KR101420919B1 - 궤양 치료를 위한 약제학적 고체 분산체 제제 및 이의 제조방법 - Google Patents

궤양 치료를 위한 약제학적 고체 분산체 제제 및 이의 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR101420919B1
KR101420919B1 KR1020120057807A KR20120057807A KR101420919B1 KR 101420919 B1 KR101420919 B1 KR 101420919B1 KR 1020120057807 A KR1020120057807 A KR 1020120057807A KR 20120057807 A KR20120057807 A KR 20120057807A KR 101420919 B1 KR101420919 B1 KR 101420919B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
solid dispersion
rebamipide
pvp
pharmaceutical solid
water
Prior art date
Application number
KR1020120057807A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20130134353A (ko
Inventor
박은석
이윤석
박천웅
김주영
오택운
하정명
탁 퉁 이엔
Original Assignee
성균관대학교산학협력단
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 성균관대학교산학협력단 filed Critical 성균관대학교산학협력단
Priority to KR1020120057807A priority Critical patent/KR101420919B1/ko
Publication of KR20130134353A publication Critical patent/KR20130134353A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101420919B1 publication Critical patent/KR101420919B1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/143—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4704—2-Quinolinones, e.g. carbostyril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

본 발명은 궤양 치료를 위한 약제학적 고체 분산체 제제 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 더 상세하게는 레바미피드, 수용성 고분자 및 비이온성 계면활성제을 함유하는 약물 용해도 및 생체이용률을 향상시킨 궤양 치료를 위한 약제학적 고체 분산체 제제에 관한 것이다. 이에 따라, 약물의 용해도 및 생체이용률을 높인 고체 분산체 제제의 제조방법을 제공하며, 상기 방법으로 효능이 향상된 약제학적 제제를 효과적인 궤양 치료에 사용할 수 있다.

