KR101577871B1 - 레바미피드의 경구용 고형제제 조성물 - Google Patents

레바미피드의 경구용 고형제제 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR101577871B1
KR101577871B1 KR1020130158063A KR20130158063A KR101577871B1 KR 101577871 B1 KR101577871 B1 KR 101577871B1 KR 1020130158063 A KR1020130158063 A KR 1020130158063A KR 20130158063 A KR20130158063 A KR 20130158063A KR 101577871 B1 KR101577871 B1 KR 101577871B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
rebamipide
solid dispersion
drug
powder
present
Prior art date
Application number
KR1020130158063A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20150071258A (ko
Inventor
김종오
용철순
프라단 로샨
Original Assignee
영남대학교 산학협력단
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 영남대학교 산학협력단 filed Critical 영남대학교 산학협력단
Priority to KR1020130158063A priority Critical patent/KR101577871B1/ko
Publication of KR20150071258A publication Critical patent/KR20150071258A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101577871B1 publication Critical patent/KR101577871B1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4704—2-Quinolinones, e.g. carbostyril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1611—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin

Abstract

본 발명은 난용성 약물에 해당하여 장관 흡수가 낮은 것으로 알려져 있는 레바미피드를 함유하는 경구투여용 약제 조성물에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 고체분산제로 제조하여 장관에서 용해도 및 생물학적 가용성을 높이는 방법 및 그 제조방법에 관한 것이다.
본 발명의 고체분산체는 열역학적으로 안정하고, 용출율이 개선된 레바미피드 함유 경구투여용 약제 조성물로서 우수한 용해도를 가짐으로써 높은 생체이용률을 제공할 수 있는 장점이 있다.

