CN113924145A - 痛风或高尿酸血症的治疗药 - Google Patents
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Abstract
Description
技术领域
本发明涉及痛风或高尿酸血症的治疗或预防用医药组合物。
本申请基于在2019年6月4日在日本提出申请的日本特愿2019-104534号而主张优先权,并将其内容援引于本说明书中。
背景技术
高尿酸血症引起痛风、肾衰竭等,认为是冠状动脉疾病的危险因子。另外,指出了也与以高血压为代表的生活习惯病的发病进展密切相关。因此,高尿酸血症的治疗不仅关系到痛风的治疗,还关系到伴随高龄化的各种生活习惯病的预防。
目前,高尿酸血症的治疗主要使用了别嘌呤醇、非布司他等黄嘌呤氧化酶抑制剂。
从使尿酸值降低这样的观点考虑这些药剂是非常优异的药剂,已被使用多年。
另一方面,高尿酸血症的治疗存在如何抑制痛风发作这样的课题。痛风发作是由于血液中的尿酸变得过量、尿酸的晶体在关节堆积,由此引起强烈的炎症而发病,并伴有剧烈的疼痛。
这里,降尿酸药和急性痛风发作存在关联性,已知血清尿酸的急剧降低会产生软骨和软组织的尿酸钠晶体的短暂的局部沉淀,导致急性痛风发作。即,已知以往的降尿酸药可能诱发痛风发作。因此,根据患者的不同,有时也会因痛风发作而需要中止治疗或变更治疗方针(非专利文献1)。
对于别嘌呤醇,针对上述课题,报告了在给药最初的6个月并用秋水仙素作为对痛风发作的预防,由此痛风发作的发生率降低(非专利文献2)。但是,秋水仙素的使用存在限制,对具有肝损伤或肾损伤的患者而言是禁忌。另外,报告了具有副作用。
对于非布司他,针对上述课题,将通常的成人用量从1天1次10mg的低用量开始,然后阶段性地增加到1天1次20mg、进一步是通常的维持用量1天1次40mg,由此使尿酸值缓慢降低,减少了上述发作的发生率。另外,在痛风指南中记载了如果使尿酸值急剧降低,则有可能诱发痛风发作,因此,用3~6个月使尿酸值降低。
在专利文献1中公开了以下方法:对高尿酸血症的患者以改良释放给药形态1天1次或即时释放给药形态1天2次以上给予有效量的黄嘌呤氧化酶抑制剂,由此预防至少1次的痛风发作或降低痛风发作的次数。
作为具有与上述医药同样的机制的化合物,报告了国际公开第2005/121153号小册子(专利文献2)记载的化合物。
在专利文献2中在实施例51的药理实验2中公开了发明化合物与上述别嘌呤醇、非布司他的血浆中尿酸值抑制率的比较实验,并记载了与对照的别嘌呤醇、非布司他相比,显示同等以上的黄嘌呤氧化酶抑制作用。
现有技术文献
专利文献
专利文献1:日本特表2016-520133号公报
专利文献2:国际公开第2005/121153号
非专利文献
非专利文献1:Arthritis Res Ther.2009;11:R46
非专利文献2:J Rheumatol 2004;31;2429-2432
非专利文献3:非布索坦(注册商标)片剂申请资料概要[2011年1月];2.7.2临床药理试验,P.30
发明内容
本发明人等针对在不并用具有黄嘌呤氧化酶抑制活性的医药和秋水仙素的情况下,并且在不使具有黄嘌呤氧化酶抑制活性的医药的给药量从低用量开始阶段性增加的情况下降低痛风发作的诱发或者发作的程度的痛风或高尿酸血症的治疗进行了研究,结果发现在利用具有黄嘌呤氧化酶抑制活性的医药治疗痛风或高尿酸血症中还有改善的余地。
本发明的目的在于提供痛风或高尿酸血症的治疗或预防用医药组合物。本发明的目的在于提供在不并用具有黄嘌呤氧化酶抑制活性的医药和秋水仙素的情况下,并且在不使具有黄嘌呤氧化酶抑制活性的医药的给药量从低用量阶段性地增加的情况下降低痛风发作的诱发或发作的程度的痛风或高尿酸血症的治疗或预防用医药组合物。
本发明人等对具有黄嘌呤氧化酶抑制活性的医药进行了各种研究,结果发现通过持续给予特定量的含有通式(I)表示的化合物或其医药上可允许的盐的医药组合物,从而对于在不并用上述医药组合物和秋水仙素的情况下,并且在不使上述医药组合物的给药量缓慢增加的情况下抑制痛风发作的诱发或降低发作的程度的痛风或高尿酸血症的治疗有效,基于该见解完成了本发明。
即,本发明涉及如下方案。
[1]一种痛风或高尿酸血症的治疗或预防用医药组合物,含有通式(I)表示的化合物或其医药上可允许的盐。
(式中,R1表示未取代的苯基或被取代基取代的苯基,所述取代基表示选自碳原子数1~8的烷基、被卤素原子取代的碳原子数1~8的烷基、碳原子数1~8的烷氧基、碳原子数2~8的烷氧基羰基、甲酰基、羧基、卤素原子、苯基和苯氧基中的至少1种基团,R2表示氰基或硝基,R3表示氢原子或羟基,X表示氧原子或-S(O)n-,n表示0~2的整数,Y表示氧原子或硫原子)
[2]一种痛风关节炎患者的高尿酸血症治疗用医药组合物,含有通式(I)表示的化合物或其医药上可允许的盐。
(式中,R1表示未取代的苯基或被取代基取代的苯基,所述取代基表示选自碳原子数1~8的烷基、被卤素原子取代的碳原子数1~8的烷基、碳原子数1~8的烷氧基、碳原子数2~8的烷氧基羰基、甲酰基、羧基、卤素原子、苯基和苯氧基中的至少1种基团,R2表示氰基或硝基,R3表示氢原子或羟基,X表示氧原子或-S(O)n-,n表示0~2的整数,Y表示氧原子或硫原子)
[3]根据[1]或[2]所述的医药组合物,其中,抑制与尿酸降低疗法的起始相伴的痛风发作的表现。
[4]根据[1]~[3]中任一项所述的医药组合物,其中,通式(I)表示的化合物或其医药上可允许的盐按照如下方式使用:针对需要治疗或预防的患者,每1天口服给药10~320mg,且所述口服给药持续至少7天。
[5]根据[1]~[4]中任一项所述的医药组合物,其中,R1为未取代的苯基或被卤素原子取代的苯基。
[6]根据[1]~[5]中任一项所述的医药组合物,其中,X为氧原子。
[7]根据[1]~[6]中任一项所述的医药组合物,其中,Y为硫原子。
[8]根据[1]~[7]中任一项所述的医药组合物,其中,[1]~[7]中任一项所述的化合物或其医药上可允许的盐包含其非晶质,上述非晶质的含量相对于[1]~[7]中任一项所述的化合物或其医药上可允许的盐的总重量为80重量%以上。
[9]根据[1]~[8]中任一项所述的医药组合物,其为肠溶性制剂。
[10]根据[9]所述的医药组合物,其中,上述肠溶性制剂为硬胶囊剂。
[11]根据[1]~[10]中任一项所述的医药组合物,其中,进一步包含含有羟丙甲纤维素衍生物的固体分散体。
[12]根据[11]所述的医药组合物,其中,通式(I)表示的化合物或其医药上可允许的盐与羟丙甲纤维素衍生物的重量比为1:0.1~1:25。
[13]根据[11]或[12]所述的医药组合物,其中,羟丙甲纤维素衍生物为羟丙甲纤维素乙酸酯琥珀酸酯或羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯。
[14]根据[1]~[13]中任一项所述的医药组合物,其为固体制剂。
[15]根据[1]~[14]中任一项所述的医药组合物,其中,通式(I)表示的化合物或其医药上可允许的盐的含量为10mg~320mg。
[16]根据[1]~[15]中任一项所述的医药组合物,其中,每1给药单位的通式(I)表示的化合物或其医药上可允许的盐的含量为10mg~320mg。
[17]根据[1]~[16]中任一项所述的医药组合物,其中,每1给药单位的通式(I)表示的化合物或其医药上可允许的盐的含量为10mg~160mg。
[18]根据[1]~[17]中任一项所述的医药组合物,其中,每1给药单位的通式(I)表示的化合物或其医药上可允许的盐的含量为10mg~80mg。
[19]根据[1]~[18]中任一项所述的医药组合物,其中,每1给药单位的通式(I)表示的化合物或其医药上可允许的盐的含量为20mg~80mg。
[20]根据[1]~[19]中任一项所述的医药组合物,其中,在第1天给药的给药12小时后,与给药前相比,使血中尿酸浓度降低0.5~2.0mg/dL(例如0.5~1.5mg/dL)。
[21]根据[1]~[20]中任一项所述的医药组合物,其中,通过1次/天的7天连续给药,第7天给药的给药12小时后的血中尿酸浓度与给药前相比,降低1.5~3.0mg/dL(例如1.5~2.5mg/dL)。
[22]根据[1]~[21]中任一项所述的医药组合物,其中,从给药开始起到给药3周后,不增加通式(I)表示的化合物或其医药上可允许的盐的1天的给药量。
[23]根据[1]~[22]中任一项所述的医药组合物,其中,从给药开始起到给药7周后,不增加或者增加1次通式(I)表示的化合物或其医药上可允许的盐的1天的给药量。
[24]根据[1]~[23]中任一项所述的医药组合物,其中,第1天给药的血中尿酸值的最大降低率([(给药前尿酸值-第1天给药的给药后最小尿酸值)/给药前尿酸值]×100)为10~25%。
[25]根据[1]~[24]中任一项所述的医药组合物,其中,第7天给药的血中尿酸值的最大降低率([(给药前尿酸值-第7天给药的给药后最小尿酸值)/给药前尿酸值]×100)为20~45%。
[26]根据[1]~[25]中任一项所述的医药组合物,其中,通式(I)表示的化合物或其医药上可允许的盐为2-(3-氰基-4-苯氧基苯基)-7-羟基噻唑并[5,4-d]嘧啶或其医药上可允许的盐。
[27]一种套装,是包含[1]~[26]中任一项所述的医药组合物的套装,包含持续给药5~15天所需的给药单位的数量的医药组合物。
本发明所提供的医药组合物对痛风或高尿酸血症的治疗等有用。
附图说明
图1是表示化合物14的非晶质的利用湿式激光衍射法得到的粒径分布的图。
图2是表示将参考例1a的胶囊剂和比较参考例1a的胶囊剂对狗进行给药时的血浆中药物浓度-时间曲线的图。
图3是表示化合物14的结晶质的粉末X射线衍射图的图。
图4是表示化合物14的非晶质的粉末X射线衍射图的图,(a)是表示保存前的粉末X射线衍射图,(b)是表示在遮光·气密和室温条件下保存1周后的粉末X射线衍射图,(c)是表示在遮光·气密和室温条件下保存2周后的粉末X射线衍射图,以及(d)是表示在遮光·气密和室温条件下保存4周后的粉末X射线衍射图。
图5是分别表示参考例9b的固体分散体的保存前以及在40℃/75%RH、开放条件下保存1周、3周和7周后的粉末X射线衍射图的图。
图6是分别表示参考例10b的固体分散体的保存前以及在40℃/75%RH、开放条件下保存1周、3周和7周后的粉末X射线衍射图的图。
图7是分别表示参考例11b的固体分散体的保存前以及在40℃/75%RH、开放条件下保存1周、3周和7周后的粉末X射线衍射图的图。
图8是表示参考例11b的固体分散体在大鼠中的血浆尿酸值降低作用的图表。
图9是表示实施例1中对健康成人男性口服给药化合物14和作为对照药的非布司他时的血清中的尿酸值的降低的图。
具体实施方式
<医药组合物>
以下,对本发明进一步详细地进行说明。本发明的痛风或高尿酸血症的治疗或预防用医药组合物含有通式(I)表示的化合物或其医药上可允许的盐作为有效成分。
通式(I)表示的化合物中,R1表示未取代的苯基或被取代基取代的苯基。
作为R1表示的苯基的取代基的“碳原子数1~8的烷基”,可举出甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等,优选可举出甲基、乙基等。
作为R1表示苯基的取代基的“被卤素原子取代的碳原子数1~8的烷基”,可举出氟甲基、三氟甲基、1,1-二氟乙基、五氟乙基等,优选可举出氟甲基、三氟甲基等。
作为R1表示的苯基的取代基的“碳原子数1~8的烷氧基”,可举出甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等,优选可举出甲氧基等。