Description

궤양 치료를 위한 약제학적 고체 분산체 제제 및 이의 제조방법{Pharmaceutical solid dispersion formulation for treatment of ulser and process for the preparation thereof}
본 발명은 궤양 치료를 위한 약제학적 고체 분산체 제제 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 더 상세하게는 레바미피드, 수용성 고분자 및 비이온성 계면활성제로 구성된 약물 용해도 및 생체 가용능을 향상시킨 미립자로 형성된 궤양 치료를 위한 약제학적 고체 분산체 제제에 관한 것이다.
신규한 퀴놀리논(quinolinone) 유도체인 레바미피드(rebamipide, [2-(4-chlorobenzoylamino)-3-[2(1H)-quinolinon-4-yl] proponoinc acid])는 프로스타글란딘(prostaglandin) 합성 증가, 산소-유도 자유 라디칼 포집, 및 호중구 활성 및 염증 생성 감소의 주 약리 작용을 갖는 효능이 강한 항궤양제로, RBM(rebamipide)의 주 효과는 위궤양, 급성위염 및 악성 만성 위염 치료로 알려져 있다.
한편, RBM은 생물약제학적 분류 체계 4에 기재된 것과 같이, 낮은 수용해성 및 경구 흡수성을 가진 것으로 알려져 있다. RBM의 경구 생체 가용능은 약 10%로 매우 낮으며, 이에 RBM의 생체 가용능을 향상시키기 위한 연구가 행해지고 있다. 대부분의 연구는 확실한 개선제의 사용을 포함하는 생체 가용능에 핵심을 두었으며, 나트륨 라우린산염(sodium laurate) 및 타우린(taurine)이 직장내 RBM 흡수력 개선제로 사용된바 있다. 스페르민(spermine) 및 나트륨 타우로콜산(sodium taurocholate)는 caco-2 세포 모델에서 생체 투수성이 증가되는 효과를 보인바 있으나, 상기 투수성 개선제는 상피층의 자극을 일으키는 문제점을 갖고 있다.
또한, RBM의 용해도 개선을 위하여, 약의 용해도 증가를 위한 전통적인 방법인 보조용매를 사용하는 방법이 제시되고 있으나, 이는 침전 문제에 항상 직면하고 있다.
이에, 본 발명자들은 레바미피드에 수용성 고분자 또는 중합의 계면활성제와 혼합된 복합제제를 연구하던 중, 레바미피드에 수용성 고분자 및 비이온성 계면활성제를 혼합시킨 고체 분산체 제제가 약물의 용해도 및 생체 가용능에 효과적일 수 있음을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 난용성의 항궤양제인 레바미피드에 수용성 고분자 및 비이온성 계면활성제를 혼합시켜 고체 분산체를 형성함으로써, 약물의 용해도 및 생체이용률을 증진시킨 궤양 치료를 위한 약제학적 고체 분산체 제제를 제공하기 위한 것이다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 레바미피드, 수산화나트륨, 수용성 고분자 및 비이온성 계면활성제를 유효성분으로 포함하는 궤양 치료를 위한 약제학적 고체 분산체 제제를 제공한다.
상기 고체 분산체 제제는 레바미피드 100 중량부 대비 수산화나트륨 10 내지 30 중량부, 수용성 고분자 10 내지 100 중량부 및 비이온성 계면활성제 10 내지 70 중량부를 유효성분으로 포함하는 것이 바람직하다.
본 발명에서 사용되는 용어 "레바미피드(rebamipide)"는 신규한 퀴놀리논(quinolinon) 유도체로서, 프로스타글란딘(prostaglandin) 합성 증가, 산소-유도 자유 라디칼 포집, 및 호중구 활성 및 염증 생성 감소의 주 약리 작용을 갖는 항궤양제로, 위궤양, 급성위염 및 악성 만성 위염 치료에 효과가 있는 것으로 알려져 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 "궤양(ulser)"은 관상장기의 점막, 각막, 및 피부의 일부에 물질적 조직의 결손이 생긴 상태를 말한다. 즉, 구강, 식도, 위, 장, 방광, 및 담낭 등의 벽내층을 이루는 점막층의 괴사로 점막의 하층에서 벽의 외층인 근층에까지 결손이 미친 상태를 의미한다. 본 발명에 따른 약제학적 고체 분산체는 이러한 질병의 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
