明的组合物中：(a)基于奥美沙坦或其可药用的酯、优选奥美沙坦酯或共晶体和至少一种稳定剂且不包括其它赋形剂的总组合重量计算，奥美沙坦或其可药用的酯、优选奥美沙坦酯或共晶体的存在量选自约99.5％至约0.001％、约95％至约0.1％和约90％至约0.5％重量；(b)基于奥美沙坦或其可药用的酯、优选奥美沙坦酯或共晶体和至少一种稳定剂且不包括其它赋形剂的总组合干重量计算，稳定剂的存在量选自约0.5％至约99.999％重量、约5.0％至约99.9％重量和约10％至约99.5％重量；或者(c)(a)与(b)的组合。
在本发明的组合物中，奥美沙坦或其可药用的酯、优选奥美沙坦酯或共晶体可以以结晶相、无定形相、半结晶相、半无定形相和共晶体和以其任意多晶型物的混合物使用。
对于本发明的组合物的制备，可以使用的稳定剂包括非离子型、阴离子型、阳离子型、离子型和两性离子型表面活性剂。本发明中可以使用一种以上稳定剂的组合。在本发明中可以使用的有用稳定剂包括但不限于已知的有机和无机药用赋形剂。这类赋形剂包括各种聚合物、低分子量低聚物、天然产物和表面活性剂。
稳定剂的代表性实例包括：羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚(乙烯吡咯烷酮)、月桂硫酸钠、明胶、葡聚糖、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、十八十六醇、山梨坦酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯山梨坦脂肪酸酯(例如市售
Figure BDA0000136403680000051
产品，如
Figure BDA0000136403680000052
20和
Figure BDA0000136403680000053
80(ICI SpecialityChemicals))；聚乙二醇(例如3550和934(Union Carbide))、基于聚甲基丙烯酸酯的聚合物和共聚物
Figure BDA0000136403680000055
与1-乙烯基-2-吡咯烷酮的醋酸乙烯酯聚合物(PVP/VA共聚物)、十二烷基苯磺酸钠、生育酚聚乙二醇琥珀酸酯、聚乙氧基化蓖麻油及其衍生物、聚氧乙烯硬脂酸酯、甲基纤维素、羟乙基纤维素、醋酞纤维素、聚乙烯醇(PVA)、与环氧乙烷和甲醛的4-(1，1，3，3-四甲基丁基)-苯酚聚合物(又称为泰洛沙泊、superione和triton)、泊洛沙姆(例如普流罗尼克，它是环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物)；泊洛沙明(poloxamines)(例如Tetronic，又称为Poloxamine，它是由环氧丙烷和环氧乙烷依次加成到乙二胺上得到的四官能基嵌段共聚物(BASF Wyandotte Corporation，Parsippany，N.J.)；PEG-磷脂、PEG-胆固醇、PEG-胆固醇衍生物、PEG-维生素A、PEG-维生素E、溶菌酶、聚(2-乙基-2-
Figure BDA0000136403680000056
唑啉)、聚(甲基乙烯基醚)、乙烯基吡咯烷酮和醋酸乙烯酯的无规共聚物如Plasdone S630等。
有用的离子型稳定剂的实例包括但不限于聚合物、生物聚合物、多糖、纤维素、海藻酸盐、磷脂和非聚合化合物如两性离子型稳定剂、聚-n-甲基吡啶
Figure BDA0000136403680000057
蒽基吡啶
Figure BDA0000136403680000058
氯化物、阳离子磷脂、壳聚糖、聚赖氨酸、聚乙烯咪唑、Polybrene、聚甲基丙烯酸甲酯三甲基溴化铵溴化物(PMMTMABr)、苯扎氯铵、十六烷基三甲基溴化铵、己基癸基三甲基溴化铵(hexyldesyltrimethylammonium bromide，HDMAB)和聚(乙烯吡咯烷酮)-2-二甲基氨基乙基甲基丙烯酸二甲基硫酸酯。
本发明的组合物的优点包括但不限于：(1)较小的片剂或其它固体剂型尺寸和有益的经皮/局部应用；(2)与奥美沙坦酯的常规形式相比，获得相同药理作用所需的药物剂量较低；(3)与奥美沙坦酯的常规形式相比，生物利用度增加；(4)改进的药物动力学性质；(5)与相同活性化合物的常规形式相比，奥美沙坦或奥美沙坦酯纳米粒的溶出速率增加；(6)奥美沙坦或奥美沙坦酯纳米粒的代谢被改进。