作为R1表示的苯基的取代基的“碳原子数2~8的烷氧基羰基”,可举出甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、叔丁氧基羰基等,优选可举出甲氧基羰基、乙氧基羰基等。
作为R1表示的苯基的取代基的“卤素原子”,可举出氟原子、氯原子、溴原子、碘原子,优选可举出氟原子、氯原子等。
作为R1,优选未取代的苯基。
通式(I)表示的化合物中,R2表示氰基或硝基,优选氰基。
通式(I)表示的化合物中,R3表示氢原子或羟基,优选氢原子。
通式(I)表示的化合物中,X表示氧原子或-S(O)n-,优选氧原子。
通式(I)表示的化合物中,Y表示氧原子或硫原子,优选硫原子。
作为通式(I)表示的化合物的医药上可允许的盐,例如可举出钠盐、钾盐或锂盐等碱金属盐,优选钾盐。
作为本发明的1个实施方式的痛风或高尿酸血症的治疗或预防用医药组合物所含有的通式(I)的化合物例如可通过专利文献2或国际申请PCT/JP2019/17439号说明书中记载的合成法而得到。
本发明的痛风或高尿酸血症的治疗或预防用医药组合物所含有的通式(I)的化合物中,作为优选的化合物,可举出表1的化合物。表中,Me表示甲基。
[表1]
[表1]
化合物1~化合物15可以形成医药上可允许的盐,其中,优选化合物3~化合物5、化合物8~化合物10、化合物13~化合物14或这些化合物的医药上可允许的盐。
本发明的痛风或高尿酸血症的治疗或预防用医药组合物中,通式(I)表示的化合物或其医药上可允许的盐优选其一部或全部以非晶质的形式存在。这里,非晶质是指在通式(I)表示的化合物或其医药上可允许的盐的原子间或分子间具有短程有序,但未如晶体那样具有长程有序的状态的物质。
在本发明中,非晶质通过在X射线衍射中显示晕峰来确定。
本发明中,相对于通式(I)表示的化合物或其医药上可允许的盐的总重量,优选50重量%以上以非晶质的形式存在,更优选80%重量以上以非晶质的存在,更优选90重量%以上以非晶质的形式存在,进一步优选95重量%以上以非晶质的形式存在,也可以100重量%为非晶质。另外,通式(I)表示的化合物的医药上可允许的盐也可以为晶体,此时,相对于总重量,可以存在小于50重量%的非晶质,也可以40%重量以下为非晶质,也可以30重量%以下为非晶质,也可以20重量%以下为非晶质,也可以10重量%为非晶质,也可以完全不存在。上述非晶质的存在率可以通过X射线衍射法而求出。在上述非晶质的存在率中,剩余为结晶质。即,在各自的存在率的记载中,非晶质和结晶质的存在率的合计为100重量%。
通式(I)表示的化合物或其医药上可允许的盐的非晶质的制造方法例如可以通过将通式(I)表示的化合物或其医药上可允许的盐利用喷雾干燥法(也称为喷干法)而得到。更具体而言,将通式(I)表示的化合物或其医药上可允许的盐和根据需要的医药上可允许的添加剂加入到后述的溶剂中而制成溶液或悬浮液,将上述溶液或悬浮液通过基于旋转圆盘的离心喷雾或基于压力喷嘴的加压喷雾而形成微细的雾状,使其喷出到干燥介质中(例如加热的空气或氮气),由此能够以非晶质的粉状的干燥物的形式得到。在喷雾干燥法中,干燥介质的温度例如为50~120℃,优选为50~90℃。上述干燥介质可以沿一定方向流动,例如可以以0.1~0.6m3/min的风量流动。
作为喷雾干燥法中使用的溶剂,可举出包括甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、叔丁醇等碳原子数为1~6的醇的醇类、四氢呋喃(THF)等醚类、乙腈和水等,可以单独使用这些溶剂中的1种或者以2种以上的混合溶剂的形式使用。其中,优选乙醇、四氢呋喃以及这些溶剂与水的混合溶剂。
作为通式(I)表示的化合物或其医药上可允许的盐的非晶质的制造方法的其它方法,可举出冻干法。更具体而言,也可以通过使通式(I)表示的化合物或其医药上可允许的盐溶解于溶剂后,将溶液冻干而制造。
作为冻干法中使用的溶剂,可举出包括甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、叔丁醇等碳原子数为1~6的醇的醇类;四氢呋喃等醚类;乙腈等腈类和水等,可以单独使用这些溶剂中的1种或者以2种以上的混合溶剂的形式使用。
通式(I)表示的化合物或其医药上可允许的盐的非晶质的粒径没有特别限制,从发明效果的方面、制剂化的观点考虑,例如,作为体积平均粒径(D50),可举出20μm以下,优选可举出1~15μm,更优选可举出1~10μm,进一步优选可举出1.5~5μm,最优选可举出2~5μm。
应予说明,上述体积平均粒径(D50)的测定通常例如可通过使测定试样分散于水或乙醇等溶剂,利用激光衍射法测定粒径分布来进行。上述测定试样可以通过照射超声波等而分散于溶剂。上述粒径分布可利用粒径分布测定装置(例如,岛津(Shimadzu)激光衍射式粒径分布测定装置SALD-2200等)来测定。可以由得到的粒径分布的结果求出体积平均粒径(D50)。另外,为了数据收集和分析,可以使用市售的软件(例如,Shimadzu WingSALD-2200version 1.02等)。
本发明的医药组合物中可以根据需要配合医药上可允许的添加剂,例如可以通过将粘合剂、崩解剂、赋形剂、润滑剂等适当地组合并配合必要量来制造本发明的医药组合物。
作为上述粘合剂,可举出甲基纤维素、羟基乙基纤维素、羟基丙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、明胶、琼脂、海藻酸、海藻酸钠、部分皂化聚乙烯醇、直链淀粉、部分α化淀粉、糊精、黄原胶和阿拉伯胶粉末等。这些可以单独使用,也可以为2种以上的混合物。其中,优选羟基丙基纤维素、羟丙甲纤维素或聚乙烯基吡咯烷酮等。
作为上述崩解剂,例如可举出结晶纤维素、羧基甲基纤维素(也称为羧甲基纤维素)、交联羧甲基纤维素钠、羧基甲基纤维素钙、低取代度羟基丙基纤维素、交联聚维酮、羟基丙基淀粉、淀粉、部分α化淀粉和淀粉乙醇酸钠等。这些可以单独使用,也可以为2种以上的混合物。其中,优选交联羧甲基纤维素钠、淀粉乙醇酸钠或交联聚维酮等,更优选交联聚维酮等。所使用的崩解剂的配合量例如相对于包含有效成分的粒子的总重量,优选5~30重量%,更优选5~15重量%。另外,在配合于片剂的情况下,相对于包含有效成分的压片用颗粒的总重量,优选1~10重量%,更优选2~6重量%。
上述赋形剂在医药制剂的捏合工序、造粒工序或造粒后末工序中均可配合。作为上述赋形剂,可举出结晶纤维素、乙基纤维素、羟基丙基纤维素、低取代度羟基丙基纤维素和羟基丙基甲基纤维素(也称为羟丙甲纤维素)等纤维素类、玉米淀粉、马铃薯淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、部分α化淀粉和羟基丙基淀粉等淀粉类、葡萄糖、乳糖、白糖、精制白糖、粉糖、海藻糖、葡聚糖和糊精等糖类、D-甘露糖醇、木糖醇、山梨糖醇和赤藓糖醇等糖醇类、甘油脂肪酸酯、偏硅酸铝酸镁、合成铝碳酸镁、无水磷酸钙、沉淀碳酸钙、硅酸钙、磷酸氢钙水合物和碳酸氢钠等无机盐等,优选结晶纤维素等。
作为上述润滑剂,可举出硬脂酸、硬脂富马酸钠、硬脂酸镁、硬脂酸钙、蔗糖脂肪酸酯、聚乙二醇、轻质无水硅酸、氢化油、甘油脂肪酸酯和滑石等。这些可以单独使用,也可以为2种以上的混合物。其中,优选硬脂富马酸钠、硬脂酸镁、硬脂酸钙或蔗糖脂肪酸酯等。
另外,上述医药组合物中,通过将通式(I)表示的化合物或其医药上可允许的盐与肠溶性高分子混合而使用,可抑制通式(I)表示的化合物或其医药上可允许的盐从过饱和溶液的再结晶化。将通式(I)表示的化合物或其医药上可允许的盐与肠溶性高分子混合时,优选将它们均匀地混合。通式(I)表示的化合物或其医药上可允许的盐与上述肠溶性高分子的重量比可例示1:0.5~1:10,优选可例示1:1~1:5,更优选可例示1:2~1:5,进一步优选可例示1:1~1:4。
作为上述肠溶性高分子,可举出上述包衣用的肠溶性高分子,优选纤维素系聚合物等,更优选羟基丙基甲基纤维素、羟基丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯或羟基丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯等。
应予说明,通式(I)表示的化合物或其医药上可允许的盐与肠溶性高分子混合时,可以适当地配合上述医药上可允许的添加剂。
<肠溶性制剂>
本发明的医药组合物优选为肠溶性制剂。
本发明的“肠溶性制剂”是设计成防止有效成分在胃内的分解、或者有效成分在胃内不释放、主要在小肠内释放的制剂。肠溶性制剂其本身记载于日本药典。作为肠溶性制剂,已知有片剂、颗粒剂、细粒剂和胶囊剂等剂型。作为这些剂型的制法,可举出(i)制造将有效成分、或者有效成分和医药上可允许的添加剂用肠溶性高分子包衣的肠溶性颗粒,制成含有该颗粒的片剂、颗粒剂、细粒剂或胶囊剂的方法,(ii)制造含有有效成分和医药上可允许的添加剂的片剂、颗粒剂、细粒剂或胶囊剂,将这些制剂用肠溶性高分子包衣的方法,或者(iii)在由肠溶性的基剂构成的硬胶囊中收容有效成分、或者有效成分和医药上可允许的添加剂的方法等。
即,作为本发明的肠溶性制剂,可举出(i)含有将有效成分或者有效成分和医药上可允许的添加剂用肠溶性高分子包衣而成的肠溶性颗粒的片剂、颗粒剂、细粒剂或胶囊剂,(ii)用肠溶性高分子包衣的含有有效成分和医药上可允许的添加剂的片剂、颗粒剂、细粒剂或胶囊剂,或者(iii)在由肠溶性的基剂构成的硬胶囊中收容有有效成分或者有效成分和医药上可允许的添加剂的硬胶囊剂等。
上述肠溶性的基剂是指由其本身公知的肠溶性高分子构成的基剂,作为该肠溶性高分子,可举出后述的作为包衣用的肠溶性高分子所例示的肠溶性高分子。
作为本发明中使用的包衣用的肠溶性高分子,可举出甲基丙烯酸共聚物L、甲基丙烯酸共聚物S(例如,Eudragit(注册商标)L100、Eudragit(注册商标)S100,Evonik公司制)、甲基丙烯酸共聚物LD(例如,Eudragit(注册商标)L100-55、Eudragit(注册商标)L30D-55,Evonik公司制)、丙烯酸甲酯·甲基丙烯酸甲酯·甲基丙烯酸共聚物(例如,Eudragit(注册商标)FS30D,Evonik公司制)等肠溶性的甲基丙烯酸共聚物、羟丙甲纤维素(也称为羟基丙基甲基纤维素)、羟丙甲纤维素乙酸酯琥珀酸酯(信越化学社制,有时简称为HPMCAS)、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯(信越化学社制,有时简称为HPMCP)、羧基甲基乙基纤维素(Freund产业株式会社制,有时简称为CMEC)和纤维醋法酯(也称为纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯)等肠溶性的纤维素系聚合物以及聚乙烯醇乙酸酯邻苯二甲酸酯(colorcon公司制)等肠溶性的乙烯醇系聚合物,优选肠溶性的纤维素系聚合物等。其中,优选羟基丙基甲基纤维素、羟基丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟基丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯。
上述肠溶性颗粒可以依照公知的方法而制造。例如可以通过利用转动流动层造粒和流动造粒等流动造粒法、离心转动造粒法等转动造粒法或搅拌造粒法等而制造颗粒后,用肠溶性包衣液进行被覆并干燥而制造。