또한, 본 발명에서 사용되는 용어 "치료"는 상기 약제학적 고체 분산체의 투여로 궤양의 증세가 호전되거나 완치되는 모든 행위를 의미한다.
상기 수용성 고분자는 폴리비닐피롤리돈-비닐아세테이트(PVP-VA 64), 폴리비닐피롤리돈(PVP) 및 폴리에틸렌글리콜(PEG)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것이 바람직하다.
또한, 상기 비이온성 계면활성제는 poloxamer 407, 폴리솔베이트계(tween 또는 span) 및 폴리옥시에틸린 알킬 에테르 계(brij)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것이 바람직하다.
본 발명에서 사용되는 용어 "비이온성 계면활성제(nonionic surfactant)"는 수용액 상태에서 이온을 생성하지 않는 계면활성제로서, 다른 유형의 계면활성제와 공존할 수 있어 복잡한 혼합액에서 첨가제로 사용되고 있다. 또한, 비이온성 계면활성제는 이온성 계면활성제보다 전해질에 덜 민감하며, 높은 염도 및 경수에도 사용할 수 있다.
상기 레바미피드 및 비이온성 계면활성제의 함량비는 1:0.1 내지 1:0.5로 혼합될 수 있으며, 1:0.5의 함량으로 혼합되는 것이 바람직하다. 상기 레바미피드 및 수용성 고분자의 함량비는 1:0.25 내지 1:1로 혼합될수 있으며, 1:1의 함량으로 혼합하는 것이 바람직하다. 또한, 상기 레바미피드 및 수산화나트륨의 함량비는 1:0.1 내지 1:0.5로 혼합될 수 있으며, 1:0.2의 함량비로 혼합되는 것이 바람직하다.
상기 레바미피드, 수산화나트륨, 수용성 고분자 및 비이온성 계면활성제의 함량비는 1:0.1:0.25:0.1 내지 1:0.2:1:0.5일 수 있으며, 레바미피드 100 mg, 수산화나트륨 20 mg, 수용성 고분자 100 mg 및 비이온성 계면활성제 50 mg인 1:0.2:1:0.5의 함량비로 혼합하는 것이 바람직하다.
또한, 본 발명은 레바미피드, 수산화나트륨, 수용성 고분자 및 비이온성 계면활성제를 용해액에 용해시키는 단계(단계 1) 및 상기 용해액을 분무건조기에 주입하는 단계(단계 2)를 포함하는 약제학적 고체 분산체 제제의 제조방법을 제공한다.
상기 단계 1은, 용해액에 약물을 혼합시키기 위해 레바미피드, 수산화나트륨, 수용성 고분자 및 비이온성 계면활성제를 용해액에 용해시키는 단계이다.
상기 용해액은 물, 물 및 에탄올 혼합 용액 및 물 및 메탄올 혼합용액으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 사용할 수 있으나, 물인 것이 바람직하다.
상기 단계 2는, 상기 단계 1을 거친 용액을 분무건조기에 주입하여 약제학적 고체 분산체를 얻는 단계이다.
상기 분무건조기는 100℃ 내지 150℃ 입구 온도 및 70℃ 내지 90℃ 출구 온도인 것이 바람직하며, 1.5 bar 내지 3 bar 공기압 및 5 ml/min 내지 20 ml/min 부피유량을 갖는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 궤양 치료를 위한 약제학적 고체 분산체 제제는 상기와 같이 수용성 고분자 및 계면활성제를 레바미피드에 혼합하여 고체 분산체를 형성시킴으로써, 생체이용률을 향상시키며, 레바미피드의 용해도를 증가시킬 수 있다.
구체적인 일 실시예에서, 레바미피드에 수용성 고분자 및 계면활성제를 첨가한 약제학적 고체 분산체를 제조하고 용해도 및 혈장 내 생체이용률을 측정한 결과, 고체 분산체를 형성하지 않은 기존 제제에 비하여 용해도 및 생체이용률이 향상되는 효과를 확인하였다.
본 발명에 따른 궤양 치료를 위한 약제학적 고체 분산체 제제는 수용성 고분자 및 비이온성 계면활성제를 혼합시켜 고체 분산체를 제조함으로써, 약물의 용해도 및 생체이용률을 높이는 효과가 있다.
도 1은, 본 발명의 일 실험예에 따른 pH 1.2에서 PVP-VA 64, 레바미피드 및 poloxamer 407를 함유하는 고체 분산체의 poloxamer 407 함량(F11: 50 mg, F12: 25 mg 및 F13: 10 mg)에 따른 레바미피드의 용해도 시험 결과 그래프이다.
도 2는, 본 발명의 일 실험예에 따른 pH 1.2에서 PVP-VA 64, 레바미피드 및 poloxamer 407를 함유하는 고체 분산체의 PVP-VA 64 함량(F11: 100 mg, F14: 50 mg, F15: 25 mg 및 F16: 0 mg)에 따른 레바미피드의 용해도 시험 결과 그래프이다.