对于本发明的组合物的制备，可以使用包括使用一种或多种稳定剂进行的连续溶剂-抗溶剂沉淀法或连续化学沉淀法的方法来形成纳米粒。
本发明的另一方面是纳米结构的奥美沙坦或其可药用的酯、优选奥美沙坦酯或共晶体的制备方法，该方法包括从奥美沙坦或其可药用的酯、优选奥美沙坦酯与一种或多种稳定剂的适当溶液中沉淀出纳米结构的奥美沙坦或其可药用的酯、优选奥美沙坦酯或共晶体，如果希望的话，在可药用酸或碱的存在下，在连续流动反应器中进行。
对于连续流动反应器，可以使用基于微流体的连续流动反应器。
所使用的基于微流体的连续流动反应器在出版物MicrofluidNanofluid DOI 10.1007/s10404-008-0257-9中由I.Hornyak、B.Borcsek和F.Darvas记载。
优选地，该方法可以如下进行：(1)将奥美沙坦或其可药用的酯、优选奥美沙坦酯和任选的一种或多种稳定剂溶于适宜的溶剂中；(2)将步骤(1)的配制物加入到包含一种或多种稳定剂和如果希望的话还包含可药用酸或碱的溶液中，和(3)使步骤(2)的配制物沉淀。
或者，该方法可以如下进行：(1)将奥美沙坦或其可药用的酯、优选奥美沙坦酯和一种或多种稳定剂溶于适宜的溶剂中；(2)将步骤(1)的配制物加入到任选包含一种或多种稳定剂和如果希望的话还包含可药用酸或碱的溶液中，和(3)使步骤(2)的配制物沉淀。
作为溶剂，在两个步骤中(a)可以使用两种不同的相互混溶的溶剂，其中仅溶于其中一种，或者(b)可以使用相同的溶剂，其中奥美沙坦或其可药用的酯、优选奥美沙坦酯形成了纳米结构的颗粒，在实际中，限制是所应用的稳定剂溶于所用的溶剂。
这类溶剂可以优选为二甲亚砜、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、丙酮、乙腈和吡啶。
纳米粒状奥美沙坦或其可药用的酯、优选奥美沙坦酯或共晶体的粒度可以受所用溶剂、流速和奥美沙坦或其可药用的酯、优选奥美沙坦酯或共晶体-稳定剂比例的影响。
本发明的另一方面涉及奥美沙坦或其可药用的酯、优选奥美沙坦酯或共晶体的纳米尺寸的固体形式在生物相关介质如生理盐水溶液、pH＝2.5HCl溶液中的良好/瞬时再分散性。
本发明的另一方面是包含本发明的稳定的纳米粒状奥美沙坦或其可药用的酯、优选奥美沙坦酯或其共晶体组合物和任选的可药用辅料的药物组合物。
本发明的药物组合物可以：(a)被配制用于选自口服、经肺、直肠、结肠、胃肠道外、脑池内、阴道内、腹膜内、眼、耳、局部、颊、鼻和外用施用的施用；(b)被配制为选自液体分散体、凝胶剂、气雾剂、软膏剂、乳剂、冷冻干燥制剂、片剂、胶囊剂的剂型；(c)被配制为选自控释制剂、速融制剂(fast melt formulations)、缓释制剂、延时释放制剂、脉冲释放制剂和混合型速释和控释制剂的剂型；或(d)(a)、(b)和(c)的任意组合。
组合物可以通过添加不同类型的用于口服施用、以固体、液体、阴道、直肠、局部(粉末、软膏剂或滴剂)或外用施用的赋形剂来配制。
虽然可以使用任意的可药用剂型，但是本发明的优选剂型是固体或液体(乳剂/软膏剂)剂型。
对于口服递送到人体内，纳米粒还可以以它们的水性分散体作为最终剂型进行施用。这是一种在形成纳米粒后不需要进一步加工的递送方式。但是，药物或聚合物在水性环境中差的稳定性以及药物差的味道可能需要将胶体颗粒掺合到固体剂型、即胶囊剂和片剂中。
或者，胶体颗粒的水性分散体可以作为液体被掺合到固体剂型中，例如通过将适宜的填充剂用胶体分散体制粒以形成颗粒。随后，该类颗粒可以被填充到胶囊中或压制成片剂。或者，通过在流化床中将分散体在作为载体的糖丸上涂层，可以形成纳米粒的固体形式。这些制备片芯或颗粒或丸的方法可以潜在地继之以包衣步骤以得到膜包衣片剂或者在胶囊中的膜包衣颗粒作为最终的剂型。
适于胃肠道外注射的组合物可以包含生理上可接受的无菌水性或非水性溶液、分散体、混悬剂或乳剂以及用于重构为无菌可注射溶液或分散体的无菌粉末。适宜的水性和非水性载体、稀释剂、溶剂或溶媒的实例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等)、其适宜的混合物、植物油(例如橄榄油)和可注射有机酯如油酸乙酯。可以例如通过使用包衣如卵磷脂、在分散体的情况下通过维持所需的粒度以及通过使用表面活性剂来维持适当的流动性。