Description

레바미피드의 경구용 고형제제 조성물{Rebamipide solid dispersion tablet from solid dispersion powder prepared by spray drying}
본 발명은 레바미피드의 제형에 관한 것으로서, 현재 위궤양, 급성위염, 만성위염의 급성악화기 등에 사용되는 약물인 레바미피드의 체내 효용도 및 흡수성을 높여 치료효과를 극대화하기 위한 것으로 레바미피드의 제형 및 그 제조방법에 관한 것이다.
약물은 화학물질 상태 그대로 인체에 투여하는 것이 아니라 환자가 복용 또는 사용하기 편리한 제형으로 또는 약리 효과를 효율적/효과적으로 발현할 수 있는 제형으로 가동하여 여러 가지 경로를 거쳐 투여된다. 투여된 약물은 투여된 위치에서 또는 적당한 곳으로 이동하여 흡수되어 혈류를 타고 각 장기로 분포되고 대사과정을 거쳐 오줌을 통하여, 때로는 호기를 토하여 배설됨으로써 인체로부터 소실이 된다. 약효는 생체내의 작용 부위에 도달한 약물의 분자에 의하여 발현되고 다른 부위에 도달한 약물은 대개 부작용을 나타내는 수가 많다. 따라서 약물의 치료를 효과적으로 하기 위하여 목적하는 신체 부위에 약물을 집중적으로 정확히 전달할 필요가 있다.
약물 전달 시스템(drug delivery system; DDS)은 기존의 약물 및 신 약물을 장시간 동안 유효 혈중 농도로 유지시켜 치료효과를 극대화시키고, 약물의 부작용을 극소화시키는 새로운 투여경로 및 제형을 말한다. 약물 전달 체계에 관한 연구는 약물효과를 장시간 유지시키고자 하는 목적으로 지속성 제형 개발로 시작되었으며, 현재는 표적부위에 선택적으로 약물을 전달하고 필요시 약물이 일정속도로 일정량 방출되는 약물 전달 시스템의 개발에 관심을 두고 있다. 이러한 약물 전달 시스템은 제형이나 약물 자체가 외부자극(물리적 또는 화학적 자극)에 감응하여 일정한 양의 약물을 방출하는 지능성 약물 전달 시스템이다. 여기에는 방출 조절 시스템, 표적 지향 시스템, 자극 감응 시스템, 그리고 자기 조절 시스템 등이 있다.
생체이용률(bioavailability)은 투여 후 목적하는 부위에서 이용되는 약물의 정도를 의미한다. 따라서 물에 용해성이 낮은 약물(poorly water soluble drug)인 경우 생체이용률(경구 또는 비경구 투여시)에 큰 영향을 미쳐 약제학적 조성물을 개발하는데 있어서 상당히 큰 문제로 지적되고 있고, 적절한 치료효과를 나타내기 위해 부작용이 나타남에도 불구하고 비경구(예를 들면 주사제) 투여의 경우 독성이 강한 계면 활성제를 사용하여 투여하고, 경구 투여의 경우 많은 용량을 투여하여 치료효과를 발현시키는 단점을 나타낸다. 물에 난용성인 약물, 즉 물에 대한 용해도가 10 mg/ml 이하의 약물은 비경구(예를 들면 주사제) 투여를 목적으로 할 때 투여 제형 개발이 어렵고, 경구 투여인 경우 투여 후 전신 순환으로 이행하기 전에 위장관 내에서 제거되어 배설되기 때문에 적절한 치료 효과를 발현하기가 어렵다. 게다가 물에 난용성인 약물을 인체 내에 보다 쉽게 투여하기 위해 물에 용해가 쉬운 프로드럭(prodrug)의 형태로 변화시킨 기술이 응용되기도 한다.
레바미피드는 위궤양, 급성위염 또는 만성 위염의 급성 악화로 인한 위 점막 손상의 치료에 탁월한 효과를 가지는 의약으로, 위염 및 소화성궤양 치료제로 널리 사용되고 있으며, 그의 화학명은 2-(4-클로로벤조일아미노)-3-[2(1H)-퀴놀리논-4-일]프로피온산이다.
이 약제는 PGE2 생합성을 촉진시켜 점액을 증가시킴으로써 위점막을 보호하고, 세포증식을 촉진시키며, NADPH나 NADH의 산화 혹은 환원에 관여하는 효소의 작용을 억제하여 초과산화물(Superoxide; 02-)의 생성을 억제할 뿐만 아니라, 세포막 내 지질량을 저하시키고, 특히 헬리코박터 파이로리(Helicobacter pylori)균에 감염된 환자에 있어서 위 점막 세포에 대한 균의 점착 및 침윤을 억제시킴으로써 위 염증을 억제하는 특징을 갖는다.
레바미피드는 수용성 환경에서 낮은 용해도를 보이며 구강 내에서 낮은 생물학적 가용성을 가지므로 미국 식품의약국(FDA)에 따르면 IV형태로 처방 및 치료되는 것이 대부분이다. 레바미피드는 디메틸포름아미드(dimethylformamide) 내에서는 용해되나, 메탄올이나 에탄올에서는 아주 조금만 용해되며 에테르나 물에서를 실제로 불용성이다. 수성환경에서 레바미피드의 용해도는 각각 pH 3에서 약 0.0001% (W/V)이며, pH 7에서 약 0.013% (W/V)로 보고되었다.
소수성 약제의 생물학적가용성을 강화하기 위한 방법은 약제개발에 있어서 가장 큰 도전이었다. 구강흡수성을 높이기 위해 용해도 강화제와 보조제를 병합하거나 다양한 염 상태로 제조하는 등 다양한 노력이 시도 되었음에도 불구하고 실패를 거듭해 왔다.
염형성 제조기술은 레바미피드의 용해도 프로파일(profile) 및 구강에서 생물학적가용성을 개선하는 등 많은 장점이 있는 것으로 보고되었다.
이러한 문제에 대해 많은 약학적 기술이 있음에도 불구하고 비활성 또는 친수성 고분자 매트릭스에 약제를 분산시키는 고체분산화 기술(Solid Dispersion; SD)은 가장 유용한 방법 중 하나이다.
수용성 전달체에 관한 고체분산화 기술은 용해도율을 개선하기 위한 수단으로서 많은 관심을 받아 왔다. 이는 수용성이 낮은 약제의 용해도와 생물학적가용성을 증가시키기 위해 약제의 크기를 줄이는 방법인 micronisation, 계면활성제의 사용, 사이클로덱스트린과 같은 내포 화합물을 사용, 나노입자의 사용, 고체분산화 기술 등 다른 기술이 사용되어 왔다.
고체분산화 기술은 약제의 결정격자를 무정형 형태로 전환하여 약제의 용해도를 증가시킬 수 있다. 고체분산화 기술은 충분히 약제를 가용화할 수 있는 적당한 전달체의 부족 등 다양한 한계가 존재함에도 불구하고, pH에 따른 약제의 용해도를 강화하거나, 쉽게 이온화할 수 있는 등 장점이 있다.