도 3은, 본 발명의 일 실험예에 따른 A: 레바미피드, B: PVP-VA 64, C: poloxmer 407, D: 물리적 혼합물 및 E: 고체 분산체 F14의 DSC thermogram을 나타낸 그래프이다.
도 4는, 본 발명의 일 실험예에 따른 A: 레바미피드, B: PVP-VA 64, C: poloxamer 407, D: 물리적 혼합물 및 E: 고체 분산체 F14의 PXRD 패턴을 나타낸 그래프이다.
도 5는, 본 발명의 일 실험예에 따른 A: 레바미피드, B: PVP-VA 64, C: poloxamer, D: 물리적 혼합물 및 E: 고체 분산체 F14의 고체분산체의 카보닐기 신축 영역의 FT-IR 스펙트럼 결과를 나타낸 그래프이다.
도 6은, 본 발명의 일 실험예에 따른 F14: 5 mg/kg 레바미피드을 함유하는 F14(F14: 표 1에 제시) 현탁액 및 Mucosta®: 10 mg/kg 레바미피드을 함유하는 기준 물질(Mucosta®) 현탁액의 약물동력학 측정 결과를 나타낸 그래프이다.
도 7은, 본 발명의 일 실험예에 따른 약물 처리에 대한 쥐 위의 궤양 면적을 나타낸 이미지이다.
도 8은, 본 발명의 일 실험예에 따른 약물 처리에 대한 쥐 위의 궤양 면적을 나타낸 그래프이다.
이하, 실시예를 통해 본 발명을 보다 상세히 설명한다. 그러나 하기의 실시예는 오로지 본 발명을 설명하기 위한 것으로 이들 실시예에 의해 본 발명의 범위가 한정되는 것은 아니다.
실시예 : 고체 분산체 제조
레바미피드는 진양제약으로부터 구입하였으며, poloxamer 407 및 PVP-VA 64는 BASF로부터 구입하였다. 용해액으로 사용된 물은 실험실에서 약삼투압과 여과를 이용하여 정화하여 사용하였다.
레바미피드, 수산화나트륨 및 PVP-VA 64를 물에 첨가하여 용해시킨 후 분무건조기 안으로 주입하였다. 이때 분무건조기의 입구 온도는 100℃, 출구 온도는 70℃으로 맞췄으며, 공기압은 1.5 bar이고 부피유량은 5 ml/min으로 흘려보냈다. 분무건조기를 통해 만들어진 파우더의 표면 젖음성의 향상을 위하여 막자사발을 이용하여 poloxamer 407 층을 형성시킨 후 #80 메쉬 시브에 통과시켜 다양한 함량의 고체 분산체를 제조하였다. 고체 분산체의 함량을 표 1에 나타내었다.
F10 F11 F12 F13 F14 F15 F16
Rebamipide(mg) 100 100 100 100 100 100 100
NaOH(mg) 20 20 20 20 20 20 20
PVP-VA 64(mg) 100 100 100 100 50 25 0
poloxamer 407(mg) 0 50 25 10 50 50 50
aerosil(mg) 20 20 20 20 20 20 20
water(ml) 8 8 8 8 8 8 8
Total(mg) 240 290 265 250 240 215 190
비교예 : 기준 물질 준비
레바미피드 100 mg을 함유하고 있는 기준물질로 Osuka사로부터 Mucosta®를 구입하여 사용하였다. 추가적인 분쇄 또는 단계로 처리하지는 않았다.
실험예 1: in - vistro 측정
1) HPLC 측정 샘플 준비
상기 실시예 1에서 제조된 고체 분산체 파우더 및 비교예의 Mucosta®로부터의 레바미피드 용해 시험을 위하여 KP 용해 장치 타입 2(model DST-810, Labfine, korea)를 사용하였다. 용해액은 0.1M pH 1.2(증류수 1000 ml 당 7 ml 염산 및 2 g 염화나트륨) 또는 0.05M pH 6.8 버퍼(증류수 1000 ml 당 6.805 g 인산이수소칼륨 및 0.944 g 염화나트륨) 900 ml를 사용하였다. 37℃ 온도에서 100 rpm으로 회전시키며, 부분 표본 5 ml를 30, 60 및 120분 간격으로 뽑아 막여과 하였다. 각 시간당 5 ml의 새로운 버퍼액을 보충하였다.
2) HPLC 분석
상기 실험예 1-1)의 샘플은 등용펌프, 자동주입기, 적분기 및 UV 검출기로 구성된 HPLC 시스템을 이용하여 분석하였다. 검출기의 세기는 327 nm로 맞췄으며, 아세테이트 버퍼:메탄올:빙초산(510:490:20) 이동상을 1 ml/min으로 주입하였다. 주입 부피는 20 ㎕, 온도는 25도로 맞추었으며, 원액은 레바미피드를 메탄올에 녹여 준비하였다. 기준 샘플의 범위는 5 ㎍/ml 내지 100 ㎍/ml이며, HPLC 분석은 비율 편차 계산 및 세 개의 보조곡선으로부터 비율 계수 차이에 의해 실시되었다.
