KR20230118083A - 세포 내 atp 증강제 - Google Patents

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KR20230118083A
KR20230118083A KR1020237018112A KR20237018112A KR20230118083A KR 20230118083 A KR20230118083 A KR 20230118083A KR 1020237018112 A KR1020237018112 A KR 1020237018112A KR 20237018112 A KR20237018112 A KR 20237018112A KR 20230118083 A KR20230118083 A KR 20230118083A
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atp
acceptable salt
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KR1020237018112A
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Inventor
미키 히라오카
겐 오카모토
마스하루 히라노
Original Assignee
학교법인 히가시-니뽄-가쿠엔
고쿠리츠다이가쿠호우진 도쿄다이가쿠
닛뽕 케미파 가부시키가이샤
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Abstract

일반식 (I)
Figure pct00020

(식 중, R1 은 무치환 또는 치환된 페닐기를 나타내고, R2 는 시아노기 또는 니트로기를 나타내고, R3 은 수소 원자 또는 수산기를 나타내고, X 는 산소 원자 또는 -S(O)n- 를 나타내고, n 은 0 ∼ 2 의 정수를 나타내고, Y 는 산소 원자 또는 황 원자를 나타낸다) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염을 함유하는, 세포 내 ATP 증강용의 의약 조성물을 제공한다.

Description

세포 내 ATP 증강제
본 발명은, 세포 내 ATP 증강용의 의약 조성물에 관한 것이다.
본원은, 2020년 12월 8일에 일본에 출원된 일본 특허출원 2020-203725호에 기초하여 우선권을 주장하고, 그 내용을 여기에 원용한다.
ATP (아데노신삼인산이라고도 한다) 는, 생체 내에서 에너지의 저장 및 공급에 관여하는 중요한 물질인 것이 알려져 있으며, 정상적인 개체에서는, 고도의 항상성에 의해, 그 산생과 소비의 밸런스가 유지되어, 세포 내의 농도가 일정한 범위에서 유지되고 있다.
그러나, 어느 종류의 질환, 장애 또는 증후군에서는, 세포 내의 ATP 농도가 정상시와 비교하여 저하되어 있는 것이 알려져 있으며, 이러한 세포 내의 ATP 량을 증가시킴으로써, 상기 질환, 장애 또는 증후군의 치료 또는 예방에 유효한 것이 기대되고 있다.
그런데, 생체 내에 있어서, ATP 가, ADP (아데노신이인산이라고도 한다), AMP (아데노신일인산이라고도 한다), IMP (이노신일인산), 이노신, 하이포크산틴, 크산틴, 및 요산의 순서로 변환되는 대사 회로가 알려져 있다. 상기 대사 회로에 있어서, 하이포크산틴량이 증가하면, 하이포크산틴으로부터 IMP 가 생산되고, 또한 AMP, ADP 및 ATP 가 생산되는 회로 (세포 내 푸린 샐비지 회로라고 칭해지는 경우가 있다) 가 존재하는 것이 알려져 있다.
통풍의 치료에 유효한, 크산틴 산화 환원 효소 (이하, XOR 로 약기하는 경우가 있다) 저해제는, 상기 대사 회로에 있어서, 하이포크산틴에서 크산틴으로의 변환 반응, 및 크산틴에서 요산으로의 변환 반응에 작용하는 XOR 을 저해하여 요산의 생성량을 감소시키는 것이 알려져 있다. 그리고, XOR 저해제에 의해, 하이포크산틴에서 크산틴, 나아가서는 요산으로의 변환 반응을 저해함으로써, 세포 내의 하이포크산틴을 축적시키고, 상기 세포 내 푸린 샐비지 회로를 기능시킴으로써, 세포 내 ATP 량을 증가시키는 것이 기대되고 있다.
현재, 고요산 혈증의 치료에 사용되는 XOR 저해제로는, 예를 들어 알로푸리놀이나 페북소스타트 등을 들 수 있다.
특허문헌 1 ∼ 5 에는, 알로푸리놀이나 페북소스타트 등의 XOR 저해제가, 예를 들어, 용혈성 빈혈, 낫형 적혈구증, 피루베이트 키나아제 결손증, 구상 적혈구증, 타원 적혈구증, 구순상 적혈구증, 탈라세미아, 허혈성 심질환, 심부전, 심혈관 장애, 고혈압, 빈맥, 부정맥, 만성 진행성 외안 마비 증후군, 불균일 적색 섬유, 마이오클로누스 간질 증후군, 미토콘드리아 뇌근증, 젖산 아시도시스, 뇌졸중형 증후군, Leigh 뇌증, 미토콘드리아 심근증, Leber 병, 미토콘드리아 당뇨병, Pearson 병, 근위축성 측색 경화증, 파킨슨병, 다발성 경화증, 아데닐로숙신산리아제 결손증, 알츠하이머형 인지증, 루이소체형 인지증, 또는 전두측두형 인지증 등에 유효한 것이 기재되어 있다. 그러나, 알로푸리놀, 또는 페북소스타트 단독의 세포 내 ATP 증강 작용은 충분하지 않아, 이노신, 이노신산, 하이포크산틴 또는 그것들의 염과의 병용이 필요한 것이 개시되어 있다.
일본 특허공보 제6153281호 일본 공개특허공보 2018-80135호 국제공개 제2018/092911호 일본 공개특허공보 2018-118914호 일본 공개특허공보 2018-135278호
본 발명자들은, 세포 내 ATP 를 증강시키는 의약에 대해 검토를 실시한 결과, XOR 저해 활성을 갖는 의약에 의한 세포 내 ATP 의 증강에는, 아직 개선의 여지가 있는 것을 알아냈다.