用于口服施用的固体剂型包括但不限于胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒。在这类固体剂型中，活性剂与至少一种如下物质混合：(a)一种或多种惰性赋形剂(或载体)，例如柠檬酸钠或磷酸二钙；(b)填充剂或增量剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(c)粘合剂，例如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚(乙烯吡咯烷酮)、蔗糖和阿拉伯胶；(d)保湿剂，例如甘油；(e)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、一些复合硅酸盐和碳酸钠；(f)溶出阻滞剂，例如石蜡；(g)吸收促进剂，例如季铵盐化合物；(h)润湿剂，例如十六醇和单硬脂酸甘油酯；(i)吸收剂，例如白陶土和膨润土；和(j)润滑剂，例如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂硫酸钠或其混合物。对于胶囊剂、片剂和丸剂，剂型还可以包含缓冲剂。
用于口服施用的液体剂型包括可药用的乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。除奥美沙坦或奥美沙坦酯外，液体剂型可以包含本领域常用的惰性稀释剂如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂。示例性的乳化剂有乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油如棉籽油、花生油、玉米胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇、山梨坦脂肪酸酯或这些物质的混合物，等等。
除这类惰性稀释剂外，组合物还可以包括佐剂，例如润湿剂、乳化和助悬剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂。
与常规的奥美沙坦酯形式相比，本发明的药物组合物显示出增加的亲 脂性/生物利用度/增加的吸收和溶出速率/减少的副作用/降低的剂量/加快 的起效。
本发明还涉及使用本文公开的新的奥美沙坦和奥美沙坦酯纳米粒治疗高血压的方法。
A.本发明的奥美沙坦和奥美沙坦酯纳米粒的优选特征
1.增加的生物利用度
与现有技术中已知的常规奥美沙坦酯制剂相比，本发明的纳米粒状奥美沙坦酯组合物意欲呈现增加的生物利用度和需要较小的剂量。
实施例1：
禁食状态的雄性Sprague-Dawley大鼠的体内药物动力学试验：参比活性药物成分与纳米结构的奥美沙坦酯的比较
实验方案
禁食状态的雄性Sprague-Dawley大鼠的比较性体内药物动力学试验参比奥美沙坦酯的单次口服剂量为20mg/kg，纳米结构的奥美沙坦酯制剂的单次口服剂量为75.8mg/kg，其相当于20mg/kg活性剂。经由胃管施用两种试验物质，给药体积为5ml/kg。试验物质的溶媒是补充有0.25％甲基纤维素的无菌0.9％NaCl溶液，在治疗期间通过连续搅拌使混悬剂保持均匀以使沉降产生的误差最小。
动物
在控制温度和光线的条件下，以标准啮齿动物颗粒饮食(Bioplan Ltd，Isaszeg，匈牙利)维持雄性Wistar大鼠(购自Laboratory Animal Center，塞格德大学)，随意饮用自来水。适应期为至少4天。将大鼠随机分为6组，每组用于在奥美沙坦酯治疗后在不同时间取血样。所有动物在口服治疗前禁食16小时。在奥美沙坦酯治疗后，用氟烷使动物麻醉，在15、30、45、60、120和360分钟通过心脏穿刺取血。所有动物在治疗后立即供应水。最后一组大鼠(在360分钟处死的大鼠)在治疗后120分钟可使用标准啮齿类动物食物。通过在60分钟内将凝固的血离心(7000rpm，10分钟，4℃)制备了血清样品，于-20℃保存直到分析。