pH에 따른 약제의 용해도를 강화하기 위한 접근방법 중 하나는 고체분산체 내에서 알칼리작용제나 산작용제 등 pH 조절자과 병합시켜 사용하는 것으로 제형 주위의 pH 미세환경을 조절함으로써 약물 방출율을 조절할 수 있으며, 그렇게 함으로써 약제의 재결정화를 감소시켜 입자의 크기를 일정하게 할 수 있으며, 약제의 확산을 증가시킬 수 있다. 또 다른 제약은 먹기 좋은 제형 내부로 고체분산체를 삽입하는데 어려움이 있다는 점이다.
많은 실험적 시도 중 하나가 신속하며 개선된 방출효과는 갖는 고체분산화 정제(Solid dispersion tablet : SDT) 형태의 제형이다. 적당한 전달체와 건식 에어로질(Fumed aerosil)과 같은 부형제의 사용은 제조공정을 개선시키기 위해서 보고된 바 있다.
그러나 본 발명과 같이 레바미피드를 스프레이 건조 기술을 사용하여 레바미피드를 고체분산 분말을 레바미피드 고체분산화 정제로 제조하는 기술은 공개된 바 없다.
한국등록특허 제1277021호
상기와 같이 레바미피드는 수용성 환경에서 낮은 용해도를 보이며 구강 내에서 낮은 생물학적 가용성을 가지므로 IV형태로 처방 및 치료되는 것이 대부분이므로 경구투여용 약제로 사용하기 위해서 본 발명의 발명자들은 레바미피드 용액, 친수성 전달체 및 알칼리화제(alkalizer)를 혼합하여 분산용액을 제조하는 단계; 및 상기 분산용액을 분무건조하는 단계를 포함하는 레바미피드 함유 경구투여용 약제의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 다른 목적은 상기 제조방법으로 제조된 레바미피드를 함유하는 경구투여용 약제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
가용성이 낮은 레바미피드를 친수성 전달체 및 알칼리화제(alkalizer)를 혼합하여 분산용액을 제조한 후 분무건조하는 경우 수용성이 높아진다는 사실을 발견하여 본발명을 완성하였다.
보다 구체적으로는 본발명은 레바미피드 용액, 친수성 전달체 및 알칼리화제(alkalizer)를 혼합하여 분산용액을 제조하는 단계; 및 상기 분산용액을 분무건조하는 단계를 포함하는 레바미피드 함유 경구투여용 약제의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 레바미피드 용액은 레바미피드를 수산화나트륨(NaOH)에 용해시키는 것일 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 친수성 전달체 및 알칼리화제는 레바미피드 중량대비 각각 1: 0.3~2.7의 중량비로 혼합하는 것일 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 레바미피드는 레바미피드 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 약학적으로 허용되는 부형제를 혼합한 것일 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 약제 조성물은 폴리비닐피로리돈(Polyvinylpyrrolidone), 탄산수소나트륨(sodium bicarbonate), 로릴황산나트륨(sodium lauryl sulfate), 폴록사머(Poloxamer), 스테아린산 마그네슘(magnesium stearate) 및 시트르산(citric acid)으로 이루어진 군 중에서 선택된 1종 이상을 더 포함하는 것일 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 친수성 전달체는 폴리비닐피로리돈(Polyvinylpyrrolidone), 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(hydroxypropyl methyl cellulose), 하이드록시프로필 셀룰로스(hydroxypropyl cellulose) 카르복시메칠 셀룰로스나트륨 (Sodium Carboxymethyl cellulose), 폴리에틸렌글리콜 (polyethylene glycol), 카르복시메칠 셀룰로스 나트륨 (Sodium Carboxymethyl cellulose) 및 알긴산나트륨 (Sodium Alginate)으로 이루어진 군 중에서 선택된 1종 이상인 것일 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 알칼리화제는 탄산나트륨(sodium carbonate), 수산화나트륨(sodium hydroxide), 인산수소이나트륨(di sodium hydrogen phosphate), 인산수소이칼륨(di potassium hydrogen phosphate), 탄산칼슘(calcium carbonate) 및 질산마그네슘(magnesium sulfate)으로 이루어진 군 중에서 선택된 1종 이상인 것일 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 분무건조는 2~4 ml/min의 흐름을 갖으며, 주입구의 온도는 90~150℃, 배출구의 온도는 50~90℃, 분무압력은 2~6 kg/cm2인 것일 수 있다.
또한 본 발명은 상기 제조방법으로 제조된 레바미피드를 함유하는 경구투여용 약제를 제공한다.
본 발명에 따른 레바미피드 제형은 분무 건조 방법에 의해 레바미피드 제형을 제조하므로 간단하면서도 대량으로 생산할 수 있어 경제성 높은 제형의 제조방법에 해당하며, 또한 독성용매 등을 사용하지 않으며, 난용성 약물인 레바미피드의 용출율과 안정성을 높이는 동시에 장관 흡수율이 높아 궁극적으로 생체이용율을 높일 수 있다.
도 1은 레바미피드의 구조를 나타낸 모식도이다.
도 2는 레바미피드 조성물 제조예 4와 레바미피드 분말의 용출 프로파일을 도시한 것으로서 증류수에서 평가한 것이다 (n=3).