上述肠溶性包衣液可以通过将上述肠溶性高分子添加于溶剂、根据需要将溶剂浓缩的方法等而制备。作为肠溶性包衣液的制备中使用的溶剂,可举出水、或者甲醇和乙醇等的醇系溶剂、或者它们的混合液等。也可以根据需要适当地配合粘合剂、增塑剂、被覆基剂、表面活性剂和赋形剂等医药上可允许的添加剂。溶剂的量没有特别限制,相对于溶解物的总重量(即,上述肠溶性高分子和医药上可允许的添加剂的总重量),可以使用3~10倍量。
用上述肠溶性高分子包衣了的含有有效成分和医药上可允许的添加剂的片剂、颗粒剂、细粒剂或胶囊剂可以通过依照公知的方法制造含有有效成分和医药上可允许的添加剂的片剂、颗粒剂、细粒剂或胶囊剂,将得到的这些制剂用上述肠溶性包衣液被覆并干燥而制造。
作为由肠溶性的基剂构成的硬胶囊,可以使用市售的硬胶囊,例如可以使用由包含羟基丙基甲基纤维素或羟基丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯的肠溶性基剂构成的硬胶囊,更具体而言,可以使用Vcaps(注册商标)Enteric(Capsugel公司制)等。
在本发明的肠溶性制剂中可以根据需要配合医药上可允许的添加剂,例如可以通过将粘合剂、崩解剂、赋形剂、润滑剂等适当地组合并配合必要量而制造本发明的医药组合物。作为上述“医药上可允许的添加剂”,可例示上述医药组合物中例示的医药上可允许的添加剂。
本发明所提供的肠溶性制剂可在生物体内显示高的吸收性。
<固体分散体>
本发明的医药组合物也可以为进一步包含含有羟丙甲纤维素衍生物的固体分散体的医药组合物。
本发明的“羟丙甲纤维素衍生物”表示羟丙甲纤维素其本身(有时简称为HPMC)和羟丙甲纤维素的有机酸酯。羟丙甲纤维素也被称为羟基丙基甲基纤维素,是纤维素与甲基和羟基丙基的混合醚。作为与羟丙甲纤维素形成酯的有机酸,可举出乙酸、琥珀酸或邻苯二甲酸等。本发明的羟丙甲纤维素可以与选自上述有机酸中的1种或2种以上的有机酸形成酯。
作为本发明中使用的羟丙甲纤维素衍生物,例如可举出羟丙甲纤维素、羟丙甲纤维素乙酸酯琥珀酸酯(有时简称为HPMCAS)、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯(有时简称为HPMCP)等,优选为羟丙甲纤维素乙酸酯琥珀酸酯、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯。
作为本发明的羟丙甲纤维素,可例示每1单体单元的取代比例是甲氧基为28~30%、羟基丙氧基为7~12%的羟丙甲纤维素。
作为本发明的羟丙甲纤维素乙酸酯琥珀酸酯,可例示每1单体单元的取代比例是甲氧基为20~26%、优选为21~25%、羟基丙氧基为5~10%、优选为5~9%、乙酰基为5~14%、优选为7~11%、琥珀酰基为4~18%、优选为10~14%的羟丙甲纤维素乙酸酯琥珀酸酯。作为本发明的羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯,可例示每1单体单元的取代比例是甲氧基为18~24%、羟基丙氧基为5~10%、羧基苯甲酰基为21~35%的羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯。
上述羟丙甲纤维素衍生物中的甲氧基、羟基丙氧基、乙酰基、琥珀酰基或羧基苯甲酰基等的含量可以利用依据第17次修订日本药典中规定的羟丙甲纤维素、羟丙甲纤维素乙酸酯琥珀酸酯和羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯的取代度的测定方法的方法进行测定。
作为本发明的羟丙甲纤维素衍生物的粘度,只要具有本发明的效果就没有特别限定,例如可举出2.4~204mPa·s,优选2.4~3.6mPa·s。
本发明的羟丙甲纤维素衍生物的粘度可以利用依据第17次修订日本药典中规定的羟丙甲纤维素、羟丙甲纤维素乙酸酯琥珀酸酯和羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯的粘度的测定方法的方法进行测定。
通式(I)表示的化合物或其医药上可允许的盐与羟丙甲纤维素衍生物的重量比可以在1:0.1~1:25的范围适当地调整。通式(I)表示的化合物或其医药上可允许的盐与羟丙甲纤维素衍生物的重量比的1个例子为1:0.1~1:10,另一个例子为1:0.1~1:4,又一个例子为1:1~1:10,又一个例子为1:2~1:5,再一个例子为1:3~1:4。
作为本发明的1个实施方式,可举出2-(3-氰基-4-苯氧基苯基)-7-羟基噻唑并[5,4-d]嘧啶或其医药上可允许的盐与羟丙甲纤维素衍生物的重量比为1:0.1~1:25的固体分散体,作为另一个实施方式,可举出为1:0.1~1:10的固体分散体,作为又一个实施方式,可举出为1:0.1~1:4的固体分散体,作为又一个实施方式,可举出为1:1~1:10的固体分散体,作为再一个实施方式,可举出为1:2~1:5的固体分散体,作为又再一个实施方式,可举出为1:3~1:4的固体分散体。
“固体分散体”是指形成包含至少2种成分的固体的体系且上述至少2种成分均匀地混合而成的体系的固体的组合物。另外,在上述固体分散体中,至少1种成分通常分散于上述体系的整体。
因此,本发明的“固体分散体”的1个实施方式是包含通式(I)表示的化合物或其医药上可允许的盐和羟丙甲纤维素衍生物、形成通式(I)表示的化合物或其医药上可允许的盐和羟丙甲纤维素衍生物均匀地混合而成的体系的固体的组合物。
本发明的“固体分散体”的另一个实施方式是形成通式(I)表示的化合物或其医药上可允许的盐分散于羟丙甲纤维素衍生物的整体而成的体系的固体的组合物。此时,通式(I)表示的化合物或其医药上可允许的盐作为分散质而构成分散相,羟丙甲纤维素衍生物作为分散介质而连续相。
本发明的“固体分散体”由通式(I)表示的化合物或其医药上可允许的盐、羟丙甲纤维素衍生物和根据期望的医药上可允许的添加剂构成。作为根据期望含有的医药上可允许的添加剂,例如可例示选自表面活性剂、pH调节剂、糖类和增塑剂等中的添加剂。这些可以适当地组合,并在本发明的固体分散体中配合必要量。
作为可以使用的表面活性剂,可举出双(2-乙基己基)磺基琥珀酸钠(多库酯钠,Docusate sodium)、溴化烷基三甲基铵(例如溴化鲸蜡基三甲基铵(cetrimide))这样的阳离子性表面活性剂、月桂基硫酸钠这样的阴离子性表面活性剂、聚氧乙烯山梨糖醇酐(例如Tween(TweenTM20、40、60、80或85))、山梨糖醇酐脂肪酸酯(例如,SpanTM20、40、60、80或85)这样的非离子性表面活性剂。
作为可以使用的pH调节剂,可以使用琥珀酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、天冬氨酸等酸、氢氧化钠、氧化镁、二氧化桂、碳酸氢钠、L-精氨酸等碱。
作为可以使用的糖类,可举出乳糖、白糖、葡萄糖、果糖、蔗糖、麦芽糖(maltose)、还原麦芽糖、麦芽糖醇、甘露糖醇、赤藓糖醇、山梨糖醇、木糖醇等。
作为可以使用的增塑剂,可举出柠檬酸三乙酯、聚乙二醇、三醋精等。
本发明的“固体分散体”也可以不包含上述医药上可允许的添加剂,但在包含它们的情况下,例如,通式(I)表示的化合物或其医药上可允许的盐与上述表面活性剂的重量比为1:0.01~1:2,更优选为1:0.02~1:1.5,进一步优选为1:0.03~1:1.2,通式(I)表示的化合物或其医药上可允许的盐与上述pH调节剂的重量比为1:0.01~1:2,更优选为1:0.02~1:1.5,进一步优选为1:0.03~1:1.2,通式(I)表示的化合物或其医药上可允许的盐与上述糖类的重量比为1:0.02~1:20,更优选为1:0.15~1:10,通式(I)表示的化合物或其医药上可允许的盐与上述增塑剂的重量比为1:0.02~1:20,更优选为1:0.15~1:10。
本发明的“固体分散体”中,上述医药上可允许的添加剂可以构成固体分散体的分散相,也可以构成连续相。
本发明的“固体分散体”中,通式(I)表示的化合物或其医药上可允许的盐优选其一部分或全部以非晶质的形式存在。
本发明的固体分散体可以通过其本身公知的方法来制造,例如可以使用混合粉碎法(机械化学法)、溶剂法、熔融法、加热混炼熔融法等来制造。
这里,混合粉碎法是指可以在将通式(I)表示的化合物或其医药上可允许的盐、羟丙甲纤维素衍生物和根据期望的医药上可允许的添加剂混合后,使用球磨机、锤式粉碎机等混合机和粉碎机并利用常规方法进行。溶剂法是指使通式(I)表示的化合物或其医药上可允许的盐和羟丙甲纤维素衍生物以及根据期望的医药上可允许的添加剂溶解或悬浮于溶剂(有机溶剂、水或其混液),然后,除去上述溶剂而使固体分散体析出,或者在上述溶剂中使固体分散体析出的方法。
溶剂可以通过喷雾法(根据实施方式,可以分类为流动层法、喷雾干燥法(也称为喷干法)、转动层法、搅拌法或超临界法等)、过滤法、蒸发法、冻干法等方法而除去,优选可举出喷雾法,其中,特别优选喷雾干燥法。
可以在制造本发明的固体分散体时使用的溶剂优选医药上可允许的溶剂,例如可举出乙醇、甲醇、2-丙醇、丙酮、2-丁酮、甲基异丁基酮、四氢呋喃(THF)、四氢吡喃、1,4-二烷、二乙醚、甲苯、乙腈、二氯甲烷、氯仿、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸、甲酸、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜等。
这些溶剂中,优选通式(I)表示的化合物或其医药上可允许的盐和根据期望而配合的医药上可允许的添加剂溶解的溶剂。
喷雾干燥法中,可以通过其本身公知的方法来制造固体分散体,例如,可以将通式(I)表示的化合物或其医药上可允许的盐和羟丙甲纤维素衍生物以及根据期望的医药上可允许的添加剂加入到上述溶剂中而制成溶液或悬浮液,将上述溶液或悬浮液通过基于旋转圆盘的离心喷雾或基于压力喷嘴的加压喷雾而形成微细的雾状,使其喷出到干燥介质中(加热的空气或氮气),以粉状的干燥物的形式得到固体分散体。
喷雾干燥法中,干燥介质的温度例如为50~120℃,优选为50~90℃。上述干燥介质可以沿一定方向流动,例如可以以0.1~0.6m3/min的风量流动。
溶剂法中使其析出的方法优选共沉淀法,使通式(I)表示的化合物或其医药上可允许的盐和羟丙甲纤维素衍生物以及根据期望的医药上可允许的添加剂溶解或悬浮于溶剂,通过添加溶解的上述化合物(I)或其医药上可允许的盐和羟丙甲纤维素衍生物以及根据期望而添加的医药上可允许的添加剂不溶的溶剂、降低温度等而降低溶解浓度,从而使其析出,由此能够得到固体分散体。
熔融法是指将通式(I)表示的化合物或其医药上可允许的盐和羟丙甲纤维素衍生物以及根据期望的医药上可允许的添加剂加热到羟丙甲纤维素衍生物的熔点或软化点以上并搅拌等,由此将通式(I)表示的化合物或其医药上可允许的盐和根据期望而添加的医药上可允许的添加剂溶解或分散于羟丙甲纤维素衍生物,接着进行骤冷的方法。此时,可以根据期望进一步加入柠檬酸三乙酯、聚乙二醇、三醋精等增塑剂、表面活性剂等添加剂。制造可以使用带加热装置的搅拌造粒机。
加热混炼熔融法是指利用具备加热装置的挤出机、例如双轴挤压机等将通式(I)表示的化合物或其医药上可允许的盐和羟丙甲纤维素衍生物以及根据期望的医药上可允许的添加剂在加热·加压下混合而得到固体分散体的方法,通过使用粉碎机将得到的塑料样的固体分散体粉碎而得到固体分散体的粉末。
通过上述制造方法而制造的本发明的固体分散体可以通过公知的方法而制成具有任意粒径的固体分散体的粒子,可以将上述固体分散体的粒子直接用作散剂或颗粒剂。
