WO2006087919A1 - 難水溶性物質含有微細化組成物 - Google Patents

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WO2006087919A1
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water
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Hiroshi Suzuki
Tomohiro Yoshinari
Naomi Nagaoka
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Takeda Pharmaceutical Company Limited
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Definitions

  • the present invention relates to a composition containing a poorly water-soluble substance, which is used in the fields of medicine and food, and more specifically, a yarn composition having improved absorbability of a hardly water-soluble substance and a method for producing the same And its use.
  • Solubilization, solid dispersion, and refinement by adding cyclodextrin or the like are known as methods for improving the absorption of a hardly water-soluble substance from the digestive tract and suppressing variations thereof (WO 96/01) 9 2 3 9 publication, WO 0 2/0 4 8 1 4 2 publication). That is, it is known to refine a poorly water-soluble substance in order to improve absorption of the poorly water-soluble substance and to suppress dispersion of absorption.
  • dry pulverization using a jet mill or the like is generally used as a method for refining a poorly water-soluble substance. In the dry pulverization, the surface area increases as the pulverization proceeds, and reaggregation occurs. It is difficult to pulverize until the diameter is less than a few microns (ie the particle size to be reached is limited to a few microns as the median diameter).
  • a build-up method in which larger particles are gradually formed from a dissolved state such as crystallization.
  • the build-up methods such as crystallization and crystallization usually require that a poorly water-soluble substance is once dissolved in a good solvent such as an organic solvent and then added to the poor solvent.
  • a good solvent such as an organic solvent
  • a poorly water-soluble substance that has been refined to a level where the median diameter is several microns or less by the build-up method is a recrystallization operation for preparing giant crystals for purification and is used because it is a fine crystal. Solvent and the like are likely to remain.
  • a solvent other than water remains, the residual amount must be measured to ensure safety. There is no problem.
  • wet pulverization usually allows pulverization to a finer particle size than dry pulverization, but the pulverization ability varies depending on the selection of the dispersion stabilizer and the amount of addition of the dispersion stabilizer. Depending on the type of active substance, it is necessary to scrutinize the grinding formulation (selection of dispersion stabilizer and the amount added) individually. In addition, even if the pulverization formula is adjusted, it is not always easy to reduce the median size to a level of several microns or less, and it is substantially possible to improve the absorption or dispersion of absorption of poorly water-soluble substances. It was difficult.
  • the problem to be solved by the present invention is that the poorly water-soluble substance is sufficiently refined to improve the absorbability of the hardly water-soluble substance (preferably, the absorption is improved, and
  • the present invention also provides a refined yarn and composition containing a poorly water-soluble substance, a production method thereof, and a use thereof. Disclosure of the invention
  • the present inventors have wet-pulverized a composition in which a polyvinylpyrrolidone or a bienolepyrrolidone-butylacetate copolymer is combined with a poorly water-soluble substance.
  • a poly (pyrrole pyrrolidone) or a 'bipyrrol pyrrolidone-vinyl acetate copolymer together with an auxiliary dispersion stabilizer' in a water-insoluble substance The present invention was completed by discovering that a poorly water-soluble substance was efficiently pulverized without depending on the physical properties of the active substance, and that its absorbability was improved.
  • the present invention is as follows.
  • a composition having a median diameter of 1 ⁇ or less comprising (i) a poorly water-soluble substance and (ii) polyvinylpyrrolidone or vinylpyrrolidone-butylacetate copolymer.
  • composition according to (1) or (2) above which has a 90% frequency particle size of 2; m or less.
  • auxiliary dispersion stabilizer is at least one selected from a surfactant, a hydrophilic polymer, a cyclodextrin derivative and a cholic acid derivative.
  • composition according to the above (2), wherein the auxiliary dispersion stabilizer is a long-chain alkyl sulfate.
  • the long-chain alkyl sulfate is sodium laurinole sulfate.
  • composition according to (1) or (2) above which is a powdery solid composition.
  • composition according to the above (1) or (2) wherein the composition is used as a suspension dispersed in a liquid.
  • composition as described in (1) above which comprises a step of pulverizing (i) a poorly water-soluble substance and (ii) polyvinylpyrrolidone or bullpyrrolidone mono-bluate copolymer in a liquid. Manufacturing method.
  • the solid content concentration of the (i) poorly water-soluble substance in the liquid is 10 to 60 weights. /.
  • the poorly water-soluble substance has a crystalline polymorph, and powerfully has the lowest melting point.
  • the melting point of the crystalline polymorph shown above is 140 ° C or higher
  • the temperature immediately before the inflow of the composition during high-pressure homogenizer operation is 100 ° C lower than the melting point of the poorly water-soluble substance
  • the method according to (22) above, which is a temperature is a temperature.
  • a medicine or food comprising the composition according to (1) or (2) above.
  • absorption refers to “absorption from the gastrointestinal tract (sex)”
  • variation of absorption refers to individual differences and daily fluctuations in the in vivo environment, meal conditions, etc. Refers to fluctuations in absorption due to Brief Description of Drawings
  • Fig. 1 is a powder X-ray diffraction chart of diphepine (before powdering).
  • Fig. 2 is a powder X-ray diffraction chart of diphepine (after grinding).
  • the present invention is a composition having a median diameter of 1 ⁇ or less, comprising (i) a poorly water-soluble substance and (ii) polybutylpyrrolidone or vinylpyrrolidone-vinylacetate copolymer, A composition having a median diameter of 1 ⁇ or less, comprising (i) a poorly water-soluble substance, (ii) polyvinylpyrrolidone or burylpyrrolidone mono-butyl acetate copolymer, and (iii) an auxiliary dispersion stabilizer. It is a thing. “Having a median diameter of 1 ⁇ or less” means “containing a hardly water-soluble substance having a median diameter of 1 ⁇ or less”.
  • the present invention can be applied to a wide range of compositions containing a poorly water-soluble substance as an active ingredient in pharmaceuticals, quasi drugs and foods.
  • Examples of the “(i) poorly water-soluble substance” used in the present invention include synthetic compounds, fermentation products, peptides, proteins, cells, tissue extracts, etc., but due to their low solubility, There is no particular limitation as long as absorption is low, and absorption varies due to individual differences and daily fluctuations in the in vivo environment, eating conditions, and the like.
  • stomach pH is different from that of healthy individuals.
  • stomach pH differs for each sputum.
  • Meal conditions refers to the difference in the timing of taking meals and the content of meals.
  • Differences in the contents of meals refers to differences in the balance or amount of nutritional components such as high-calorie meals and low-powered Lie meals.
  • the poorly water-soluble substances have different solubility due to changes in various conditions of the in vivo environment, and as a result, the absorption often varies.
  • the poorly water-soluble substance may be a free form or a salt.
  • the salt include pharmacologically acceptable salts such as metal salts, salts with inorganic acids, salts with organic acids, salts with acidic amino acids, and the like.
  • the metal salt include alkali metal salts such as sodium salt and strong salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt, magnesium salt and barium salt;
  • the salt with inorganic acid include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like.
  • salts with organic acids include formic acid, oxalic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, succinic acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, ⁇ — Salts with toluenesulfonic acid and the like.
  • salt with acidic amino acid include salts with aspartic acid, glutamic acid and the like.
  • the poorly water-soluble substance used in the present invention may be one having low biological membrane permeability, and may be any one that is nutritionally or pharmacologically useful.
  • the prodrug may also be used.
  • biological membrane permeability refers to the apparent membrane permeability of the substance in the gastrointestinal mucosa involved in the absorption of the substance. ⁇
  • the poorly water-soluble substance is, for example, an antibacterial drug, an antifungal drug, an osteoporosis drug, an antitumor drug, an anticancer drug, an infectious disease drug, an antidepressant drug, an anti-HIV drug , Immunosuppressants, central nervous system drugs, hypnotic analgesics, anti-anxiety drugs, antiepileptic drugs, antipyretic analgesics, stimulants, stimulants, stimulants, anti-parkinsonian drugs, skeletal relaxants, autonomic nerve drugs, anti-pruritic drugs Drugs such as cardiotonic, arrhythmic, antihypertensive (antihypertensive), vasodilator, anti-fat plasma, circulatory organ, respiratory stimulant, antitussive, expectorant, bronchodilator, antidiabetic Can be mentioned.
  • an antibacterial drug for example, an antibacterial drug, an antifungal drug, an osteoporosis drug, an antitumor drug, an anticancer drug,
  • the poorly water-soluble substance is, for example, vitamins such as vitamin A, vitamin B 2, vitamin D, vitamin E, vitamin K, and vitamin P, and monolipoic acid.
  • vitamin-like substances such as Coenzyme Q 10 and minerals such as calcium salt and heme iron.
  • the present invention can be applied to a poorly water-soluble substance having a solubility of, for example, 0.1 mg / ml or less, more preferably 0.05 mg An 1 or less with respect to water at 37 ° C, and preferably has poor solubility in water.
  • the lower limit of solubility in water at 37 ° C is 1 g / m 1 or more.
  • the composition of the present invention comprises (i) a poorly water-soluble substance, (ii) polyvinylpyrrolidone or vinylpyrrolidone-vinyl carbonate copolymer, and (iii) an auxiliary dispersion stabilizer, And (iii) in the case where the auxiliary dispersion stabilizer is an anionic surfactant (preferably a long-chain alkyl sulfate such as sodium lauryl sulfate), the solubility in water at 37 ° C is 1 A sufficient absorption improvement effect can be obtained even for poorly water-soluble substances of less than / g / m 1.
  • the solubility here means that an excessive amount of the hardly water-soluble substance is added to purified water (Milli Q System (trade name), manufactured by Nihon Millipore) and left in a constant temperature layer at 37 ° C for 2 hours. During this time, the suspension was taken out every 30 minutes from the start of standing and stirred with a PORTEX mixer.
  • the poorly water-soluble substance used in the present invention may be crystalline or amorphous, but is preferably crystalline. That is, when the poorly water-soluble substance is a crystal, the chemical stability and physical stability of the poorly water-soluble substance are improved. Whether the poorly water-soluble substance is crystalline or amorphous can be judged by the presence or absence of a diffraction peak in powder X-ray crystal diffraction. In the present invention, the poorly water-soluble substance may be used alone or in combination of two or more kinds.
  • the molecular weight of “(ii) polybulurpyrrolidone (hereinafter also abbreviated as“ PVP ”) or bullpyrrolidone monobutyl acetate copolymer (hereinafter also abbreviated as“ PVP-PVA c ”)” used in the present invention is: Although not particularly limited, those having a relatively low molecular weight are preferred, those having a relative viscosity (2'5 ° C) of 5. 19 5 or less are preferred, those having 1. 28 1 or less are more preferred, and 1. 20 or less is particularly preferable. However, when using products with a high relative viscosity (25 ° C), it is possible to reduce the amount added.
  • the copolymer may be either a copolymer or a block copolymer, and the copolymerization ratio of biylpyrrolidone and vinyl acetate (bulurpyrrolidone: buracetate) is not particularly limited, but 99. 9 9: 0. 01 ⁇ 2: 8 (Monole ratio) is preferred, 99.99: 0.
  • PVP for example, “Collidon 90 F” (trade name) manufactured by BASF Takeda Vitamin Co., Ltd. (relative viscosity (25 ° C.): 3.31 0 to 5.19 5), "Kollidon 30" (product name) (relative viscosity (25 ° C): 1. 20 1-1.28 1), "Koridon 25" (product name) (relative viscosity (25 ° C) ): 1. 1 46-1. 201) "Collidon 1 7 PF” (product name) (Relative viscosity (25 ° C): 1.
  • auxiliary dispersion stabilizer used in the present invention can be used without particular limitation as long as it can improve the dispersion stability of the poorly water-soluble substance.
  • nonionic surfactants for example, polyoxyethylene alkyl ether, polyethylene glycol fatty acid ester, polyoxypropylene alkyl ether, polypropylene glycol fatty acid ester, sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, polyoxy Ethylene hardened castor oil, polyglycerin fatty acid ester, polyoxyethylene glycerin fatty acid ester, glycerin mono fatty acid ester, alkyl polydarcoside, polyoxyethylene polyoxypropylene block polymer, alkinol amide, etc.), amphoteric surfactant ( Alkyldimethylaminoacetic acid betaine, amidopropyldimethylaminoacetic acid betaine, Amino acid salts, alkyliminodiacetate
  • surfactants hydrophilic polymers, cyclodextrin derivatives, cornoleic acid derivatives and the like are preferable, and surfactants are particularly preferable.
  • surfactants at least one selected from an anionic surfactant, a cationic surfactant, and a nonionic surfactant is preferable, and an anionic surfactant is particularly preferable.
  • a long-chain alkyl (preferably having a carbon number of 10 to 20) sulfate is preferable, and sodium laurinole sulfate is most preferable.
  • sodium laurinole sulfate is a single substance.
  • the auxiliary dispersion stabilizer may be used alone or in combination of two or more.
  • composition of the present invention contains (i) a poorly water-soluble substance and (ii) at least PVP or PVP-PVAc, but (iii) does not contain a supplemental dispersion stabilizer.
  • PVP or PVP—PVAc [(i) Poorly water-soluble substance: (ii) PVP or PVP—P VAc] is 9 9. 9 9-8 5. 0: 0 01-1 5.0 is preferable, and it is more preferable that it is 99. 9 5 to 8 5. 0: 0.05 to 1 5.0.
  • the composition of the present invention comprises (i) a poorly water-soluble substance and (ii) PVP or PVP-P In addition to VA c, (iii) In the case of a composition further containing an auxiliary dispersion stabilizer, (i) a poorly water-soluble substance, (ii) PVP or PVP-PVAc, and (iii) auxiliary dispersion stability Weight mixing ratio with the agent [(i) Poorly water-soluble substance: (ii) PVP or PVP-PVAc :, (iii) Auxiliary dispersion stabilizer] is 99.9 8-80.0: 0. 0 1 to 1 5. 0: 0. 0 1 to 5. 0 is preferable, 9 9. 98 to 8 2. 0: 0. 01 to: L 5. 0: 0. 0 1 to 3.0 More preferably.
  • a poorly water-soluble substance and (ii) PVP or PVP-PVAc are pulverized in a liquid (hereinafter also referred to as “wet powder”).
  • (Ii) PVP or PVP-PVAc, and (iii) Auxiliary dispersion stabilizer is prepared by going through a step of grinding in liquid (Step A).
  • the solid content concentration of the poorly water-soluble substance in the liquid is preferably 10 to 60% (wt / wt), more preferably 20 to 60% (wt / wt). 20-40% (wt / wt) is most preferred.
  • the solid content concentration of the hardly water-soluble substance is calculated by dividing the weight of the hardly water-soluble substance contained in the suspension by the weight of the liquid.
  • the liquid used for the wet pulverization is preferably water, but an organic solvent, oil, a heated and melted organic liquid (for example, a wax melt) can also be used, and these organic liquids can be used in water.
  • a mixed solution may be used.
  • the grinding operation may be performed according to a known wet grinding method. For example, a grind container described in “Chemical Pharmaceutical Bulletin, 41 ⁇ , pp. 737-740, 199 3”. And the method using powdered bonole, "Interna nanolegger nanorepo Pharmaceuticals (
  • a chemical stabilizer may be added to the system.
  • strong chemical stabilizers include antioxidants such as citrate, vitamin C, vitamin E, vitamin C sodium, erythorbic acid, and dibutylhydroxytoluene.
  • pH adjusting agents such as citrate and sodium citrate can be used.
  • the addition amount of the chemical stabilizer is not particularly limited, but when the composition is a pharmaceutical product, an amount in which the dose of the additive per day does not exceed the usage record is preferable. If the dose is exceeded, safety must be confirmed. In addition, for example, when vitamin C, which is used in clinical treatment itself, is added for purposes other than treatment, the amount added should be 1/5 or less of the minimum clinical amount. Guideline 2 0 0 1 ”(Issuing Office: Jiho Co., Ltd.), and the same applies to the present invention.
  • the pulverization by the high-pressure homogenizer is preferably performed under the condition that the load pressure of the high-pressure homogenizer is 5 OO bar or more and 5 0 0 0 bar or less, more preferably, the load pressure of the high-pressure homogenizer is 10 0 0 bar or more, 30 The condition is 0 0 bar or less.
  • the temperature is lower than 100 ° C (preferably lower than 110 ° C). By doing so, it may be possible to cancel the elasticity of the poorly water-soluble substance, which is suitable for pulverization.
  • the poorly water-soluble substance has a melting point of less than 140 ° C, It is preferable that the temperature immediately before flowing into the pulverized portion of the composition during the operation of the dither is 40 ° C. or less (preferably 30 or less). By doing so, it may be possible to cancel the elasticity of the poorly water-soluble 14 substance, which is suitable for pulverization.