도 3는 레바미피드 조성물 제조예 4와 레바미피드 분말의 용출 프로파일을 도시한 것으로서 pH 1.2 염산완충용액에서 평가한 것이다 (n=3).
도 4는 레바미피드 조성물 제조예 4와 레바미피드 분말의 용출 프로파일을 도시한 것으로서 pH 4.0 초산완충용액에서 평가한 것이다 (n=3).
도 5는 레바미피드 조성물 제조예 4와 레바미피드 분말의 용출 프로파일을 도시한 것으로서 pH 6.8 인산완충용액에서 평가한 것이다 (n=3).
도 6는 SEM을 통해 관찰한 것으로서 (A) 레바미피드 분말, (B) 레바미피드 고체분산체 제조예 4를 나타낸 것이다.
도 7은 DSC 분석한 결과로서 (A) 레바미피드 분말, (B) 알긴산 나트륨, (C) 탄산나트륨, (D) 물리적 혼합물, (E) 제조예 4를 나타낸 것이다.
도 8은 분말 XRD 분석한 결과로서 (A) 레바미피드 분말, (B) 알긴산 나트륨, (C) 탄산나트륨, (D) 물리적 혼합물, (E) 제조예 4를 나타낸 것이다.
도 9은 SD 실험쥐에 각각의 레바미피드를 경구투여 후 체내동태 프로파일을 측정한 것으로서 10mg/Kg에 상당하는 복용량의 레바미피드 분말(□), 레바미피드 고체분산체 제조예 4 (■)를 투여한 것을 도시한 그래프이다(n=4).
도 10은 위점막 손상을 유발한 쥐에 50mg/Kg에 상당하는 레바미피드 분말, 레바미피드 고체분산체 제조예 4를 경구투여한후 위점막 손상부위 면적을 도시한 그래프이다(n=4).
레바미피드는 경구투여하는 경우 수용성 환경에서 낮은 용해도를 보이며 흡수율이 낮아 환자의 약제 이용이 열악하다는 문제점이 있다. 따라서 생체이용율을 높이기 위한 많은 시도가 되어져 왔다.
본 발명은 레바미피드를 고체분산제로 만든 후 스프레이 건조 기술을 사용하여 고체 분산 분말을 제조하는 것을 특징으로 하며, 또한 제제의 조성을 최적화한 레바미피드를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명에서 사용되는 용어에 대한 정의는 이하와 같다.
본 명세서를 통해, 문맥에서 달리 필요하지 않으면, "포함하다" 및 "포함하는"이란 말은 제시된 단계 또는 물질을 포함하나, 임의의 다른 단계 또는 물질이 배제되지는 않음을 내포하는 것으로 이해하여야 한다.
본 발명의 약물 흡수 증강제는 부형제, 결합제, 붕괴제 등의 각종 담체와 배합되어 제제로 된다.
부형제로서는 공지된 것을 널리 사용할 수 있으며, 예를 들면, 젖당, 수크로 오스, 포도당 등의 각종의 당류, 감자 전분, 밀 전분, 옥수수 전분 등의 각종 전분류, 결정 셀룰로오스 등의 각종 셀룰로오스류, 무수 인산수소 칼슘, 탄산 칼슘 등의 각종 무기염류 등을 들 수 있다. 결합제로서는 공지된 것을 널리 사용할 수 있으며, 예를 들면, 결정 셀룰로오스, 풀룰란, 아라비아 고무, 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 매크로골 등을 들 수 있다.
붕괴제로서는 공지된 것을 널리 사용할 수 있으며, 예를 들면, 카르복시메틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스칼슘, 히드록시 프로필 셀룰로오스, 히드록시 프로필 스타치, 전분, 알긴산나트륨 등을 들 수 있다.
본 발명의 약물 흡수 증강제의 제제 형태는 특별히 한정되지 않으며, 예를 들면 정제, 캡슐제, 과립제, 용액제, 좌약 등의 각종 제제 형태를 들 수 있다. 또한 본 발명의 약물 흡수 증강제의 사용에 있어서는 약리 활성 물질 및 약물 흡수 촉진제를 함유하는 의약 조성물과 병용한다.
본 발명에서 사용되는 모든 기술용어는, 달리 정의되지 않는 이상, 본 발명의 관련 분야에서 통상의 당업자가 일반적으로 이해하는 바와 같은 의미로 사용된다. 또한 본 명세서에는 바람직한 방법이나 시료가 기재되나, 이와 유사하거나 동등한 것들도 본 발명의 범주에 포함된다. 본 명세서에 참고문헌으로 기재되는 모든 간행물의 내용은 본 발명에 도입된다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명하기로 한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
< 실시예 1>
1. 재료 및 기구
레바미피드는 한미약품(수원, 한국)에서 구입하였으며, 탄산나트륨(sodium carbonate), 수산화나트륨(sodium hydroxide), 인산수소이나트륨(di sodium hydrogen phosphate), 인산수소이칼륨(di potassium hydrogen phosphate), 탄산칼슘(calcium carbonate), 질산마그네슘(magnesium sulfate)은 DC chemical(남양주, 한국)에서 구입하였다.
PVP K30, 하이드록시프로필 메틸셀룰로(hydroxypropyl methyl cellulose), 하이드록시프로필 셀룰로스(hydroxypropyl cellulose), 폴리에틸렌글리콜 6000 (polyethylene glycol), 카르복시메칠 셀룰로스 나트륨 (Sodium Carboxymethyl cellulose), BASF Chemical(Ludwigshafen, 독일)을 구입하였다. 또한 알긴산나트륨 (Sodium Alginate) 300~400cP 는 Wako Pure Chemical Industries(Osaka, 일본)을 구입하였다.
1-2. 수용성 레바미피드 분말의 제조
수용성 레바미피드 분말을 제조하기 위한 친수성 고분자, 알칼리화제를 선정하기 위해, 표 1에 나타난 다양한 완충용액과 친수성 고분자, 알칼리화제가 포함된 수용액에서 용해도를 측정하였다. 완충용액은 대한약전에 따라서 제조되었으며, 친수성 고분자 또는 알칼리화제가 포함된 증류수 1% 용액을 제조하여 사용하였다.
Figure 112013115883813-pat00001