本发明的含有固体分散体的医药组合物包含上述固体分散体和医药上可允许的添加剂,作为医药上可允许的添加剂,例如通过将粘合剂、崩解剂、赋形剂、润滑剂等适当地组合并配合必要量,由此能够制造本发明的医药组合物。作为上述“医药上可允许的添加剂”,可例示上述医药组合物中例示的医药上可允许的添加剂。
本发明的含有固体分散体的医药组合物通过利用其本身公知的制剂化工序,可以制剂化成片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂等固体制剂或注射剂等液状制剂而提供。应予说明,上述注射剂也可以是将本发明的医药组合物以固体制剂的形式提供、在使用时制备成注射剂而使用的形态。
本发明还具有抑制压片障碍的效果,因此,特别优选固体制剂为片剂的情况。另外,这些固体制剂可以根据期望实施包衣。
本发明的含有固体分散体的医药组合物中的固体分散体的含量可以相对于医药组合物的总重量为10~95重量%,优选为30~90重量%,更优选为60~85重量%。
本发明所提供的固体分散体可显示生物体内的高吸收性和保存稳定性。
本发明所提供的医药组合物可以对需要治疗或预防的患者、更具体而言人或其它哺乳动物口服或非口服给药、更优选口服给药。优选本发明所提供的医药组合物对人进行给药。本发明所提供的医药组合物作为高尿酸血症或痛风的治疗药或预防药有用。
本发明的1个实施方式是含有通式(I)表示的化合物或其医药上可允许的盐被肠溶性高分子包衣的肠溶性颗粒的痛风或高尿酸血症的治疗或预防用医药组合物,上述通式(I)表示的化合物或其医药上可允许的盐以如下方式使用:针对需要治疗或预防的患者,每1天口服给药10~320mg、优选20~320mg、更优选40~280mg、更优选40~240mg、更优选40~180mg、更优选60~140mg、进一步优选60~120mg,且将上述口服给药持续至少7天。
本发明的另一个实施方式是含有通式(I)表示的化合物或其医药上可允许的盐被肠溶性高分子包衣的肠溶性颗粒的痛风或高尿酸血症的治疗或预防用的片剂、颗粒剂、细粒剂或胶囊剂,上述通式(I)表示的化合物或其医药上可允许的盐以如下方式使用:针对需要治疗或预防的患者,每1天口服给药10~320mg、优选20~320mg、更优选40~280mg、更优选40~240mg、更优选40~180mg、更优选60~140mg、进一步优选60~120mg,且将上述口服给药持续至少7天。
本发明的另一个实施方式是含有通式(I)表示的化合物或其医药上可允许的盐被肠溶性高分子包衣的肠溶性颗粒、且上述肠溶性颗粒中的通式(I)表示的化合物或其医药上可允许的盐进一步与肠溶性高分子混合的痛风或高尿酸血症的治疗或预防用医药组合物,上述通式(I)表示的化合物或其医药上可允许的盐以如下方式使用:针对需要治疗或预防的患者,每1天口服给药10~320mg、优选20~320mg、更优选40~280mg、更优选40~240mg、更优选40~180mg、更优选60~140mg、进一步优选60~120mg,且将上述口服给药持续至少7天。
本发明的另一个实施方式是含有通式(I)表示的化合物或其医药上可允许的盐被肠溶性高分子包衣的肠溶性颗粒、且上述肠溶性颗粒中的通式(I)表示的化合物或其医药上可允许的盐进一步与肠溶性高分子混合的痛风或高尿酸血症的治疗或预防用的片剂、颗粒剂、细粒剂或胶囊剂,上述通式(I)表示的化合物或其医药上可允许的盐以如下方式使用:针对需要治疗或预防的患者,每1天口服给药10~320mg、优选20~320mg、更优选40~280mg、更优选40~240mg、更优选40~180mg、更优选60~140mg、进一步优选60~120mg,且将上述口服给药持续至少7天。
本发明的另一个实施方式是含有通式(I)表示的化合物或其医药上可允许的盐和医药上可允许的添加剂被肠溶性高分子包衣的肠溶性颗粒的痛风或高尿酸血症的治疗或预防用医药组合物,上述通式(I)表示的化合物或其医药上可允许的盐以如下方式使用:针对需要治疗或预防的患者,每1天口服给药10~320mg、优选20~320mg、更优选40~280mg、更优选40~240mg、更优选40~180mg、更优选60~140mg、进一步优选60~120mg,且将上述口服给药持续至少7天。
本发明的另一个实施方式是含有通式(I)表示的化合物或其医药上可允许的盐和医药上可允许的添加剂被肠溶性高分子包衣的肠溶性颗粒的痛风或高尿酸血症的治疗或预防用的片剂、颗粒剂、细粒剂或胶囊剂,上述通式(I)表示的化合物或其医药上可允许的盐以如下方式使用:针对需要治疗或预防的患者,每1天口服给药10~320mg、优选20~320mg、更优选40~280mg、更优选40~240mg、更优选40~180mg、更优选60~140mg、进一步优选60~120mg,且将上述口服给药持续至少7天。
本发明的另一个实施方式是含有通式(I)表示的化合物或其医药上可允许的盐和医药上可允许的添加剂被肠溶性高分子包衣的肠溶性颗粒、且上述肠溶性颗粒中的通式(I)表示的化合物或其医药上可允许的盐和医药上可允许的添加剂进一步与肠溶性高分子混合的痛风或高尿酸血症的治疗或预防用医药组合物,上述通式(I)表示的化合物或其医药上可允许的盐以如下方式使用:针对需要治疗或预防的患者,每1天口服给药10~320mg、优选20~320mg、更优选40~280mg、更优选40~240mg、更优选40~180mg、更优选60~140mg、进一步优选60~120mg,且将上述口服给药持续至少7天。
本发明的另一个实施方式是含有通式(I)表示的化合物或其医药上可允许的盐和医药上可允许的添加剂被肠溶性高分子包衣的肠溶性颗粒、且上述肠溶性颗粒中的通式(I)表示的化合物或其医药上可允许的盐和医药上可允许的添加剂进一步与肠溶性高分子混合的痛风或高尿酸血症的治疗或预防用的片剂、颗粒剂、细粒剂或胶囊剂,上述通式(I)表示的化合物或其医药上可允许的盐以如下方式使用:针对需要治疗或预防的患者,每1天口服给药10~320mg、优选20~320mg、更优选40~280mg、更优选40~240mg、更优选40~180mg、更优选60~140mg、进一步优选60~120mg,且将上述口服给药持续至少7天。
本发明的另一个实施方式是被肠溶性高分子包衣了的含有通式(I)表示的化合物或其医药上可允许的盐和医药上可允许的添加剂的痛风或高尿酸血症的治疗或预防用医药组合物,上述通式(I)表示的化合物或其医药上可允许的盐以如下方式使用:针对需要治疗或预防的患者,每1天口服给药10~320mg、优选20~320mg、更优选40~280mg、更优选40~240mg、更优选40~180mg、更优选60~140mg、进一步优选60~120mg,且将上述口服给药持续至少7天。
本发明的另一个实施方式是被肠溶性高分子包衣了的含有通式(I)表示的化合物或其医药上可允许的盐和医药上可允许的添加剂的痛风或高尿酸血症的治疗或预防用的片剂、颗粒剂、细粒剂或胶囊剂,上述通式(I)表示的化合物或其医药上可允许的盐以如下方式使用:针对需要治疗或预防的患者,每1天口服给药10~320mg、优选20~320mg、更优选40~280mg、更优选40~240mg、更优选40~180mg、更优选60~140mg、进一步优选60~120mg,且将上述口服给药持续至少7天。
本发明的另一个实施方式是被肠溶性高分子包衣了的、含有通式(I)表示的化合物或其医药上可允许的盐和医药上可允许的添加剂且上述通式(I)表示的化合物或其医药上可允许的盐和医药上可允许的添加剂进一步与肠溶性高分子混合的痛风或高尿酸血症的治疗或预防用医药组合物,上述通式(I)表示的化合物或其医药上可允许的盐以如下方式使用:针对需要治疗或预防的患者,每1天口服给药10~320mg、优选20~320mg、更优选40~280mg、更优选40~240mg、更优选40~180mg、更优选60~140mg、进一步优选60~120mg,且将上述口服给药持续至少7天。
本发明的另一个实施方式是被肠溶性高分子包衣了的、含有通式(I)表示的化合物或其医药上可允许的盐和医药上可允许的添加剂且上述通式(I)表示的化合物或其医药上可允许的盐和医药上可允许的添加剂进一步与肠溶性高分子混合的痛风或高尿酸血症的治疗或预防用的片剂、颗粒剂、细粒剂或胶囊剂,上述通式(I)表示的化合物或其医药上可允许的盐以如下方式使用:针对需要治疗或预防的患者,每1天口服给药10~320mg、优选20~320mg、更优选40~280mg、更优选40~240mg、更优选40~180mg、更优选60~140mg、进一步优选60~120mg,且将上述口服给药持续至少7天。
本发明的另一个实施方式是在由肠溶性的基剂构成的硬胶囊中收容有通式(I)表示的化合物或其医药上可允许的盐的痛风或高尿酸血症的治疗或预防用的硬胶囊剂,上述通式(I)表示的化合物或其医药上可允许的盐以如下方式使用:针对需要治疗或预防的患者,每1天口服给药10~320mg、优选20~320mg、更优选40~280mg、更优选40~240mg、更优选40~180mg、更优选60~140mg、进一步优选60~120mg,且将上述口服给药持续至少7天。
本发明的另一个实施方式是在由肠溶性的基剂构成的硬胶囊中收容有通式(I)表示的化合物或其医药上可允许的盐和医药上可允许的添加剂的痛风或高尿酸血症的治疗或预防用的硬胶囊剂,上述通式(I)表示的化合物或其医药上可允许的盐以如下方式使用:针对需要治疗或预防的患者,每1天口服给药10~320mg、优选20~320mg、更优选40~280mg、更优选40~240mg、更优选40~180mg、更优选60~140mg、进一步优选60~120mg,且将上述口服给药持续至少7天。
本发明的另一个实施方式是在由肠溶性的基剂构成的硬胶囊中收容有通式(I)表示的化合物或其医药上可允许的盐且上述通式(I)表示的化合物或其医药上可允许的盐进一步与肠溶性高分子混合的痛风或高尿酸血症的治疗或预防用的硬胶囊剂,上述通式(I)表示的化合物或其医药上可允许的盐以如下方式使用:针对需要治疗或预防的患者,每1天口服给药10~320mg、优选20~320mg、更优选40~280mg、更优选40~240mg、更优选40~180mg、更优选60~140mg、进一步优选60~120mg,且将上述口服给药持续至少7天。
本发明的另一个实施方式是在由肠溶性的基剂构成的硬胶囊中收容有通式(I)表示的化合物或其医药上可允许的盐和医药上可允许的添加剂且上述通式(I)表示的化合物或其医药上可允许的盐和医药上可允许的添加剂进一步与肠溶性高分子混合的痛风或高尿酸血症的治疗或预防用的硬胶囊剂,上述通式(I)表示的化合物或其医药上可允许的盐以如下方式使用:针对需要治疗或预防的患者,每1天口服给药10~320mg、优选20~320mg、更优选40~280mg、更优选40~240mg、更优选40~180mg、更优选60~140mg、进一步优选60~120mg,且将上述口服给药持续至少7天。
本发明的另一个实施方式是用于在痛风或高尿酸血症的治疗或预防中使用的通式(I)表示的化合物或其医药上可允许的盐,上述通式(I)表示的化合物或其医药上可允许的盐以如下方式使用:针对需要治疗或预防的患者,每1天口服给药10~320mg、优选20~320mg、更优选40~280mg、更优选40~240mg、更优选40~180mg、更优选60~140mg、进一步优选60~120mg,且将上述口服给药持续至少7天。