본 발명은, 종래 알려진 의약보다 유효한, 세포 내 ATP 를 증강시키는 의약을 제공하는 것을 목적으로 한다. 또, 본 발명은, XOR 저해 활성을 갖고, 또한 이노신, 이노신산, 하이포크산틴 또는 그것들의 염을 병용하지 않고, 세포 내 ATP 를 증강시키는 의약을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명자들은, XOR 저해 활성을 갖는 의약에 대해 다양하게 검토를 실시한 결과, 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염을 함유하는 의약 조성물이, 세포 내 ATP 를 증강시키는 의약으로서 유효한 것을 알아내어, 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은, 이하 :
[1] 일반식 (I)
[화학식 1]
Figure pct00001
(식 중, R1 은 무치환의 페닐기, 또는 치환기에 의해 치환된 페닐기를 나타내고, 상기 치환기는, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 탄소수 2 ∼ 8 의 알콕시카르보닐기, 포르밀기, 카르복실기, 할로겐 원자, 페닐기 및 페녹시기로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 개의 기를 나타내고, R2 는 시아노기 또는 니트로기를 나타내고, R3 은 수소 원자 또는 수산기를 나타내고, X 는 산소 원자 또는 -S(O)n- 를 나타내고, n 은 0 ∼ 2 의 정수를 나타내고, Y 는 산소 원자 또는 황 원자를 나타낸다) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염을 함유하는, 세포 내 ATP 증강용의 의약 조성물 ;
[2] 상기 세포 내 ATP 증강 작용이, 세포 내 푸린 샐비지 회로에 의해 이루어지는 것을 특징으로 하는, [1] 에 기재된 의약 조성물 ;
[3] 상기 세포 내 ATP 증강 작용이, 탈공액제의 존재하에서도 지속할 수 있는 것을 특징으로 하는, [1] 또는 [2] 에 기재된 의약 조성물 ;
[4] 상기 세포 내 ATP 증강 작용이, ATP 산생 소비의 밸런스가 소비측으로 편향되어 있는 상태를 개선하는 것을 특징으로 하는, [1] ∼ [3] 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물 ;
[5] 상기 세포 내 ATP 증강 작용이, 저산소 상태에서 이루어지는 것을 특징으로 하는, [1] ∼ [4] 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물 ;
[6] 상기 세포 내 ATP 증강 작용이, ATP 의 절대적 또는 상대적인 부족 상태에 있어서 이루어지는 것을 특징으로 하는, [1] ∼ [5] 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물 ;
[7] 상기 ATP 의 절대적 또는 상대적인 부족 상태가, 순환 부전, 이상 단백 축적 또는 조직 장애인, [6] 에 기재된 의약 조성물 ;
[8] 상기 세포 내 ATP 증강용의 의약 조성물이, ATP 관련 안질환의 치료용 또는 예방용인, [1] ∼ [7] 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물 ;
[9] 상기 ATP 관련 안질환이, 망막 또는 시신경의 장애를 초래하는 질환인, [8] 에 기재된 의약 조성물 ;
[10] 상기 ATP 관련 안질환이, 망막 색소 변성, 추체 간체 디스트로피, 오구치병, 백점상 (白點狀) 안저, 색소성 방정맥 망막 맥락막 위축, 레버 선천맹, 추체 디스트로피, 스타르가르트병, 베스트병, 가족성 삼출성 유리체 망막증, Wagner 증후군, Stickler 증후군, 중심성 윤문상 (輪紋狀) 맥락막 디스트로피, 코로이데레미아, 뇌회상 맥락막 디스트로피, 포도막염에 속발된 망막 변성, 약제성 (클로로퀸을 포함한다) 의 망막 장애를 포함하는 망막의 변성 질환, 망막 정맥 폐색증, 망막 동맥 폐색증, 고혈압 망막증, 당뇨병 망막증, 신성 망막증, 가령 황반 변성, 중심성 장액성 망맥락막증, 망막 백점 증후군, 망막 색소 선조, 황반부에 이르는 열공원성 망막 박리, 황반원공, 망막 분리증, 삼출성 망막 박리, 증식성 유리체 망막증, 강도 근시에 수반되는 망막 박리, Usher (어셔) 증후군, Bardet-Biedl 증후군, Kearns-Sayre 증후군, Refsum 증후군, 녹내장, 시신경염, 허혈성 시신경증, 압박성 시신경증, 비성 (鼻性) 시신경증, 탈수성 시신경 장애 질환 (다발성 경화증을 포함한다), 또는 중독성 시신경 장애 (에탐부톨, 메탄올, 시너를 포함한다) 인, [1] ∼ [7] 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물 ;
[11] 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염이, 세포 내 ATP 의 증강이 필요한 환자에 대하여, 1 일당 10 ∼ 320 mg 경구 투여되고, 원하는 바에 따라, 상기 경구 투여가 적어도 7 일간 계속되도록 사용되는, [1] ∼ [10] 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물 ;
[12] R1 이, 무치환의 페닐기, 또는 할로겐 원자에 의해 치환된 페닐기인 [1] ∼ [11] 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물 ;
[13] X 가 산소 원자인 [1] ∼ [12] 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물 ;
[14] Y 가 황 원자인 [1] ∼ [13] 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물 ;
[15] [1] ∼ [14] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염이, 그 비정질을 포함하고, 상기 비정질의 함유량은, [1] ∼ [14] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염의 총 중량에 대하여, 80 중량％ 이상인 [1] ∼ [14] 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물 ;
[16] 장용성 제제인 [1] ∼ [15] 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물 ;
[17] 상기 장용성 제제가 하드 캡슐제인 [16] 에 기재된 의약 조성물 ;
[18] 추가로 하이프로멜로오스 유도체를 포함하는 고체 분산체를 포함하는 [1] ∼ [17] 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물 ;
[19] 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염과 하이프로멜로오스 유도체의 중량비가, 1 : 0.1 ∼ 1 : 25 인 [18] 에 기재된 의약 조성물 ;
[20] 하이프로멜로오스 유도체가, 하이프로멜로오스아세트산에스테르숙신산에스테르 또는 하이프로멜로오스프탈산에스테르인 [18] 또는 [19] 에 기재된 의약 조성물 ;
[21] 고형 제제인 [1] ∼ [20] 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물 ;
[22] 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염의 함유량이 10 mg ∼ 320 mg 인, [1] ∼ [21] 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물 ;
[23] 1 투여 단위당의 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염의 함유량이 10 mg ∼ 320 mg 인, [1] ∼ [22] 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물 ;