각각의 상기 용액 10ml에 과량의 레바미피드 분말을 녹여 사용하였으며, 37℃ 등온 수조에서 3일 동안 지속적으로 교반하였다. 다음으로 원심분리 후 막필터(0.45μm)를 사용하여 여과하였다. 여과액 중 약물의 농도는 HPLC를 사용하여 정량하였다.
레바미피드 고체분산체 분말을 만들기 위한 첨가제는 표1에 나타난 물질을 사용하였으며, 전달체는 약물과 친화성뿐만 아니라 혼화성을 갖아야 했다.
본 실험에서 사용된 다양한 친수성 전달체 사이에서 알긴산염이 122.4±0.4 μg/ml로 최대의 용해도를 나타내었다. 따라서 알긴산염을 고체분산체의 제형으로 선택하였다. 또한 레바미피드 분말은 알칼리 수용액에 용해되므로 제형주변의 pH 미세환경의 조정을 위해 알칼리화제(alkalizer)가 사용되었다.
실험결과 다양한 알칼리화제 중에서 탄산나트륨(Na2CO3)와 수산화나트륨(NaOH)이 각각 2080.3±307 μg/ml과 2867.2±241.8 μg/ml로 가장 높은 약물 용해도를 보였다.
1-3. 레바미피드 고체분산체의 제조
레바미피드를 용해시키기 위해 에탄올 용액 등 유기용매를 사용하나, 유기용매를 완전하게 제거하지 않으면 독성이 잔존하며, 일반적인 유기용매는 약물 용해도가 낮은 문제점이 있으며, NaOH는 굉장히 소량으로 pH조절만으로 약물의 용해도를 증가시킬 수 있는 장점이 있어 본 발명에서는 레바미피드를 NaOH용액에 용해시켜 사용하였다.
상기 실시예 1-2의 결과를 바탕으로, 아래의 표 2에 나타낸 바와 같은 조성으로 실온에서 레바미피드는 20ml의 0.05N NaOH용액에 용해시키고, 다양한 양의 알긴산나트륨과 탄산나트륨을 380 ml의 증류수에 용해시킨 다음 혼합하여 분무건조하여 제조예 1 내지 8 등을 제조하였다. 약물/전달체 비율을 최적화 하기위해 제조예 1에서 제조예 5까지는 알칼리화제의 양을 고정화 시켰으며, 반면 제조예 6에서 제조예 8은 약물/알칼리화제의 비율을 최적화하기 위해 전달체의 양을 고정시켰다(표 2 참조). 레바미피드 고체분산체로 변환시킨 레바미피드 분말은 레바미피드 약물의 소수성 결정을 무정형의 형태로 전환시켜 용해도와 분산성을 증가시킬 수 있다. 이 때 분무건조 조건은 0.7 mm 직경의 노즐을 사용하였으며 정량펌프를 이용하여 용액속도 3 ml/min 및 주입구 온도 130℃, 배출구 온도는 68℃~70℃이며 분무압력은 4 kg/cm2 이였다.
Figure 112013115883813-pat00002