  • the compound A used as a poorly water-soluble substance in the examples described later is a crystal and has crystal polymorphs of type A (melting point: 1 19 ° C) and type B (melting point: 16 1 ° C). Have.
  • a poorly water-soluble substance is a crystalline polymorph, determine the temperature immediately before the composition flows into the pulverized part during high-pressure homogenizer operation, based on the melting point of the crystalline polymorph showing the lowest melting point. There is a need.
  • the composition during high-pressure homogenizer operation is (i) a temperature that is at least 100 ° C. lower than the melting point of the poorly water-soluble substance. By doing so, it may be possible to cancel the elasticity of the poorly water-soluble substance, which is suitable for pulverization.
  • the composition during the operation of the high-pressure homogenizer is preferably 40 ° C. or lower.
  • whether or not the poorly water-soluble substance has crystal polymorphism is determined by various crystallization under various conditions, and X-ray diffraction analysis, thermal analysis, density analysis, dissolution of the obtained crystal.
  • the melting point of the crystalline polymorph showing the melting point of the poorly water-soluble substance and the lowest melting point when the poorly water-soluble substance has a crystalline polymorph can be obtained by thermal analysis. Measured by a meter, for example, a differential calorimeter (DSC).
  • DSC differential calorimeter
  • the composition of the present invention comprises (i) a poorly water-soluble substance and (ii)? ? Or? Force to pulverize P—PVA c in liquid, or (i) poorly water soluble substance, (ii) PVP or PVP—PVA c, and (iii) by pulverizing auxiliary dispersion stabilizer in liquid
  • the pulverized suspension in which the composition of the present invention thus prepared was dispersed was prepared.
  • the power to be used as it is, or the pulverized suspension thus obtained is pulverized by spray drying, freeze drying, vacuum drying, etc., and used as a powdered solid composition.
  • a poorly water-soluble substance and (ii) PVP or PVP_PVAc is powdered in a liquid, or (i) a poorly water-soluble substance, (Ii) PVP or PVP-P VA c, and (iii) the step of pulverizing the supplemental dispersion stabilizer in the liquid (step A), and then pulverizing the powder suspension obtained in step A Step (Step B) to be performed is performed.
  • agglomeration inhibitor examples include talc, corn starch, hydrous silicon dioxide, light anhydrous key.
  • anti-caking agents such as acid and magnesium aluminate metasilicate, lactose, mannitol (D-manntol), and sugar alcohols such as trehalose.
  • antistatic agent examples include talc, hydrous silicon dioxide, and light anhydrous caustic acid.
  • the above-mentioned powdering uses a wax melted by heating as the liquid used in the step A, and is a liquid dispersed and dispersed in the wax. It is also possible to use a method in which the yarn and the product are solidified by warming to room temperature and the solidified product is pulverized. Further, a method may be used in which a wax or the like melted by heating is added to the pulverized suspension obtained through the step A, solidified by returning to room temperature, and the solidified product is pulverized.
  • the powder suspension obtained through step A during spray drying or fluidized bed granulation, tumbling fluidization granulation and centrifugal tumbling granulation is directly sprayed as a binder liquid to obtain a granulated powder. It is also possible. In this case, a new binder may be added if necessary. It may be added during stirring granulation or extrusion granulation.
  • the composition of the present invention has a median diameter of 1 ⁇ or less.
  • the “median diameter” is a particle diameter that corresponds to the median value (frequency 50%) of an integrated distribution curve, generally obtained from a particle size distribution indicating the number of particles for each particle size category.
  • Laser ⁇ This means the 50% frequency particle size (50% frequency particle size) measured by a diffraction / scattering particle size distribution analyzer (LA_920, Horiba Seisakusho).
  • the dispersion medium used for the measurement is usually water, but an aqueous solution of a substance other than the poorly water-soluble substance contained in the composition or the like (depending on the purpose, various pH buffer solutions, simulated body fluids, 0. 5% methylcellulose aqueous solution) can also be used.
  • the suspension concentration of the composition at the time of measurement is measured by diluting with the dispersion medium used for measurement so that the amount of light transmitted through the light source is 80-99% compared to the blank.
  • the composition of the present invention preferably has a median diameter of 0.8 / im or less, and more preferably 0.6 / zm or less.
  • the lower limit of the median diameter is not particularly limited, but generally it is preferably at least 0.05 / m, more preferably at least 0.3 ⁇ .
  • the composition of the present invention preferably has a 90% frequency particle size of 2 ⁇ m or less, and more preferably has a 90% frequency particle size of 1 ⁇ m or less.
  • “90% frequency particle size” is a particle size corresponding to 90% frequency in the cumulative distribution curve.
  • the composition is dispersed in a liquid, and a laser diffraction / scattering type particle size distribution analyzer ( LA- 9 20, Horiba Manufacturing) refers to the 90% frequency particle size (90% frequency particle size).
  • the composition of the present invention has the specific particle size characteristics as described above, the solubility of the hardly water-soluble substance is not substantially changed, and the dissolution rate of the hardly water-soluble substance is improved. Absorption is improved, and variations in absorption are suppressed.
  • the crystallinity calculated from the measurement result by the powder X-ray diffractometer is almost the same as that before the wet powdering. However, depending on the physical properties of the poorly water-soluble substance, the crystal form may change before wet pulverization or the crystallinity may be higher than before wet pulverization.
  • composition of the present invention has the specific particle size characteristics described above, so that the dissolution rate of the poorly water-soluble substance is promoted to 2 'times or more, preferably 5 times or more at 37 ° C than before. It is.
  • the dissolution rate of the poorly water-soluble substance was measured by the following dissolution test method.
  • Test solution Sink condition with S-index of 2 or less
  • Test solution volume 900 mL
  • Test environment If the light stability of the poorly water-soluble substance is low, the room is shielded from light, or the room is excluded from light sources other than the light source that removes specific wavelengths that affect light stability, for example, other than sodium lamps. Indoors without light source
  • the dissolution rate is calculated by comparing the time required for the dissolution rate to be 85% or more.
  • the dissolution rate of the poorly water-soluble substance is considered to be attributed to an increase in the surface area per unit weight of the poorly water-soluble substance due to atomization, and the water repellency is difficult. In the case of water-soluble substances, it may be due to the improvement of wettability.
  • the improvement of absorption of a poorly water-soluble substance refers to an increase in the absorption rate of a poorly water-soluble substance or an increase in the amount of absorption of a poorly water-soluble substance.
  • Crax and AUC, etc. Cmax is the time to reach the maximum plasma concentration after administration, and AUC is the area under the plasma concentration hourly line.
  • the Cmax and AUC of the poorly water-soluble substance are each improved by 2 times or more, preferably 5 times or more, compared with the conventional composition.
  • the composition of the present invention comprises the above-mentioned pulverized suspension after wet pulverization (that is, the composition is (Suspension dispersed in liquid) or powdered from the pulverized suspension and used as a medicine, quasi-drug or food material.
  • the powder (solid composition) obtained by pulverizing from the powder suspension can be used as it is, or in the form of a mixed powder to which a suitable pharmaceutically acceptable excipient is added. Also good.
  • the powders or mixed powders thus obtained can be administered orally as they are, but according to conventional methods, various forms of solid preparations commonly known as preparations for oral administration, that is, tablets, powders, granules, force capsules. It can be formulated into an agent.
  • the pulverized suspension can be used as a liquid as it is, or it can be filled into a capsule and used as a capsenore agent, which has the advantage of reducing the man-hours for formulation. It is also possible to obtain a solid agent that is integrally molded in one process by using heated and melted wax as the liquid (dispersion medium) in the pulverized suspension.
  • a solid preparation can be provided with a sustained release property (supplemental release agent) by providing an appropriate release control function.
  • a sustained release property supplemental release agent
  • it can be applied to water-soluble or wax matrix tablets, controlled-release membrane-coated granules or tablets, and dry-coated tablets having a controlled release function.
  • the composition of the present invention is particularly suitable for securing absorption over a long period of time required for sustained release agents. That is, in particular, a poorly water-soluble substance is dissolved in the lower gastrointestinal tract where water is relatively less than that of the upper gastrointestinal tract, so that the amount dissolved is likely to decrease, and the absorption of the poorly water-soluble substance is slow.
  • the composition of the present invention is effective for release.
  • a lubricant, a binder, a surfactant, a disintegrant, a coating agent and the like can be contained as necessary in addition to excipients.
  • a solvent, an isotonic agent, a buffering agent, a soothing agent and the like can be contained. Further, if necessary, it may contain formulation additives such as preservatives, antioxidants, coloring agents, and corrigents.
  • the content of the poorly water-soluble substance in the entire composition of the present invention varies depending on the use of the poorly water-soluble substance, the dosage form, the administration method, and the carrier, but is generally about 0.1 to about 99.99% ( w / w) It is preferably within the range, more preferably from about 0.05 to about 99.9% (w / w).
  • the content of (ii) polyvinylpyrrolidone or birpyridone monobutyl acetate copolymer in the entire composition of the present invention is about 0.01 to about 15% (w / w).
  • the content of the supplemental dispersion stabilizer is about 0.01 to About 5% (w / w) is preferred, more preferably about 0.05 to about 5% (w / w).
  • excipients examples include lactose, starch, corn starch, crystal cell mouth (Asahi Kasei Co., Ltd., Avicel PH 1001 (trade name), etc.), powdered sugar, granulated sugar, mannitol (D-mannitol) ), Light caustic anhydride, L-cystine, and the like. These excipients can be used alone or in combination.
  • the content of the excipient in the composition of the present invention is preferably about 0.1 to about 99.5% by weight, more preferably about 0.1 to about 99% by weight, particularly preferably about 0. 1 to about 98% by weight.
  • binding agent examples include sucrose, gelatin, gum arabic powder, methylcellulose, hydroxypropynole cellulose, hydroxypropylmethyl cenorelose, carboxymethyl cenorelose, strong loxymethino resenorelose sodium, polybi- Examples include rupyrrolidone, vinylol pyrrolidone-vinole acetate copolymer, pullulan, and dextrin. 'One or more of these binders can be used, and the content of the binder in the composition of the present invention is preferably from about 0.1 to about 30% by weight, more preferably about 0. 0 to about 10% by weight. Even when such a binder is contained, the effect of the present composition in the final preparation is not impaired, and good absorbability can be exhibited.
  • disintegrating agent examples include cross-strength noromerose sodium (for example, Asahi Kasei Co., Ltd., Acjisol), cross-linked insolpur polybulol pyrrolidone (for example, Kollidon CL, manufactured by BASF), Low-substituted hydroxypropinocellulose, partially pregelatinized starch, etc., enteric polymers (eg, hydroxy-pineol methinolecellulose phthalate, cenorelose acetate phthalate, strong alkoxymethyl cellulose, etc.), water-insoluble polymers (eg, Amino alkynole metaphor Acrylate copolymer, methacrylic acid copolymer, etc.), and one or more of these disintegrating agents can be used.
  • enteric polymers eg, hydroxy-pineol methinolecellulose phthalate, cenorelose acetate phthalate, strong alkoxymethyl cellulose, etc.
  • water-insoluble polymers eg, Amin
  • the content of the disintegrating agent in the composition of the present invention is preferably about 0.1. To about 10% by weight, more preferably about 0.5 to about 7% by weight.
  • the surfactant include nonionic surfactants (for example, polyoxyethylene alkyl ether, polyethylene dallicol fatty acid ester, polyoxypropylene alkyl ether, polypropylene dallicol fatty acid ester, sorbitan fatty acid ester, Oxyethylene sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyglycerin fatty acid ester, polyoxyethylene glycerin fatty acid ester, glycerin monofatty acid ester, alkyl / lepolyglucoside, polyoxyethylene polyoxypropylene block polymer, alkynoramide Etc.), amphoteric surfactant (alkyl dimethylaminoacetic acid betaine, amide dimethylaminoaminoacetic acid betaine, amide amino acid salt, Kyriminodiacetate,
  • surfactants hydrophilic polymers, cyclodextrin derivatives, cholic acid derivatives and the like are preferable, and surfactants are particularly preferable.
  • the surfactants at least one selected from an anionic surfactant, a cationic surfactant and a nonionic surfactant is preferable, and particularly preferable.
  • it is a canionic surfactant
  • a long-chain alkyl (preferably having a carbon number of 10 to 20) sulfate is preferable, and sodium lauryl sulfate is most preferable.
  • sodium lauryl sulfate is a single substance.
  • the surfactant may be used alone or in combination of two or more.
  • the content of the surfactant in the composition of the present invention is preferably about 0.1 to about 50% by weight, more preferably about 0.1 to about 30% by weight. Even when such a surfactant is contained, the effect of the present composition in the final preparation is not impaired, and good absorbability can be exhibited.
  • Examples of the lubricant include magnesium stearate, sugar ester, talc and the like.
  • Examples of the colorant include tar dye, caramel, bengara, titanium oxide, and riboflavin.
  • Examples of the flavoring agent include sweeteners and fragrances.
  • Other additives that may be incorporated into the composition of the present invention include adsorbents, preservatives, wetting agents, antistatic agents, disintegration extenders, and the like.
  • composition of the present invention When the composition of the present invention is used as a film coating agent such as a film-coated tablet or film-coated granule, a plasticizer such as polyethylene glycol, dibutyl sebacate, jetyl phthalate, triacetin, or triethyl citrate is used as necessary. Stabilizers may be used. Also, about 0. Preferably 0 to about 1 ⁇ 0 wt ° / 0 relative to the amount the core yarn ⁇ of the coating material (composition of the present invention), about 0. 1 to about 8 0% by weight More preferred is from about 2 to about 50% by weight.
  • the poorly water-soluble substance in the composition of the present invention is refined and absorbs well, by using the composition of the present invention, compared with the conventional composition containing the same poorly water-soluble substance.
  • the composition of the present invention can be made into a small dose dosage form.
  • the wet pulverization of the composition comprising polybylpyrrolidone or vinylol pyrrolidone-vinyl acetate copolymer in a hardly water-soluble substance is performed by a high-pressure homogenizer.
  • a high-pressure homogenizer the preferred composition ratio in the composition of the present invention described above is also followed in other wet powder methods other than the wet powder method using a high-pressure homogenizer.
  • the powder grinder applies energy to the poorly water-soluble substance to form fine particles, and the substance added as a dispersion stabilizer or the substance added as a dispersion stabilizer and auxiliary dispersion stabilization This is because the substance added as the agent functions to suppress the aggregation of the finely divided poorly water-soluble substance in the liquid. Normally, if an appropriate dispersion stabilizer is not added, the poorly water-soluble substance pulverized by the powdered stone agglomerates quickly and is virtually impossible to pulverize.
  • the ability to suppress aggregation of a poorly water-soluble substance in a liquid depending on the composition ratio of the composition can be evaluated by pulverizing with a simple pulverizer (mixer) such as a ball mill.
  • a simple pulverizer such as a ball mill.
  • '1 substance selected from the group of poorly water-soluble substances 1 g), Kollidon 17PF (0.15 g: BASF Takeda Vitamin Co., Ltd.), sodium lauryl sulfate (0.015 g) , And purified water (5 g) in a cylindrical stainless steel tube with an inner diameter of 17 mm and a length of 65 mm, together with a stainless steel ball with a diameter of 1. ⁇ mm (30 g), 90 minutes The suspension was attached to a specs pulverizer and shaken to obtain a pulverized suspension.
  • Ketoprofen analgesic / anti-inflammatory
  • nifedipine antihypertensive
  • indomethacin indomethacin
  • glimepiride diabetes
  • griseofluvin anti-fungal
  • Sulref adimethoxine antibacterial agent
  • 1 1 (4 1 ⁇ 4 1 [(2- ⁇ (E) —2— [4- (Trifluoromethyl) phenyl] ethenyl ⁇ 1 1,3-oxazol-4-methyle) methoxy] fenenore ⁇ butyl)-1 H- 1, 2 , 3-Triazole (hereinafter referred to as “Compound A”) (Anticancer drug).
  • a pulverized suspension was obtained in the same manner as in Comparative Example 1, except that the amount of sodium lauryl sulfate was 8.0 g.
  • a pulverized suspension was obtained in the same manner as in Comparative Example 1 except that sodium lauryl sulfate (2.4 g) was changed to polysorbate (3. O g: manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.).
  • Noretorenore 6 8 compound name: ABA block copolymer of polyoxyethylene and polyoxypropylene (polyoxyethylene (1 60) polyoxypropylene (30) glycol)
  • average degree of polymerization polio
  • a powdered rice cake suspension was obtained in the same manner as in Comparative Example 1 except that xylene was 30 and polyoxyethylene was 1 60) (16.0 g: BASF Takeda Vitamin Co., Ltd.) .