本发明的另一个实施方式是用于在痛风或高尿酸血症的治疗或预防中使用的包含通式(I)表示的化合物或其医药上可允许的盐和医药上可允许的添加剂的医药组合物,上述通式(I)表示的化合物或其医药上可允许的盐以如下方式使用:针对需要治疗或预防的患者,每1天口服给药10~320mg、优选20~320mg、更优选40~280mg、更优选40~240mg、更优选40~180mg、更优选60~140mg、进一步优选60~120mg,且将上述口服给药持续至少7天。
本发明的另一个实施方式是用于在痛风或高尿酸血症的治疗或预防中使用的本发明的固体分散体或包含上述固体分散体的医药组合物,上述通式(I)表示的化合物或其医药上可允许的盐以如下方式使用:针对需要治疗或预防的患者,每1天口服给药10~320mg、优选20~320mg、更优选40~280mg、更优选40~240mg、更优选40~180mg、更优选60~140mg、进一步优选60~120mg,且将上述口服给药持续至少7天。
本发明的另一个实施方式是在制造痛风或高尿酸血症的治疗或预防药中的通式(I)表示的化合物或其医药上可允许的盐的应用,上述通式(I)表示的化合物或其医药上可允许的盐以如下方式使用:针对需要治疗或预防的患者,每1天口服给药10~320mg、优选20~320mg、更优选40~280mg、更优选40~240mg、更优选40~180mg、更优选60~140mg、进一步优选60~120mg,且将上述口服给药持续至少7天。
本发明的另一个实施方式是一种痛风或高尿酸血症的治疗或预防方法,包括:将本发明的医药组合物对需要痛风或高尿酸血症的治疗或预防的对象每1天口服给药10~320mg、优选20~320mg、更优选40~280mg、更优选40~240mg、更优选40~180mg、更优选60~140mg、进一步优选60~120mg,且将上述口服给药持续给药至少7天。
本发明的又一个实施方式是一种痛风或高尿酸血症的治疗或预防方法,包括:将本发明的固体分散体或包含上述固体分散体的医药组合物对需要痛风或高尿酸血症的治疗或预防的对象每1天口服给药10~320mg、优选20~320mg、更优选40~280mg、更优选40~240mg、更优选40~180mg、更优选60~140mg、进一步优选60~120mg,且将上述口服给药持续给药至少7天。
本发明的医药组合物的给药量可以根据本发明的医药组合物中的通式(I)表示的化合物或其医药上可允许的盐的含量进行调整。另外,可根据给药方法、给药对象的年龄、体重、性别、症状、对药剂的感受性等而适当地决定,也可以根据症状的改善的状况而调节给药量。本发明中,优选持续给药一定的给药量。
本发明的肠溶性制剂的给药量例如可以针对成人,换算为通式(I)表示的化合物或其医药上可允许的盐的含量,通常每1天口服给药10~320mg、优选20~320mg、更优选40~280mg、更优选40~240mg、更优选40~180mg、更优选60~140mg、进一步优选60~120mg、特别优选60~100mg,且将上述口服给药持续给药至少7天,但可根据年龄、症状等进行增减。另外,作为给药次数,例如可举出每1天1~3次、优选1~2次、更优选1次。
高尿酸血症为血液中的尿酸值异常高的状态。在高尿酸血症中,尿酸的一部分不能完全溶解而尿酸结晶化。该结晶化的尿酸如果在关节堆积而引起炎症,则成为痛风关节炎,呈现伴有剧痛的被称为痛风发作的症状。高尿酸血症存在呈现这样的痛风关节炎的临床症状的高尿酸血症以及没有痛风关节炎等临床症状的无症状高尿酸血症。
本发明所提供的医药组合物的给药对象可以为痛风关节炎患者(例如,高尿酸血症发病的痛风关节炎患者),或者可以为高尿酸血症患者且有痛风发作的患者,进而可以为无症状的高尿酸血症患者。优选可以将本发明所提供的医药组合物用于痛风关节炎患者的高尿酸血症的治疗。
本说明书中,“痛风发作的抑制”、“痛风发作诱发的抑制”或“痛风发作表现的抑制”这样的术语是指例如与别嘌呤醇、非布司他等以往的降尿酸药的给药对象组或安慰剂组相比,“痛风发作”的频率或严重程度(例如疼痛的程度等)降低、优选频率降低,优选包括不表现“痛风发作”。
一般而言,在对痛风关节炎患者进行用于降低血中尿酸值的治疗的情况下,在痛风发作缓解后(疼痛平息后)给药降尿酸药,但要求给药从低用量开始,逐渐增加用量以使血中尿酸值缓慢降低至目标值。这是因为如果通过降尿酸药的给药而使血中尿酸值急剧降低,则附着于关节内的尿酸盐晶体的再溶解急剧进行,其结果,容易剥离,诱发痛风发作。由降尿酸药所致的急剧的尿酸值的降低引起的痛风发作作为尿酸迁移所致的发作(mobilization flare-up)被知晓。
本发明所提供的医药组合物能够使血中尿酸浓度缓慢降低,因此,能够没有渐增或更少渐增地抑制尿酸迁移所致的发作(mobilization flare-up)等急性的痛风发作。
另一方面,对于作为黄嘌呤氧化酶抑制剂的非布司他,在日本,为了抑制因血中尿酸值的急剧降低所致的痛风发作(尿酸迁移所致的发作(mobilization flare-up))的诱发,推荐如下缓慢增量:从10mg且1天1次的给药开始,从给药开始起2周以后以20mg且1天1次的方式进行给药,从给药开始起6周以后以40mg且1天1次的方式进行给药等。
在一个实施方式中,本发明所提供的医药组合物为了抑制伴随尿酸降低疗法的起始的痛风发作(尿酸迁移所致的发作(mobilization flare-up))的表现,不需要逐渐增加每1天的给药量,可以从给药开始至给药3周不增加每1天的给药量。
在一个实施方式中,本发明所提供的医药组合物为了抑制伴随尿酸降低疗法的起始的痛风发作(尿酸迁移所致的发作(mobilization flare-up))的表现,不需要逐渐增加每1天的给药量,可以在从给药开始至给药7周不增加每1天的给药量,或者每1天的给药量的增加为1次以下。
可通过给予本发明所提供的医药组合物而实现的使血中尿酸值缓慢降低的效果例如可通过每1天口服给药10~320mg(例如,10~160mg、20~160mg、40~160mg、80~160mg、10~80mg、20~80mg、40~80mg、10mg、20mg、40mg、80mg、100mg、120mg、140mg或160mg)的通式(I)表示的化合物或其医药上可允许的盐而实现。另外,可以通过连日给药每1天10~320mg(例如,10~160mg、20~160mg、40~160mg、80~160mg、10~80mg、20~80mg、40~80mg、10~40mg、20~40mg、10mg、20mg、40mg、80mg、100mg、120mg、140mg或160mg)的通式(I)表示的化合物或其医药上可允许的盐而使血中尿酸值缓慢降低,例如,可以通过连日给药7天以上(例如,1个月、2个月或3个月)而使血中尿酸值缓慢降低。
在一个实施方式中,含有本发明的通式(I)表示的化合物或其医药上可允许的盐的医药组合物以如下方式给药:针对需要治疗的患者,每1天口服给药10~320mg,且将上述口服给药持续至少7天。通过这样的实施方式,在不使患者的尿酸值急剧降低的情况下使尿酸值缓慢降低,因此,对降低痛风发作的诱发或发作程度的痛风或高尿酸血症的治疗有用。
通过给予本发明所提供的医药组合物而实现的使血中尿酸值缓慢降低的效果例如可以通过如下操作来确认:将本发明所提供的医药组合物对健康成人(例如,男性)进行7天的连续给药,测定给药前和给药后的血中尿酸值,第1天给药的血中尿酸值的最大降低率([(给药前尿酸值-第1天给药的给药后最小尿酸值)/给药前尿酸值]×100)为约35%以下(例如,降低1~35%、降低10~30%、降低10~25%、降低10~20%、降低15~25%);和/或第7天给药的血中尿酸值的最大降低率([(给药前尿酸值-第7天给药的给药后最小尿酸值)/给药前尿酸值]×100)为约55%以下(例如,降低1~55%、降低10~50%、降低15~45%、降低20~45%、降低20~40%、降低20~35%)。
血中尿酸值(血中尿酸浓度)可以通过公知的尿酸酶·过氧化物酶法来测定。
本说明书中,以“从给药开始起”表述的时间或期间例如可将1个治疗计划中的通式(I)表示的化合物或其医药上可允许的盐的首次给药时作为起算点而算出。因此,例如,“从给药开始起给药3周后”是指从首次给药时起3周后所对应的时刻,“从给药开始起给药7周后”是指从首次给药时起3周后所对应的时刻。
在术语“给药”之后以时间或期间表述时,是指将给药时作为起算点,经过接下来的时间或期间后的时刻。例如,“给药12小时”是指从给药时起经过12小时的时刻,“给药7天”是指从给药时起经过7天的时刻。在本说明书中,通常,对于以“天”、“月”或“年”规定的时间,使用“期间”的术语。
本说明书中,表述为“第X天给药”时,其含义可根据上下文来判断。例如,“第1天给药”有时是指1个治疗计划中的从首次给药时起经过1天(24小时)的时刻,有时也是指从首次给药时起到经过1天(24小时)的时刻的前夕的期间,或者从首次给药时起经过1天(24小时)的时刻前后、例如±12小时、优选±6小时、更优选±2小时的时间。
本说明书中,“第1天给药的给药后最小尿酸值”是指例如1个治疗计划中的从首次给药时起到经过1天后(经过24小时后)为止每1小时从给药对象采血并通过其本身公知的方法测定尿酸值,选取其中的最小尿酸值。另外,“第7天给药的给药后最小尿酸值”是指例如1个治疗计划中的从首次给药时经过6天后(经过144小时后)的时刻起到经过7天后为止每1小时从给药对象采血并通过其本身公知的方法测定的尿酸值,选取其中的最小的尿酸值。作为“给药前”,优选1个治疗计划中的首次给药前12小时,更优选首次给药前6小时,进一步优选首次给药前2小时,特别优选首次给药前1小时。因此,“给药前尿酸值”是指例如1个治疗计划中的在首次给药前12小时、优选首次给药前6小时、更优选首次给药前2小时、进一步优选首次给药前1小时从给药对象采血并通过其本身公知的方法测定的尿酸值。
本发明所提供的医药组合物中所含的通式(I)表示的化合物或其医药上可允许的盐的含量可由本领域技术人员适当设定。例如,本发明所提供的医药组合物中所含的通式(I)表示的化合物或其医药上可允许的盐的含量可以为10~320mg(例如,10~160mg、20~160mg、40~160mg、80~160mg、10~80mg、20~80mg、40~80mg、10~40mg、20~40mg、10mg、20mg、40mg、80mg、100mg、120mg、140mg或160mg)。
本发明所提供的医药组合物可以为1给药单位。每1给药单位的通式(I)表示的化合物或其医药上可允许的盐的含量例如可以为10~320mg(例如,10~160mg、20~160mg、40~160mg、80~160mg、10~80mg、20~80mg、40~80mg、10~40mg、20~40mg、10mg、20mg、40mg、80mg、100mg、120mg、140mg或160mg)。
本发明所提供的医药组合物的包装形态可以由本领域技术人员适当地设定。作为包装形态的例子,可举出塑料容器、玻璃容器、PTP片等。本发明所提供的医药组合物也可以以包含持续给药5~15天所需的给药单位数量的医药组合物的套装的形式提供。例如,本发明所提供的医药组合物可以以包含5~15(例如,6、7、8、10、12或14)个给药单位的PTP片的形式提供。
本说明书中,“给药单位”表示制剂的单位,“1给药单位”表示制剂的最小单位。因此,例如,如果为片剂,则给药单位为各片剂,1给药单位表示1个片剂。如果为注射剂,则给药单位为放入安瓿或药瓶等密封容器的注射剂,1给药单位表示放入1个安瓿或药瓶等密封容器的注射剂。
将本发明所提供的医药组合物对人或其它哺乳动物进行给药时,可以每1次给药1或2个以上的上述给药单位,也可以将上述1给药单位分开进行给药。
作为本发明的实施的其它方式的例子,可举出以下方式。