< 실험예 1>
레바미피드 함유 고체분산체 조성물의 용해도 측정
상기에서 제조한 제조예 1 내지 8 및 레바미피드 분말을 각각 정제수 1mL에 첨가하고 과량의 고체 분산체를 추가하면서 레바미피드 고체분산체의 용해도를 결정하였다. 모든 샘플은 등온수조에서 25℃, 100rpm에서 5일 동안 교반하였다. 10,000 X g에서 10분 동안 원심분리하였으며 상등액은 막필터(0.45μm)를 통해서 여과하였다. 여과한 샘플의 레바미피드 농도는 HPLC로 정량하였다.
레바미피드 분말의 물과 염산완충용액 (pH 1.2)에서의 용해도는 각각 20.9±2.4 μg/ml, 1.9±0.2 μg/ml으로 거의 녹지 않았다. 제조예 1~8 모두 레바미피드 분말에 비해 물과 염산완충용액 (pH 1.2)에서 용해도가 현저하게 증가하였다. 특히, 제조예 4, 5 및 8은 물과 pH1.2에 대하여 가장 높은 약물 용해도를 보였으며, 이는 레바미피드 분말에 비해 물에서 약 220배와 pH 1.2액에서 약 1000배 이상 현저히 용해도가 증가했음을 나타낸다.
Figure 112013115883813-pat00003