  • Kollidon 1 7PF (2.0 g: BASF Takeda Vitamin Co., Ltd.) was dissolved in purified water (400 g), compound A (80 g) was added, and the mixture was stirred and dispersed with a three-one motor. .
  • M icrofluidizer M— 1 1 0 E / H (M icrof 1 uidics) load pressure: 1, 500 bar
  • temperature immediately before inflow of composition powder into part 30 ° C
  • number of sample circulation 1550 times
  • grinding chamber 1 and back pressure module were installed and grinding was performed to obtain a grinding suspension.
  • a pulverized suspension was obtained in the same manner as in Comparative Example 6 except that the amount of Kollidon 17PF was changed to 12.0 g.
  • a powder suspension was obtained in the same manner as in Comparative Example 1, except that sodium lauryl sulfate (2.4 g) was changed to Kollidon 17PF (2.0 g: BASF Takeda Vitamin Co., Ltd.) It was. ⁇
  • a powder suspension was obtained in the same manner as in Example 2 except that the amount of Goridone 17PF was changed to 12.0 g.
  • Example 2 Suspended powder as in Example 2, except that Kollidon 1 7PF (2.0 g) was changed to Kollidon 1 7PF (2.0 g) and sodium laurinole sulfate (1.2 g) A liquid was obtained.
  • a pulverized suspension was obtained in the same manner as in Example 4 except that the amount of Kollidon 17PF was changed to 4.0 g.
  • Example 6 A pulverized suspension was obtained in the same manner as in Example 4 except that the amount of Kollidon 17 PF was changed to 12.0 g.
  • a pulverized suspension was obtained in the same manner as in Example 5 except that Compound A was added instead of JP-Fujipine.
  • a pulverized suspension was obtained in the same manner as in Example 6 except that Compound A (80 g) was used in place of JP II Fijipine (80 g: manufactured by Dite Co., Ltd.).
  • (+)-Griseofluvin (Compound name: 7-Chloro-2, 4, 6- ⁇ Limethoxy-6'-methylspiro [Benzofuran 1 2] (3H), 1'1 [2] Hexene _3, 4, adione) (80 g: Acros Chemicals) was used in the same manner as in Example 6 to obtain a powder suspension It was.
  • a ground suspension was obtained in the same manner as in Example 4 except that Kollidon 1 7PF (2. O g) was changed to Kollidon 25 (2.0 g: BASF Takeda Vitamin Co., Ltd.). .
  • Example 1 2 The ground suspension was prepared in the same manner as in Example 4 except that Kollidon 1 7PF (2.0 g) was changed to Kollidon 30 (12.0 g: BASF Takeda Vitamin Co., Ltd.). Obtained.
  • Example 1 2 The ground suspension was prepared in the same manner as in Example 4 except that Kollidon 1 7PF (2.0 g) was changed to Kollidon 30 (12.0 g: BASF Takeda Vitamin Co., Ltd.). Obtained.
  • Example 1 2 Example 2
  • Example 1 3 In the same manner as in Example 4, except that Kollidon 1 7PF (2.0 g) was changed to Kollidon 90 F (0.08 g: BASF Takeda Vitamin Co., Ltd.) Obtained.
  • Example 1 3 In the same manner as in Example 4, except that Kollidon 1 7PF (2.0 g) was changed to Kollidon 90 F (0.08 g: BASF Takeda Vitamin Co., Ltd.) Obtained.
  • Example 14 Except for changing the amount of Kollidon 1 7PF to 24.0 g, the amount of sodium laurinole sulfate to 2.4 g, and the amount of JP Fijipine to 160 g, the same as in Example 4, A ground suspension was obtained.
  • Example 14 Except for changing the amount of Kollidon 1 7PF to 24.0 g, the amount of sodium laurinole sulfate to 2.4 g, and the amount of JP Fijipine to 160 g, the same as in Example 4, A ground suspension was obtained.
  • Example 4 Except for using the high-pressure homogenizer M icrofluidizer M—2 10C (made by Microfluidics) instead of Microfluidizer M—110 E / H (made by Microf 1 uidics), the same as in Example 4, A ground suspension was obtained.
  • PA2K manufactured by Niro Soavi
  • Example 1 8 Kollidon 1 7PF (30.0 g) and sodium lauryl sulfate (3.0 g) were dissolved in purified water (1,000 g), and 3 stations two-fujipine (200 g: Daito Corporation) was added. The mixture was stirred and dispersed with a three-one motor.
  • M icrofluidizer M- 1 1 OE / H manufactured by M icrofluidics
  • load pressure 1,500 bar
  • temperature just before the composition crushing part 30 ° C
  • number of sample circulation 1 50 times
  • crushing chamber (1) Y and a back pressure module were installed and pulverized to obtain a pulverized suspension.
  • a powder suspension was obtained in the same manner as in Example 6 except that Copovidone VA64 was used instead of Kollidon 17 PF.
  • Comparative Example 1 except that the amount of sodium laurinole sulfate was 3.0 g, the amount of Kollidon 1 7PF was 30 g, the amount of Nihon Niji Fedipine was 200 g, and the amount of purified water was 1000 g. In the same manner, a powder suspension was obtained. Then, 48 g of D-mannuto nore was added to and dissolved in 16.5 g of the obtained pulverized suspension 6 1 1 to obtain Suspension I.
  • the resulting granulated powder 4 1.97 g to D-mann-toll 2 g, croscarmellose sodium (Axizol, Asahi Kasei Chemicals) 2.24 g, magnesium stearate 0.44 g (Pacific Science) Were added and mixed to obtain a mixed powder.
  • the mixed powder was compressed with a flat white jar having a diameter of 10.5 mm with a tableting pressure of 8 kN / tablet to obtain an uncoated tablet having a weight of 466.5 mg.
  • This uncoated tablet consists of JP-Fedipine 100 mg, D-Mann-Tonore 25 8 mg, Crystalline cellulose 6 5.2 mg, Polybienopyrrolidone 15 mg, Lauryl sodium sulfate 1.5 mg, Croscano Contains 22.4 mg of remellose sodium and 4.4 mg of magnesium stearate.
  • Example 2 1 JP-Fedipine 100 mg, D-Mann-Tonore 25 8 mg, Crystalline cellulose 6 5.2 mg, Polybienopyrrolidone 15 mg, Lauryl sodium sulfate 1.5 mg, Croscano Contains 22.4 mg of remellose sodium and 4.4 mg of magnesium stearate.
  • the mixed powder was compressed with a flat mortar with a diameter of 10.5 mm at a tableting pressure of 8 kN / tablet to obtain a plain tablet with a weight of 4 6 6.5 mg.
  • This uncoated tablet consists of JP-Fedipine 10 Omg per tablet, D-mannitonor 25 8 8 mg, crystalline senorelose 6 5.2 mg, polyvinylenopyrrolidone 15 5 mg, sodium lauryl sulfate 1.5 mg, croscarmellose sodium 2 2, 4 mg, magnesium stearate 4.4 mg.
  • the mixed powder was compressed with a flat mortar with a diameter of 10.5 mm at a tableting pressure of 8 kN / tablet to obtain a plain tablet with a weight of 4 6 6.5 mg.
  • This uncoated tablet is JP-Fujipine 10 Omg, D-Manthol 2 5 per tablet
  • the resulting granulated powder 4 1.97 7 g was mixed with 2 g D-manntol, 2.24 g crospovidone (XL-10, YSP), and 0.44 g magnesium stearate (Pacific Science) As a result, a mixed powder was obtained.
  • the mixed powder was compressed with a flat mortar with a diameter of 10.5 mm at a tableting pressure of 8 kN / tablet to obtain an uncoated tablet with a weight of 466.5 mg.
  • This uncoated tablet consists of JP-Fedipine 10 Omg, D-Mannitol 25 8mg, Crystalline Cellulose 65.2 mg, Polyvinylenopyrrolidone 1 5mg, Sodium Lauryl Sulfate 1.5mg, Crospopidone 2 2. Contains 4 mg, magnesium stearate, 4.4 mg.
  • the mixed powder was tableted with a flat mortar with a diameter of 10.5 mm at a tableting pressure of 8 kN / tablet to obtain an uncoated tablet with a weight of 466.5 mg.
  • This uncoated tablet contains 10 Omg of 2-dipinepine salt per tablet, D-mannitonor 24 8 mg, crystalline cellulose 6 5.2 mg, polypyrrole pyrrolidone 15 mg, Lauri Contains 1.5 mg sodium noresulfate, 32.4 mg croscanolemellose sodium, and 4.4 mg magnesium stearate.
  • Example 17 the number of sample circulation: About 50 m 1 was collected at the time of 5 times to obtain an intermediate process product.
  • the powder obtained by freeze-drying the pulverized suspension obtained in Example 1 was sealed in a quartz glass capillary, and Cu rotation was performed using a powder X-ray diffractometer (Rigaku Corporation, ultraX TTR2-3Q0). Measured with an anti-cathode, parallel beam method (50 kV, 300 mA), a scanning angle of 3 to 120 degrees, a scanning step of 0.02 degrees / force time of 0.6 seconds. The crystallinity was calculated from the obtained X-ray diffraction profile using the Vonk method. The results are shown in Table 1 below. As a representative example, the results of an example using diifedipine, compound A, indometacine and glimepiride as a poorly water-soluble substance are shown.
  • Figures 1 and 2 are the X-ray diffraction profiles of diphegipein before and after powdering. From Figs. 1 and 2, it can be seen that -fagipine is a crystal and is in an almost crystalline state. Such an X-ray diffraction profile was obtained by measurement using the above-described measuring equipment and conditions. Table 1
  • Crystallinity disorder factor Crystallinity disorder factor
  • Table 1 also shows that the crystallinity of each substance has decreased by a few thousand after grinding, but at the same time the disturbance factor has increased. Disturbance factors indicate that the movement of molecules during X-ray measurement is large and that the diffraction intensity is reduced. Solubility and melting enthalpy described later are almost unchanged before and after grinding. In view of this, it is considered that the above-mentioned decrease in crystallinity is due to a decrease in diffraction intensity due to miniaturization, and the actual crystallinity is hardly changed.
  • the dissolution suspension was carried out under the following conditions by adding 10 Omg equivalent amount of the pulverized suspension obtained in Example 1 and the mixed powder obtained in Reference Example 3 as diphepine. ⁇
  • Test solution 50 mM phosphate buffer (pH 6.8) containing 0.5% (v / w) sodium dodecyl sulfate
  • Test solution volume 900 mL
  • Example 1 101.5 98.5 100.9 100.6 100.0 Reference example 3 59.6 69.0 76.4 83.1 88.5
  • the powder obtained by freeze-drying the pulverized suspension obtained in Example 1 was scanned using a differential calorimeter (DSC) at a scanning temperature of 0 to 35 ° C. and a temperature increase rate of 10 ° C. /
  • the melting peak was corrected by the sample weight and calculated as the melting enthalpy.
  • Table 3 The results are shown in Table 3 below. As a representative example, the results of an example using nifedipine as a poorly water-soluble substance are shown together with the melting enthalpy of the poorly water-soluble substance before grinding.
  • Example 1 The melting point of the poorly water-soluble substance used in Example 1 was measured using a differential calorimeter (DSC) at a scanning temperature of 0 to 35 ° C. and a heating rate of 10 ° C./min.
  • DSC differential calorimeter
  • nifedipine 171-175 11.15 0.59 0.95
  • the powdered meal suspensions obtained in Reference Examples 1 and 2 and Example 17 were used as ephedipine at a dose of 10 Omg (Dose) and were forcibly orally administered to 6 fasting male beagle dogs. 30 minutes after administration, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, and 24 hours later, samples were collected from the front leg side vein via a syringe equipped with a heparinized 23 gauge needle. After centrifugation, the concentration of difudipine in the plasma components was measured by high performance liquid chromatography (H PLC).
  • H PLC high performance liquid chromatography
  • the area under the plasma concentration curve (AUC) is calculated by the trapezoidal method and used as an index of absorption, and the variation of the individual inu values in the area under the plasma concentration curve (AUC) is counted as a variable. V. value).
  • the results are shown in Table 6 below.
  • composition of the present invention can be well formulated in a normal process without adding a special process.
  • a composition containing a poorly water-soluble substance having sufficiently good absorptivity of the poorly water-soluble substance can be provided. It is possible to provide a method for producing a composition containing a poorly water-soluble substance capable of efficiently producing the composition.
  • the composition containing the poorly water-soluble substance of the present invention can be collected as a powder (solid) and used as it is (whether it is used in a powder form), or by a conventional method, tablets, powders, granules, It can be prepared into solid preparations for oral administration in various forms such as capsules, and the composition containing the poorly water-soluble substance of the present invention comprises a suspension containing the same. It can be used as a liquid as it is. Therefore, according to the composition of the present invention, for example, it is possible to realize pharmaceutical preparations in various dosage forms with good drug absorbability while the drug is a poorly water-soluble substance.