HPLC-UV로 측정된 레바미피드 농도의 편차율 및 변동계수는 각각 3.64 및 3.04%였으며, 보조곡선의 상관계수는 0.999이었다. 또한, 레바미피드의 선형 농도 범위 평균 데이터는 5 ㎍/ml 내지 100 ㎍/ml이었다.
각 샘플에 대한 용해 분석 결과는 kinetic model(영차, 1차, 2차, Higuchi, Hixon-Crowell, Korsmeyer-Peppas, Weibull) 계산을 통해 비교하였으며, 가장 높은 계수를 보인 Korsmeyer-Peppas를 사용하였다.
Figure 112012043487531-pat00001
Mt는 시간 t에서 방출된 레바미피드의 총량, M∞은 time infinity(%)에서 방출된 약의 총량, N은 지수이고 K는 상수이다.
상기 실시예 및 실험예 1-2)의 poloxamer 407의 함량 변화(F11 내지 F13)에 따른 레바미피드 용해율 결과를 도 1에 나타내었다. 도 1에 나타난 바와 같이, pH 1.2에서 레바미피드의 용해율은 방출상수(K)에 비례하였으며, poloxamer 407을 50 mg을 함유하고 있는 F11에서 80% 높은 용해율을 보이는 것을 확인할 수 있었다. 따라서, 일반적으로 K 수치는 poloxamer의 양에 비례하여 증가하는 것을 확인할 수 있었다.
상기 실시예 및 실험예 1-2)의 PVP-VA 64의 함량 변화(F11 및 F14 내지 F16)에 따른 레바미피드 용해율 결과를 도 2에 나타내었다. 도 2에 나타난 바와 같이, pH 1.2에서의 레바미피드 용해율은 PVP-VA 64를 100 mg 및 50 mg을 사용한 F11 및 F14에서 상당히 크게 증가하는 것을 확인할 수 있었다.
3) 시차주사 열량측정법(DSC) 측정
perkin elmer pyris DSC 열적 분석 시스템을 이용하여 수행하였으며, 40℃ 및 350℃ 사이 온도에서 10℃/min 승온시키며 기준 pan에 대조하여 시행하였고, 측정 결과를 도 3에 나타내었다. 도 3에 나타난 바와 같이, 레바미피드는 매우 높은 녹는점(296℃)를 갖는 것을 확인하였으며, 이는 물리적 혼합물 및 고체 분산체 F14에서는 보이지 않는 것을 확인할 수 있었다. 이는 레바미피드의 상당한 용해도 향상을 보여주는 결과이다.
4) powder X-선 회절 측정(PXRD)
X-선 회절 분석기(XRD)를 이용하여 레바미피드 샘플의 결정도를 측정하였으며, 회절 패턴은 Cu-Kal 방사선(radiation) 및 Ni(니켈) 필터로 구성된 Rigaku Rotaflex 분석기를 통해 얻었다. X-선 회절 데이터는 5°< 2θ < 60°의 범위에서 수집하였으며, 그 결과를 도 4에 나타내었다. 도 4에 나타난 바와 같이, 레바미티드의 피크는 고체 분산체 F14에서는 보이지 않는 것을 확인할 수 있었다.
5) FT-IR 측정
브롬화칼륨 디스크법을 사용한 FT-IR로 결과값을 얻었다. 샘플 1 내지 2 mg을 브롬화칼륨 spectragrade 150 mg과 혼합하고, carver 수압 프레스를 사용한 12 mm 지름의 디스크에 주입하였다. 샘플은 0.1 cm-1의 분해 장치로 4000에서 600 cm-1까지 분석하였다. FT-IR 측정 결과를 도 5에 나타내었다. 도 5에 나타난 바와 같이, 레바미피드는 1643 cm-1에서 카보닐기의 픽을 보였으며, 고체 분산체 F14에서는 1658 cm-1로 이동하였다. 레바미피드의 카보닐기의 이동은 레바미피드의 카복실릭 산기가 새로운 결합의 영향을 받은 것으로 생각된다.
실험예 2: in vivo 측정
약동학 및 약력학 시험을 위하여 200 g 내지 280 g 무게를 갖는 spargue-dawley 쥐 31마리를 samtako사로부터 구입하였다. 시험에 사용된 쥐들은 23±2℃ 온도를 유지시키며 12시간 낮/밤 사이클을 갖는 클린룸에 보관하였다. 클린룸은 시간당 15 내지 20 번의 환기를 시켰으며, 55±15 습도로 유지시켰다. 모든 쥐들은 일반적인 식이 관리를 하였다.
1) 샘플 준비