样品制备
将200μl血清的等分式样与20μl内标工作溶液和1.2ml用于蛋白质沉淀的甲醇合并。将混合物涡旋1分钟，于4℃和12000rpm离心10分钟。上清液用氮气流于40℃蒸发至干，用200μl水-甲醇(50∶50，v/v)重构，取20μl注入到HPLC系统中。采用由通过奥美沙坦酯酶促水解制得的奥美沙坦所建立的标准曲线测定了奥美沙坦血清浓度。
统计分析
通过GraphPad Prism 4.0(GraphPad软件，圣地亚哥，美国)进行了统计分析和画图。
结论
参比活性药物和纳米结构的奥美沙坦酯治疗均产生了可检测的血清奥美沙坦浓度，其在口服施用20mg/kg试验物质后在15-360分钟的间隔中呈现出双相曲线。来自纳米结构配方的奥美沙坦酯吸收明显比施用参比物质后的吸收更快和更完全。在纳米结构的奥美沙坦酯治疗后，最大血清奥美沙坦浓度(Cmax)是7.885±1.915μg/ml，而对于参比制剂为1.802±0.400μg/ml。此外，在较早的时间点观察到Cmax(参比和纳米结构制剂的tmax分别＝120分钟和60分钟)。
已经计算了15至360分钟之间的血清浓度曲线下面积(AUC15-360分钟)，以表征试验物质的吸收程度。参比化合物和纳米结构配方的AUC15-360分钟分别为382.5μg＊min/ml和1228.0μg＊min/ml。两个AUC值的比例(AUC15-360分钟(纳米尺寸的)/AUC15-360分钟(参比))是3.4(图1)。
图1：口服施用20mg/kg纳米结构和参比试验物质后奥美沙坦的血清浓度
2.本发明的纳米粒状奥美沙坦酯组合物的溶出曲线
本发明的纳米粒状奥美沙坦和奥美沙坦酯组合物由于粒度减小和独特的纳米结构颗粒的形成而具有增加的溶解度和溶出曲线。所施用活性剂的快速溶出是优选的，因为较快的溶出通常导致较快的起效和较高的生物利用度。
实施例2：
实验方案
溶解度的测定(Cmax)
纳米结构的奥美沙坦酯与参比API相比的溶解度在蒸馏水中通过UV-VIS测定法(Agilent 8453)于254nm波长和室温下测定。通过0.20μm一次性注射器滤器过滤再分散的样品。为了检测溶液中的纳米粒存在，将其通过于670nm波长处操作的红色激光指示器进行照射。如果没有观察到散射，则过滤是成功的，溶液不含纳米粒。
溶出试验
通过将9.5mg纳米结构的奥美沙坦酯粉末(含2.5mg奥美沙坦酯)和2.5mg参比奥美沙坦酯在10mL蒸馏水中再分散进行了溶出试验。将混悬液搅拌1、5、10、15、20、30和60分钟，然后将其通过0.20μm一次性注射器滤器过滤。通过UV-VIS分光光度计(Agilent 8453)测定了奥美沙坦酯的浓度。
结果
Cmax的测啶
进行再分散性试验以测定纳米结构的奥美沙坦酯的溶解度。对于再分散的纳米结构的奥美沙坦酯，其平均粒度以基于强度的平均值计为283nm，以数平均值计为266nm。d(90)值以基于强度的和数平均值计分别为382和318nm。纳米结构的奥美沙坦酯的溶解度为0.07mg/mL，比奥美沙坦酯在蒸馏水中的溶解度高9倍(图2)。
图2：奥美沙坦酯的溶解度的增加
对比溶出试验
由于实施例6的纳米结构的奥美沙坦酯的瞬时再分散性，组合物的奥美沙坦酯内容物有10％以上通过再分散立即溶解。在10分钟内，含有再分散纳米结构颗粒的溶液达到其饱和状态，溶解的奥美沙坦酯含量为0.0703mg/mL，其与纳米结构的奥美沙坦酯的溶解度具有良好相关性(图3)。
图3：参比奥美沙坦酯和纳米结构的奥美沙坦酯的对比溶出试验
3.通过本发明的纳米粒状奥美沙坦酯组合物的无定形/部分结晶/结晶/ 多晶型/共晶体状态的增加的溶解度
固体药物的化学稳定性受药物结晶状态的影响。许多药物物质显示出多晶现象。每种结晶状态具有不同的化学反应性。无定形形式的药物的稳定性通常低于结晶形式的药物的稳定性，因为无定形状态具有较高的自由能水平。
由机械应激如研磨所带来的固体药物的化学稳定性降低产生了结晶状态的变化。
固体药物的化学稳定性还通过表面积差异受到药物结晶状态的影响。对于在药物固体表面进行的反应，表面积增加可增加参与反应的药物的量。
实施例3：
晶体结构的测定
当与结晶参比比较时，本发明的稳定的部分结晶、结晶、多晶形或无定形纳米结构的奥美沙坦酯组合物由于其表面积增加而显示出显著增加的溶解度。