[24] 1 투여 단위당의 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염의 함유량이 10 mg ∼ 160 mg 인, [1] ∼ [23] 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물 ;
[25] 1 투여 단위당의 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염의 함유량이 10 mg ∼ 80 mg 인, [1] ∼ [24] 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물 ;
[26] 1 투여 단위당의 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염의 함유량이 20 mg ∼ 80 mg 인, [1] ∼ [25] 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물 ;
[27] 투여 1 일째의 투여 12 시간 후, 투여 전과 비교하여 혈중 요산 농도를 0.5 ∼ 2.0 mg/dL (예를 들어, 0.5 ∼ 1.5 mg/dL) 저하시키는, [1] ∼ [26] 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물 ;
[28] 1 회/일, 7 일간의 연속 투여에 의해, 투여 7 일째의 투여 12 시간 후의 혈중 요산 농도가, 투여 전과 비교하여 1.5 ∼ 3.0 mg/dL (예를 들어, 1.5 ∼ 2.5 mg/dL) 저하되는, [1] ∼ [27] 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물 ;
[29] 투여 개시로부터 투여 3 주일 후까지, 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염의 1 일의 투여량을 증가시키지 않는, [1] ∼ [28] 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물 ;
[30] 투여 개시로부터 투여 7 주일 후까지, 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염의 1 일의 투여량을, 증가시키지 않거나, 또는 1 회 증가시키는, [1] ∼ [29] 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물 ;
[31] 투여 1 일째의 혈중 요산치의 최대 저하율 ([(투여 전 요산치 － 투여 1 일째의 투여 후 최소 요산치)/투여 전 요산치] × 100) 이 10 ∼ 25 ％ 인, [1] ∼ [30] 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물 ;
[32] 투여 7 일째의 혈중 요산치의 최대 저하율 ([(투여 전 요산치 － 투여 7 일째의 투여 후 최소 요산치)/투여 전 요산치] × 100) 이 20 ∼ 45 ％ 인, [1] ∼ [31] 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물 ;
[33] 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염이, 2-(3-시아노-4-페녹시페닐)-7-하이드록시티아졸로[5,4-d]피리미딘 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염인, [1] ∼ [32] 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물 ;
[34] [1] ∼ [33] 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물을 포함하는, 패키지로서, 5 ∼ 15 일간의 계속 투여에 필요한 투여 단위의 수의 의약 조성물이 포함되는, 패키지에 관한 것이다.
[35] XOR 저해 물질을 유효 성분으로서 포함하는, 세포 내에 표적 효소 XOR 의 발현이 실질적으로 확인되지 않거나, 또는 적은 조직, 기관, 장기 혹은 세포에 있어서의 ATP, ADP, GTP 또는 GDP 의 증강제.
[36] 상기 XOR 저해 물질이, 상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 혹은 그 의약적으로 허용될 수 있는 염, 알로푸리놀 (Allopurinol), 토피록소스타트 (Topiroxostat) 또는 페북소스타트 (Febuxostat) 인, [35] 에 기재된 증강제.
[37] 상기 표적 효소 XOR 의 발현이 실질적으로 확인되지 않거나, 혹은 적은 기관이 안구인, [35] 또는 [36] 에 기재된 증강제.
[38] 상기 표적 효소 XOR 의 발현이 실질적으로 확인되지 않거나, 혹은 적은 조직이 망막인, [35] ∼ [37] 중 어느 하나에 기재된 증강제.
[39] 상기 표적 효소 XOR 의 발현이 실질적으로 확인되지 않거나, 혹은 적은 조직이 시신경인, [35] ∼ [37] 중 어느 하나에 기재된 증강제.
[40] ATP 전구체를 추가로 포함하는, [35] ∼ [39] 중 어느 하나에 기재된 증강제.
[41] 상기 ATP 전구체가 이노신 및/또는 하이포크산틴인, [40] 에 기재된 증강제.
[42] XOR 저해 물질을 유효 성분으로서 포함하는, 세포 내에 표적 효소 XOR 의 발현이 실질적으로 확인되지 않거나, 또는 적은 조직, 기관, 장기 혹은 세포에 있어서의 ATP 관련 질환의 치료 및/또는 예방제.
[43] 상기 XOR 저해 물질이, 상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 혹은 그 의약적으로 허용될 수 있는 염, 알로푸리놀 (Allopurinol), 토피록소스타트 (Topiroxostat) 또는 페북소스타트 (Febuxostat) 인, [42] 에 기재된 치료 및/또는 예방제.
[44] 상기 표적 효소 XOR 의 발현이 실질적으로 확인되지 않거나, 혹은 적은 기관이 안구인, [42] 또는 [43] 에 기재된 치료 및/또는 예방제.
[45] 상기 표적 효소 XOR 의 발현이 실질적으로 확인되지 않거나, 혹은 적은 조직이 망막인, [42] ∼ [44] 중 어느 하나에 기재된 치료 및/또는 예방제.
[46] 상기 표적 효소 XOR 의 발현이 실질적으로 확인되지 않거나, 혹은 적은 조직이 시신경인, [42] ∼ [44] 중 어느 하나에 기재된 치료 및/또는 예방제.
[47] 상기 ATP 관련 질환이 ATP 관련 안질환인, [42] ∼ [46] 중 어느 하나에 기재된 치료 및/또는 예방제.
[48] 상기 ATP 관련 안질환이 망막 색소 변성, 추체 간체 디스트로피, 오구치병, 백점상 안저, 색소성 방정맥 망막 맥락막 위축, 레버 선천맹, 추체 디스트로피, 스타르가르트병, 베스트병, 가족성 삼출성 유리체 망막증, Wagner 증후군, Stickler 증후군, 중심성 윤문상 맥락막 디스트로피, 코로이데레미아, 뇌회상 맥락막 디스트로피, 포도막염에 속발된 망막 변성, 약제성 (클로로퀸을 포함한다) 의 망막 장애를 포함하는 망막의 변성 질환, 망막 정맥 폐색증, 망막 동맥 폐색증, 고혈압 망막증, 당뇨병 망막증, 신성 망막증, 가령 황반 변성, 중심성 장액성 망맥락막증, 망막 백점 증후군, 망막 색소 선조, 황반부에 이르는 열공원성 망막 박리, 황반원공, 망막 분리증, 삼출성 망막 박리, 증식성 유리체 망막증, 강도 근시에 수반되는 망막 박리, Usher (어셔) 증후군, Bardet-Biedl 증후군, Kearns-Sayre 증후군, Refsum 증후군, 녹내장, 시신경염, 허혈성 시신경증, 압박성 시신경증, 비성 시신경증, 탈수성 시신경 장애 질환 (다발성 경화증을 포함한다), 또는 중독성 시신경 장애 (에탐부톨, 메탄올, 시너를 포함한다) 인, [47] 에 기재된 치료 및/또는 예방제.