<1-1>一种含有通式(I)表示的化合物或其医药上可允许的盐的医药组合物,用于在痛风或高尿酸血症的治疗中使用。
<1-2>一种含有通式(I)表示的化合物或其医药上可允许的盐的医药组合物,用于在痛风关节炎患者的高尿酸血症的治疗中使用。
<1-3>根据<1-1>或<1-2>所述的用于使用的医药组合物,其中,抑制与尿酸降低疗法的起始相伴的痛风发作的表现。
<1-4>根据<1-1>~<1-3>中任一项所述的用于使用的医药组合物,通式(I)表示的化合物或其医药上可允许的盐以如下方式使用:针对需要治疗或预防的患者,每1天口服给药10~320mg,且将上述口服给药持续至少7天。
<1-5>根据<1-1>~<1-4>中任一项所述的用于使用的医药组合物,其中,R1为未取代的苯基或被卤素原子取代的苯基。
<1-6>根据<1-1>~<1-5>中任一项所述的用于使用的医药组合物,其中,X为氧原子。
<1-7>根据<1-1>~<1-6>中任一项所述的用于使用的医药组合物,其中,Y为硫原子。
<1-8>根据<1-1>~<1-7>中任一项所述的用于使用的医药组合物,其中,<1-1>~<1-7>中任一项所述的化合物或其医药上可允许的盐包含其非晶质,上述非晶质的含量相对于<1-1>~<1-7>中任一项所述的化合物或其医药上可允许的盐的总重量为80重量%以上。
<1-9>根据<1-1>~<1-8>中任一项所述的用于使用的医药组合物,其为肠溶性制剂。
<1-10>根据<1-9>所述的用于使用的医药组合物,其中,上述肠溶性制剂为硬胶囊剂。
<1-11>根据<1-1>~<1-10>中任一项所述的用于使用的医药组合物,其中,进一步包含含有羟丙甲纤维素衍生物的固体分散体。
<1-12>根据<1-11>所述的用于使用的医药组合物,其中,通式(I)表示的化合物或其医药上可允许的盐与羟丙甲纤维素衍生物的重量比为1:0.1~1:25。
<1-13>根据<1-11>或<1-12>所述的用于使用的医药组合物,其中,羟丙甲纤维素衍生物为羟丙甲纤维素乙酸酯琥珀酸酯或羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯。
<1-14>根据<1-1>~<1-13>中任一项所述的用于使用的医药组合物,其为固体制剂。
<1-15>根据<1-1>~<1-14>中任一项所述的用于使用的医药组合物,其中,通式(I)表示的化合物或其医药上可允许的盐的含量为10mg~320mg。
<1-16>根据<1-1>~<1-15>中任一项所述的用于使用的医药组合物,其中,每1给药单位的通式(I)表示的化合物或其医药上可允许的盐的含量为10mg~320mg。
<1-17>根据<1-1>~<1-16>中任一项所述的用于使用的医药组合物,其中,每1给药单位的通式(I)表示的化合物或其医药上可允许的盐的含量为10mg~160mg。
<1-18>根据<1-1>~<1-17>中任一项所述的用于使用的医药组合物,其中,每1给药单位的通式(I)表示的化合物或其医药上可允许的盐的含量为10mg~80mg。
<1-19>根据<1-1>~<1-18>中任一项所述的用于使用的医药组合物,其中,每1给药单位的通式(I)表示的化合物或其医药上可允许的盐的含量为20mg~80mg。
<1-20>根据<1-1>~<1-19>中任一项所述的用于使用的医药组合物,其中,在第1天给药的给药12小时后,与给药前相比,使血中尿酸浓度降低0.5~2.0mg/dL(例如,0.5~1.5mg/dL)。
<1-21>根据<1-1>~<1-20>中任一项所述的用于使用的医药组合物,其中,通过以1次/天的7天的连续给药,第7天给药的给药12小时后的血中尿酸浓度与给药前相比,降低1.5~3.0mg/dL(例如,1.5~2.5mg/dL)。
<1-22>根据<1-1>~<1-21>中任一项所述的用于使用的医药组合物,其中,以1次/天连续给药医药组合物,从给药开始起到给药3周后,不增加通式(I)表示的化合物或其医药上可允许的盐的1天的给药量。
<1-23>根据<1-1>~<1-22>中任一项所述的用于使用的医药组合物,其中,以1次/天连续给药医药组合物,从给药开始起到给药7周后,不增加或增加1次通式(I)表示的化合物或其医药上可允许的盐的1天的给药量。
<1-24>根据<1-1>~<1-23>中任一项所述的用于使用的医药组合物,其中,以1次/天连续给药医药组合物,第1天给药的血中尿酸值的最大降低率([(给药前尿酸值-第1天给药的给药后最小尿酸值)/给药前尿酸值]×100)为10~25%。
<1-25>根据<1-1>~<1-24>中任一项所述的用于使用的医药组合物,其中,以1次/天连续给药医药组合物,第7天给药的血中尿酸值的最大降低率([(给药前尿酸值-第7天给药的给药后最小尿酸值)/给药前尿酸值]×100)为20~45%。
<1-26>根据<1-1>~<1-25>中任一项所述的用于使用的医药组合物,其中,通式(I)表示的化合物或其医药上可允许的盐为2-(3-氰基-4-苯氧基苯基)-7-羟基噻唑并[5,4-d]嘧啶或其医药上可允许的盐。
<1-27>一种套装,是包含<1-1>~<1-26>中任一项所述的用于使用的医药组合物的套装,包含持续给药5~15天所需的给药单位数量的医药组合物。
<2-1>一种通式(I)表示的化合物或其医药上可允许的盐的应用,用于制造痛风或高尿酸血症的治疗用医药组合物。
<2-2>一种通式(I)表示的化合物或其医药上可允许的盐的应用,用于制造痛风关节炎患者的高尿酸血症的治疗用医药组合物。
<2-3>根据<2-1>或<2-2>所述的应用,其中,抑制与尿酸降低疗法的起始相伴的痛风发作的表现。
<2-4>根据<2-1>~<2-3>中任一项所述的应用,其中,通式(I)表示的化合物或其医药上可允许的盐以如下方式使用:针对需要治疗或预防的患者,每1天口服给药10~320mg,且将上述口服给药持续至少7天。
<2-5>根据<2-1>~<2-4>中任一项所述的应用,其中,R1为未取代的苯基或被卤素原子取代的苯基。
<2-6>根据<2-1>~<2-5>中任一项所述的应用,其中,X为氧原子。
<2-7>根据<2-1>~<2-6>中任一项所述的应用,其中,Y为硫原子。
<2-8>根据<2-1>~<2-7>中任一项所述的应用,其中,<2-1>~<2-7>中任一项所述的化合物或其医药上可允许的盐包含其非晶质,上述非晶质的含量相对于<2-1>~<2-7>中任一项所述的化合物或其医药上可允许的盐的总重量为80重量%以上。
<2-9>根据<2-1>~<2-8>中任一项所述的应用,其中,医药组合物为肠溶性制剂。
<2-10>根据<2-9>所述的应用,其中,上述肠溶性制剂为硬胶囊剂。
<2-11>根据<2-1>~<2-10>中任一项所述的应用,其中,医药组合物进一步包含含有羟丙甲纤维素衍生物的固体分散体。
<2-12>根据<2-11>所述的应用,其中,通式(I)表示的化合物或其医药上可允许的盐与羟丙甲纤维素衍生物的重量比为1:0.1~1:25。
<2-13>根据<2-11>或<2-12>所述的应用,其中,羟丙甲纤维素衍生物为羟丙甲纤维素乙酸酯琥珀酸酯或羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯。
<2-14>根据<2-1>~<2-13>中任一项所述的应用,其中,医药组合物为固体制剂。
<2-15>根据<2-1>~<2-14>中任一项所述的应用,其中,通式(I)表示的化合物或其医药上可允许的盐的含量为10mg~320mg。
<2-16>根据<2-1>~<2-15>中任一项所述的应用,其中,医药组合物的每1给药单位的通式(I)表示的化合物或其医药上可允许的盐的含量为10mg~320mg。
<2-17>根据<2-1>~<2-16>中任一项所述的应用,其中,医药组合物的每1给药单位的通式(I)表示的化合物或其医药上可允许的盐的含量为10mg~160mg。
<2-18>根据<2-1>~<2-17>中任一项所述的应用,其中,医药组合物的每1给药单位的通式(I)表示的化合物或其医药上可允许的盐的含量为10mg~80mg。
<2-19>根据<2-1>~<2-18>中任一项所述的应用,其中,医药组合物的每1给药单位的通式(I)表示的化合物或其医药上可允许的盐的含量为20mg~80mg。
<2-20>根据<2-1>~<2-19>中任一项所述的应用,其中,医药组合物在第1天给药的给药12小时后,与给药前相比,使血中尿酸浓度降低0.5~2.0mg/dL(例如,0.5~1.5mg/dL)。
<2-21>根据<2-1>~<2-20>中任一项所述的应用,其中,以1次/天连续给药7天医药组合物,第7天给药的给药12小时后的血中尿酸浓度与给药前相比,降低1.5~3.0mg/dL(例如,1.5~2.5mg/dL)。
<2-22>根据<2-1>~<2-21>中任一项所述的应用,其中,以1次/天连续给药医药组合物,从给药开始起到给药3周后,不增加通式(I)表示的化合物或其医药上可允许的盐的1天的给药量。
<2-23>根据<2-1>~<2-22>中任一项所述的应用,其中,以1次/天连续给药医药组合物,从给药开始起到给药7周后,不增加或增加1次通式(I)表示的化合物或其医药上可允许的盐的1天的给药量。
<2-24>根据<2-1>~<2-23>中任一项所述的应用,其中,以1次/天连续给药医药组合物,第1天给药的血中尿酸值的最大降低率([(给药前尿酸值-第1天给药的给药后最小尿酸值)/给药前尿酸值]×100)为10~25%。
<2-25>根据<2-1>~<2-24>中任一项所述的应用,其中,以1次/天连续给药医药组合物,第7天给药的血中尿酸值的最大降低率([(给药前尿酸值-第7天给药的给药后最小尿酸值)/给药前尿酸值]×100)为20~45%。
<2-26>根据<2-1>~<2-25>中任一项所述的应用,其中,通式(I)表示的化合物或其医药上可允许的盐为2-(3-氰基-4-苯氧基苯基)-7-羟基噻唑并[5,4-d]嘧啶或其医药上可允许的盐。
<2-27>一种通式(I)表示的化合物或其医药上可允许的盐的应用,用于制造包含<2-1>~<2-26>中任一项所述的医药组合物的套装,该套装包含持续给药5~15天所需的给药单位数量的医药组合物。
实施例
以下通过实施例、参考例、比较参考例和试验例等对本发明更详细地进行说明,但本发明并不限定于这些内容。
<参考例1a和比较参考例1a、肠溶性胶囊的制造>
将化合物14(2-(3-氰基-4-苯氧基苯基)-7-羟基噻唑并[5,4-d]嘧啶)9g溶解于四氢呋喃(有时简称为THF)、乙醇和水的混合溶剂(重量比:THF/乙醇/水=1600.5/254.5/81)1936g后(稍微加热而溶解),经由蠕动泵以约5mL/min的速度泵入喷雾干燥器中,从2流体喷嘴(直径508μm)以入口温度80℃、出口温度约60℃、干燥空气风量0.30m3/min和喷嘴喷雾空气压力1.0kgf/cm2的条件进行喷雾干燥和造粒。将得到的干燥物在室温下放置一晩,得到化合物14的100%非晶质。
对于得到的化合物14的非晶质的体积平均粒径(D50),将试样约2mg添加于0.2%Aerosol OT水溶液,照射30秒超声波进行分散,使用该分散液,利用岛津(Shimadzu)激光衍射式粒径分布测定装置SALD-2200进行测定。为了数据收集和分析而使用ShimadzuWingSALD-2200version1.02软件。将化合物14的非晶质的粒径分布的结果示于图1。由上述粒径分布求出的化合物14的非晶质的体积平均粒径(D50)为2.949μm。
将得到的化合物14的非晶质在表2A所示的胶囊中填充各40mg,得到化合物14的非晶质的胶囊剂。