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Abstract

本発明の難水溶性物質を含む組成物は、(i)難水溶性物質及び(ii)ポリビニルピロリドン又はビニルピロリドン−ビニルアセテート共重合体を含有してなる１μｍ以下のメジアン径を有する組成物、好ましくは、(i)難水溶性物質、(ii)ポリビニルピロリドン又はビニルピロリドン−ビニルアセテート共重合体及び(iii)補助的分散安定化剤を含有してなる１μｍ以下のメジアン径を有する組成物であり、かかる構成の採用によって、難水溶性物質が十分に微細化されて、難水溶性物質の吸収性の良好な難水溶性物質を含む組成物を達成できる。本発明の難水溶性物質を含む組成物は、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤等の種々の形態の経口投与用の固形製剤に調製することができる。従って、本発明の難水溶性物質を含む組成物を使用することで、例えば、薬物が難水溶性物質でありながら、薬物の吸収性のよい種々の剤形態の医薬製剤を実現することができる。

Description

明 細 書
難水溶性物質含有微細化組成物 技術分野
本発明は医薬及び食品等の分野で使用される、 難水溶性物質を含む組成物に関 し、 詳しくは、 難水溶性物質の吸収性が改善される糸且成物及びその製造方法、 並 びに、 その用途に関する。 背景技術
難水溶性物質の消化管からの吸収の改善及びそのばらつきを抑制する手法とし て、 シクロデキストリン等を添加する可溶化、 固体分散体化及び微細化が知られ ている （WO 9 6 / 0 1 9 2 3 9号公報、 WO 0 2 / 0 4 8 1 4 2号公報） 。 す なわち、 難水溶性物質の吸収向上や吸収のばらつきを抑制するために難水溶性物 質を微細化することは公知である。 しかし、 難水溶性物質を微細化する方法とし ては、 ジェットミル等で乾式粉砕するのが一般的であり、 該乾式粉砕では、 粉砕 が進むにつれ表面積が増大し、 再凝集が起こるため、 メジアン径が数ミクロン以 下になるまで微粉砕することは困難である （すなわち、 到達する粒度はメジアン 径として数ミクロンが限界である） 。
一方、 数ミクロン以下の微粒子を得るには、 晶析等溶解状態から、 徐々により 大きい粒子を形成させるビルドアップ法が一般的である。 し力、し、 晶析等のビル ドアップ法は、 通常、 難水溶性物質を一度有機溶媒等の良溶媒に溶解させ、 貧溶 媒に添加する必要があるため、 微細化する難水溶性物質の種類に応じて、 個別に 晶析条件を種々精査する必要があり、 操作が煩雑である。 また、 該ビルドアップ 法によって、 メジァン径が数ミクロン以下となるレベルまで微細化した難水溶性 物質は、 精製のために巨大結晶を調製する再結晶操作とは なり、 微細結晶であ るので使用した溶媒等が残留しやすい。 特に医薬分野で使用される場合に、 水以 外の溶媒が残留した場合に、 その残留量を測定し、 安全性を保証しなければなら ないという問題点がある。
また、 湿式粉砕は、 通常、 乾式粉砕に比べてより微細な粒度にまで粉砕するこ とが可能であるが、 分散安定剤の選択及びその添加量によつて粉砕能が異なるた め、 難水溶性物質の種類に応じて、 個別に粉砕処方 （分散安定剤の選択及びその 添加量） を精査する必要がある。 また、 粉砕処方を調整しても、 メジアン径が数 ミクロン以下となるレベルまで微細化することは必ずしも容易ではなく、 難水溶 性物質の吸収改善又は吸収のばらつきを十分に改善することは実質的に困難であ つた。
上記事情に鑑み、 本発明が解決しょうとする課題は、 難水溶性物質が十分に微 細化されて、 難水溶性物質の吸収性が改善される （好適には、 吸収が改善され、 かつ、 吸収のばらつきも抑制される） 難水溶性物質を含む微細化糸且成物及びその 製造法、 ならびにその用途を提供することである。 発明の開示
本発明者らは、 上記の課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、 難水溶性物質 にポリビニルピロリ ドン又はビエノレピロリ ドン一ビュルァセテ一ト共重合体を配 合した組成物を湿式粉砕する、 好適には、 難水溶性物質にポリビュルピロリ ドン 又は'ビエルピロリ ドン一ビニルァセテ一ト共重合体とともにさらに補助的分散安 定化剤を配合した組成物'を湿式粉砕すると、 驚くべきことに、 難水溶性物質の物 性に依存せずに効率よく難水溶性物質が微粉砕され、 しかもその吸収性が改善さ れることを見出し、 本発明を完成させた。
すなわち、 本発明は以下の通りである。
( 1 ) (i)難水溶性物質及び（i i)ポリビニルピロリ ドン又はビニルピロリ ドン一 ビュルァセテ一ト共重合体を含有してなる 1 μ πι以下のメジアン径を有する組成 物。
( 2 ) (i)難水溶性物質、 （i i)ポリビュルピロリ ドン又はビエルピロリ ドンービ ニルアセテート共重合体及び (i i i)補助的分散安定化剤を含有してなる 1 μ ιη以 下のメジアン径を有する組成物。
(3) 2 ; m以下の 90%頻度粒径を有する、 上記 （1) 又は （2) 記載の組成 物。
(4) (i)難水溶性物質が結晶性微粒子である上記 （1) 又は （2) 記載の組成 物。
( 5 ) 難水溶性物質の 3 7 °Cの水に対する溶解度が 1 μ g Zm 1以上、 0. 1 m g /m l以下である上記 （1) 又は （2) 記載の組成物。
(6) 補助的分散安定ィヒ剤が界面活性剤、 親水性高分子、 シクロデキストリン誘 導体及びコール酸誘導体から選ばれる少なくとも一つである上記 （2) 記載の組 成物。
(7) 界面活性剤がァニオン性界面活性剤、 カチオン性界面活性剤及びノユオン 性界面活性剤から選ばれる少なくとも一つである上記 （ 6 ) 記載の組成物。
(8) 補助的分散安定ィ匕剤が長鎖アルキル硫酸塩である上記 （2) 記載の組成物。 ( 9 ) 長鎖アルキル硫酸塩がラウリノレ硫酸ナトリウムである上記 (8) 記載の組 成物。
(1 0) 難水溶性物質の 3 7°Cの水に対する溶解度が 1 μ g/m 1未満である上 記 （8) 記載の組成物。
(1 1) (i)難水溶性物質と、 （ii)ポリビュルピロリドン又はビニルピロリ ドン —ビエルアセテート共重合体との重量配合比が、 99. 9 9〜8 5. 0 : 0. 0 1〜 1 5. 0である上記 （ 1 ) 記載の組成物。
(1 2) (i)難水溶性物質と、 （ii)ポリビュルピロリドン又はビエルピロリ ドン 一ビニルァセテ一ト共重合体と、 （iii)補助的分散安定化剤との重量配合比が 9 9. 98〜80. 0 : 0. 0 1〜1 5. 0 : 0. 0 1〜 5. 0である上記 （2) 記載の組成物。
(1 3) 粉末状の固体組成物である、 上記 (1) または （2) 記載の組成物。
(1 4) 当該組成物が液体中に分散した懸濁液にして使用されるものである、 上 記 （1) または （2) 記載の組成物。 (1 5) 経口投与用である上記 （1) または （2) 記載の糸且成物。
(1 6) (i)難水溶性物質及び (ii)ポリビニルピロリドン又はビュルピロリ ドン 一ビュルアセテート共重合体を粉碎することにより製造される 1 //m以下のメジ アン径を有する組成物。
(1 7) (i)難水溶性物質、 （ii)ポリビニルピロリドン又はビニルピロリ ドン一 ビュルァセテ一ト共重合体及び (iii)補助的分散安定化剤を粉砕することにより 製造される 1 m以下のメジアン径を有する糸且成物。
(1 8) (i)難水溶性物質及び (ii)ポリビエルピロリ ドン又はビュルピロリ ドン 一ビュルァセテ一ト共重合体を液体中で粉砕する工程を有することを特徴とする 上記 （1) 記載の組成物の製造方法。
(1 9) (i)難水溶性物質、 （ii)ポリビニルピロリドン又はビュルピロリ ドン一 ビュルアセテート共重合体及び (iii)補助的分散安定化剤を液体中で粉砕するェ 程を有することを特徴とする上記 （2) 記載の組成物の製造方法。
(20) 液体中の（i)難水溶性物質の固形分濃度が 1 0〜60重量。/。である上記 (1 8) または （1 9) 記載の方法。
(2 1) 液体が水である上記 （1 8) または （1 9) 記載の方法。
(22) 高圧ホモジナイザーを用いて粉砕することを特徴とする上記 （1 8) ま たは'（1 9) 記載の方法。
(23) 高圧ホモジナイザーの負荷圧力が 500 b a r以上、 5000 b a r以 下である上記 （22) 記載の方法。
(24) (i)難水溶性物質が 140°C以上の融点を有する場合に、 高圧ホモジナ ィザー運転時の組成物の粉碎部流入直前の温度が、 （i)難水溶性物質の融点より 1 00°C以上低い温度であることを特徴とする上記 （22) 記載の方法。
(25) (i)難水溶性物質が 140°C未満の融点を有する場合に、 高圧ホモジナ ィザ一運転時の組成物の粉砕部流入直前の温度が、 40 °C以下であることを特徴 とする上記 （22) 記載の方法。
(26) (i)難水溶性物質が結晶多形を有し、 力つ、 そのうちの最も低い融点を 示す結晶多形の融点が 1 40°C以上である場合に、 高圧ホモジナイザー運転時の 組成物の粉碎部流入直前の温度が、 （i)難水溶性物質の融点より 1 00°C以上低 い温度であることを特徴とする上記 （22) 記載の方法。
(27) (i)難水溶性物質が結晶多形を有し、 つ、 そのうちの最も低い融点を 示す結晶多形の融点が 1 40°C未満である場合に、 高圧ホモジナイザー運転時の 組成物の粉砕部流入直前の温度が、 40 °C以下であることを特徴とする上記 (2 2) 記載の方法。
(28) (i)難水溶性物質及び（ii)ポリビエルピロリ ドン又はビュルピロリ ドン 一ビュルァセテ一ト共重合体を液体中で粉碎し、 さらに粉末化する工程を有する ことを特徴とする上記 （1) 記載の組成物の製造方法。
(29) (i)難水溶性物質、 （ii)ポリビニノレピロリ ドン又はビュルピロリドン一 ビュルァセテ一ト共重合体及び (iii)補助的分散安定化剤を液体中で粉砕し、 さ らに粉末化する工程を有することを特徴とする上記 （2) 記載の組成物の製造方 法。
(30) 上記 （1) または （2) 記載の組成物を含んでなる医薬品又は食品。 (3 1) 固形製剤である上記 （30) 記載の医薬品又は食品。
(3 2) 固形製剤が錠剤である上記 （3 1) 記載の医薬品又は食品。
(3 '3) 錠剤がフィルムコーティング錠である上記 （3 2) 記載の医薬品又は食
P
PPo
(34) 固形製剤が顆粒剤又は散剤である上記 （3 1) 記載の医薬品又は食品。 (3 5) 顆粒剤がフィルムコーティング顆粒剤である上記 （34) 記載の医薬品 又は食品。
(36) 固形製剤がカプセル剤である上記 （3 1) 記載の医薬品又は食品。
(3 7) 固形製剤が徐放剤である上記 （3 1) 記載の医薬品又は食品。
なお、 本明細書中、 「吸収 （性） 」 とは、 「消化管からの吸収 （性） 」 を指し、 「吸収のばらつき」 とは、 生体内環境の個体差及び日間変動、 食事条件等による 吸収量の変動を指す。 図面の簡単な説明
図 1は二フエジピン （粉碎前） の粉末 X線回折チャートである。
• 図 2は二フエジピン （粉砕後） の粉末 X線回折チャートである。 発明を実施するための最良の形態
以下、 本発明をより詳しく説明する。
本発明は（i)難水溶性物質及び（ii)ポリビュルピロリ ドン又はビニルピロリ ド ンービニルァセテート共重合体を含有してなる 1 μ ιη以下のメジアン径を有する 組成物であり、 好ましくは、 （i)難水溶性物質、 （ii)ポリビエルピロリ ドン又は ビュルピロリ ドン一ビュルアセテート共重合体及び （i i i)補助的分散安定化剤を 含有してなる 1 μ π以下のメジアン径を有する組成物である。 なお、 「1 μ πι以 下のメジアン径を有する」 とは、 「1 μ ηι以下のメジアン径を有する難水溶性物 質を含有する」 ことを意味する。
本 明は、 医薬品、 医薬部外品及び食品等で有効成分として難水溶性物質を含 む広範囲の組成物に適用できる。
本発明で使用する 「(i)難水溶性物質」 とは、 例えば、 合成化合物、 発酵生産 物、 ペプチド、 タンパク質、 細胞、 組織抽出物等が挙げられるが、 溶解性が低い ことが原因で、 吸収が低いもの、 並びに、 生体内環境の個体差及び日間変動、 食 事条件等によって吸収がばらつくものであれば特に制限はない。
ここでいう、 「生体内環境の個人差」 とは、 例えば、 無酸症及び低酸症の患者 の場合、 胃内 p Hが健常人とは異なることをいい、 「生体内環境の日間変動」 と は、 例えば、 低酸症の患者の場合、 曰ごとに胃内 p Hが異なることをいう。 また 「食事条件」 とは、 食事に対する服用タイミングの差及び食事の内容の差のこと をいう。 なお、 「食事の内容の差」 とは、 例えば、 高カロリ一食、 低力口リー食 等の栄養成分のバランスあるいは量の差のことである。 難水溶性物質は、 これら 生体内環境の諸条件の変動によって溶解性が異なり、 その結果、 吸収が変動する 場合が多い。 本発明において、 難水溶性物質は、 フリー体であっても塩であってもよい。 塩 としては、 例えば、 金属塩、 無機酸との塩、 有機酸との塩、 酸性アミノ酸との塩 等の薬理学的に許容し得る塩が挙げられる。 金属塩の好適な例としては、 例えば ナトリゥム塩、 力リゥム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、 マグネシウム塩、 バリゥム塩等のアル力リ土類金属塩；亜鋭塩等が挙げられる。 無機酸との塩の好 適な例としては、 例えば塩酸、 臭化水素酸酸、 硝酸、 硫酸、 リン酸等との塩が挙 げられる。 有機酸との塩の好適な例としては、 例えばギ酸、 醉酸、 トリフルォロ 酢酸、 フマル酸、 シユウ酸、 酒石酸、 マレイン酸、 クェン酸、 コハク酸、 リンゴ 酸、 メタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 ρ— トルエンスルホン酸等との塩 が挙げられる。 酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、 例えばァスパラギン酸、 グルタミン酸等との塩が挙げられる。
本発明に用いられる難水溶性物質は、 生物学的膜透過性が低いものでもよく、 栄養学的あるいは薬理学的に有用なものであればよい。 また、 そのプロドラッグ でもよい。 また、 分子量に関しては特に制限はない。 ここで 「生物学的膜透過性 」 とは、 当該物質の吸収に携わる消化管粘膜における当該物質の見かけの膜透過 性を指す。 ·
本発明の組成物が医薬用途である場合、 難水溶性物質は、 例えば、 抗菌薬、 抗 真菌薬、 骨粗鬆症治療薬、 抗腫瘍薬、 抗ガン薬、 感染症治療薬、 抗鬱薬、 抗 HIV 薬、 免疫抑制薬、 中枢神経用薬、 催眠鎮痛剤、 抗不安薬、 抗てんかん薬、 解熱鎮 痛消炎剤、 興奮剤、 覚醒剤、 抗パーキンソン剤、 骨格弛緩剤.、 自律神経剤、 鎮け い剤、 強心剤、 不整脈剤、 血圧降下剤 （降圧薬） 、 血管拡張剤、 抗脂血漿剤、 循 環器官用薬、 呼吸促進剤、 鎮咳剤、 去たん剤、 気管支拡張剤、 糖尿病治療薬等の 薬物が挙げられる。
また、 本発明の組成物が食品用途である場合、 難水溶性物質は、 例えば、 ビタ ミン A, ビタミン B 2， ビタミン D , ビタミン E， ビタミン Kおよびビタミン P などのビタミン類、 ひ一リポ酸およびコェンザィム Q 1 0などのビタミン様物質、 カルシゥム塩， ヘム鉄などのミネラル類等が挙げられる。 本発明は、 その溶解度が、 例えば、 3 7°Cの水に対して 0. lmg/m l以下、 さらには 0. 05 m g An 1以下の難水溶性物質に適用可能であり、 好ましくは 難水溶性物質の 37 °Cの水に対する溶解度の下限は 1 g/m 1以上である。 た だし、 本発明の組成物が、 （i)難水溶性物質、 （ii)ポリビニルピロリ ドン又はビ ニルピロリ ドン一ビニルァセテ一ト共重合体及び（iii)補助的分散安定化剤を含 有し、 かつ、 (iii)補助的分散安定化剤が陰イオン性界面活性剤 （好ましくはラ ゥリル硫酸ナトリゥム等の長鎖アルキル硫酸塩） である態様の場合は、 3 7°Cの 水に対する溶解度が 1 / g/m 1未満の難水溶性物質に対しても十分な吸収改善 効果を得ることができる。
なお、 ここでいう溶解度とは、 精製水 （日本ミリポア社製、 ミリ Qシステム ( 商品名） ) に該難水溶性物質を過剰量添加し、 3 7 °Cの恒温層に 2時間静置し、 この間、 静置開始から 30分ごとに取り出し、 ポルテックスミキサーで攪拌して 得られた懸濁液を、 シリンジフィルター （日本ポール社製、 ァクロディスク
LC25、 PVDF、 ？し径 0. 2 μια) で濾過した濾液中の該難水溶性物質の量を示す。 本発明に用いられる難水溶性物質は結晶でも非晶質でもよいが、 結晶であるの が好ましい。 すなわち、 難水溶性物質が結晶であると、 難水溶性物質の化学的安 定性および物理的安定性が向上する。 難水溶性物質が結晶であるか非晶質である かは'、 粉末 X線結晶回折における回折ピークの有無によって判断できる。 なお、 本発明において、 難水溶^物質は 1種であっても 2種以上を組み合わせて用いて もよい。
本発明で使用する 「（ii)ポリビュルピロリ ドン （以下 「PVP」 とも略称する ) 又はビュルピロリ ドン一ビュルアセテート共重合体 （以下、 「PVP— PVA c」 とも略称する。 ） 」 の分子量は、 特に制限されないが、 比較的分子量の低い ものが好ましく、 相対粘度 (2'5°C) が 5. 1 9 5以下であるものが好ましく、 1. 28 1以下であるものがより好ましく、 1. 20 1以下であるものがとりわ け好ましい。 ただし、 相対粘度 （25°C) が高いものを使用する場合は、 添加量 を少なくして対応することも可能である。 なお、 PVP— PVAcは、 ランダム 共重合体でもブロック共重合体でもよく、 また、 ビエルピロリ ドンとビニルァセ テートとの共重合比 （ビュルピロリ ドン： ビュルアセテート） も特に限定はされ ないが、 99. 9 9 : 0. 01~2 ： 8 (モノレ比） が好ましく、 99. 99 : 0.