시험 샘플은 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스(sodium carboxymethyl cellulose) 0.5%에 다른 용량의 레바미피드를 갖는 고체 분산체 혼합물을 현탁액화하여 준비하였다. 기준샘플은 Mucosta 알약을 막자사발로 분쇄한 후 고체 분산체와 같은 사이즈를 얻기 위하여 #80 메쉬 시브를 통과시켜 준비하였다. 약물동력학 및 약력학적 연구를 위하여 기준샘플도 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스 0.5%에 현탁액화 하였다.
2) 약물동력학 연구(phamacokinetic studies)
15마리의 쥐에 폴리에틸렌 튜브, 실라스틱 튜브 및 캐뉼러를 경정맥으로 삽입시킨 후 실험 전 1박 2일 동안 금식을 유지하였다. 쥐에 레바미피드 5 mg/kg 및 10 mg/kg이 각각 함유된 고체 분산체 및 기준 현탁액을 투여하였다. 각 약제에 5마리의 쥐를 사용하였으며, 혈액 샘플(약 500 ㎕)을 0, 0.083, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 12 및 24시간 간격으로 경정맥에서 뽑고, 동일한 양만큼 헤파린 50 ㎕가 함유된 염분을 투여하였다. 상기 방법으로 채취된 혈액을 10000 rpm 이상에서 10분 동안 원심분리하여 혈장을 수집하고 -40℃의 급속 냉동고에서 분석날 까지 저장하였다. 5 mg/kg RBM을 함유하는 실시예에서 제조된 F14 및 10 mg/kg 레바미피드를 함유하는 Mucosta® 기준물질의 약물동력학(PK) 실험 결과를 하기 표 2 및 도 6에 나타내었다. 하기 표 2 및 도 6에 나타난 바와 같이, 24시간 후의 5 mg/kg 레바미피드를 함유한 F14 현탁액 및 10 mg/kg 레바미피드를 함유한 Mucosta® 현탁액의 AUC(area under the concentration-time curve, 혈중농도 하 곡선면적)는 각각 515.28±140.09 ng.h/ml 및 483.87±107.15 ng.h/ml으로 비슷한 곡선을 나타내었다. 따라서, 상기 실시예를 통해 제조된 고체 분산체 제제(F14)가 기분 물질(Mucosta®)에 비하여 약 2배의 높은 생체이용률을 보이는 것으로 생각할 수 있다.
Parameters Mucosta® (10 mg/kg) F14 (5 mg/kg)
AUC(ng.h/ml)
Tmax (h)
Cmax (ng/ml)
t1/2 (h)		 483.87±107.15
0.58±0.70
98.93±18.26
4.01±0.70		 515.28±140.09
0.19±0.21
161.19±35.08
4.17±0.13
*P<0.05, comparison AUC of F14 with Mucosta® my student's t-test
상기 표 2에서 확인된 바와 같이, F14는 기준물질인 Mucosta® 보다 높은 AUC 수치를 보임을 확인할 수 있었다. 이와 같은 현상은 poloxamer 407가 입자의 표면 젖음성을 향상시킴으로써 위장관 유체의 수용성 매질에 노출되었을 때 입자의 응집을 예방하며, poloxamer 407분자가 위장관 유체에서 미셀을 형성하여 세포주의 경로의 혈관에 레바미피드를 이송하는 능력을 갖는 것으로 보인다.
3) 약력학적 연구(pharmacodynamic studies)
레바미피드의 효과를 확인하기 위하여, 0.5% NaCMC 및 100% 에탄올에 5 ml/kg 케토프로펜 현탁액으로 궤양을 유도한 쥐를 사용하였다. 첫 번째, 사이클록시게나제 증가, 성장 인자, 프로스타글란딘 E 수용체, 소중성의 활성 및 염증 생성 감소와 같은 위장내 보호인자 모의 실험을 위해 16마리의 쥐에 0.5% NaCMC에 혼합된 Mucosta® 현탁액(100 mg/kg) 및 고체 분산체 F14(50 mg/kg)을 투여하였다. 4마리의 쥐에 각 약제를 적용하였으며, 위장 자극은 케토프로펜(5 ml/kg) 및 100% 에탄올을 사용하여 유도하였다. 주의 위장 조직을 제거하고 2% 포르말린 10 ml로 60분간 고정시켜 놓았다. 위장의 자극 부분은 눈금이 있는 종이에 위장의 사진을 캡쳐하고 자극 면적을 이미지-프로 express software(Media Cybernetics, USA)로 계산하여 측정하였다. 위장 자극의 억제율은 하기의 식으로 계산하였으며, 결과를 도 7 및 도 8에 나타내었다.
Figure 112012043487531-pat00002