[49] XOR 저해 물질을 유효 성분으로서 포함하는, 세포 내에 표적 효소 XOR 의 발현이 실질적으로 확인되지 않거나, 또는 적은 조직, 기관, 장기 혹은 세포에 있어서의 ATP 관련 질환의 치료 및/또는 예방용 의약 조성물.
[50] ATP 전구체를 추가로 포함하는, [49] 에 기재된 의약 조성물.
[51] 상기 ATP 전구체가 이노신 및/또는 하이포크산틴인, [50] 에 기재된 의약 조성물.
[52] XOR 저해 물질을 유효 성분으로서 포함하는, ATP 관련 질환의 치료 및/또는 예방용 의약 조성물.
[53] 상기 XOR 저해 물질이, 상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 혹은 그 의약적으로 허용될 수 있는 염, 알로푸리놀 (Allopurinol), 토피록소스타트 (Topiroxostat) 또는 페북소스타트 (Febuxostat) 인, [52] 에 기재된 의약 조성물.
[54] 상기 ATP 관련 질환이 ATP 관련 안질환인, [52] 또는 [53] 에 기재된 의약 조성물.
[55] 상기 ATP 관련 안질환이 망막 색소 변성, 추체 간체 디스트로피, 오구치병, 백점상 안저, 색소성 방정맥 망막 맥락막 위축, 레버 선천맹, 추체 디스트로피, 스타르가르트병, 베스트병, 가족성 삼출성 유리체 망막증, Wagner 증후군, Stickler 증후군, 중심성 윤문상 맥락막 디스트로피, 코로이데레미아, 뇌회상 맥락막 디스트로피, 포도막염에 속발된 망막 변성, 약제성 (클로로퀸을 포함한다) 의 망막 장애를 포함하는 망막의 변성 질환, 망막 정맥 폐색증, 망막 동맥 폐색증, 고혈압 망막증, 당뇨병 망막증, 신성 망막증, 가령 황반 변성, 중심성 장액성 망맥락막증, 망막 백점 증후군, 망막 색소 선조, 황반부에 이르는 열공원성 망막 박리, 황반원공, 망막 분리증, 삼출성 망막 박리, 증식성 유리체 망막증, 강도 근시에 수반되는 망막 박리, Usher (어셔) 증후군, Bardet-Biedl 증후군, Kearns-Sayre 증후군, Refsum 증후군, 녹내장, 시신경염, 허혈성 시신경증, 압박성 시신경증, 비성 시신경증, 탈수성 시신경 장애 질환 (다발성 경화증을 포함한다), 또는 중독성 시신경 장애 (에탐부톨, 메탄올, 시너를 포함한다) 인, [54] 에 기재된 의약 조성물.
본 발명이 제공하는 의약 조성물은, 세포 내 ATP 증강용의 의약 조성물로서 유용하다. 특히 본 발명이 제공하는 의약 조성물은, 유효 성분으로서, 이노신, 이노신산, 하이포크산틴 또는 그것들의 염을 병용하지 않고, 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염만을 함유하는 의약 조성물이어도, 세포 내 ATP 증강용의 의약 조성물로서 유용하다. 또, 본 발명이 제공하는, XOR 저해 물질을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물은, 세포 내에 표적 효소 XOR 의 발현이 실질적으로 확인되지 않거나, 또는 적은 조직, 기관, 장기 혹은 세포에 대해서도 ATP 증강 작용을 발휘하며, 예를 들어 ATP 관련 안질환에도 유효하다.
도 1 은, 화합물 14 의 비정질의 습식 레이저 회절법에 의한 입자경 분포를 나타내는 도면이다.
도 2 는, 참고예 1a 의 캡슐제와 비교 참고예 1a 의 캡슐제를 개에게 투여하였을 때의 혈장 중 약물 농도-시간 곡선을 나타내는 도면이다.
도 3 은, 화합물 14 의 결정질의 분말 X 선 회절 패턴을 나타내는 도면이다.
도 4 는, 화합물 14 의 비정질의 분말 X 선 회절 패턴을 나타내는 도면으로서, (a) 는 보존 전, (b) 는 차광·기밀 및 실온 조건에서 1 주일 보존 후, (c) 는 차광·기밀 및 실온 조건에서 2 주일 보존 후, 및 (d) 는 차광·기밀 및 실온 조건에서 4 주일 보존 후의 분말 X 선 회절 패턴을 각각 나타내는 도면이다.
도 5 는, 참고예 9b 의 고체 분산체의 보존 전과, 40 ℃/75 ％ RH, 개방 조건하에서 1 주일, 3 주일 및 7 주일 보존 후의 분말 X 선 회절 패턴을 각각 나타내는 도면이다.
도 6 은, 참고예 10b 의 고체 분산체의 보존 전과, 40 ℃/75 ％ RH, 개방 조건하에서 1 주일, 3 주일 및 7 주일 보존 후의 분말 X 선 회절 패턴을 각각 나타내는 도면이다.
도 7 은, 참고예 11b 의 고체 분산체의 보존 전과, 40 ℃/75 ％ RH, 개방 조건하에서 1 주일, 3 주일 및 7 주일 보존 후의 분말 X 선 회절 패턴을 각각 나타내는 도면이다.
도 8 은, 참고예 11b 의 고체 분산체의 래트에게 있어서의 혈장 요산치 저하 작용을 나타내는 그래프이다.
도 9 는, 참고예 14 에 있어서, 정상 성인 남성에게, 화합물 14 와 대조약으로서 페북소스타트를 경구 투여하였을 때의 혈청 중에 있어서의 요산치의 저하를 나타내는 도면이다.