0 1〜5 ： 5 (モル比） がより好ましい。
具体的には、 P VPとしては、 例えば、 BASF武田ビタミン （株） 製の 「コリ ドン 90 F」 （商品名） （相対粘度 （2 5 °C) ： 3. 3 1 0〜 5. 1 9 5) 、 「 コリ ドン 30」 （商品名） （相対粘度 （2 5°C) : 1. 20 1-1. 28 1) 、 「コリ ドン 25」 （商品名） （相対粘度 （2 5°C) : 1. 1 46〜1. 201) 「コリ ドン 1 7 PF」 （商品名） （相対粘度 （25°C) : 1. 430〜1. 59 6) 「コリ ドン 1 2 P F」 （商品名） （相対粘度 （2 5°C) ： 1. 2 22〜1. 3 6 1) 等が挙げられる。 また、 PVP— PVAcとしては、 例えば、 BASF武 田ビタミン （株） 製の 「コポビドン VA64」 （商品名） （相対粘度 （2 5°C) ： 1. 1 78-1. 2 5 5) が挙げられる。
本発明でいう 「相対粘度 （ 25 °C) 」 とは、 USPおよび Ph. Eur.モノグラフに 記載される方法により、 溶媒に精製水を使用し、 l%(wt./Vol)の濃度で 25°C . で測定した値である。 ただし、 上記の 「コリ ドン 1 7 PF」 および 「コリ ドン 1 2 PF」 の相対粘度 （ 2 5°C) は 5% (wt. /vol)の濃度で測定した値である。
本発明で使用する 「(iii)補助的分散安定化剤」 は、 難水溶性物質の分散安定 性を向上させ得るものであれば、 特に制限なく使用できる。 例えば、 ノ二オン性 界面活性剤 （例えば、 ポリォキシエチレンアルキルエーテル、 ポリエチレングリ コール脂肪酸エステル、 ポリオキシプロピレンアルキルエーテル、 ポリプロピレ ングリコール脂肪酸エステル、 ソルビタン脂肪酸エステル、 ポリオキシエチレン ソルビタン脂肪酸エステル、 ポリオキシエチレン硬化ひまし油、 ポリグリセリン 脂肪酸エステル、 ポリォキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、 グリセリンモ ノ脂肪酸エステル、 アルキルポリダルコシド、 ポリオキシエチレンポリオキシプ ロピレンブロックポリマー、 アル力ノールアミ ド等） 、 両性界面活性剤 （アルキ ルジメチルァミノ酢酸べタイン、 アミ ドプロピルジメチルァミノ酢酸べタイン、 了ミドアミノ酸塩、 アルキルィミノジ酢酸塩等） 、 ァニオン性界面活性剤 （例え ば、 アルキル硫酸エステノレ塩、 アルキルエーテゾレ硫酸エステノレ塩、 ひーォレフィ ンスルホン酸塩、 ァシルメチルタウリン塩、 ァシルグルタミン酸塩、 ァシルグリ シン塩、 ァシルザルコシン塩、 ァシルイセチオン酸塩、 アルキルエーテルカルボ ン酸塩、 アミドエーテル硫酸エステル塩、 アルキル燐酸エステノレ塩等） 、 カチォ ン性界面活性剤 （例えば、 塩ィヒアルキルトリメチルアンモェゥム、 塩化ジアルキ ルジメチルアンモニゥム等） 、 胆汁酸及びその塩、 石鹼及び脂肪酸、 並びにそれ らの塩、 油、 グリセリン脂肪酸エステル、 ェナミン、 キレート化剤、 フエノチア ジン、 カル-チン又はペプチドの脂肪酸誘導体、 ァゾン、 コンカナバリン 、 マ レイン酸ジェチル及びジェチルェトキシメチレンマロネートからなる群より選ば れる物質、 メイラード反応の生成物、 ポリマー （例えば、 ブロックコポリマー及 び生分解性ポリマー、 キトサン及びキトサン誘導体） である。 これらの中でも、 界面活性剤、 親水性高分子、 シクロデキス トリン誘導体、 コーノレ酸誘導体等が好 ましく、 界面活性剤が特に好ましい。 また、 界面活性剤の中でも、 ァニオン性界 面活性剤、 カチオン性界面活性剤及びノ二オン性界面活性剤から選ばれる少なく とも一つが好ましく、 特に好ましくはァニオン性界面活性剤であり、 ァニオン性 界面活性剤のなかでも、 長鎖アルキル （好ましくは炭素数が 1 0〜20) 硫酸塩 が好ましく、 ラウリノレ硫酸ナトリウムが最も好ましい。 なお、 ここでのラウリノレ 硫酸ナトリウムは単一物である。 本発明において、 補助的分散安定化剤は 1種で あっても 2種以上を組み合わせて用いてもよい。
本発明の組成物は、 （i)難水溶性物質及び（ii) P VP又は PVP— PVAcを 少なくとも含有するが、 （iii)捕助的分散安定化剤を含有しない場合、 （i)難水溶 性物質と（ii) PVP又は PVP— PVAcとの重量配合比 [(i)難水溶性物質： (ii) PVP又は P VP— P VAc] は、 9 9. 9 9〜8 5. 0 : 0. 01-1 5. 0であるのが好ましく、 99. 9 5~8 5. 0 : 0. 05〜1 5. 0であるのが より好ましい。
一方、 本発明の組成物が、 （i)難水溶性物質及び （ii) PVP又は PVP— P VA cとともに、 （iii)補助的分散安定化剤を更に含有する組成物である場合、 (i)難水溶性物質と、 （ii) PVP又は PVP— PVAcと、 （iii)補助的分散安 定化剤との重量配合比 [ (i)難水溶性物質： （ii) PVP又は PVP— PVAc ：、 (iii)補助的分散安定化剤] は 9 9. 9 8〜80. 0 : 0. 0 1〜1 5. 0 : 0. 0 1〜5. 0であるのが好ましく、 9 9. 98〜8 2. 0 : 0. 01〜： L 5. 0 : 0. 0 1〜3. 0であるのがより好ましい。
本発明の組成物は、 （i)難水溶性物質及び（ii) P VP又は P VP— PVAcを 液体中で粉砕する （以下、 「湿式粉碎」 ともいう。 ） カヽ 或いは、 （i)難水溶性 物質 （ii) P VP又は PVP— PVAc、 及び (iii)補助的分散安定ィ匕剤を液体 中で粉砕する工程 （工程 A) を経ることによって調製される。 該ェ程 Aにおいて、 液体中での難水溶性物質の固形分濃度は 1 0〜 60 % (w t/w t) であるのが 好ましく、 20〜60% (w t/w t) であるのがより好ましく、 20〜40% (w t/w t) であるのが最も好ましい。 ここでの、 難水溶性物質の固形分濃度 とは、 懸濁液中に含まれる該難水溶性物質の重量を液体の重量で除すことで算出 される。
本発明において、 上記の湿式粉砕に使用する液体は、 水が好ましいが、 有機溶 媒、 油、 加熱溶融した有機液体 （例えばワックスの溶融液等） も使用でき、 また、 水にこれらの有機液体を混合した混合液であってもよい。 粉砕操作は、 公知の湿 式粉砕方法に従えばよく、 例えば、 "ケミカル ファーマシューティカル ブレ チン （Chemical Pharmaceutical Bulletin) 、 41卷、 7 3 7〜 740ページ、 1 99 3年" に記載のグラインドコンテナーと粉碎ボーノレを用いた方法、 "ィン ターナショナノレ ジャーナノレ ォプ ファーマシューティックス （
International Journal of Pnarmaceutics) 、 1 9 6巻、 1 6 1〜1 64ヘーン、 2000年" に記載の高圧ホモジナイザーを用いた方法、 メディアミルを用いた 方法 （例えば、 ロッドミルを用いた方法、 ローラーミルを用いた方法等） 等によ つて行うことができる。 なお、 上記のグラインドコンテナーと粉砕ボールを用い た方法は、 所謂、 ポールミルを用いた方法であり、 メディアミルを用いた方法の —種である。 なお、 ボールミルを用いた方法等のメディアミルを用いた方法では、 得られる糸且成物への不純物の混入が懸念されるのに対し、 高圧ホモジナイザ一は 糸且成物への不純物の混入が極めて少ない。 したがって、 医薬および食品を対象と する場合は、 得られた組成物への不純物の混入が好ましくないため、 組成物への 不純物の混入の観点からは、 高圧ホモジナイザーを用いて行うのが好ましい。 本発明での湿式粉碎において、 化学的安定性が低い難水溶性物質を使用する場 合、 系中に化学的安定化剤を添加してもよい。 力かる化学的安定ィ匕剤としては、 例えば、 クェン酸、 ビタミン C、 ビタミン E、 ビタミン Cナトリウム、 エリソル ビン酸、 ジブチルヒドロキシトルエン等の抗酸化剤が挙げられる。 また、 液体の p Hを変化させて難水溶性物質の化学的安定性を向上させることが可能である場 合は、 クェン酸、 クェン酸ナトリウム等の p H調整剤が挙げられる。 化学的安定 化剤の添加量としては、 特に制限されないが、 組成物が医薬品の場合、 一日当た りの添加物の投与量が使用実績を超えない量が好ましい。 当該投与量を越える場 合は、 安全性を確認する必要がある。 また、 例えば、 ビタミン Cの様にそのもの が臨床で治療に使用されるものを、 治療以外の目的で添加する場合は、 添加量を 最小臨床量の 1 / 5以下にすることが、 「医薬品製造指針 2 0 0 1」 （発行所 ：株式会社 じほう） に記載されており、 本発明においてもこれに従う。
高圧ホモジナイザーによる粉砕は、 高圧ホモジナイザーの負荷圧力が 5 O O b a r以上、 5 0 0 0 b a r以下となる条件で行うのが好ましく、 より好ましくは 高圧ホモジナイザーの負荷圧力が 1 0 0 0 b a r以上、 3 0 0 0 b a r以下とな る条件である。
また、 （i)難水溶性物質が 1 4 0 °C以上の融点を有する場合は、 高圧ホモジナ ィザー運転時の組成物の粉砕部流入直前の温度を、 （i)難水溶性物質の融点より
1 0 0 °C以上低い温度 （好適には 1 1 0 °C以上低い温度） にするのが好ましい。 こうすることで該難水溶性物質の弾性を打ち消すことが可能な場合があり、 粉砕 に好適である。
また、 （i)難水溶性物質が 1 4 0 °C未満の融点を有する場合は、 高圧ホモジナ ィザ一運転時の組成物の粉砕部流入直前の温度を 4 0 °C以下 （好適には 3 0で以 下） にすることが好ましい。 こうすることで該難水溶 14物質の弾性を打ち消すこ とが可能な場合があり、 粉砕に好適である。
なお、 後述の実施例で難水溶性物質として使用した化合物 Aは結晶であって、 A型 （融点： 1 1 9 °C) と B型 （融点： 1 6 1 °C) の結晶多形を有する。 このよ うな難水溶性物質が結晶多形である場合は、 そのうちの最も低い融点を示す結晶 多形の融点を基準にして、 高圧ホモジナイザー運転時の組成物の粉砕部流入直前 の温度を決定する必要がある。
すなわち、 （i)難水溶性物質が結晶多形を有し、 かつ、 そのうちの最も低い融 点を示す結晶多形の融点が 1 4 0 °C以上である場合は、 高圧ホモジナイザー運転 時の組成物の粉碎部流入直前の温度を、 （i)難水溶性物質の融点より 1 0 0 °C以 上低い温度にするのが好ましい。 こうすることで該難水溶性物質の弾性を打ち消 すことが可能な場合があり、 粉砕に好適である。
また、 （i)難水溶性物質が結晶多形を有し、 かつ、 そのうちの最も低い融点を 示す結晶多形の融点が 1 4 0 °C未満である場合は、 高圧ホモジナイザー運転時の 組成物の粉碎部流入直前の温度を、 4 0 °C以下にするのが好ましい。 こうするこ とで該難水溶性物質の弾性を打ち消すことが可能な場合があり、 粉砕に好適であ る。 '
なお、 本発明において、 難水溶性物質が結晶多形を有するか否かは、 種々の条 件で様々な結晶化を試み、 得られた結晶の X線回折分析、 熱分析、 密度分析、 溶 解度分析、 顕微鏡観察等によって知ることができ、 また、 難水溶性物質の融点、 及び、 難水溶性物質が結晶多形を有する場合の最も低い融点を示す結晶多形の融 点は熱分析計、 例えば、 示差熱量計 （D S C ) によって測定される。
本発明の組成物は、 上記のように、 （i)難水溶性物質及び (i i) ？ ？又は？ P— P V A cを液体中で粉砕する力、 或いは、 （i)難水溶性物質 、 （ii) P V P 又は P V P— P V A c、 及び (iii)補助的分散安定化剤を液体中で粉砕すること によって調製され、 こうして得られた本発明の組成物が分散した粉砕懸濁液をそ のまま使用する力、 または、 こうして得られた粉砕懸濁液を噴霧乾燥、 凍結乾燥、 真空乾燥等によって粉末化して、 粉末状の固体組成物にして使用される。 すなわ ち、 粉末状の固体組成物を得る場合、 （i)難水溶性物質及び (ii) P V P又は P V P _ P VA cを液体中で粉碎するか、 或いは、 （i)難水溶性物質、 （ii) P V P 又は P V P— P VA c、 及び (iii)捕助的分散安定化剤を液体中で粉砕する工程 (工程 A) の後、 該工程 Aで得られた粉碎懸濁液を粉末化する工程 （工程 B ) を 行う。 粉砕懸濁液を粉末化することで、 （i)難水溶性物質及び (ii)ポリビニルビ ロリ ドン又はビエルピロリ ドン一ビュルアセテート共重合体を含む粉末、 或いは、 (i)難水溶性物質、 （ii)ポリビュルピロリ ドン又はビエルピロリ ドン一ビエルァ セテート共重合体、 及び (iii)補助的分散安定化剤を含む粉末が得られ、 本発明 の組成物は、 粉末 （固体組成物） として採取される。 なお、 粉末化の際、 必要で あれば、 凝集防止剤、 帯電防止剤等を添カ卩してもよく、 該凝集防止剤としては、 例えば、 タルク、 トウモロコシデンプン、 含水二酸化ケイ素、 軽質無水ケィ酸、 メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等の固結防止剤、 乳糖、 マンニトール （D— マン-トール） 、 およびトレハロース等の糖アルコール等が挙げられる。 また、 帯電防止剤としては、 例えば、 タルク、 含水二酸化ケイ素、 軽質無水ケィ酸等が 挙げられる。
上記の粉末化は、 上記の噴霧乾燥、 凍結乾燥、 真空乾燥等の他、 該ェ程 Aで使 用される液体として加熱溶融したワックス等を使用し、 当該ワックス中に懸濁分 散した液状の糸且成物を常温に戾すことで固化させ、 該固化物を粉砕する方法でも 可能である。 また、 該工程 Aを経て得られた粉砕懸濁液に加熱溶融したワックス 等を添加し、 常温に戻すことで固化させ、 該固化物を粉砕する方法でも可能であ る。
噴霧乾燥、 または流動層造粒時、 転動流動造粒時および遠心転動造粒時に該ェ 程 Aを経て得られた粉碎懸濁液を、 結合剤液として直接噴霧し造粒末として得る ことも可能である。 この場合、 必要であれば新たに結合剤を添加してもよい。 単 に攪拌造粒時、 または押し出し造粒時に添加してもよい。 本発明の組成物は 1 μπΐ以下のメジアン径を有する。 「メジアン径」 とは、 一 般に粒度区分毎の粒子個数を示した粒度分布から得られる、 積算分布曲線の中央 値 （頻度 50%) に相当する粒子径のことであり、 本発明においては、 レーザー ■ 回折/散乱式粒度分布測定器 （LA_ 9 20、 堀場製作所） によって測定される 50%頻度の粒子径 （50%頻度粒径） のことを指す。 なお、 測定に用いる分散 媒は、 通常、 水が用いられるが、 組成物中に含まれる難水溶性物質以外の物質の 水溶液等 （目的によっては、 各種 p Hの緩衝液、 擬似体液、 0. 5 %メチルセル ロース水溶液等） も使用できる。 測定時の組成物の懸濁濃度は、 光源の透過量が、 ブランクに比較して 80〜9 9%となるように、 測定に用いる分散媒で希釈して 測定する。
本発明の組成物はメジアン径が 0. 8 /im以下であるのが好ましく、 0. 6 /z m以下であるのがより好ましい。 メジアン径の下限は特に限定されないが、 一般 的には 0. 0 5 /m以上が好ましく、 より好ましくは 0. Ι μπι以上である。 また、 本発明の組成物は 90 %頻度粒径が 2 μ m以下であるのが好ましく、 9 0 %頻度粒径が 1 β m以下であるのがより好ましい。 「90 %頻度粒径」 とは上 記積算分布曲線の 90%頻度に相当する粒子径であり、 本発明においては、 組成 物を液中に分散し、 レーザー回折/散乱式粒度分布測定器 (LA- 9 20, 堀場 製作所） によって測定される 90%頻度の粒子径 （90%頻度粒径） のことを指 す。