通过X射线衍射分析研究了通过连续流动纳米沉淀法制备的奥美沙坦酯纳米粒的结构(Philips PW1050/1870RTG粉末衍射仪)。测定结果显示，纳米结构的奥美沙坦酯组合物是结晶性的(见图4)。在纳米尺寸的奥美沙坦酯的XRD衍射图中可以发现晶体奥美沙坦酯的特征性反射，但强度较低(图4)。
图4：参比奥美沙坦酯和本发明的纳米结构的奥美沙坦酯组合物的X-射线衍射图
4.本发明的纳米粒状奥美沙坦酯组合物的再分散性质
本发明的纳米粒状奥美沙坦酯组合物的其它特征是：通过表面活性剂/聚合物稳定的干燥纳米粒可以瞬时再分散或者采用常规再分散剂如甘露醇、蔗糖再分散。
实施例4：
通过将5mg纳米尺寸的奥美沙坦酯粉末分散于5mL蒸馏水中进行了纳米结构的奥美沙坦酯粉末的再分散。在添加蒸馏水后，用手轻摇小瓶，得到纳米结构的奥美沙坦酯颗粒的胶体分散体，如图5所示。再分散颗粒的粒度和粒尺寸布可参见图6。
图5：纳米结构的奥美沙坦酯在蒸馏水中的瞬时再分散
图6：再分散前后奥美沙坦酯纳米粒的尺寸和尺寸分布
5.增加本发明的纳米粒状奥美沙坦酯组合物的吸收和渗透性质的增强 的亲脂性
由于细胞膜的磷脂性质，一定程度的亲脂性往往是药物化合物不仅是在口服施用后通过肠壁被吸收、而且还可能在靶标组织发挥其药理作用的要求(F.Kesisoglou等人/Advanced Drug Delivery Review 59(2007)631-644)。
通过在沉淀过程中使用亲脂性稳定剂或/和在聚合骨架上具有亲脂性侧基的稳定剂和/或两亲性稳定剂可以增加奥美沙坦和奥美沙坦酯的亲脂性。由于所应用稳定剂的亲脂性或亲脂侧基，不仅可以增加本发明的奥美沙坦和奥美沙坦酯纳米粒的亲脂性，而且可以增加其吸收和渗透。
例如采用壳聚糖，其可以增加肠上皮的细胞旁渗透性，这归因于跨粘膜吸收增加。
大多数用于药物递送目的的两亲性共聚物含有聚酯或聚(氨基酸)衍生物作为疏水片段。大多数具有药用价值的聚醚属于泊洛沙姆家族，即聚丙二醇和聚乙二醇的嵌段共聚物。
6.本发明的纳米粒状奥美沙坦酯组合物的较快的表面润湿性质
为了使奥美沙坦和奥美沙坦酯溶解，首先其表面必须被周围流体润湿。纳米尺寸的无定形/结晶/多晶形形式具有在化学上随机的表面，其由于稳定剂和活性药物成分的性质而表现出疏水和亲水相互作用，这可导致改善的润湿性。如果本发明的奥美沙坦和奥美沙坦酯的表面被亲水性基团/稳定剂所功能化，则较高程度的亲水性引起比原结晶形式快的表面润湿和快的溶出。本发明的奥美沙坦和奥美沙坦酯纳米粒的这种改进的性质得到再分散性试验的结果(见图5)的支持。由于较大的表面、纳米粒的多晶型特性和稳定剂(例如泊洛沙姆-普流罗尼克PE 10500)的亲水性基团，表面润湿比结晶形式快。
B.组合物
本发明提供了纳米尺寸的奥美沙坦和奥美沙坦酯纳米结构颗粒形成，包含至少一种稳定剂以在空间上和/或静电上稳定它们。
稳定剂优选与奥美沙坦和奥美沙坦酯联合或相互作用，但是不与奥美沙坦和奥美沙坦酯或它们自身发生化学反应。
本发明的奥美沙坦和奥美沙坦酯纳米粒可以通过溶剂-抗溶剂沉淀法、使用稳定剂来形成。所制备的纳米尺寸的奥美沙坦和奥美沙坦酯的胶体溶液的稳定性可以通过组合另外稳定剂(其可以作为第二种空间或静电稳定剂起作用)来增加。而且，采用另外的稳定剂，可以降低和控制本发明的奥美沙坦和奥美沙坦酯的粒度。
奥美沙坦酯纳米粒的粒度
本发明含有奥美沙坦酯纳米粒，其具有小于约500nm的平均粒度，如通过动态光散射法所测定的那样。
“小于约500nm的平均粒度”是指当通过上述技术测定时至少50％的奥美沙坦酯纳米粒以数/强度计具有小于平均值的粒度，即小于约500nm，等等。
实施例5：
在实验中，在基于微流体的连续流动反应器中制备奥美沙坦酯纳米粒。将溶于100mL DMSO中的200mg奥美沙坦酯、40mg十二烷基硫酸钠和200mg普流罗尼克6800用作起始溶液。将所制备的溶液采用进料单元以0.5mL/min的流速通入反应器单元中。同时，采用第二进料单元使蒸馏水以2mL/min的流速通入混合单元中，在那里它与来自第一反应器单元的含奥美沙坦酯的溶液混合。由于水通入混合单元而引起化学沉淀，在大气压下连续产生了纳米粒。使所产生的胶体溶液通过第二反应器单元进入整合在装置上的动态光散射单元(Nanotrac)中，所述动态光散射单元可连续检测所获得的纳米粒的粒度。通过改变流速、压力和稳定剂的类型，可以在宽范围内控制纳米粒的尺寸(见图7)。通过稳定剂(普流罗尼克6800)的量可以控制奥美沙坦酯颗粒的粒度和尺寸分布，如图8所示。在最佳情形中，奥美沙坦酯颗粒的粒度是359nm。