도 10 은, 참고예 15 에 있어서, 옥소닌산 유발 고요산 혈증 래트에게, 화합물 14 와 대조약으로서 페북소스타트를 1 일 1 회 28 일간 반복 경구 투여하였을 때의 혈장 요산치의 변화율을 나타내는 도면이다.
도 11 은, 실시예 1 에 있어서, 저산소 상태에서의 ATP 증강 작용을 나타내는 도면이다.
도 12 는, 실시예 1 에 있어서, 저산소 상태에서의 ATP 증강 작용을 나타내는 도면으로서, 하이포크산틴을 병용 투여한 경우의 화합물 14 와 페북소스타트 간의 유의차를 나타내는 도면이다.
도 13 은, 실시예 2 에 있어서, 탈공액제 존재하에서의 ATP 증강 작용을 나타내는 도면이다.
도 14 는, RCS 래트 (5 주령, 웅성) 의 시신경을 포함하는 시상단의 안구 조직 표본 (HE 염색) 이다. 1 ∼ 4 는, 각각 황반부의 중심으로부터의 거리, 망막의 두께, 외과립층의 두께, 및 추체 간체층의 두께를 나타내고, 순서대로, 1011 ㎛, 128 ㎛, 13 ㎛, 및 27 ㎛ 이다.
도 15 는, 실시예 3 에 있어서, 컨트롤 및 화합물 14 를 각각 투여한 후의 망막의 단면도, 그리고 외과립층 및 추체 간체층의 두께를 나타내는 그래프이다.
＜의약 조성물＞
이하, 본 발명에 대해 더욱 상세하게 설명한다. 본 발명의 세포 내 ATP 증강용의 의약 조성물은, 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염을 유효 성분으로서 함유한다.
일반식 (I) 로 나타내는 화합물에 있어서, R1 은 무치환의 페닐기, 또는 치환기에 의해 치환된 페닐기를 나타낸다.
R1 로 나타내는 페닐기에 있어서의 치환기의「탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기」로는, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기, 펜틸기, 헥실기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 메틸기, 에틸기 등을 들 수 있다.
R1 로 나타내는 페닐기에 있어서의 치환기의「할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기」로는, 플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 1,1-디플루오로에틸기, 펜타플루오로에틸기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기 등을 들 수 있다.
R1 로 나타내는 페닐기에 있어서의 치환기의「탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기」로는, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기, 이소부톡시기, tert-부톡시기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 메톡시기 등을 들 수 있다.
R1 로 나타내는 페닐기에 있어서의 치환기의「탄소수 2 ∼ 8 의 알콕시카르보닐기」로는, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 프로폭시카르보닐기, 부톡시카르보닐기, tert-부톡시카르보닐기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기 등을 들 수 있다.
R1 로 나타내는 페닐기에 있어서의 치환기의「할로겐 원자」로는, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자를 들 수 있고, 바람직하게는 불소 원자, 염소 원자 등을 들 수 있다.
R1 로는, 무치환의 페닐기가 바람직하다.
일반식 (I) 로 나타내는 화합물에 있어서, R2 는 시아노기 또는 니트로기를 나타내지만, 시아노기가 바람직하다.
일반식 (I) 로 나타내는 화합물에 있어서, R3 은 수소 원자 또는 하이드록시기를 나타내지만, 수소 원자가 바람직하다.
일반식 (I) 로 나타내는 화합물에 있어서, X 는 산소 원자 또는 -S(O)n- 를 나타내지만, 산소 원자가 바람직하다.
일반식 (I) 로 나타내는 화합물에 있어서, Y 는 산소 원자 또는 황 원자를 나타내지만, 황 원자가 바람직하다.
일반식 (I) 로 나타내는 화합물의 의약적으로 허용될 수 있는 염으로는, 예를 들어, 나트륨염, 칼륨염, 또는 리튬염 등의 알칼리 금속염을 들 수 있고, 칼륨염이 바람직하다.
본 발명의 하나의 실시양태인 세포 내 ATP 증강용의 의약 조성물이 함유하는 일반식 (I) 의 화합물은, 예를 들어 국제공개 제2005/121153호 또는 국제공개 제2019/208635호에 기재된 합성법에 의해 얻을 수 있다.
본 발명의 세포 내 ATP 증강용의 의약 조성물이 함유하는 일반식 (I) 의 화합물에 있어서, 바람직한 화합물로는, 표 1 의 화합물을 들 수 있다. 표 중, Me 는 메틸기를 나타낸다.
[표 1]
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화합물 1 ∼ 화합물 15 는, 의약적으로 허용될 수 있는 염을 형성하고 있어도 되고, 그 중에서도, 화합물 3 ∼ 화합물 5, 화합물 8 ∼ 화합물 10, 화합물 13 ∼ 화합물 14, 또는 이들 화합물의 의약적으로 허용될 수 있는 염이 바람직하다.
본 발명의 세포 내 ATP 증강용의 의약 조성물에 있어서, 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염은, 그 일부 또는 전부가 비정질로서 존재하는 것이 바람직하다. 여기서, 비정질이란, 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염의 원자 간 또는 분자 간에 단거리 질서를 갖지만, 결정과 같이 장거리 질서를 갖지 않는 상태의 물질을 의미한다.
본 발명에 있어서, 비정질은, X 선 회절에 있어서, 헤일로 피크를 나타내는 것에 의해 특정할 수 있다.
본 발명에 있어서, 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염의 총 중량에 대하여, 50 중량％ 이상이 비정질로서 존재하는 것이 바람직하고, 80 중량％ 이상이 비정질로서 존재하는 것이 보다 바람직하고, 90 중량％ 이상이 비정질로서 존재하는 것이 보다 바람직하고, 95 중량％ 이상이 비정질로서 존재하는 것이 더욱 바람직하고, 100 중량％ 가 비정질이어도 된다. 또 일반식 (I) 로 나타내는 화합물의 의약적으로 허용될 수 있는 염은 결정이어도 되고, 이 경우 총 중량에 대하여, 50 중량％ 미만의 비정질이 존재해도 되고, 40 중량％ 이하가 비정질이어도 되고, 30 중량％ 이하가 비정질이어도 되고, 20 중량％ 이하가 비정질이어도 되고, 10 중량％ 이하가 비정질이어도 되고, 완전히 존재하지 않아도 된다. 상기 비정질의 존재율은, X 선 회절법에 의해 구할 수 있다. 상기 비정질의 존재율에 있어서, 잔여는 결정질이다. 즉, 각각의 존재율의 기재에 있어서, 비정질과 결정질의 존재율의 합계는 100 중량％ 이다.