[表2A]
<试验例1a、化合物14的非晶质在狗中的吸收性>
对从给药日前一天晚上开始绝食的比格犬(1~5岁,北山Labes株式会社)通过设有1周的给药间隔的交叉法以1次1个胶囊(作为化合物14为40mg/body)单次口服给药参考例1a的胶囊剂和比较参考例1a的胶囊剂。采取时刻为给药前、给药后0.5、1、3、5、8和24小时,从桡侧皮静脉采血。将得到的血液以10000×g、4℃离心分离5分钟,得到血浆。利用HPLC(大阪Soda株式会社)测定该血浆中的化合物14的浓度。应予说明,一般而言,狗的胃内pH高,因此,在胶囊剂给药的30分钟前和即将给药前分别以0.01mg/kg的用量肌肉注射胃酸分泌刺激剂的五肽胃泌素。然后,测定胃内溶液的pH,确认胃内pH低,给药胶囊试样。
根据得到的测定值,制作血浆中药物浓度-时间曲线。将结果示于图2。应予说明,图中的药物浓度表示4例的平均值±标准偏差。
如果使用参考例1a的肠溶性的胶囊剂,则与使用比较参考例1a的不具有肠溶性的通常的胃溶性的胶囊剂相比,显示高药物浓度,因此,表明通过化合物14的非晶质为肠溶性,吸收性提高。
<试验例2a、化合物14的非晶质状态的评价(粉末X射线衍射)>
由于非晶质在经日保管后也保持非晶质的特性是非常重要的,因此,将参考例1a的化合物14的非晶质在遮光·气密下室温保存,使用X射线衍射装置(D2 Phaser、Bruker)评价化合物14的非晶质状态的变化。将结果示于图4(a)~(d)。作为比较,在图3中示出化合物14的晶体的粉末X射线衍射。
将参考例1a的胶囊剂在遮光·气密下室温保存时,在所研究的到4周为止的保存中,没有看到化合物14的经日的粉末X射线衍射图的变化。
<参考例1b和比较参考例1b~9b.固体分散体(聚合物、25倍量)的制造>
将化合物14的250mg溶解于四氢呋喃并使其为100mL。在表2B所示的聚合物各125mg中添加混合溶液(二氯甲烷/甲醇=50/15)5mL使其溶解。将化合物14的溶液2mL放入试验管,添加上述聚合物溶液5mL,利用涡流混合机混合而使其均匀。另外,还制备未添加聚合物的试样(比较参考例9b)。通过对这些试样喷吹氮气流而馏去溶剂后,减压干燥一晩而得到化合物14的固体分散体试样。
参考例1b中使用的HPMCAS为MF型(即,每1单体单元的取代比例为甲氧基:21.0~25.0%,羟基丙氧基:5.0~9.0%,乙酰基:7.0~11.0%,琥珀酰基:10.0~14.0%,粘度:2.4~3.6mPa·s)。
[表2B]
<试验例1b.溶解度试验>
在参考例1b和比较参考例1b~8b的固体分散体以及比较参考例9b的试样中添加日本药典溶出试验第1液(pH1.2)5mL或第2液(pH6.8)5mL,利用玻璃棒或抹刀将固体分散体粉碎后,在37℃振荡2小时。在利用0.45μm的过滤器过滤了的试样溶液600μL中立即添加混合溶液(乙腈/水=3/2)400μL,利用HPLC(岛津制作所株式会社)测定试样溶液中的化合物14的浓度。将结果示于表3B。应予说明,表中的值为重复2次的平均值。
[表3B]
比较参考例9b的化合物14的溶解度在第1液中为0.39μg/mL,在第2液中为0.49μg/mL,但在参考例1b、比较参考例3b和4b中,溶解度上升而成为5.0μg/mL以上。特别是在酸性条件的第1液中,比较参考例3b的碱性聚合物即Eudragit E-100提高化合物14的溶解度的效果大,在中性条件的第2液中,参考例1b的酸性聚合物即HPMCAS提高化合物14的溶解度的效果大。
<参考例2b、比较参考例10b和11b.固体分散体(聚合物、25倍量)的制造>
将化合物14溶解于四氢呋喃,制备成2.5mg/mL。将表4B所示的各聚合物溶解于混合溶剂(甲醇/二氯甲烷=3/4),制备成约45mg/mL。以化合物14与聚合物的重量比成为1∶25的方式一边搅拌一边在上述聚合物溶液中加入化合物14溶液。另外,还制备不添加聚合物的试样。立即移至茄形烧瓶,利用旋转蒸发器(N-1100,东京理化器械株式会社)馏去有机溶剂。将茄形烧瓶移至干燥器,利用真空泵减压干燥约16小时,得到化合物14的固体分散体。固体分散体在干燥后,利用玛瑙研钵粉碎,或者利用便携式高速粉碎机(LM-PLUS,大阪化学株式会社)粉碎后,进行过筛(网眼:150μm)。
[表4B]
聚合物 | 型 | 聚合物重量比 | 制造商 | |
参考例2b | HPMCAS | MF | 25倍量 | 信越化学工业株式会社 |
比较参考例10b | Eudragit | E-100 | 25倍量 | Evonik Degussa Japan株式会社 |
比较参考例11b | 无 | - | - | - |
<试验例2b.化合物14的固体分散体在大鼠中的吸收性>
在绝食下,向雄性大鼠(8周龄,Crl:CD(SD),日本Charles River株式会社)按照以化合物14计为10mg/kg、或30mg/kg的用量单次口服给药悬浮于1%羧基甲基纤维素水溶液的参考例2b和比较参考例10b的固体分散体、比较参考例11b的试样。作为对照,使用化合物14的结晶性的原药(比较参考例12b)。采取时刻为给药后0.5、1、2、4、8和24小时,从尾静脉每1时刻采血约300μL(n=3)。将得到的血液在1500×g、4℃离心分离15分钟,得到血浆。利用HPLC(资生堂株式会社和日立高科技株式会社)测定该血浆中的化合物14的浓度。根据得到的血浆中浓度推移算出最高血浆中浓度到达时间(Tmax)、最高血浆中浓度(Cmax)和血浆中浓度·时间曲线下面积(AUC)。将结果示于表5B。应予说明,表中的值为3个例子的平均值±标准偏差。
参考例2b和比较参考例10b的固体分散体以及比较参考例11b的试样与原药相比,Cmax、AUC均显示高的吸收改善效果,因此,表明化合物14通过进行非晶化、进而固体分散体化,吸收性提高。另外,与HPMCAS的固体分散体显示比与Eudragit的固体分散体高的吸收改善效果。
[表5B]
AUClast:到最终观测点为止的血浆中浓度·时间曲线下面积
<参考例3b、4和5.固体分散体(聚合物、25倍量)的制造>
将化合物14溶解于四氢呋喃,制备成2.5mg/mL。将表6B所示的各聚合物溶解于混合溶剂(甲醇/二氯甲烷=3/4),制备成约45mg/mL。以化合物14与聚合物的重量比成为1∶25的方式混合后,利用旋转蒸发器(N-1100,东京理化器械株式会社)在减压下以约50℃馏去溶剂。将得到的1次干燥物进一步利用真空泵进行2次干燥(室温/一晚),对于2次干燥物,适当地利用便携式高速粉碎机(LM-PLUS,大阪化学株式会社)粉碎后,进行过筛(网眼:300μm)。
参考例3b中使用的HPMCAS为LG型(即,每1单体单元的取代比例为甲氧基:20.0~24.0%,羟基丙氧基:5.0~9.0%,乙酰基:5.0~9.0%,琥珀酰基:14.0~18.0%,粘度:2.4~3.6mPa·s)。
参考例4b中使用的HPMCAS为MG型(即,每1单体单元的取代比例为甲氧基:21.0~25.0%,羟基丙氧基:5.0~9.0%,乙酰基:7.0~11.0%,琥珀酰基:10.0~14.0%,粘度:2.4~3.6mPa·s)。
参考例5b中使用的HPMCAS为HG型(即,每1单体单元的取代比例为甲氧基:22.0~26.0%,羟基丙氧基:6.0~10.0%,乙酰基:10.0~14.0%,琥珀酰基:4.0~8.0%,粘度:2.4~3.6mPa·s)。
[表6B]
聚合物 | 型 | 聚合物重量比 | 制造商 | |
参考例3b | HPMCAS | LG | 25倍量 | 信越化学工业株式会社 |
参考例4b | HPMCAS | MG | 25倍量 | 信越化学工业株式会社 |
参考例5b | HPMCAS | HG | 25倍量 | 信越化学工业株式会社 |
<试验例3b.化合物14的固体分散体在大鼠中的吸收性>
在绝食下,向雄性大鼠(7-9周龄,Crl:CD(SD),日本Charles River株式会社)按照以化合物14计为10mg/kg的用量单次口服给药悬浮于1%羧基甲基纤维素水溶液的参考例3b、参考例4b和参考例5b的固体分散体。采取时刻为给药后0.5、1、2、4、8和24小时,从尾静脉每1时刻采血约300μL(n=3)。将得到的血液以1500×g、4℃离心分离15分钟,得到血浆。利用HPLC(资生堂株式会社和日立高科技株式会社)测定该血浆中的化合物14的浓度。根据得到的血浆中浓度推移算出最高血浆中浓度到达时间(Tmax)、最高血浆中浓度(Cmax)和血浆中浓度·时间曲线下面积(AUC)。将结果示于表7B。应予说明,表中的值为3个例子的平均值±标准偏差。
参考例4b的固体分散体中,Cmax、AUC均显示最高的血浆中浓度。
[表7B]
AUClast:到最终观测点为止的血浆中浓度·时间曲线下面积
<参考例6b~12b.固体分散体(HPMCAS-MG、1~10倍量)的制造>
将化合物14溶解于四氢呋喃,制备成2.5mg/mL。将HPMCAS-MG溶解于混合溶剂(乙醇/水=4/1),制备成约45mg/mL。以化合物14与表8B所示的聚合物的重量比成为1∶1~1∶10的方式混合后,经由蠕动泵以约5mL/min的速度泵入喷雾干燥器(GB22,Yamato科学株式会社)中,从2流体喷嘴(直径406或508μm)以入口温度80℃、出口温度约60℃、干燥空气风量0.32~0.47m3/min、喷嘴喷雾空气压力1.0~3.1kgf/cm2的条件开始喷雾干燥和造粒。将得到的1次干燥物进一步利用真空泵进行2次干燥(室温/一晚或室温/一晚·40℃/1天),进行过筛(网眼:300μm)。
[表8B]
聚合物 | 型 | 聚合物重量比 | 制造商 | |
参考例6b | HPMCAS | MG | 1倍量 | 信越化学工业株式会社 |
参考例7b | HPMCAS | MG | 2倍量 | 信越化学工业株式会社 |
参考例8b | HPMCAS | MG | 3倍量 | 信越化学工业株式会社 |
参考例9b | HPMCAS | MG | 3.5倍量 | 信越化学工业株式会社 |
参考例10b | HPMCAS | MG | 4倍量 | 信越化学工业株式会社 |
参考例11b | HPMCAS | MG | 5倍量 | 信越化学工业株式会社 |
参考例12b | HPMCAS | MG | 10倍量 | 信越化学工业株式会社 |
<试验例4b.化合物14的固体分散体在大鼠中的吸收性>
在绝食下,向雄性大鼠(7-9周龄,Crl:CD(SD),日本Charles River株式会社)按照以化合物14计为10mg/kg的用量单次口服给药悬浮于1%羧基甲基纤维素水溶液的参考例6b~8b、10b~12b的固体分散体。采取时刻为给药后0.5、1、2、4、8和24小时,从尾静脉每1时刻采血约300μL(n=3)。将得到的血液以1500×g、4℃离心分离15分钟,得到血浆。利用HPLC(资生堂株式会社和日立高科技株式会社)测定该血浆中的化合物14的浓度。根据得到的血浆中浓度推移算出最高血浆中浓度到达时间(Tmax)、最高血浆中浓度(Cmax)和血浆中浓度·时间曲线下面积(AUC)。将结果示于表9B。应予说明,表中的值为3个例子的平均值±标准偏差。
参考例6b~8b、10b~12b的固体分散体中,HPMCAS-MG相对于化合物14的重量比为1、2和3倍时,血浆中浓度依赖于重量比而上升,但在3、4、5和10倍的范围时,没有看到血浆中浓度依赖于重量比的差异。
[表9B]
AUClast:到最终观测点为止的血浆中浓度·时间曲线下面积
<试验例5b.化合物14的固体分散体的非晶质状态的评价(粉末X射线衍射)>