图7：采用不同稳定剂的奥美沙坦酯纳米粒的粒度和尺寸分布
图8：奥美沙坦酯-稳定剂比例对奥美沙坦酯纳米粒的粒度和尺寸分布的影响
实施例6：
在实验中，在基于微流体的连续流动反应器中制备奥美沙坦酯纳米粒。将溶于100mL乙醇中的500mg奥美沙坦酯和1g普流罗尼克PE 10500用作起始溶液。将所制备的溶液采用进料单元以1mL/min的流速通入反应器单元中。同时，采用第二进料单元使聚(乙二醇)(PEG 2000)在蒸馏水中的0.05％溶液以7mL/min的流速通入混合单元中，在那里它与来自第一反应器单元的含奥美沙坦酯的溶液混合。由于水通入混合单元而引起化学沉淀，在大气压下连续产生了纳米粒。使所产生的胶体溶液通过第二反应器单元进入整合在装置上的动态光散射单元(Nanotrac)中，所述动态光散射单元可连续检测所获得的纳米粒的粒度。通过改变流速和稳定剂的类型，可以在宽范围内控制纳米粒的尺寸。通过流速可以控制奥美沙坦酯颗粒的粒度和尺寸分布，如图9所示。在最佳情形中，奥美沙坦酯颗粒的粒度是445nm(见表1)。
图9：流速对奥美沙坦酯纳米粒的粒度和尺寸分布的影响
表1：流速对奥美沙坦酯的粒度的影响
实施例7：
载有奥美沙坦酯纳米粒的乳剂
于室温将1.3g卡波普971在剧烈搅拌下溶于100mL通过实施例6所述的方法合成的奥美沙坦酯胶体溶液中，制备100ml含奥美沙坦酯纳米粒的凝胶剂。
权利要求书(按照条约第19条的修改)
1.纳米结构的奥美沙坦或其可药用的酯，具有小于约500nm、优选为500nm至50nm的平均粒度。
2.根据权利要求1的纳米结构的奥美沙坦的酯，其中所述的奥美沙坦的可药用的酯是奥美沙坦酯。
3.稳定的纳米结构的组合物，其包含：
(a)平均粒度小于约500nm、优选为500nm至50nm的纳米结构的奥美沙坦或其可药用的酯；和
(b)至少一种稳定剂。
4.根据权利要求3的稳定的纳米结构的组合物，其中组合物在连续流动反应器中制备，优选在基于微流体的连续流动反应器中制备。
5.根据权利要求3或4的稳定的纳米结构的组合物，其中所述的奥美沙坦的可药用的酯是奥美沙坦酯。
6.根据权利要求3至5任一项的稳定的纳米结构的组合物，其中稳定剂选自羟丙基甲基纤维素、醋酞纤维素、羟丙基纤维素、聚(乙烯吡咯烷酮)、月桂硫酸钠、明胶、葡聚糖、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、十八十六醇、山梨坦酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、基于聚甲基丙烯酸酯的聚合物和共聚物、与1-乙烯基-2-吡咯烷酮的醋酸乙烯酯聚合物(PVP/VA共聚物)、十二烷基苯磺酸钠、生育酚聚乙二醇琥珀酸酯、聚乙氧基化蓖麻油及其衍生物、聚氧乙烯山梨坦脂肪酸酯；聚乙二醇、聚氧乙烯硬脂酸酯、甲基纤维素、羟乙基纤维素、聚乙烯醇、与环氧乙烷和甲醛的4-(1，1，3，3-四甲基丁基)-苯酚聚合物、泊洛沙姆；泊洛沙明，它是由环氧丙烷和环氧乙烷依次加成到乙二胺上得到的四官能基嵌段共聚物；PEG-磷脂、PEG-胆固醇、PEG-胆固醇衍生物、PEG-维生素A、PEG-维生素E、溶菌酶、聚(2-乙基-2-
Figure FDA0000136403730000011
唑啉)、聚(甲基乙烯基醚)、乙烯基吡咯烷酮和醋酸乙烯酯的无规共聚物。
7.纳米结构的奥美沙坦或其可药用的酯的制备方法，该方法包括从奥美沙坦或其可药用的酯与一种或多种稳定剂的适当溶液中沉淀出纳米结构的奥美沙坦或其可药用的酯，如果希望的话，在可药用酸或碱的存在下，在连续流动反应器中进行，优选在基于微流体的连续流动反应器中进行。
8.根据权利要求7的方法，该方法包括：(1)将奥美沙坦或其可药用的酯和任选的一种或多种稳定剂溶于适宜的溶剂中；(2)将步骤(1)的配制物加入到包含一种或多种稳定剂和如果希望的话还包含可药用酸或碱的溶液中，和(3)使步骤(2)的配制物沉淀。