일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염의 비정질의 제조 방법은, 예를 들어 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염을 분무 건조법 (스프레이 드라이법이라고도 한다) 에 제공함으로써 얻을 수 있다. 보다 구체적으로는, 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염 및 원하는 바에 따라 의약적으로 허용될 수 있는 첨가제를 후술하는 용매에 첨가하여 용액 또는 현탁액으로 하고, 상기 용액 또는 현탁액을 회전 원반에 의한 원심 분무 또는 압력 노즐에 의한 가압 분무에 의해 미세한 미스트상으로 하고, 이것을 건조 매체 중 (예를 들어 가열된 공기 또는 질소 가스) 에 분출시킴으로써, 비정질의 분상의 건조물로서 얻을 수 있다. 분무 건조법에 있어서, 건조 매체의 온도는, 예를 들어, 50 ∼ 120 ℃, 바람직하게는 50 ∼ 90 ℃ 이다. 상기 건조 매체는, 일정 방향으로 유동시키고 있어도 되며, 예를 들어, 0.1 ∼ 0.6 ㎥/min 의 풍량으로 하여 유동시킬 수 있다.
분무 건조법에서 사용되는 용매로는, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, tert-부틸알코올 등의 탄소수가 1 ∼ 6 인 알코올을 포함하는 알코올류, 테트라하이드로푸란 (THF) 등의 에테르류, 아세토니트릴, 및 물 등을 들 수 있고, 이들 용매를 1 종 단독 또는 2 종 이상의 혼합 용매로 하여 사용할 수 있다. 그 중에서도, 에탄올, 테트라하이드로푸란 및 이들 용매와 물의 혼합 용매가 바람직하다.
일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염의 비정질의 제조 방법의 별법으로는, 동결 건조법을 들 수 있다. 보다 구체적으로는, 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염을 용매에 용해시킨 후, 용액을 동결 건조시킴으로써, 제조할 수도 있다.
동결 건조법에서 사용되는 용매로는, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, tert-부틸알코올 등의 탄소수가 1 ∼ 6 인 알코올을 포함하는 알코올류 ; 테트라하이드로푸란 등의 에테르류 ; 아세토니트릴 등의 니트릴류 ; 및 물 등을 들 수 있고, 이들 용매를 1 종 단독 또는 2 종 이상의 혼합 용매로 하여 사용할 수 있다.
일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염의 비정질의 입자경은 특별히 제한되지 않지만, 발명의 효과의 점이나 제제화의 관점에서, 예를 들어, 체적 평균 입자경 (D50) 으로서, 20 ㎛ 이하, 바람직하게는 1 ∼ 15 ㎛, 보다 바람직하게는 1 ∼ 10 ㎛, 더욱 바람직하게는 1.5 ∼ 5 ㎛, 가장 바람직하게는 2 ∼ 5 ㎛ 를 들 수 있다.
또한, 상기 체적 평균 입자경 (D50) 의 측정은, 통상적으로, 예를 들어 측정 시료를 물, 또는 에탄올 등의 용매에 분산시키고, 레이저 회절법에 의해 입자경 분포를 측정함으로써 실시할 수 있다. 상기 측정 시료는 초음파를 조사하거나 함으로써 용매에 분산시켜도 된다. 상기 입자경 분포는, 입자경 분포 측정 장치 (예를 들어, 시마즈 (Shimadzu) 레이저 회절식 입자경 분포 측정 장치 SALD-2200 등) 에 의해 측정할 수 있다. 얻어진 입자경 분포의 결과로부터 체적 평균 입자경 (D50) 을 구할 수 있다. 또, 데이터 수집 및 분석을 위해 시판되는 소프트웨어 (예를 들어, Shimadzu WingSALD-2200 version 1.02 등) 를 사용할 수 있다.
본 발명의 의약 조성물에는, 필요에 따라 의약적으로 허용될 수 있는 첨가제를 배합할 수 있으며, 예를 들어 결합제, 붕괴제, 부형제, 활택제 등을 적절히 조합하여 필요량 배합함으로써, 본 발명의 의약 조성물을 제조할 수 있다.
상기 결합제로는, 메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이프로멜로오스, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 한천, 알긴산, 알긴산나트륨, 부분 비누화 폴리비닐알코올, 풀루란, 부분 α 화 전분, 덱스트린, 잔탄검, 및 아라비아 고무 분말 등을 들 수 있다. 이것들은 단독이어도 되고, 2 종 이상의 혼합물이어도 된다. 그 중에서도, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이프로멜로오스, 또는 폴리비닐피롤리돈 등이 바람직하다.
상기 붕괴제로는, 예를 들어, 결정 셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 (카르멜로오스라고도 한다), 크로스카르멜로오스나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 저치환도 하이드록시프로필셀룰로오스, 크로스포비돈, 하이드록시프로필 스타치, 전분, 부분 α 화 전분, 및 전분 글리콜산나트륨 등을 들 수 있다. 이것들은 단독이어도 되고, 2 종 이상의 혼합물이어도 된다. 그 중에서도, 크로스카르멜로오스나트륨, 전분 글리콜산나트륨, 또는 크로스포비돈 등이 바람직하고, 크로스포비돈 등이 보다 바람직하다. 사용되는 붕괴제의 배합량은, 예를 들어, 유효 성분을 포함하는 입자의 전체 중량에 대하여, 5 ∼ 30 중량％ 가 바람직하고, 5 ∼ 15 중량％ 가 보다 바람직하다. 또, 정제에 배합하는 경우에는, 유효 성분을 포함하는 타정용 과립의 전체 중량에 대하여, 1 ∼ 10 중량％ 가 바람직하고, 2 ∼ 6 중량％ 가 보다 바람직하다.