< 실험예 2>
레바미피드 함유 고체분산체 조성물의 용출 평가
상기에서 제조한 제조예 4의 조성물 (레바미피드 100 mg 해당량) 및 레바미피드 분말을 경질캅셀에 충전한 다음 대한약전 바스킷법으로 증류수, pH 1.2, 4.0, 6.8의 완충용액 900mL, 36.5℃, 100 rpm에서 용출시험을 수행하였다. 주어진 시간에 시료를 채취하고, 막필터로 여과한 후 HPLC로 정량분석하였다.
그 결과, 도 2~도 5에 나타낸 바와 같이 제조예 4의 조성물은 레바미피드 분말과 비교하여 증류수와 pH 1.2, pH 4.0 용출액에서 초기 용출속도가 매우 유의성 있게 높음을 나타내었다. 특히, 레바미피드 조성물 제조예 4의 물에서 30분에서의 용출율은 80%를 상회하며 레바미피드 분말에 비해 4.7배 이상 높았고, pH 1.2의 염산완충용액에서는 60분에 30배 이상, pH 4.0에서는 13배 이상 용출율이 현저하게 증가하였다. 이 실험결과, 레바미피드/알긴산 나트륨/탄산나트륨 조성물이 레바미피드 용출율을 크게 개선시킨다는 것을 알 수 있었다.
< 시험예 3>
고체분산체 조성물의 형태학적 특성 및 결정형 분석
3-1. SEM ( scanning electron microscope ) 분석
본 발명자들은 상기의 방법으로 제조된 레바미피드 샘플의 표면 불순물 및 형태학적 특성을 분석하기 위해 SEM으로 각 샘플을 관찰하였다. SEM을 통해서 나타난 (A) 레바미피드 분말, (B) 레바미피드 고체분산체 제조예 4의 SEM 사진들을 도 6에 나타내었으며, SEM 이미지는 레바미피드 분말의 결정형이 약간 거친 표면의 무정형 입자로 변형되었음을 명확하게 보여주고 있으며, 이는 레바미피드이 분자적으로 전달체 내부에서 분산되었기 때문이며, 입자의 다소 거친 표면은 탄산나트륨이 제형의 내부로 부착되었기 때문이다.
4-2. 시차 주사 열량측정법( DSC : differential scanning calorimetry ) 분석
본 발명자들은 상기의 방법으로 제조된 레바미피드 샘플의 물질의 열적 특성을 해석하기 위해 시차 주사 열량측정법으로 각 샘플을 분석하였다. 시차 주사 열량측정법은 기준 물질과 시료를 동시에 일정한 온도 상승률로 가열하면 시료의 상변화와 열분해로 인한 흡열 혹은 발열로 인하여 양자 간에 온도차를 통해 분석하는 것으로서 승온 속도, 시료를 넣는 방법 등에 따라 온도차-시간곡선의 피크형 면적이 변하여 간단하게 정성분석할 수 있는 분석방법이다.
그 결과, 도 7에 나타난 것처럼 레바미피드 분말의 용융점과 결정특성에 상응하는 306℃에서 레바미피드 분말의 특징적인 흡열성 피크(endothermic peak)가 나타났다(도 7 참조). 알긴산나트륨은 270℃에서 290℃ 사이, 탄산나트륨은 70℃에서 90℃사이의 구간에 경미한 발열성 피크(exothermic peak)와 흡열성 피크(endothermic peak)가 관찰되었다(도 7B참조). 물리적 혼합물은 레바미피드의 발열성 피크뿐만 아니라 특징적인 흡열성 피크를 나타내었으나 밀도는 감소하였다. 이는 레바미피드와 알긴산나트륨간에 약한 상호작용에 의한 것이다. 다른 한편으로 레바미피드 고체분산체의 경우는 아무런 피크도 나타나지 않았다. 따라서 이러한 결과를 통해 레바미피드와 전달체간에 강한 상호작용에 의해 무정형 형태로 변형되었다는 것을 알 수 있었다.
3-3. 분말 X선 회절법 ( powder x ray diffraction : p- xrd ) 분석
본 발명자들은 상기의 방법으로 제조된 레바미피드 샘플의 결정성 물질의 구조에 관한 정보를 해석하기 위해 분말 X선 회절법으로 각 샘플을 분석하였다. 분말 x선 회절법은 분말시료 혹은 다결정 시료를 이용해서 측정하는 방법으로, 시료에 대한 제한이 적고, 시료를 망가뜨리지 않고 정보를 얻을 수 있다.
도 8에 나타난 것과 같이 40까지 다양한 각도에서 레바미피드의 회절무늬는 수많은 내재성 피크(intrinsic peak)가 나타났으며 이는 결정특성에 상응한다(도 8B 참조). 또한 알긴산나트륨은 고분자의 무정형 특성에 의해 어떠한 피크도 나타나지 않았으며, 탄산나트륨은 30°이후에 결정특성을 나타내는 수많은 고(高)-Intensity 피크가 나타났다(도 8C).
도 7D에 나타난 물리적 혼합물의 회절곡선에서, 레바미피드와 탄산나트륨의 거의 모든 특징적 피크와 낮은 intensity를 통해 레바미피드의 결정형이 시스템 상에서 여전히 존재하는 것을 알 수 있었다. 그러나, 도 8E에 의하면, 레바미피드 고체분산체의 디팩토그램(diffractogram)에서 감소된 intensity의 탄산나트륨에 의한 소수의 피크만 나타날 뿐 어떠한 레바미피드의 특징적 피크도 나타나지 않았다.
이러한 결과를 통해 레바미피드와 알긴산나트륨이 완전한 상호작용을 한 결과 분자분산(molecular dispersion)과 약물이 레바미피드 고체분산체에서 친수성 형태(무정형)로 전환되었음을 알 수 있었다. 또한 탄산나트륨의 소수의 피크는 상기 SEM분석의 결과에 의해 고체분산체 시스템에서 알칼리화제가 표면 접착된 것에 기인한 것이다.
< 실험예 4>
레바미피드 함유 고체분산 조성물의 체내동태시험
상기의 방법으로 제조한 제조예 4의 조성물, 레바미피드 분말을 미세 캅셀에 충전한 다음 물 0.1 mL와 함께 레바미피드로서 10 mg/kg 해당량을 실험용 SD쥐에 경구투여하고, 혈중농도 변화를 비교평가하였다. 대퇴동맥에서 정해진 시간에 혈액을 채취한 다음, 내부표준물질로서 텔미살탄 (telmisartan)을 첨가하였으며, 메탄올을 첨가하여 재단백하였다. 원심분리후 상등액을 질소가스로 휘발시키고 이동상을 첨가한 후 다음 혈장에 존재하는 레바미피드의 농도는 고성능액체크로마토그래피 (HPLC)로 정량하였다.
그 결과, 도 9에 나타낸 바와 같이 제조예 4의 조성물은 레바미피드 분말에 비해 측정시간 전체에서 총 혈중농도가 매우 유의성 있게 높음을 나타내었다. 또한, 표 4와 같이 제조예 4의 조성물은 레바미피드 분말에 비해 AUC 및 Cmax가 각각 2.2배, 2.3배가 유의성 있게 증가함을 나타내었다. 이로부터 본 발명의 조성물은 용해도 증가에 이은 용출율 증가에 의해 레바미피드의 생물내 이용율을 크게 향상시킨다는 것을 알 수 있다.
Figure 112013115883813-pat00004
*p<0.05. 분말 대비 (평균 ± 표준편차, n=4).
< 실험예5 >
레바미피드 함유 고체분산 조성물의 약효 시험
케토프로펜 (5mg/kg) 및 에탄올을 실험용 쥐에 경구투여하여 위점막 손상을 유발시킨후, 레바미피드 조성물의 위점막 손상 보호효과를 평가하였다. 그 결과, 도 10에 나나낸 바와 같이 미처리 군은 210.5 ± 64.5 mm2이었고, 레바미피드 분말 또는 고체분산체 제조예 4를 레바미피드로서 50mg/kg 투여했을 때 점막 손상부위 면적은 각각 191.5 ± 51.2 및 67.8 ± 25.8 mm2로서, 제조예 4는 대조군에 비해 유의성 있는 (*, p<0.05) 위 육안병소 면적의 감소가 각각 인정되었다. 이는 위내환경에서 용해도 및 용출 개선으로 인한 국소농도의 상승 및 위점막내 흡수로 인한 것으로 판단된다. 또한, 생체이용율 증가는 혈중 레바미피드 농도를 증가시키고, 위점막내의 프로스타글란딘의 작용을 증강시켜 위점막 점액물질을 증가시키며, 위점막 보호효과를 현저하게 증가시킨 것을 확인하였다.
따라서 체내동태 실험에 의해 높은 용해도와 개선된 레바미피드의 용출에 의해서 약물 투과성과 흡수성을 강화할 수 있다는 것과 생체이용율 뿐아니라 약물효과도 현저히 증진되었다는 것을 알 수 있었다.
이제까지 본 발명에 대하여 그 바람직한 실시예들을 중심으로 살펴보았다. 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 개시된 실시예들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 특허청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다.