9.根据权利要求8至10任一项的方法，该方法包括使用两种不同的相互混溶的溶剂，其中奥美沙坦或其可药用的酯仅溶于其中一种。
10.根据权利要求7至9任一项的方法，其中所述的奥美沙坦的可药用的酯是奥美沙坦酯。
11.药物组合物，包含权利要求1或2的纳米结构的奥美沙坦或其可药用的酯或者权利要求3至6任一项的稳定的纳米结构的组合物以及可药用辅料。
12.权利要求1或2的纳米结构的奥美沙坦或其可药用的酯或者权利要求3至6任一项的稳定的纳米结构的组合物在制备药剂中的用途。
13.权利要求1或2的纳米结构的奥美沙坦或其可药用的酯或者权利要求3至6任一项的稳定的纳米结构的组合物在治疗血压中的用途。
14.根据权利要求12或3的用途，其中所述的纳米结构的奥美沙坦或其可药用的酯或者所述的组合物具有：
-至少约0.07mg/ml的在水中的溶解度，
-在生理介质中的瞬时再分散性，
-减少的副作用，
-增加的在人胃肠道中的吸收，
-较快的起效，
用于降低所用剂量。
15.治疗需要治疗高血压的对象的方法，该方法通过给所述对象施用有效量的权利要求1或2的纳米结构的奥美沙坦或其可药用的酯或者权利要求3至6任一项的稳定的纳米结构的组合物来进行。

Claims (28)

1.纳米结构的奥美沙坦、其可药用的酯、优选奥美沙坦酯和共晶体，具有小于约500nm的平均粒度。
2.根据权利要求1的纳米结构的奥美沙坦、其可药用的酯、优选奥美沙坦酯和共晶体，其中平均粒度为500nm至50nm。
3.根据权利要求1的纳米结构的奥美沙坦，其中平均粒度为500nm至50nm。
4.根据权利要求1的纳米结构的奥美沙坦的酯、优选奥美沙坦酯，其中平均粒度为500nm至50nm。
5.稳定的纳米结构的组合物，其包含：
(a)平均粒度小于约500nm的纳米结构的奥美沙坦或其可药用的酯、优选奥美沙坦酯或共晶体；和
(b)至少一种稳定剂。
6.根据权利要求3的稳定的纳米结构的组合物，其包含：
(a)平均粒度小于约500nm的纳米结构的奥美沙坦或其可药用的酯、优选奥美沙坦酯或共晶体；和
(b)至少一种稳定剂，
其中组合物在连续流动反应器中制备。
7.根据权利要求4的稳定的纳米结构的组合物，其包含：
(a)平均粒度小于约500nm的纳米结构的奥美沙坦或其可药用的酯、优选奥美沙坦酯或共晶体；和
(b)至少一种稳定剂，
其中组合物在基于微流体的连续流动反应器中制备。
8.根据权利要求6-8的组合物，其包含平均粒度为500nm至50nm的纳米结构的奥美沙坦。
9.根据权利要求6-8的组合物，其包含平均粒度为500nm至50nm的纳米结构的奥美沙坦酯。
10.根据权利要求6-10的组合物，其中：(a)基于奥美沙坦或其可药用的酯、优选奥美沙坦酯或共晶体和至少一种稳定剂且不包括其它赋形剂的总组合重量计算，奥美沙坦或其可药用的酯、优选奥美沙坦酯或共晶体的存在量选自约99.5％至约0.001％、约95％至约0.1％和约90％至约0.5％重量；(b)基于奥美沙坦或其可药用的酯、优选奥美沙坦酯或共晶体和至少一种稳定剂且不包括其它赋形剂的总组合干重量计算，稳定剂的存在量选自约0.5％至约99.999％重量、约5.0％至约99.9％重量和约10％至约99.5％重量；或者(c)(a)与(b)的组合。
11.根据权利要求6-12的组合物，其中奥美沙坦或其可药用的酯、优选奥美沙坦酯或共晶体选自结晶相、无定形相、半结晶相、半无定形相和共晶体和其任意多晶型物的混合物。
12.权利要求1-12的组合物，包含以下物质作为稳定剂：羟丙基甲基纤维素、醋酞纤维素、羟丙基纤维素、聚(乙烯吡咯烷酮)、月桂硫酸钠、明胶、葡聚糖、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、十八十六醇、山梨坦酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、基于聚甲基丙烯酸酯的聚合物和共聚物、与1-乙烯基-2-吡咯烷酮的醋酸乙烯酯聚合物(PVP/VA共聚物)、十二烷基苯磺酸钠、生育酚聚乙二醇琥珀酸酯、聚乙氧基化蓖麻油及其衍生物、聚氧乙烯山梨坦脂肪酸酯；聚乙二醇、聚氧乙烯硬脂酸酯、甲基纤维素、羟乙基纤维素、聚乙烯醇、与环氧乙烷和甲醛的4-(1，1，3，3-四甲基丁基)-苯酚聚合物、泊洛沙姆；泊洛沙明，它是由环氧丙烷和环氧乙烷依次加成到乙二胺上得到的四官能基嵌段共聚物；PEG-磷脂、PEG-胆固醇、PEG-胆固醇衍生物、PEG-维生素A、PEG-维生素E、溶菌酶、聚(2-乙基-2-