도 8에 나타난 바와 같이, 대조샘플은 121.62±15.16 mm2의 극심한 궤양면적을 보이는 것을 확인할 수 있었다. 반면, 기준샘플(100 mg/kg) 및 F14(50 mg/kg)을 투여한 쥐의 경우 각각 44.88% 및 46.91%의 억제율을 보이며 궤양면적이 각각 67.04±7.67 mm2 및 64.56±19.35 mm2 수치를 보이며 현저히 감소하였다. 이는 궤양면적이 레바미피드의 복용량, pH 1.2에서 레바미피드의 용해도 및 혈장 내 약의 생체이용률에 영향을 받았음을 보여주는 결과이다.

Claims (12)

  1. 레바미피드, 수산화나트륨, 폴리비닐피롤리돈-비닐아세테이트 64 (PVP-VA 64) 및 폴록사머 407 (poloxamer 407)을 유효성분으로 포함하는, 궤양 치료를 위한 약제학적 고체 분산체 제제.
  2. 제1항에 있어서, 상기 고체 분산체 제제는 레바미피드 100 중량부 대비 수산화나트륨 10 내지 30 중량부, 폴리비닐피롤리돈-비닐아세테이트 64 (PVP-VA 64) 10 내지 100 중량부 및 폴록사머 407 (poloxamer 407) 10 내지 70 중량부를 유효성분으로 포함하는, 궤양 치료를 위한 약제학적 고체 분산체 제제.
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 제1항에 있어서, 상기 레바미피드 및 폴록사머 407 (poloxamer 407)의 중량비는 1:0.1 내지 1:0.5인 것을 특징으로 하는 약제학적 고체 분산체 제제.
  6. 제1항에 있어서, 상기 레바미피드 및 폴리비닐피롤리돈-비닐아세테이트 64 (PVP-VA 64)의 중량비는 1:0.25 내지 1:1인 것을 특징으로 하는 약제학적 고체 분산체 제제.
  7. 제1항에 있어서, 상기 레바미피드 및 수산화나트륨의 중량비는 1:0.1 내지 1:0.5인 것을 특징으로 하는 약제학적 고체 분산체 제제.
  8. 제1항에 있어서, 상기 레바미피드, 수산화나트륨, 폴리비닐피롤리돈-비닐아세테이트 64 (PVP-VA 64) 및 폴록사머 407 (poloxamer 407)의 중량비는 1:0.1:0.25:0.1 내지 1:0.5:1:0.5인 것을 특징으로 하는 약제학적 고체 분산체 제제.
  9. 레바미피드, 수산화나트륨 및 폴리비닐피롤리돈-비닐아세테이트 64 (PVP-VA 64)를 용해액에 용해시키는 단계; 및
    상기 용해액을 분무건조기에 주입하는 단계를 포함하는 제1항의 약제학적 고체 분산체 제제의 제조방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기 용해액은 물, 물 및 에탄올 혼합용액 또는 물 및 메탄올 혼합용액인 것을 특징으로 하는 제1항의 약제학적 고체 분산체 제제의 제조방법.
  11. 제9항에 있어서, 상기 분무건조기는 100℃ 내지 150℃ 입구 온도 및 70℃ 내지 90℃ 출구 온도인 것을 특징으로 하는 약제학적 고체 분산체 제제의 제조방법.
  12. 제9항에 있어서, 상기 분무건조기는 1.5 bar 내지 3 bar 공기압 및 5 ml/min 내지 20 ml/min 부피유량을 갖는 것을 특징으로 하는 제1항의 약제학적 고체 분산체 제제의 제조방법.
KR1020120057807A 2012-05-30 2012-05-30 궤양 치료를 위한 약제학적 고체 분산체 제제 및 이의 제조방법 KR101420919B1 (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020120057807A KR101420919B1 (ko) 2012-05-30 2012-05-30 궤양 치료를 위한 약제학적 고체 분산체 제제 및 이의 제조방법

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020120057807A KR101420919B1 (ko) 2012-05-30 2012-05-30 궤양 치료를 위한 약제학적 고체 분산체 제제 및 이의 제조방법

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20130134353A KR20130134353A (ko) 2013-12-10
KR101420919B1 true KR101420919B1 (ko) 2014-07-16