本発明の組成物は、 上記のような特定の粒度特性を有することで、 難水溶性物 質の溶解度は概ね変化せず、 難水溶性物質の溶解速度が向上し、 そのため、難水 溶性物質の吸収が改善され、 吸収のばらつきが抑制される。 また、 本発明の組成 物は、 粉末 X線回折装置による測定結果から算出される結晶化度が、 湿式粉碎前 とほぼ変化しない。 ただし、 難水溶性物質の物性により、 湿式粉砕前と結晶形が 変化したり、 湿式粉砕前より結晶化度が上昇する場合がある。
本発明の組成物は、 上記特定の粒度特性を有することで、 難水溶性物質の溶解 速度が、 従来よりも、 3 7°Cにおいて、 2'倍以上、 好ましくは 5倍以上に促進さ れる。 なお、 該難水溶性物質の溶解速度は以下の溶出試験法により測定されたも のである。
溶出試験法
1 ) 試験液： S- indexが 2以下のシンク条件
2 ) 0局パドル法
3 ) ノ ドノレ回転速度：毎分 5 0回転
4 ) 試験液温度： 3 7 °C
5 ) 試験液量： 9 0 0 mL
6 ) 試験環境：難水溶性物質の光安定性が低い場合には、 遮光した室内、 または 光安定性に影響する特定の波長を除去した光源以外の光源を排除した室内、 例え ば、 ナトリゥムランプ以外の光源を排除した室内
試験開始後、 所定時間毎に試験液 5 mLを採取し、 シリンジフィルター （日本 ポール社製、 ァクロディスク LC25、 PVDF、 孔径 0. 2um) を用い、 最初の 3 mLを 除くろ液をサンプル溶液とする。 このサンプル溶液中の難水溶性物質の濃度を測 定し、 溶出率を算出する。 得られた溶出率から、 例えば、 溶出率 8 5 %以上にな る所要時間を比較することで、 溶解速度を算出する。
本発明の組成物において、 難水溶性物質の溶解速度が向上するのは、 微粒化に よる該難水溶性物質の単位重量当たりの表面積の増加に起因すると考えられ、 ま た、 撥水性の難水溶性物質の場合には、 濡れ性の向上にも起因していると考えら れる。
本発明において、 難水溶性物質の吸収の改善とは、 難水溶性物質の吸収速度の 向上又は難水溶性物質の吸収量の向上を指し、 それらの指標としては、 それぞれ、 薬物動態学でレ、うところの Craax及ぴ AUC等が挙げられる。 Cmaxとは投与後最大 血漿中濃度に達するまでの時間を指し、 AUCとは血漿中濃度一時間線下面積を指 す。 具体的には、 本発明の組成物では、 従来に比べて、 難水溶性物質の Cmax及 ぴ AUCがそれぞれ 2倍以上、 好ましくは 5倍以上に向上する。
本発明の組成物は、 前記の湿式粉砕後の粉砕懸濁液 （すなわち、 当該組成物が 液体中に分散した懸濁液） のまま、 又は、 該粉砕懸濁液から粉末化して、 医薬、 医薬部外品または食品用資材として使用される。 また、 粉碎懸濁液から粉末化し て得られた粉末 （固体組成物） はそのまま使用してもよいし、 製剤的に許容され る適当な賦形剤等を添加した混合末にして使用してもよい。 こうして得られた粉 末または混合末はそのまま経口投与し得るが、 定法によって、 経口投与用製剤と して通常知られている種々の形態の固形製剤、 すなわち、 錠剤、 散剤、 顆粒剤、 力プセル剤等に製剤化することができる。 なお、 粉砕懸濁液はそのまま液剤とし て使用したり、 カプセルに充填してカプセノレ剤として使用でき、 製剤化のための 工数を削減できるメリットがある。 また、 粉砕懸濁液における液体 （分散媒） に 加熱溶融したワックスを使用することで、 ワンプロセスで一体成形した固形剤と することも可能である。
なお、 錠剤や顆粒剤とする場合、 フィルムコーティング錠、 フィルムコーティ ング顆粒等にしてもよい。 また、 固形製剤は、 適当な放出制御機能を付与するこ とによって徐放性を付与する （徐放剤にする） こともできる。 例えば、 水溶性あ るいはワックスマトリックス錠、 放出制御膜コーティング顆粒あるいは錠剤、 お よび放出制御機能を有する有核錠に適応できる。
本発明の組成物は、 特に徐放剤で求められる長時間に渡る吸収の確保に好適で ある。 つまり、 特に難水溶性物質は上部消化管に比較して相対的に水分が少なく なる下部消化管において、 溶解している量が減少し、 吸収が低下しやすいので、 該難水溶性物質の徐放化には、 本発明の組成物が有効となる。
なお、 本発明の組成物を用いて固形製剤を得る場合、 必要に応じて賦形剤の他、 滑択剤、 結合剤、 界面活性剤、 崩壊剤、 コーティング剤等を含有させることがで き、 液剤を得る場合は、 溶剤、 等張化剤、 緩衝剤、 無痛化剤等を含有させること ができる。 また必要に応じて、 防腐剤、 抗酸化剤、 着色剤、 矯味剤等の製剤添加 物を含有さ てもよい。
本発明の組成物全体中の難水溶性物質の含有量は、 難水溶性物質の用途、 剤形、 投与法、 担体により異なるが、 一般に約 0 . 0 1〜約 9 9 . 9 9 % (w/w) の 範囲とするのが好ましく、 より好ましくは約 0 . 0 5〜約 9 9 . 9 % (w/w) である。 また、 本発明の,袓成物全体中の（ii)ポリビニルピロリ ドン又はビエルピ 口リ ドン一ビュルアセテート共重合体の含有量は、 約 0 . 0 1〜約 1 5 % (w/ w) とするのが好ましく、 より好ましくは約 0 . 0 5〜約 1 5 % (w/w) であ り、 また、 （iii)捕助的分散安定化剤の含有量は、 約 0 . 0 1〜約 5 % (w/w ) が好ましく、 より好ましくは約 0 . 0 5〜約 5 % (w/w) である。
上記賦形剤としては、 例えば、 乳糖、 でんぷん、 コーンスターチ、 結晶セル口 ース （旭化成 （株） 製、 アビセル P H 1 0 1 (商品名） 等） 、 粉糖、 グラニュー 糖、 マンニトール （D—マンニトール） 、 軽質無水ケィ酸、 L一システィン等が 挙げられる。 これらの賦形剤は 1種又は 2種以上使用できる。 本発明の組成物中 の賦形剤の含有量は、 好ましくは約 0 . 1〜約 9 9 . 5重量％、 より好ましくは 約 0 . 1〜約 9 9重量％、 とりわけ好ましくは約 0 . 1〜約 9 8重量％である。 上記結合剤としては、 例えば、 蔗糖、 ゼラチン、 アラビアゴム末、 メチルセル ロース、 ヒ ドロキシプロピノレセルロース、 ヒ ドロキシプロピルメチルセノレロース、 カルボキシメチルセノレロース、 力ルポキシメチノレセノレロースナトリウム、 ポリビ -ルピロリ ドン、 ビニノレピロリ ドン—ビ-ノレアセテート共重合体、 プルラン、 デ キストリン等が挙げられる。 'これら結合剤は 1種又は 2種以上使用でき、 本発明 の組成物中の結合剤の含有量は、 好ましくは約 0 . 0 1〜約 3 0重量％、 より好 ましくは約 0 . 0 3〜約 1 0重量％である。 このような結合剤を含有する場合で も、 最終製剤中における本組成物の効果は損なわれず、 良好な吸収性を示すこと ができる。
また、 上記崩壌剤としては、 例えば、 クロス力ノレメロースナトリウム （例えば、 旭化成 （株） 、 ァクジゾル） 、 クロスリンク ドインソルプルポリビュルピロリ ド ン （例えば、 B A S F社製、 コリ ドン C L ) 、 低置換度ヒドロキシプロピノレセル ロース、 部分アルファ化でんぷん等） 、 腸溶性ポリマー （例えば、 ヒドロキシプ 口ピノレメチノレセルロースフタレート、 セノレロースアセテートフタレート、 力ルポ キシメチルセルロース等） 、 水不溶性ポリマー （例えば、 アミノアルキノレメタァ クリレートコポリマー、 メタクリル酸コポリマー等） 等が挙げられ、 これら崩壌 剤は 1種又は 2種以上を使用でき、 本発明の組成物中の崩壊剤の含有量は、 好ま しくは約 0 . 1〜約 1 0重量％、 より好ましくは約 0 . 5〜約 7重量％である。 また、 上記界面活性剤としては、 例えば、 ノニオン性界面活性剤 （例えば、 ポ リォキシエチレンアルキルエーテル、 ポリエチレンダリコール脂肪酸エステル、 ポリオキシプロピレンアルキルエーテル、 ポリプロピレンダリコール脂肪酸エス テル、 ソルビタン脂肪酸エステル、 ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステ ル、 ポリオキシエチレン硬化ひまし油、 ポリグリセリン脂肪酸エステル、 ポリオ キシエチレングリセリン脂肪酸エステル、 グリセリンモノ脂肪酸エステル、 アル キ/レポリグルコシド、 ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックポリマ 一、 アル力ノールアミド等） 、 両性界面活性剤 （アルキルジメチルァミノ酢酸べ タイン、 アミ ドプロピルジメチルァミノ酢酸ベタイン、 アミ ドアミノ酸塩、 アル キルイミノジ酢酸塩等） 、 ァ-オン性界面活性剤 （例えば、 アルキル硫酸エステ ノレ塩、 アルキルエーテノレ硫酸エステノレ塩、 ひ一ォレフインスルホン酸塩、 ァシル メチルタウリン塩、 ァシルグルタミン酸塩、 ァシルグリシン塩、 了シルザルコシ ン塩、 ァシルイセチオン酸塩、 アルキルエーテルカルボン酸塩、 アミ ドエーテル 硫酸エステル塩、 アルキル燐酸エステル塩等） 、 カチオン性界面活性剤 （例えば、 塩化アルキルトリメチルァンモェゥム、 塩化ジアルキルジメチルァンモニゥム等 ) 、 胆汁酸及びその塩、 石鹼及び脂肪酸、 並びにそれらの塩、 油、 グリセリン脂 肪酸エステル、 ェナミン、 キレート化剤、 フエノチアジン、 カルニチン又はぺプ チドの脂肪酸誘導体、 ァゾン、 コンカナバリン八、 マレイン酸ジェチル及びジェ チルェトキシメチレンマロネートからなる群より選ばれる物質、 メイラード反応 の生成物、 ポリマー （例えば、 ブロックコポリマー及び生分解性ポリマー、 キト サン及びキトサン誘導体） である。 これらの中でも、 界面活性剤、 親水性高分子、 シクロデキストリン誘導体、 コール酸誘導体等が好ましく、 界面活性剤が特に好 ましい。 また、 界面活性剤の中でも、 ァニオン性界面活性剤、 カチオン性界面活 性剤及びノニオン性界面活性剤から選ばれる少なくとも一つが好ましく、 特に好 ましくはァユオン性界面活性剤であり、 ァニオン性界面活性剤のなかでも、 長鎖 アルキル （好ましくは炭素数が 1 0〜 2 0 ) 硫酸塩が好ましく、 ラウリル硫酸ナ トリウムが最も好ましい。 なお、 ここでのラウリル硫酸ナトリウムは単一物であ る。 本発明において、 界面活性剤は 1種であっても 2種以上を組み合わせて用い てもよい。 本発明の組成物中の界面活性剤の含有量は、 好ましくは約 0 . 0 1〜 約 5 0重量％、 より好ましくは約 0 . 1〜約 3 0重量％である。 このような界面 活性剤を含有する場合でも、 最終製剤中における本組成物の効果は損なわれず、 良好な吸収性を示すことができる。
また、 上記滑沢剤としては、 例えば、 ステアリン酸マグネシウム、 シュガーェ ステル、 タルク等が挙げられる。 また、 上記着色剤としては、 例えば、 タール色 素、 カラメル、 ベンガラ、 酸化チタン、 リボフラビン類が挙げられ、 また、 上記 矯味剤としては、 例えば、 甘味剤、 香料等が挙げられる。 その他、 本発明の組成 物中に配合することがある添加剤としては、 吸着剤、 防腐剤、 湿潤剤、 帯電防止 剤、 崩壊延長剤等が挙げられる。
本発明の,袓成物を、 フィルムコーティング錠、 フィルムコーティング顆粒等の フィルムコーティング剤とする場合、 必要に応じて、 ポリエチレングリコール、 セバシン酸ジブチル、 フタル酸ジェチル、 トリァセチン、 クェン酸トリェチル等 の可塑剤、 安定化剤等を用いてもよい。 また、 コーティング物質の量はコア糸且成 物 （本発明の組成物） に対して約 0 . 0 1〜約 1 ◦ 0重量 °/0が好ましく、 約 0 . 1〜約 8 0重量％がより好ましく、 約 2〜約 5 0重量％が最も好ましい。
本発明の組成物中の難水溶性物質は微細化され、 吸収が良好であるので、 本発 明の組成物を使用することで、 従来の同じ難水溶性物質を含む組成物に比して、 組成物中の難水溶性物質の含有量を減量して、 従来の同じ難水溶性物質を含む組 成物と同等の効果が得られる組成物を実現できる。 よって、 本発明の組成物を小 型の服用しゃすい投与剤形にすることも可能である。
本発明において、 難水溶性物質にポリビュルピロリ ドン又はビニノレピロリ ドン 一ビニルァセテ一ト共重合体を配合した組成物の湿式粉砕は高圧ホモジナイザー で行うのが好ましいが、 前述した本発明の組成物における好ましい組成比は、 高 圧ホモジナイザーを用いた湿式粉碎法以外の他の湿式粉碎方法においても踏襲さ れることはいうまでもない。 これは、 粉碎機が難水溶性物質に対してエネルギー を加えて粉碎して微粒子とし、 分散安定化剤として添加される物質が、 或いは、 分散安定化剤として添加される物質と補助的分散安定化剤として添加される物質 とが、 液体中での微細化された難水溶性物質の凝集を抑制する機能を果たしてい るからである。 なお、 通常、 適切な分散安定化剤を添加していないと、 粉石權に よって粉砕された難水溶性物質は、 速やかに凝集してしまい、 実質上、 微粉砕不 可能である。
本発明において、 組成物の組成比による液体中での難水溶性物質の凝集抑制能 は、 簡便な粉碎機 （混合機） 、 例えば、 ボールミル等で粉碎することによって評 価できる。 実施例
以下、 参考例、 比較例、 及び実施例を示して本発明をより詳細に説明するが、 本発明は下記の実施例によって限定されるものではない。
実施例 1
' 下記の難水溶性物質群から選択される 1種の物質 1 g ) 、 コリドン 17PF ( 0 . 1 5 g ： B A S F武田ビタミン （株） 社製） 、 ラウリル硫酸ナトリウム （ 0 . 0 1 5 g ) 、 および精製水 （5 g ) を内径 1 7 mm、 長さ 6 5 mmの円筒状のス テンレス製の筒に直径 1 . § mmのステンレス球 （3 0 g ) とともに封入し、 9 0分間、 スペックス粉砕機に装着して振とうし、 粉砕懸濁液を得た。
[難水溶性物質群]
ケトプロフェン （ketoprofen) (鎮痛消炎薬） 、 二フエジピン （nifedipine) (降圧薬） 、 インドメタシン （indoraetacine) (鎮痛消炎薬） 、 グリメピリ ド （ glimepiride) (糖尿病治療薬） 、 グリセオフルビン （griseof luvin) (抗真菌 薬） 、 スノレフアジメ トキシン （sulfadimethoxine) (抗菌剤） 、 1一 （4一 { 4 一 [ (2 - { (E) —2— [4 - (トリフルォロメチル) フエニル] ェテニル} 一 1， 3—ォキサゾールー 4ーィメレ） メ トキシ] フエ二ノレ } ブチル） - 1 H- 1 , 2， 3—トリアゾール （以下、 「化合物 A」 と称す。 ） （抗ガン薬） 。
比較例 1
ラウリル硫酸ナトリウム （2. 4 g) を精製水 （400 g) に溶解させ、 日局 二フエジピン （80 g ：ダイト（株）） を添カ卩し、 スリーワンモーターで攪拌し分 散させた。 高圧ホモジナイザー M i c r o f l u i d i z e r M— 1 1 0 E /H (M i c r o f l u i d i c s社製） に仕込み、 負荷圧力： 1500 b a r、 組成物の粉砕部流入直前の温度： 30°C、 試料循環回数： 1 50回、 粉砕チャン バー Y及びバックプレッシャーモジュールを装着して粉砕を行い、 粉砕懸濁液を 得た。
比較例 2
ラウリル硫酸ナトリゥムの配合量を 8. 0 gにした以外は、 比較例 1と同様に して、 粉砕懸濁液を得た。
比較例 3
ラウリル硫酸ナトリウム ·（2. 4 g) をポリソルベート （3. O g :和光純薬 社製） に変更した以外は、 比較例 1と同様にして、 粉砕懸濁液を得た。
比較例 4