Figure FDA0000136403670000021
唑啉)、聚(甲基乙烯基醚)、乙烯基吡咯烷酮和醋酸乙烯酯的无规共聚物。
13.权利要求1-13的组合物，包含以下物质作为另外的稳定剂：羟丙基纤维素衍生物，任意其它稳定剂，优选权利要求9的两种稳定剂的组合，和/或月桂基三甲基氯化铵、烷基苄基甲基氯化铵、烷基苄基二甲基溴化铵、苄基三甲基溴化铵、苯扎氯铵、十六烷基三甲基溴化铵。
14.根据权利要求1至14的纳米结构的奥美沙坦或其可药用的酯、优选奥美沙坦酯或共晶体的制备方法，该方法包括从奥美沙坦或其可药用的酯、优选奥美沙坦酯与一种或多种稳定剂的适当溶液中沉淀出纳米结构的奥美沙坦或其可药用的酯、优选奥美沙坦酯或共晶体，如果希望的话，在可药用酸或碱的存在下，在连续流动反应器中进行。
15.根据权利要求15的方法，使用基于微流体的连续流动反应器作为连续流动反应器。
16.根据权利要求15-16的方法，该方法包括：(1)将奥美沙坦或其可药用的酯、优选奥美沙坦酯和任选的一种或多种稳定剂溶于适宜的溶剂中；(2)将步骤(1)的配制物加入到包含一种或多种稳定剂和如果希望的话还包含可药用酸或碱的溶液中，和(3)使步骤(2)的配制物沉淀。
17.根据权利要求15-16的方法，该方法包括：(1)将奥美沙坦或其可药用的酯、优选奥美沙坦酯和一种或多种稳定剂溶于适宜的溶剂中；(2)将步骤(1)的配制物加入到任选包含一种或多种稳定剂和如果希望的话还包含可药用酸或碱的溶液中，和(3)使步骤(2)的配制物沉淀。
18.根据权利要求15-18的方法，该方法包括：在两个步骤中(a)使用两种不同的相互混溶的溶剂，其中奥美沙坦或其可药用的酯、优选奥美沙坦酯仅溶于其中一种，或者(b)使用相同的溶剂，其中奥美沙坦或其可药用的酯、优选奥美沙坦酯或共晶体形成了纳米结构的颗粒，在实际中，限制是所应用的稳定剂溶于所用的溶剂。
19.药物组合物，包含权利要求1-19的纳米结构的奥美沙坦或其可药用的酯、优选奥美沙坦酯或共晶体以及任选的可药用辅料。
20.权利要求20的药物组合物，其中组合物(a)被配制用于选自口服、经肺、直肠、结肠、胃肠道外、脑池内、阴道内、腹膜内、眼、耳、局部、颊、鼻和外用施用的施用；(b)被配制为选自液体分散体、凝胶剂、气雾剂、软膏剂、乳剂、冷冻干燥制剂、片剂、胶囊剂的剂型；(c)被配制为选自控释制剂、速融制剂、缓释制剂、延时释放制剂、脉冲释放制剂和混合型速释和控释制剂的剂型；或(d)(a)、(b)和(c)的任意组合。
21.治疗有需要的对象的方法，该方法通过给所述对象施用有效量的权利要求1-19的纳米结构的奥美沙坦或其可药用的酯、优选奥美沙坦酯或共晶体来进行。
22.权利要求1-19的纳米结构的奥美沙坦或其可药用的酯、优选奥美沙坦酯或共晶体在制备药剂中的用途。
23.具有至少约0.07mg/ml的在水中的溶解度的权利要求1-19的纳米结构的奥美沙坦或其可药用的酯、优选奥美沙坦酯或共晶体在降低治疗高血压中所用的剂量中的用途。
24.具有在生理介质中的瞬时再分散性的权利要求1-19的纳米结构的奥美沙坦或其可药用的酯、优选奥美沙坦酯或共晶体在治疗高血压中的用途。
25.具有减少的食物和副作用的权利要求1-19的纳米结构的奥美沙坦或其可药用的酯、优选奥美沙坦酯或共晶体在降低治疗高血压中所用的剂量中的用途。
26.具有增加的在人胃肠道中的吸收的权利要求1-19的纳米结构的奥美沙坦或其可药用的酯、优选奥美沙坦酯或共晶体在降低治疗高血压中所用的剂量中的用途。
27.具有较快的起效的权利要求1-19的纳米结构的奥美沙坦或其可药用的酯、优选奥美沙坦酯或共晶体在降低治疗高血压中的剂量中的用途。
28.变异性降低的权利要求1-19的纳米结构的奥美沙坦或其可药用的酯、优选奥美沙坦酯或共晶体在降低治疗高血压中的剂量中的用途。
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