Family

ID=49981982

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020120057807A KR101420919B1 (ko) 2012-05-30 2012-05-30 궤양 치료를 위한 약제학적 고체 분산체 제제 및 이의 제조방법

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR101420919B1 (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20210045133A (ko) 2019-10-16 2021-04-26 아주대학교산학협력단 난용성 약물의 가용화제를 이용한 고체분산체 제조

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101577871B1 (ko) * 2013-12-18 2015-12-16 영남대학교 산학협력단 레바미피드의 경구용 고형제제 조성물

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20040073255A (ko) * 2003-02-12 2004-08-19 알앤피코리아주식회사 용출률이 향상된 난용성 약제의 용매 시스템 및 이를함유한 제약학적 제제
KR20110031889A (ko) * 2009-09-21 2011-03-29 주식회사 삼양사 피브레이트계 약물을 포함하는 고체분산체 및 이의 제조방법

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20040073255A (ko) * 2003-02-12 2004-08-19 알앤피코리아주식회사 용출률이 향상된 난용성 약제의 용매 시스템 및 이를함유한 제약학적 제제
KR20110031889A (ko) * 2009-09-21 2011-03-29 주식회사 삼양사 피브레이트계 약물을 포함하는 고체분산체 및 이의 제조방법

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20210045133A (ko) 2019-10-16 2021-04-26 아주대학교산학협력단 난용성 약물의 가용화제를 이용한 고체분산체 제조

Also Published As

Publication number Publication date
KR20130134353A (ko) 2013-12-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI293879B (en) Administration form for the oral application of 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino -imino -methyl)-phenylamion]-methyl}-1-methyl-1h-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionic acid ethyl ester and the salts thereof
CN105143170A (zh) 用于治疗肺纤维化、肝纤维化、皮肤纤维化和心脏纤维化的经取代的芳族化合物
KR20180086497A (ko) sGC 자극제를 포함하는 고체 분산물
JP2012530125A (ja) ナノ構造のシルデナフィル塩基、薬学的に許容されるその塩及び共結晶、それらの組成物、その調製方法、並びにそれらを含有する医薬組成物
CZ299859B6 (cs) Farmaceutická formulace a zpusob její prípravy
WO2021238978A1 (zh) 含硝羟喹啉前药的药物组合物及其制备方法和应用
CA3050865C (en) Use of a pyrazole-based compound for treating liver diseases
KR101420919B1 (ko) 궤양 치료를 위한 약제학적 고체 분산체 제제 및 이의 제조방법
JPH02268178A (ja) ３―ホルミルアミノ―７―メチルスルホニルアミノ―６―フェノキシ―４ｈ―１―ベンゾピラン―４―オンまたはその塩を含有する抗炎症製剤
TWI780270B (zh) 固體分散體
CN102462675B (zh) 一种苯扎贝特缓释片及其制备方法
CN110384803B (zh) 一种大环主体分子作为药物增溶剂的应用
CA2878987C (en) Use of vegfr-3 inhibitors for treating hepatocellular carcinoma
CN108125963B (zh) 聚普瑞锌直肠给药制剂及制备溃疡性结肠炎药物的应用
WO2014131360A1 (zh) 普罗布考及其衍生物抗肿瘤转移的用途
CN105324377B (zh) 肺病症和其他病症的治疗
US20040076668A1 (en) Controlled-release pharmaceutical formulations
CN113924145A (zh) 痛风或高尿酸血症的治疗药
KR20200120472A (ko) 점토광물 복합체를 포함하는 방출성이 제어된 경구투여용 조성물
JP2021515049A (ja) ポサコナゾールホスフェートモノコリン塩、その調製方法及び用途
CN103494809B (zh) 一种包含罗匹尼罗的组合物的制备方法
CN107311984B (zh) 一种右旋艾普拉唑钠化合物及其药物组合物和制备方法
JP2008162904A (ja) 気管支喘息治療剤
CN103110586B (zh) 杜鹃素固体分散体的制备方法
CN116589458A (zh) 小檗碱-取代基的肉桂酸的共晶物及其在制备治疗结肠炎药物中的用途

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20170703

Year of fee payment: 4

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20180808

Year of fee payment: 5