Claims (9)

  1. 레바미피드 용액, 알긴산 나트륨 및 탄산나트륨을 혼합하여 분산용액을 제조하는 단계; 및
    상기 분산용액을 분무건조하는 단계를 포함하는 레바미피드 함유 경구투여용 약제의 제조방법.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 레바미피드 용액은 레바미피드를 수산화나트륨(NaOH)에 용해시키는 것을 특징으로 하는 레바미피드 함유 경구투여용 약제의 제조방법.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 알긴산 나트륨은 레바미피드 중량대비 1:0.5~2.0 중량비로 혼합하고, 상기 탄산나트륨은 레바미피드 중량 대비 1:0.5~2.5 중량비로 혼합하는 것을 특징으로 하는 레바미피드 함유 경구투여용 약제의 제조방법.
  4. 삭제
  5. 제1항에 있어서,
    상기 약제는 폴리비닐피로리돈(Polyvinylpyrrolidone), 탄산수소나트륨(sodium bicarbonate), 로릴황산나트륨(sodium lauryl sulfate), 폴록사머(Poloxamer), 스테아린산 마그네슘(magnesium stearate) 및 시트르산(citric acid)으로 이루어진 군 중에서 선택된 1종 이상을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 레바미피드 함유 경구투여용 약제의 제조방법.
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 제1항에 있어서,
    상기 분무건조는 2~4 ml/min의 유속이며, 주입구의 온도는 90~150℃, 배출구의 온도는 50~90℃, 분무압력은 2~6 kg/cm2인 것을 특징으로 하는 레바미피드 함유 경구투여용 약제의 제조방법.
  9. 삭제
KR1020130158063A 2013-12-18 2013-12-18 레바미피드의 경구용 고형제제 조성물 KR101577871B1 (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020130158063A KR101577871B1 (ko) 2013-12-18 2013-12-18 레바미피드의 경구용 고형제제 조성물

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020130158063A KR101577871B1 (ko) 2013-12-18 2013-12-18 레바미피드의 경구용 고형제제 조성물

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20150071258A KR20150071258A (ko) 2015-06-26
KR101577871B1 true KR101577871B1 (ko) 2015-12-16

Family

ID=53517582

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020130158063A KR101577871B1 (ko) 2013-12-18 2013-12-18 레바미피드의 경구용 고형제제 조성물

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR101577871B1 (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20210081756A (ko) 2019-12-24 2021-07-02 주식회사 셀트리온제약 난용성 약물의 용해도를 개선시키기 위한 약학 조성물

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101277021B1 (ko) 2010-12-28 2013-06-24 주식회사 드림파마 위체류 약물 전달시스템을 이용한 경구용 방출제어형 레바미피드-함유 이층정 제제 및 그 제조방법
KR101420919B1 (ko) * 2012-05-30 2014-07-16 성균관대학교산학협력단 궤양 치료를 위한 약제학적 고체 분산체 제제 및 이의 제조방법

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20210081756A (ko) 2019-12-24 2021-07-02 주식회사 셀트리온제약 난용성 약물의 용해도를 개선시키기 위한 약학 조성물

Also Published As

Publication number Publication date
KR20150071258A (ko) 2015-06-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2018241103B2 (en) Abiraterone Acetate Formulation
Marasini et al. Fabrication and evaluation of pH-modulated solid dispersion for telmisartan by spray-drying technique
JP5775464B2 (ja) 非晶質ｃｄｄｏ−ｍｅを含有する遅延放出性経口投薬組成物
Kalia et al. Solid dispersions: an approach towards enhancing dissolution rate
Pradhan et al. Development of a rebamipide solid dispersion system with improved dissolution and oral bioavailability
JP6453482B2 (ja) 固体分散体
WO2006087919A1 (ja) 難水溶性物質含有微細化組成物
CN102497858A (zh) 纳米颗粒替米沙坦组合物及其制备方法
WO2012013088A1 (zh) 决奈达隆固体分散体及其制备方法
US20120141561A1 (en) Nanoparticulate candesartan cilexitil compositions, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
AU2016372683A1 (en) Complexes of celecoxib and its salts and derivatives process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
US20200146977A1 (en) Pharmaceutical Composition for Oral Administration Comprising Enzalutamide
CN102655856A (zh) 纳米粒状奥美沙坦酯组合物、其制备方法及含有它们的药物组合物
US20200061058A1 (en) Pharmaceutical formulation containing tadalafil
TWI780270B (zh) 固體分散體
Pi et al. Polymer blends used to develop felodipine-loaded hollow microspheres for improved oral bioavailability
Maggi et al. II. Technological approaches to improve the dissolution behavior of nateglinide, a lipophilic insoluble drug: Co-milling
KR101577871B1 (ko) 레바미피드의 경구용 고형제제 조성물
EP2515849A1 (en) Effervescent tablet and granule formulation comprising cefixime
WO2014167579A2 (en) Stable pharmaceutical compositions of tadalafil
JP5809367B2 (ja) レボノルゲストレルの結晶多形α及びその製造方法
AU2017382160A1 (en) Pharmaceutical formulations of suvorexant
KR20220077094A (ko) 안정성 및 생체이용율이 개선된 올라파립 고체 분산체 조성물
WO2014175304A1 (ja) レボノルゲストレルの結晶多形β及びその製造方法
JP2018516942A (ja) 生体利用率が改善された含プランルカスト固形製剤の組成物及びその製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20181203

Year of fee payment: 4

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20191014

Year of fee payment: 5