固体分散体在经日保管后也保持非晶质的特性是非常重要的,因此,将参考例9b~11b的固体分散体在40℃/75%RH、开放条件下保存,使用X射线衍射装置(D2 Phaser、Bruker)评价非晶质状态的变化。将结果示于图5~7。
将参考例9b~11b的固体分散体在40℃/75%RH、开放条件下保存时,在所研究的到7周为止的保存中,没有看到经日的粉末X射线衍射图的变化。
<试验例6b.化合物14的固体分散体的非晶质状态的评价(在大鼠中的吸收性)>
将参考例9b~11b的固体分散体在40℃/75%RH、开放条件下保存,通过大鼠吸收性来评价非晶质状态的变化。
在绝食下,向雄性大鼠(7-9周龄,Crl:CD(SD),日本Charles River株式会社)按照以化合物14计为10、30mg/kg的用量单次口服给药悬浮于1%羧基甲基纤维素水溶液的参考例9b~11b的固体分散体。采取时刻为给药后0.5、1、2、4、8和24小时,从尾静脉每1时刻采血约300μL(n=3)。将得到的血液以1500×g、4℃离心分离15分钟,得到血浆。利用HPLC(资生堂株式会社和日立高科技株式会社)测定该血浆中的化合物14的浓度。根据得到的血浆中浓度推移算出最高血浆中浓度到达时间(Tmax)、最高血浆中浓度(Cmax)和血浆中浓度·时间曲线下面积(AUC)。将结果示于表10B。应予说明,表中的值为3个例子的平均值±标准偏差。将参考例9b~11b的固体分散体以40℃/75%RH开放保存时,在所研究的到7周为止的保存中,没有看到经日的血浆中浓度的降低。
[表10B]
AUClast:到最终观测点为止的血浆中浓度·时间曲线下面积
<试验例7b.化合物14的固体分散体在大鼠中的血浆尿酸值降低作用>
在绝食下,向雄性大鼠(8周龄、Crl:CD(SD)、日本Charles River株式会社)按照以化合物14计为30mg/kg的用量单次口服给药悬浮于1%羧基甲基纤维素水溶液的参考例11b的固体分散体。作为对照,使用1%羧基甲基纤维素水溶液。采取时刻为给药前(0)、给药后2、6、12和24小时,从尾静脉每1时刻采血约300μL(n=5)。将得到的血液以1500×g、4℃离心分离15分钟,得到血浆。利用HPLC(日立高科技株式会社)测定该血浆中的尿酸的浓度。对于对照组和参考例11b的各时刻的血浆尿酸值,进行Welch的t检验。显著性水平为p<0.05(两侧)。将结果示于图8。
给药参考例11b的固体分散体后的血浆尿酸值与对照组相比,显示显著的低值,其尿酸值降低作用是持续性的。
<参考例13b和14b.固体分散体(HPMCAS-MG 3倍量,表面活性剂0.03倍量)的制造>
将化合物14溶解于四氢呋喃,制备成2.5mg/mL。将HPMCAS-MG溶解于混合溶剂(乙醇/水=4/1),制备成约45mg/mL。以化合物14与表11B所示的聚合物、表面活性剂(聚山梨醇酯80:Tween 80、月桂基硫酸钠:SLS)的重量比成为1:3:0.03的方式混合后,经由蠕动泵以约5mL/min的速度泵入喷雾干燥器(GB22,Yamato科学株式会社)中,从2流体喷嘴(直径406或508μm)以入口温度80℃、出口温度约60℃、干燥空气风量0.32~0.47m3/min、喷嘴喷雾空气压力1.0~3.1kgf/cm2的条件开始喷雾干燥和造粒。将得到的1次干燥物进一步利用真空泵进行2次干燥(室温/一晩或室温/一晩·40℃/1天),进行过筛(网眼:300μm)。
[表11B]
<试验例8b.化合物14的固体分散体在大鼠中的吸收性>
在绝食下,向雄性大鼠(7-9周龄,Crl:CD(SD),日本Charles River株式会社)按照以化合物14计为10mg/kg的用量单次口服给药悬浮于1%羧基甲基纤维素水溶液的参考例13b和14b的固体分散体。采取时刻为给药后0.5、1、2、4、8和24小时,从尾静脉每1时刻采血约300μL(n=3)。将得到的血液以1500×g、4℃离心分离15分钟,得到血浆。利用HPLC(资生堂株式会社和日立高科技株式会社)测定该血浆中的化合物14的浓度。根据得到的血浆中浓度推移算出最高血浆中浓度到达时间(Tmax)、最高血浆中浓度(Cmax)和血浆中浓度·时间曲线下面积(AUC)。将结果与参考例8b一起示于表12B。应予说明,表中的值为3个例子的平均值±标准偏差。
参考例13b和14b的固体分散体中,与不含表面活性剂的参考例8b的血浆中浓度没有看到差异。
[表12B]
AUClast:到最终观测点为止的血浆中浓度·时间曲线下面积
<实施例1>
对健康成人男性6例使用制剂例1的固体分散体胶囊将化合物14以1天1次80mg反复给药7天,研究血清中的尿酸值降低作用。作为比较参考,与使用非专利文献3记载的非布司他(40mg)的例子一并将结果示于图9。
其结果,对于非布司他,在第1天给药,血中尿酸值的最大降低率达到约35%(给药后约15小时),显示血清中尿酸值的急剧的降低。与此相对,化合物14的第1天给药的血中尿酸值的最大降低率约为17%(给药后12小时),使血清中尿酸值温和地降低。然后,血清中尿酸值贯穿给药期间而经时地缓慢降低,在第7天,血中尿酸值的最大降低率达到约30%(给药后约8小时)。
根据该结果,可期待化合物14预防痛风发作,或者降低痛风发作的次数。
另外,使用制剂例1的固体分散体胶囊将化合物14以1天1次20mg反复给药7天,结果,血清尿酸值贯穿给药期间与上述1天1次80mg的结果同样地,经时缓慢降低,最终给药24小时后的血清尿酸值与给药前的血清尿酸值(初期值)相比,降低10~20%左右。
另外,使用含有微粉化的化合物14的胶囊(并非固体分散体胶囊),将化合物14以1天1次40mg反复给药7天,结果血清尿酸值与使用上述固体分散体胶囊时的结果同样地,贯穿给药期间经时缓慢降低。
<制剂例1、固体分散体胶囊的制造>
将化合物14(2-(3-氰基-4-苯氧基苯基)-7-羟基噻唑并[5,4-d]嘧啶)0.18kg一边加温一边溶解于四氢呋喃(有时简称为THF)、无水乙醇和纯化水的混合溶剂(重量比:32.01/5.09/1.62)38.72kg后,投入0.72kg的HPMCAS-MG并搅拌,制备料液。接着,利用喷雾干燥机以入口温度100℃、出口温度60℃、料液量100g/min和2流体喷嘴氮气喷雾压力0.30MPa的条件进行喷雾干燥。将得到的喷雾干燥品以干燥温度25℃真空干燥16小时,以40℃真空干燥24小时。然后,在室温下自然干燥24小时,得到化合物14的固体分散体。
将得到的化合物14的固体分散体利用筛(网眼300μm)进行过筛后,在其250g中添加羟基乙酸淀粉钠50g并混合,得到化合物14的固体分散体混合粉末。
将得到的化合物14的固体分散体混合粉末在胶囊2号白色明胶中各填充60mg或120mg,得到化合物14的固体分散体胶囊。
产业上的可利用性
本发明的含有通式(I)表示的化合物或其医药上可允许的盐的医药组合物不使患者的尿酸值急剧降低而使其缓慢降低,因此,对降低痛风发作的诱发或发作程度的痛风或高尿酸血症的治疗或预防有用。本发明所提供的医药组合物可以以如下方式使用:针对需要治疗或预防的患者,每1天口服给药10~320mg,且将上述口服给药持续至少7天。另外,如果上述医药组合物为肠溶性制剂,则在生物体内显示高吸收性,因此,对痛风或高尿酸血症等的治疗或预防有用。另外,如果上述医药组合物包含固体分散体,则显示生物体内的高吸收性和保存稳定性,因此,对痛风或高尿酸血症等的治疗或预防有用。
Claims (27)
3.根据权利要求1或2所述的医药组合物,其中,抑制与尿酸降低疗法的起始相伴的痛风发作的表现。
4.根据权利要求1~3中任一项所述的医药组合物,其中,通式(I)表示的化合物或其医药上可允许的盐按照如下方式使用:针对需要治疗或预防的患者,每1天口服给药10~320mg,且所述口服给药持续至少7天。
5.根据权利要求1~4中任一项所述的医药组合物,其中,R1为未取代的苯基或被卤素原子取代的苯基。
6.根据权利要求1~5中任一项所述的医药组合物,其中,X为氧原子。
7.根据权利要求1~6中任一项所述的医药组合物,其中,Y为硫原子。
8.根据权利要求1~7中任一项所述的医药组合物,其中,权利要求1~7中任一项所述的化合物或其医药上可允许的盐包含其非晶质,所述非晶质的含量相对于权利要求1~7中任一项所述的化合物或其医药上可允许的盐的总重量为80重量%以上。
9.根据权利要求1~8中任一项所述的医药组合物,其为肠溶性制剂。
10.根据权利要求9所述的医药组合物,其中,所述肠溶性制剂为硬胶囊剂。
11.根据权利要求1~10中任一项所述的医药组合物,其中,进一步包含含有羟丙甲纤维素衍生物的固体分散体。
12.根据权利要求11所述的医药组合物,其中,通式(I)表示的化合物或其医药上可允许的盐与羟丙甲纤维素衍生物的重量比为1:0.1~1:25。
13.根据权利要求11或12所述的医药组合物,其中,羟丙甲纤维素衍生物为羟丙甲纤维素乙酸酯琥珀酸酯或羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯。
14.根据权利要求1~13中任一项所述的医药组合物,其为固体制剂。
15.根据权利要求1~14中任一项所述的医药组合物,其中,通式(I)表示的化合物或其医药上可允许的盐的含量为10mg~320mg。
16.根据权利要求1~15中任一项所述的医药组合物,其中,每1给药单位的通式(I)表示的化合物或其医药上可允许的盐的含量为10mg~320mg。
17.根据权利要求1~16中任一项所述的医药组合物,其中,每1给药单位的通式(I)表示的化合物或其医药上可允许的盐的含量为10mg~160mg。
18.根据权利要求1~17中任一项所述的医药组合物,其中,每1给药单位的通式(I)表示的化合物或其医药上可允许的盐的含量为10mg~80mg。
19.根据权利要求1~18中任一项所述的医药组合物,其中,每1给药单位的通式(I)表示的化合物或其医药上可允许的盐的含量为20mg~80mg。
20.根据权利要求1~19中任一项所述的医药组合物,其中,在第1天给药的给药12小时后,与给药前相比,使血中尿酸浓度降低0.5~1.5mg/dL。
21.根据权利要求1~20中任一项所述的医药组合物,其中,通过1次/天的7天连续给药,第7天给药的给药12小时后的血中尿酸浓度与给药前相比,降低1.5~3.0mg/dL。
22.根据权利要求1~21中任一项所述的医药组合物,其中,从开始给药到给药3周后,不增加通式(I)表示的化合物或其医药上可允许的盐的1天的给药量。
23.根据权利要求1~22中任一项所述的医药组合物,其中,从开始给药到给药7周后,不增加或者增加1次通式(I)表示的化合物或其医药上可允许的盐的1天的给药量。
24.根据权利要求1~23中任一项所述的医药组合物,其中,第1天给药的血中尿酸值的最大降低率即[(给药前尿酸值-第1天给药的给药后最小尿酸值)/给药前尿酸值]×100为10~25%。
25.根据权利要求1~24中任一项所述的医药组合物,其中,第7天给药的血中尿酸值的最大降低率即[(给药前尿酸值-第7天给药的给药后最小尿酸值)/给药前尿酸值]×100为20~45%。
26.根据权利要求1~25中任一项所述的医药组合物,其中,通式(I)表示的化合物或其医药上可允许的盐为2-(3-氰基-4-苯氧基苯基)-7-羟基噻唑并[5,4-d]嘧啶或其医药上可允许的盐。
27.一种包含权利要求1~26中任一项所述的医药组合物的套装,包含有持续给药5~15天所需的给药单位的数量的医药组合物。
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