상기 부형제는, 의약 제제의 혼련 공정, 조립 (造粒) 공정 또는 조립 후말 공정 중 어느 때에도 배합할 수 있다. 상기 부형제로는, 결정 셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 저치환도 하이드록시프로필셀룰로오스, 및 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 (하이프로멜로오스라고도 한다) 등의 셀룰로오스류, 옥수수 전분, 감자 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 부분 α 화 전분, 및 하이드록시프로필 스타치 등의 전분류, 포도당, 젖당, 백당, 정제 백당, 분당, 트레할로오스, 덱스트란, 및 덱스트린 등의 당류, D-만니톨, 자일리톨, 소르비톨, 및 에리트리톨 등의 당알코올류, 글리세린 지방산 에스테르, 메타규산알루민산마그네슘, 합성 하이드로탈사이트, 무수 인산칼슘, 침강 탄산칼슘, 규산칼슘, 인산수소칼슘 수화물, 및 탄산수소나트륨 등의 무기염 등을 들 수 있고, 결정 셀룰로오스 등이 바람직하다.
상기 활택제로는, 스테아르산, 푸마르산스테아릴나트륨, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 자당 지방산 에스테르, 폴리에틸렌글리콜, 경질 무수 규산, 경화유, 글리세린 지방산 에스테르, 및 탤크 등을 들 수 있다. 이것들은 단독이어도 되고, 2 종 이상의 혼합물이어도 된다. 그 중에서도, 푸마르산스테아릴나트륨, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 또는 자당 지방산 에스테르 등이 바람직하다.
또, 상기 의약 조성물에 있어서, 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염을 장용성 고분자와 혼합하여 사용함으로써, 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염의 과포화 용액으로부터의 재결정화가 억제될 수 있다. 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염과 장용성 고분자가 혼합되어 있을 때에는, 그것들이 균일하게 혼합되어 있는 것이 바람직하다. 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염과 상기 장용성 고분자의 중량비는, 1 : 0.5 ∼ 1 : 10, 바람직하게는 1 : 1 ∼ 1 : 5, 보다 바람직하게는 1 : 2 ∼ 1 : 5, 더욱 바람직하게는 1 : 1 ∼ 1 : 4 를 예시할 수 있다.
상기 장용성 고분자로는, 상기 코팅용의 장용성 고분자를 들 수 있고, 셀룰로오스계 폴리머 등이 바람직하고, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트 등이 보다 바람직하다.
또한, 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염과 장용성 고분자의 혼합시, 상기 의약적으로 허용될 수 있는 첨가제를 적절히 배합할 수 있다.
＜장용성 제제＞
본 발명에 관련된 의약 조성물은, 장용성 제제인 것이 바람직하다.
본 발명에 관련된「장용성 제제」란, 유효 성분의 위 내에서의 분해를 방지하거나, 또는 유효 성분을 위 내에서 방출하지 않고, 주로 소장 내에서 방출하도록 설계된 제제이다. 장용성 제제 그 자체는 일본 약국방에 기재되어 있다. 장용성 제제로는, 정제, 과립제, 세립제 및 캡슐제 등의 제형이 알려져 있다. 이들 제형의 제법으로는, (i) 유효 성분, 혹은 유효 성분 및 의약적으로 허용될 수 있는 첨가제를 장용성 고분자로 코팅한 장용성 과립을 제조하고, 이것을 함유하는, 정제, 과립제, 세립제, 혹은 캡슐제로 하는 방법, (ii) 유효 성분 및 의약적으로 허용될 수 있는 첨가제를 함유하는, 정제, 과립제, 세립제, 혹은 캡슐제를 제조하고, 이들 제제를 장용성 고분자로 코팅하는 방법, 또는 (iii) 장용성의 기제로 이루어지는 하드 캡슐에 유효 성분, 혹은 유효 성분 및 의약적으로 허용될 수 있는 첨가제를 수용하는 방법 등을 들 수 있다.
즉, 본 발명에 관련된 장용성 제제로는, (i) 유효 성분, 혹은 유효 성분 및 의약적으로 허용될 수 있는 첨가제를 장용성 고분자로 코팅한 장용성 과립을 함유하는, 정제, 과립제, 세립제, 혹은 캡슐제, (ii) 장용성 고분자로 코팅된, 유효 성분 및 의약적으로 허용될 수 있는 첨가제를 함유하는, 정제, 과립제, 세립제, 혹은 캡슐제, 또는 (iii) 장용성의 기제로 이루어지는 하드 캡슐에 유효 성분, 혹은 유효 성분 및 의약적으로 허용될 수 있는 첨가제가 수용된 하드 캡슐제 등을 들 수 있다.
상기 장용성의 기제는, 그 자체 공지된 장용성 고분자로 구성되는 기제를 의미하며, 당해 장용성 고분자로는, 후술하는 코팅용의 장용성 고분자로서 예시한 장용성 고분자를 들 수 있다.
본 발명에서 사용되는 코팅용의 장용성 고분자로는, 메타크릴산 코폴리머 L, 메타크릴산 코폴리머 S (예를 들어, Eudragit (등록 상표) L100, Eudragit (등록 상표) S100, Evonik 사 제조), 메타크릴산 코폴리머 LD (예를 들어, Eudragit (등록 상표) L100-55, Eudragit (등록 상표) L30D-55, Evonik 사 제조), 아크릴산메틸·메타크릴산메틸·메타크릴산 코폴리머 (예를 들어, Eudragit (등록 상표) FS30D, Evonik 사 제조) 등의 장용성의 메타크릴산 코폴리머, 하이프로멜로오스 (하이드록시프로필메틸셀룰로오스라고도 한다), 하이프로멜로오스아세트산에스테르숙신산에스테르 (신에츠 화학사 제조, HPMCAS 로 약기하는 경우가 있다), 하이프로멜로오스프탈산에스테르 (신에츠 화학사 제조, HPMCP 로 약기하는 경우가 있다), 카르복시 메틸에틸셀룰로오스 (프로인트 산업 주식회사 제조, CMEC 로 약기하는 경우가 있다) 및 셀라세페이트 (셀룰로오스아세테이트프탈레이트라고도 한다) 등의 장용성의 셀룰로오스계 폴리머 및 폴리비닐알코올아세테이트프탈레이트 (컬러콘사 제조) 등의 장용성의 비닐알코올계 폴리머를 들 수 있지만, 장용성의 셀룰로오스계 폴리머 등이 바람직하다. 그 중에서도, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트가 바람직하다.