ラウリル硫酸ナトリウム （2. 4 g) をノレトローノレ 6 8 (化合物名：ポリオキ シエチレンとポリオキシプロピレンの ABAプロック共重合体 （ポリオキシェチレ ン （1 60) ポリオキシプロピレン （30) グリコール） 、 平均重合度：ポリオ キシプロピレンが 30、 ポリオキシエチレンが 1 60) (1 6. 0 g : BASF武 田ビタミン (株)社製） に変更した以外は、 比較例 1と同様にして、 粉碎懸濁液を 得た。
比較例 5
ラウリル硫酸ナトリウム （2. 4 g) を、 KollicoatIR (化合物名： PEG— ポリビュルアルコール共重合体） （1 2. 0 g ： BASF武田ビタミン (株)社製） とラウリル硫酸ナトリウム （1. 2 g) とに変更した以外は、 比較例 1と同様に して、 粉碎懸濁液を得た。
比較例 6
コリ ドン 1 7PF (2. 0 g ： BASF武田ビタミン（株）社製） を精製水 （400 g) に溶解させ、 化合物 A (8 0 g) を添加し、 スリーワンモーターで攪拌し分 散させた。 M i c r o f l u i d i z e r M— 1 1 0 E/H (M i c r o f 1 u i d i c s社製） に仕込み、 負荷圧力： 1， 5 0 0 b a r、 組成物の粉碎部流 入直前の温度： 3 0°C、 試料循環回数： 1 5 0回、 粉砕チャンバ一 Y及びバック プレッシャーモジュールを装着し粉砕を行レ、、 粉砕懸濁液を得た。
比較例 7
コリ ドン 1 7PFの配合量を 1 2. 0 gに変更した以外は、 比較例 6と同様に して、 粉砕懸濁液を得た。
実施例 2
ラウリル硫酸ナトリゥム （2. 4 g) を、 コリ ドン 1 7PF (2. 0 g ： BASF 武田ビタミン (株)社製） に変更した以外は、 比較例 1と同様にして、 粉碎懸濁液 を得た。 ·
実施例 3
ゴリ ドン 1 7PFの配合量を 1 2. 0 gに変更した以外は、 実施例 2と同様に して、 粉碎懸濁液を得た。
実施例 4
コリ ドン 1 7PF (2. 0 g) を、 コリ ドン 1 7PF (2. 0 g) とラウリノレ硫酸 ナトリウム （1. 2 g) とに変更した以外は、 実施例 2と同様にして、 粉碎懸濁 液を得た。
実施例 5
コリ ドン 1 7PFの配合量を 4. 0 gに変更した以外は、 実施例 4と同様にし て、 粉砕懸濁液を得た。
実施例 6 コリ ドン 1 7 PFの配合量を 1 2. 0 gに変更した以外は、 実施例 4と同様に して、 粉砕懸濁液を得た。
実施例 7
日局-フエジピンの代わりに化合物 Aを添加した以外は、 実施例 5と同様にし て、 粉砕懸濁液を得た。
実施例 8
日局二フエジピン （80 g ：ダイ ト（株)社製） の代わりに、 化合物 A (80 g ) を使用した以外は、 実施例 6と同様にして、 粉砕懸濁液を得た。
実施例 9
日局二フエジピン （80 g ：ダイト（株）） の代わりに、 （+)- Griseofluvin (化 合物名： 7—クロロー 2， 、 4、 6—卜リメ トキシ— 6 ' ーメチルスピロ 〔ベン ゾフラン一 2 (3 H) 、 1 ' 一 〔2〕 シク口へキセン〕 _3、 4， ージオン) ( 80 g ： Acros chemicals社製） を使用した以外は実施例 6と同様にして、 粉碎 懸濁液を得た。
実施例 10
コリ ドン 1 7PF (2. O g) をコリ ドン 25 (2. 0 g ： BASF武田ビタミン（ 株)社製） に変更した以外は、 実施例 4と同様にして、 粉砕懸濁液を得た。
実施例 1 1 '
コリ ドン 1 7PF (2. 0 g) をコリ ドン 30 (1 2. 0 g ： BASF武田ビタミ ン (株)社製） に変更した以外は、 実施例 4と同様にして、 粉砕懸濁液を得た。 実施例 1 2
コリ ドン 1 7PF (2. 0 g) をコリ ドン 90 F (0. 08 g ： BASF武田ビタ ミン (株)社製） に変更した以外は、 実施例 4と同様にして、 粉碎懸濁液を得た。 実施例 1 3
コリ ドン 1 7PFの配合量を 24. 0 g、 ラウリノレ硫酸ナトリウムの配合量を 2. 4 g、 日局二フエジピンの配合量を 1 60 gに変更した以外は、 実施例 4と 同様にして、 粉砕懸濁液を得た。 実施例 14
M i c r o f l u i d i z e r M— 1 1 0 E/H (M i c r o f 1 u i d i c s社製） の代わりに高圧ホモジナイザー M i c r o f l u i d i z e r M— 2 10C (M i c r o f l u i d i c s社製） を使用した以外は、 実施例 4と同 様にして、 粉砕懸濁液を得た。
実施例 1 5
コリドン 1 7PF ( 9. 0 g ) 、 ラウリル硫酸ナトリウム （ 0. 9 g ) を精製水 (300 g) に溶解させ、 日局-フエジピン （60 g ：ダイト（株)） を添加し、 スリーワンモーターで攪拌し分散させた。 高圧ホモジナイザー PA2K (N i r o S o a v i社製） に仕込み、 負荷圧力： 1 , 500 b a r , 組成物の粉碎部 流入直前の温度： 30°C、 試料循環回数： 1 50回で粉砕を行い、 粉砕懸濁液を 得た。
実施例 1 6
コリドン 1 7PF ( 9. 0 g ) 、 ラウリル硫酸ナトリウム （ 0. 9 g ) を精製水 (300 g) に溶解させ、 日局-フエジピン （60 g ：ダイト（株)） を添加し、 スリーワンモーターで攪拌し分散させた。 高圧ホモジナイザー U l t i ma i z e r HJ P- 25005 (s u g i n o ma c h i n e社製） に仕込み、 負 荷圧力： 2, 000 b a r、 組成物の粉砕部流入直前の温度： 30°C、 試料循環 回数： 3 50回で粉砕を行い、 粉砕懸濁液を得た。
実施例 1 7
コリドン 1 7PF (1 20. 0 g) 、 ラウリル硫酸ナトリゥム （1 2. 0 g) を 精製水 (4000 g) に溶解させ、 日局二フエジピン （800 g :ダイト（株)） を添加し、 スリーワンモーターで攪拌し分散させた。 高圧ホモジナイザー U 1 t i ma i z e r (登録商標） H J P— 2 5080 (s u g i n o ma c h i n e) に仕込み、 負荷圧力： 2， 000 b a r, 組成物の粉碎部流入直前の 温度： 30°C、 試料循環回数： 300回で粉砕を行い、 粉砕懸濁液を得た。 実施例 1 8 コリ ドン 1 7PF (30. 0 g) 、 ラウリル硫酸ナトリゥム （3. 0 g) を精製 水 （1， 000 g) に溶解させ、 3局二フエジピン （200 g ：ダイト（株)） を 添加し、 スリーワンモーターで攪拌し分散させた。 M i c r o f l u i d i z e r M- 1 1 OE/H (M i c r o f l u i d i c s社製） に仕込み、 負荷圧力： 1, 500 b a r, 組成物の粉砕部流入直前の温度： 30°C、 試料循環回数： 1 50回、 粉砕チャンバ一 Y及びバックプレッシャーモジュールを装着し粉砕を 行い、 粉砕懸濁液を得た。
実施例 1 9
コリ ドン 1 7 PFの代わりにコポビドン VA64を用いた以外は実施例 6と同様に して、 粉碎懸濁液を得た。
実施例 20
ラウリノレ硫酸ナトリウムの配合量を 3. 0 g、 コリ ドン 1 7PFの配合量を 3 0 g、 日局二フエジピンの配合量を 200 g、 精製水の配合量を 1000 gとし た以外は比較例 1と同様にして、 粉碎懸濁液を得た。 そして、 得られた粉砕懸濁 液 6 1 6. 5 gに D—マンュトーノレ 48 gを添加溶解させ、 懸濁液 Iを得た。 流動層造粒器 （LAB- 1,パゥレック） に D—マンニトール 1 90 g、 結晶セル口 ース （アビセル PH101、 旭化成ケミカルズ社） 6 5. 2 gを仕込み、 流動させな がらミ 上記懸濁液 Iを全量噴霧して造粒末を得た。
得られた造粒末 4 1. 9 7 gに D—マン-トール 2 g、 クロスカルメロースナ トリウム （ァクジゾル、 旭化成ケミカルズ） 2. 24 g、 ステアリン酸マグネシ ゥム 0. 44 g (太平洋科学） を添加混合して、 混合末を得た。
該混合末を、 直径 1 0. 5 mmの平面の白杵で、 8 k N/tabletの打錠圧で打 錠し、 重量 46 6. 5 m gの素錠を得た。
この素錠は、 1錠当たり日局-フエジピン 100mg、 D—マン-トーノレ 25 8m g、 結晶セルロース 6 5. 2m g、 ポリビエノレピロリ ドン 1 5 m g、 ラウリ ル硫酸ナトリウム 1. 5mg、 クロスカノレメロースナトリウム 22. 4mg、 ス テアリン酸マグネシウム 4. 4m gを含有する。 実施例 2 1
実施例 2 0と同様にして、 粉砕懸濁液を得た。
流動層造粒器 （LAB- 1,パゥレック） に D—マンニトーノレ 2 3 8 g、 結晶セル口 ース （アビセル ΓΉ101、 旭化成ケミカルズ） 6 5. 2 gを仕込み、 流動させなが ら、 上記粉砕懸濁液を 6 1 6. 5 g噴霧して造粒末を得た。
得られた造粒末 4 1. 9 7 gに D—マンニトール 2 g、 クロスカルメロースナ トリウム (ァクジゾル、 旭化成ケミカルズ） 2. 24 g、 ステアリン酸マグネシ ゥム 0. 44 g (太平洋科学） を添加混合して、 混合末を得た。
該混合末を、 直径 1 0. 5 mmの平面の臼杵で、 8 k N/tabletの打錠圧で打 錠し、 重量 4 6 6. 5mgの素錠を得た。
この素錠は、 1錠当たり日局二フエジピン 1 0 Omg、 D—マンニトーノレ 2 5 8mg、 結晶セノレロース 6 5. 2mg、 ポリビニノレピロリ ドン 1 5mg、 ラウリ ル硫酸ナトリウム 1. 5mg、 クロスカルメロースナトリウム 2 2， 4mg、 ス テアリン酸マグネシウム 4. 4m gを含有する。
実施例 2 2
実施例 2 0と同様にして、 粉砕懸濁液を得た。
流動層造粒器 （LAB-1,パゥレック） に D—マンニトーノレ 2 3 8 g、 結晶セル口 ーズ （アビセノレ PH101、 旭化成ケミカルズ） 6 5. 2 gを仕込み、 流動させなが ら、 上記粉砕懸濁液を 6 1 6. 5 g噴霧して造粒末を得た。
得られた造粒末 4 1. 9 7 gに D—マン-トール 2 g、 クロスポピドン （XL-
1 0、 YSP) 2. .24 g、 ステアリン酸マグネシウム 0. 44 g (太平洋科学） を添加混合して、 混合末を得た。
該混合末を、 直径 1 0. 5 mmの平面の臼杵で、 8 k N/tabletの打錠圧で打 錠し、 重量 4 6 6. 5mgの素錠を得た。
この素錠は、 1錠当たり日局-フエジピン 1 0 Omg、 D—マンュトール 2 5
8 m g、 結晶セノレロース 6 5. 2 m g、 ポリビエノレピロリ ドン 1 5mg、 ラウリ ノレ硫酸ナトリウム 1. 5mg、 クロスポピドン 2 2. 4m g、 ステアリン酸マグ ネシゥム 4. 4m gを含有する。
実施例 23
実施例 20と同様にして、 粉碎懸濁液を得た。
流動層造粒器 （LAB- 1,パゥレック社製） に D—マンニトール 2 38 g、 結晶セ ノレロース （アビセル PH302、 旭化成ケミカルズ） 6 5. 2 gを仕込み、 流動させ ながら、 上記粉砕懸濁液を 6 1 6. 5 g噴霧して造粒末を得た。
得られた造粒末 4 1. 9 7 gに D—マン-トール 2 g、 クロスポピドン （XL- 1 0、 YSP) 2. 24 g、 ステアリン酸マグネシウム 0. 44 g (太平洋科学） を添加混合して、 混合末を得た。
該混合末を、 直径 1 0. 5 mmの平面の臼杵で、 8 k N/tabletの打錠圧で打 錠し、 重量 466. 5 mgの素錠を得た。
この素錠は、 1錠当たり日局-フエジピン 1 0 Omg、 D—マン-トール 25 8mg、 結晶セルロース 6 5. 2mg、 ポリビニノレピロリ ドン 1 5mg、 ラウリ ル硫酸ナトリウム 1. 5mg、 クロスポピドン 2 2. 4mg、 ステアリン酸マグ ネシゥム 4. 4m gを含有する。
実施例 24
実施例 20と同様にして、 粉碎懸濁液を得た。
流動層造粒器 （LAB - 1，パゥレック） に D—マンニトーノレ 238 g、 結晶セル口 ース （アビセル PH302、 旭化成ケミカルズ） 6 5. 2 gを仕込み、 流動させなが ら、 上記粉砕懸濁液を 6 1 6. 5 g噴霧して造粒末を得た。
得られた造粒末 4 1. 9 7 gに D—マンニトーノレ 1 g、 クロスカルメロースナ トリウム （ァクジゾル、 旭化成ケミカルズ） 3. 24 g、 ステアリン酸マグネシ ゥム 0. 44 g (太平洋科学） を添加混合して、 混合末を得た。
混合末を、 直径 1 0. 5mmの平面の臼杵で、 8 k N/tablet の打錠圧で打錠し、 重量 466. 5mgの素錠を得た。
この素錠は、 1錠当たり曰局二フエジピン 1 0 Omg、 D—マンニトーノレ 24 8 mg、 結晶セルロース 6 5. 2mg、 ポリビエルピロリ ドン 1 5 m g、 ラウリ ノレ硫酸ナトリウム 1 . 5 m g、 クロスカノレメロースナトリウム 3 2 . 4 m g、 ス テアリン酸マグネシウム 4 . 4 m gを含有する。
参考例 1
実施例 1 7で試料循環回数： 5回の時点で約 5 0 m 1採取して、 粉砕中間工程 品を得た。
参考例 2
0局二フエジピンの粉碎品をそのまま使用した。
参考例 3
日局二フエジピンの粉砕品および D—マン-トールを重量比 1 : 4で乳鉢でよく 混合して、 混合末を得た。 実験例 1一 1 (粉砕後組成物の結晶化度）
実施例 1で得られた粉砕懸濁液を凍結乾燥して得られた粉末を、 石英ガラスキ ャピラリーに封入し、 粉末 X線回折測定器 （㈱リガク、 ultraX TTR2-3Q0) を用 いて、 Cu回転対陰極、 平行ビーム法 （50kV， 300mA) 、 走査角度 3〜 1 2 0度、 スキャンステップ 0 . 0 2度/力ゥント時間 0. 6秒で測定した。 得られた X線回 折プロファイルから Vonk法を用いて結晶化度の算出を行った。 その結果が下記 表 1である。 なお、 代表例として、 難水溶性物質に、 二フエジピン （niifedipine ) 、 化合物 A、 インドメタシン （indometacine) 及びグリメピリ ド （ glimepiride) を使用した例の結果を示した。
また、 図 1、 2は粉碎前と粉碎後の二フエジピンの X線回折プロファイルであ り、 図 1、 2から-フエジピンが結晶であり、 略結晶状態を保っていることが分 力る。 なお、 かかる X線回折プロファイルは、 上記の測定機器および条件で測定 して得られたものである。 表 1
物質 粉砕前 粉難
結晶化度 乱れ因子 結晶化度 乱れ因子
( ) (%)
nifedipine 83.3 0.364 70.5 1.154
Figure imgf000032_0001
74.7 -0.163 61.3 L412
indometacine 99.9 -0.001 89.8 0.793
glimepiride 73.7 0.622 68.7 2.249
また、 表 1から、 各物質の結晶化度は粉砕後に若千低下しているが、 同時に乱 れ因子が増加していることが分かる。 乱れ因子は、 X線測定中の分子の動きが大 きく、 回折強度の低下が起っていることを示しており、 後述の溶解度、 融解ェン タルピーが粉砕前と粉砕後で略不変であることを考慮すると、 上記結晶化度の若 干量の低下は、 微細化による回折強度の低下によるものと考えられ、 実際の結晶 化度は殆ど変化していないと考えられる。 実験例 1— 2— 1 (粉砕後組成物の溶解度）
実施例 1で得られた粉砕懸濁液を、 小型超遠心機 （S立製作所製、 CS120FX, ローター： S100AT5アングルローター） を用い、 10万回転/分、 30分間、 20°Cで 超遠心分離を行つた。 中央部の上清を 2 6ゲージの注射針を装着した注射筒で静 かに採取し、 高速液体クロマトグラフィー （HP LC) を用い、 下記の条件にて 濃度を測定した。 その結果が下記表 2である。 なお、 代表例として、 難水溶性物 質に、 二フエジピン （nifedipine) を使用した例の結果を、 粉碎前の難水溶性物 質の濃度ともに表 2— 1に示す。
(測定条件）
1) カラム商品名： Intersil 0DS-3 (GLサイエンス社製）
充填材粒径： 5 μη
カラムサイズ： 4. 6 mm φ X 1 5 0 mm
2) 溶離液： 1 OmMCHsCOONH^/Me CN= 6/4 (v/v) 3) 波長： UV 325nra
4 ) 流速： 1 ml/rain
5) 注入サイクル： 14分
6 ) 注入量： 1 0 μ 1 表 2 物質 粉砕前 粉砕後 nifedipine 263.8 294.7
実験例 1一 2— 2 (粉砕後組成物の溶解速度）
実施例 1で得られた粉砕懸濁液および参考例 3で得られた混合末をそれぞれ二 フエジピンとして 10 Omg相当量を投入して、 溶出試験を以下の条件で実施し た。 ·
1) 試験液： ドデシル硫酸ナトリウムを 0. 5% (v/w) 含む 50mMリン 酸緩衝液 (pH6. 8)
2) 日局パドル法
3 ) パドル回転速度：毎分 50回転
4) 試験液温度： 37°C
5 ) 試験液量： 900 mL
6 ) 試験環境：ナトリウムランプ以外の光源を排除した室内
試験開始後、 所定時間毎に試験液 5 mLを採取し、 シリンジフィルター （日本 ポール社製、 ァクロディスク LC25、 PVDF、 ？ L径 0.2utn) を用い、 最初の 3 mLを 除くろ液をサンプル溶液とした。 このサンプル溶液を実験例 1— 2— 1の溶離液 で 2倍に希釈し、 実験例 1一 2— 1の測定条件で、 サンプル溶液中の-フエジピ ン濃度を求め、 溶出率を算出した。 その結果を表 2— 2に示す。 表 2— 2
溶出率(％)
5分 10分 15分 30分 45分
実施例 1 101.5 98.5 100.9 100.6 100.0 参考例 3 59.6 69.0 76.4 83.1 88.5
実験例 1一 3 (粉砕後組成物の融解ェンタルピー）
実施例 1で得られた粉砕懸濁液を凍結乾燥して得られた粉末を、 示差熱量計 （ D S C ) を用いて、 走査温度 0〜3 5 0 °C、 昇温速度 1 0 °C/分で測定し、 融解 ピークをサンプル重量で補正して融解ェンタルピーとして算出した。 その結果が 下記表 3である。 なお、 代表例として、 難水溶性物質に二フエジピン （ nifedipine) を使用した例の結果を、 粉砕前の難水溶性物質の融解ェンタルピー とともに示す。
表 3 物質 粉砕前 粉砕後
j¾解-子ンタノレ 二—一一
im
niお dimne -67.6 -67.7
実験例 1一 4 (融点）
実施例 1で使用した難水溶性物質の融点を、 示差熱量計 （D S C ) を用いて、 走査温度 0〜 3 5 0 °C、 昇温速度 1 0 °C /分で測定した。 実験例 2— 1 (粒度測定）
参考例 1〜 2、 比較例 1〜 7、 及び実施例 1、 2〜 1 9 'で得られた粉砕懸濁液 の粒度をレーザー回折/散乱式粒度分布測定装置 L A— 9 2 0 (堀場製作所） を 用いて測定した。 分散媒は精製水を用いた。 下記表 4は上記実験例 1一 4で測定した実施例 1で用いた各難水溶性物質の融 点、 並びに、 上記実験例 2— 1で測定した実施例 1で用いた各難水溶性物質の粉 砕前のメジァン径 （D50)、 粉砕後のメジァン径 ΦδΟ)及び粉砕後の 9 0 %頻度粒 径 (D90)を示したものであり、 下記表 5— 1は参考例 1〜 2、 比較例 1〜7、 及 び実施例 2〜1 9で得られた粉碎懸濁液の粒度 （メジアン径 (D50) 、 9 0 %頻 度粒径 (D90) ) である。
表 4
Figure imgf000035_0001
nifedipine 171-175 11.15 0.59 0.95
化合物 A 119, 161 5.68 0.42 0.68
indometacine 155, 162 9.61 0.36 0.50
glimepiride . 205-208 1.67 0.39 0.55
griseofluvin 220 6.35 0.35 0.50
sulfadimethoxine 201-203 ' - -i 0.44 0.65
表 5— 1
D50 (μιη) D90 (μηι)
参考例 1 2.25 3.91
参考例 2 17.8 29.91
比較例 1 0.80 1.51
比較例 2 0.87 1.67
比較例 3 1.04 2.60
比較例 4 0.85 1.51
比較例 5 0.96 1.51
比較例 6 creaminglこより +粉碎个 B/
比較例 7 creamirjgにより 不可
実施例 2 0.49 0.77
実施例 3 0.44 0.67
実施例 4 0.47 0.77
実施例 5 0.55 0.88
実施例 6 0.51 0.77
実施例 7 0.42 0.67
実施例 8 0.40 0.77
実施例 9 0.58 0.99
実施例 1 0 0.49 0.77
実施例 1 1 0.57 0.77
実施例 1 2 0.61 0.88
実施例 1 3 0.58 0.88
実施例 1 4 0.41 0.58
実施例 1 5 0.80 1.15
実施例 1 6 0.49 0.77
実施例 1 7 0.44 0.67
実施例 1 8 0.48 0.67
寒卿 1 9 0.57 0.88 実験例 2— 2 (粉末中の粒度測定）
実施例 7の中間工程で抜き取った粉砕懸濁液 5 niLを 2 0 mL容量のガラス製 バイアル瓶に入れ、 一 3 0 °Cで凍結乾燥して得た粉末を、 直接、 レーザー回折/ 散乱式粒度分布測定装置 L A— 9 2 0 (堀場製作所） に投入して粒度を測定した。 分散媒は精製水を用いた。 得られた粒度と、 凍結乾燥前の粉砕懸濁液の粒度と比 較し、 表 5— 2に示した。 表 5— 2 突施例 7中間工程品 D50 ( ZID) D90 (Aim)
懸濁液 0.71 1.15
粉末 0.76 1.15
実験例 3 (吸収評価）
参考例 1、 2及び実施例 1 7で得られた粉碎懸濁液をエフェジピンとして 10 Omgの投与量 （Dose) にして絶食下の雄性ビーグル犬 6頭に強制経口投与した。 投与後 30分、 1、 2、 3、 4、 6、 8、 10、 12、 24時間後に前脚側堯静 脈より、 へパリン処理した 23ゲージの注射針を装着した注射筒により採取した。 遠心分画後、 血漿成分中の二フユジピン濃度を高速液体クロマトグラフィー （H PLC) で測定した。 血漿中濃度曲線下面積 （AUC) を台形法で算出して吸収 量の指標とし、 また、 該血漿中濃度曲線下面積 （AUC) の個々のィヌの値のば らっきを変動計数 （ V.値） として算出した。 その結果が下記表 6である。
• 表 6
Figure imgf000037_0001
参考例 1 100 1.057 39.5 参考例 2 0.618 75.2
Mean. 表 6から、 微細化した実施例 17および微細化の中間工程品の参考例 1は、 粉 砕前の参考例 2に比較して、 血漿中濃度曲線下面積 （AUC) が増大して、 吸収 が改善され、 また、 V.値が 75%から 38- 39%に低下し、 吸収のばらつきが抑制さ れていることが分かる。 実験例 4 (錠剤特性評価）
実施例 2 0で得られた素錠について、 日本薬局方第 1 4改定に記載の崩壊試験 を崩壊試験器 （NT- 20H、 富山産業㈱） で実施した。 また、 錠剤硬度試験器 (TH- 303MP、 富山産業㈱） で破壊硬度を測定した。 その結果が下記表 7である。 表 7
サンプル 実施例 20
硬度 (N， min.-max.) 115-122
崩壊時間（min.) 4.00 上記実施例 1〜 1 9、 比較例 1〜 7及び参考例 1、 2の結果から、 本発明によ れば、 難水溶性物質が十分に微細化されて、 難水溶性物質が化学的および物理的 に安定と見込まれる結晶状態を保ちながら、 難水溶性物質の吸収性が十分に改善 され得る、 難水溶性物質を含む微細化された組成物を得ることができ、 特に、 難 水溶性物質の扱収量を増大でき、 かつ、 吸収量のばらつきも抑制されて、 難水溶 性物質が安定して吸収されることが分かる。
また、 上記実施例 2 0〜·2 4の結果から、 本発明の組成物は、 特別な工程を加 えることなく、 通常の工程で、 良好に製剤化できることが分かる。 産業上の利用の可能性
以上の説明から明らかなように、 本発明によれば、 難水溶性物質が十分に微細 化されて、 難水溶性物質の吸収性の良好な難水溶性物質を含む組成物を提供でき、 また、 該組成物を効率良く製造できる難水溶性物質を含む組成物の製造方法を提 供できる。
また、 本発明の難水溶性物質を含む組成物は、 粉末 （固体） としても採取でき、 そのまま使用するか （粉末状で使用するか） 、 或いは、 定法によって、 錠剤、 散 剤、 顆粒剤、 カプセル剤等の種々の形態の経口投与用の固形製剤に調製すること ができ、 また、 本発明の難水溶性物質を含む組成物は、 これを含む懸濁液をその まま液剤として使用することができる。 従って、 本発明の組成物によれば、 例え ば、 薬物が難水溶性物質でありながら、 薬物の吸収性のよい種々の剤形態の医薬 製剤を実現することができる。
本出願は日本で出願された特願 2005-022124を基礎としており、 そ れらの内容は本明細書に全て包含される。

Claims

請求の範囲 ·
I . (i)難水溶性物質及び（ii)ポリビュルピロリ ドン又はビエルピロリ ドンービ -ルァセテート共重合体を含有してなる 1 μΐη以下のメジアン径を有する組成物。 2. (i)難水溶生物質、 （ii)ポリビュルピロリ ドン又はビニノレピロリ ドン一ビニ ルァセテート共重合体及び (iii)補助的分散安定化剤を含有してなる 1 μ m以下 のメジァン径を有する組成物。
3. 2 μ m以下の 90 %頻度粒径を有する、 請求の範囲第 1項又は第 2項記載の 組成物。
4. (i)難水溶性物質が結晶性微粒子である請求の範囲第 1項又は第 2項記載の 組成物。
5. 難水溶性物質の 3 7 °Cの水に対する溶解度が 1 / g /m 1以上、 0. 1 m g /m 1以下である請求の範囲第 1項 1又は第 2項記載の組成物。
6. 補助的分散安定化剤が界面活性剤、 親水性高分子、 シクロデキストリン誘導 体及びコール酸誘導体から選ばれる少なくとも一つである請求の範囲第 2項記載 の組成物。
7. 界面活性剤がァニオン性界面活性剤、 カチオン性界面活性剤及びノニオン性 界面活性剤から選ばれる少なくとも一つである請求の範囲第 6項記載の組成物。
8. 補助的分散安定ィ匕剤が長鎖アルキル硫酸塩である請求の範囲第 2項記載の組 成物。
9. 長鎖アルキル硫酸塩がラウリル硫酸ナトリウムである請求の範囲第 8項記載 の組成物。
1 0. 難水溶性物質の 3 7°Cの水に対する溶解度が 1 μ g/m 1未満である請求 の範囲第 8項記載の組成物。
I I . (i)難水溶性物質と、 （ii)ポリビュルピロリ ドン又はビエルピロリ ドン一 ビニルアセテート共重合体との重量配合比が、 9 9. 9 9〜8 5. 0 : 0. 0 1
〜 1 5. 0である請求の範囲第 1項記載の組成物。
1 2. (i)難水溶性物質と、 （ii)ポリビエルピロリ ドン又はビニルピロリ ドン一 ビニルアセテート共重合体と、 （iii)補助的分散安定化剤との重量配合比が 99. 98〜80. 0 : 0. 01〜； L 5. 0 : 0. 01〜 5. 0である請求の範囲第 2 項記載の a成物。
13. 粉末状の固体組成物である、 請求の範囲第 1項または第 2項記載の組成物。 14. 当該組成物が液体中に分散した懸濁液にして使用されるものである、 請求 の範囲第 1項または第 2項記載の組成物。
15. 経口投与用である請求の範囲第 1項または第 2項記載の組成物。
16. (i)難水溶性物質及び（ii)ポリビ-ルピロリ ドン又はビュルピロリ ドン一 ビエルアセテート共重合体を粉砕することにより製造される 1 / in以下のメジァ ン径を有する組成物。
17. (i)難水溶性物質、 （i i)ポリビュルピロリドン又はビニルピロリ ドン一ビ -ルァセテート共重合体及び (iii)補助的分散安定化剤を粉砕することにより製 造される 1 m以下のメジアン径を有する組成物。
18. (i)難水溶^物質及び（ii)ポリビニノレピロリ ドン又はビュルピロリ ドン一 ビエルァセテ一ト共重合体を液体中で粉砕する工程を有することを特徴とする請 求の範囲第 1項記載の組成物の製造方法。
19. (i)難水溶性物質、 （i i)ポリビュルピロリドン又はビュルピロリ ドン一ビ -ルアセテート共重合体及び (iii)補助的分散安定化剤を液体中で粉砕する工程 を有することを特徴とする請求の範囲第 2項記載の組成物の製造方法。
20. 液体中の（i)難水溶性物質の固形分濃度が 10〜 60重量％である請求の 範囲第 18項または第 19項記載の方法。
21. 液体が水である請求の範囲第 18項または第 1 9項記載の方法。
22. 高圧ホモジナイザ を用いて粉砕することを特徴とする請求の範囲第 18 項または第 19項記載の方法。
23. 高圧ホモジナイザーの負荷圧力が 500 b a r以上、 5000 b a r以下 である請求の範囲第 22項記載の方法。
24. (i)難水溶性物質が 140°C以上の融点を有する場合に、 高圧ホモジナイ ザ一運転時の組成物の粉碎部流入直前の温度が、 （i)難水溶性物質の融点より 1 0 0 °C以上低い温度であることを特徴とする請求の範囲第 2 2項記載の方法。 2 5 . (i)難水溶性物質が 1 4 0 °C未満の融点を有する場合に、 高圧ホモジナイ ザ一運転時の糸且成物の粉砕部流入直前の温度が、 4 0 °C以下であることを特徴と する請求の範囲第 2 2項記載の方法。
2 6 . (i)難水溶性物質が結晶多形を有し、 かつ、 そのうちの最も低い融点を示 す結晶多形の融点が 1 4 0 °C以上である場合に、 高圧ホモジナイザー運転時の組 成物の粉碎部流入直前の温度が、 （i)難水溶性物質の融点より 1 0 0 °C以上低い 温度であることを特徴とする請求の範囲第 2 2項記載の方法。
2 7 . (i)難水溶性物質が結晶多形を有し、 かつ、 そのうちの最も低い融点を示 す結晶多形の融点が 1 4 0 °C未満である場合に、 高圧ホモジナイザー運転時の組 成物の粉砕部流入直前の温度が、 4 0 °C以下であることを特徴とする請求の範囲 第 2 2項記載の方法。
2 8 . (i)難水溶性物質及び（ii)ポリビニノレピロリドン又はビュルピロリ ドン一 ビュルアセテート共重合体を液体中で粉砕し、 さらに粉末化する工程を有するこ とを特徴とする請求の範囲第 1項記載の組成物の製造方法。
2 9 . (i)難水溶性物質、 （i i)ポリビュルピロリ ドン又はビュルピロリ ドン一ビ ニルァセテート共重合体及び (iii)補助的分散安定化剤を液体中で粉砕し、 さら に粉末化する工程を有することを特徴とする請求の範囲第 2項記載の組成物の製 造方法。
3 0 . 請求の範囲第 1項または第 2項記載の組成物を含んでなる医薬品又は食品。 3 1 . 固形製剤である請求の範囲第 3 0項記載の医薬品又は食品。
3 2 . 固形製剤が錠剤である請求の範囲第 3 1項記載の医薬品又は食品。
3 3 . 錠剤がフィルムコーティング錠である請求の範囲第 3 2項記載の医薬品又 は食品。
3 4 . 固形製剤が顆粒剤又は散剤である請求の範囲第 3 1項記載の医薬品又は食
P
ΡΠο
3 5 . 顆粒剤がフィルムコーティング顆粒剤である請求項 3 4記載の医薬品又は 食品。
3 6 · 固形製剤がカプセル剤である請求の範囲第 3 1項記載の医薬品又は食品。 3 7 . 固形製剤が徐放剤である請求の範囲第 3 1項記載の医薬品又は食品。
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