상기 장용성 과립은 공지된 방법에 따라서 제조할 수 있다. 예를 들어, 전동 유동층 조립 및 유동 조립 등의 유동 조립법, 원심 전동 조립법 등의 전동 조립법, 또는 교반 조립법 등에 의해 과립을 제조한 후, 장용성 코팅액으로 피복하고 건조시킴으로써 제조할 수 있다.
상기 장용성 코팅액은, 상기 장용성 고분자를 용매에 첨가하고, 필요에 따라 용매를 농축시키는 방법 등에 의해 조제할 수 있다. 장용성 코팅액의 조제에 사용되는 용매로는, 물, 혹은 메탄올 및 에탄올 등의 알코올계 용매, 또는 이것들의 혼합액 등을 들 수 있다. 필요에 따라, 결합제, 가소제, 피복 기제, 계면 활성제 및 부형제 등의 의약적으로 허용될 수 있는 첨가제를 적절히 배합할 수 있다. 용매의 양은 특별히는 제한되지 않지만, 용해물의 전체 중량 (즉, 상기 장용성 고분자 및 의약적으로 허용될 수 있는 첨가제의 전체 중량) 에 대하여 3 ∼ 10 배량 사용할 수 있다.
상기 장용성 고분자로 코팅된, 유효 성분 및 의약적으로 허용될 수 있는 첨가제를 함유하는, 정제, 과립제, 세립제, 또는 캡슐제는, 유효 성분 및 의약적으로 허용될 수 있는 첨가제를 함유하는, 정제, 과립제, 세립제, 또는 캡슐제를 공지된 방법에 따라서 제조하고, 얻어진 이들 제제를 상기 장용성 코팅액으로 피복하고 건조시킴으로써 제조할 수 있다.
장용성의 기제로 이루어지는 하드 캡슐로는 시판되는 것을 사용할 수 있으며, 예를 들어 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트를 포함하는 장용성의 기제로 이루어지는 하드 캡슐을 사용할 수 있고, 보다 구체적으로는, Vcaps (등록 상표) Enteric (캡슈겔사 제조) 등을 사용할 수 있다.
본 발명에 관련된 장용성 제제에는, 필요에 따라 의약적으로 허용될 수 있는 첨가제를 배합할 수 있으며, 예를 들어 결합제, 붕괴제, 부형제, 활택제 등을 적절히 조합하여 필요량 배합함으로써, 본 발명의 의약 조성물을 제조할 수 있다. 상기「의약적으로 허용될 수 있는 첨가제」로는, 상기 의약 조성물에서 예시한 의약적으로 허용될 수 있는 첨가제를 예시할 수 있다.
본 발명이 제공하는 장용성 제제는, 생체 내에 있어서 높은 흡수성을 나타낼 수 있다.
＜고체 분산체＞
본 발명의 의약 조성물은, 추가로 하이프로멜로오스 유도체를 포함하는 고체 분산체를 포함하는 의약 조성물이어도 된다.
본 발명에 관련된「하이프로멜로오스 유도체」란, 하이프로멜로오스 그 자체 (HPMC 로 약기하는 경우가 있다), 및 하이프로멜로오스의 유기산 에스테르를 나타낸다. 하이프로멜로오스는, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스라고도 칭해지며, 셀룰로오스의 메틸기 및 하이드록시프로필기와의 혼합 에테르이다. 하이프로멜로오스와 에스테르를 형성하는 유기산으로는, 아세트산, 숙신산 또는 프탈산 등을 들 수 있다. 본 발명에 관련된 하이프로멜로오스는, 상기 유기산에서 선택되는 1 또는 2 이상의 유기산과 에스테르를 형성해도 된다.
본 발명에서 사용되는 하이프로멜로오스 유도체로는, 예를 들어, 하이프로멜로오스, 하이프로멜로오스아세트산에스테르숙신산에스테르 (HPMCAS 로 약기하는 경우가 있다), 하이프로멜로오스프탈산에스테르 (HPMCP 로 약기하는 경우가 있다) 등을 들 수 있고, 바람직하게는 하이프로멜로오스아세트산에스테르숙신산에스테르, 하이프로멜로오스프탈산에스테르이다.
본 발명에 관련된 하이프로멜로오스로는, 1 모노머 단위당의 치환 비율이, 메톡시기에 대해 28 ∼ 30 ％, 하이드록시프로폭시기에 대해 7 ∼ 12 ％ 인 하이프로멜로오스가 예시된다.
본 발명에 관련된 하이프로멜로오스아세트산에스테르숙신산에스테르로는, 1 모노머 단위당의 치환 비율이, 메톡시기에 대해 20 ∼ 26 ％, 바람직하게는 21 ∼ 25 ％ 이고, 하이드록시프로폭실기에 대해 5 ∼ 10 ％, 바람직하게는 5 ∼ 9 ％ 이고, 아세틸기에 대해 5 ∼ 14 ％, 바람직하게는 7 ∼ 11 ％ 이고, 숙시노일기에 대해 4 ∼ 18 ％, 바람직하게는 10 ∼ 14 ％ 인 하이프로멜로오스아세트산에스테르숙신산에스테르가 예시된다. 본 발명에 관련된 하이프로멜로오스프탈산에스테르로는, 1 모노머 단위당의 치환 비율이, 메톡시기에 대해 18 ∼ 24 ％ 이고, 하이드록시프로폭시기에 대해 5 ∼ 10 ％, 카르복시벤조일기에 대해 21 ∼ 35 ％ 인 하이프로멜로오스프탈산에스테르가 예시된다.
상기 하이프로멜로오스 유도체에 있어서의, 메톡시기, 하이드록시프로폭시기, 아세틸기, 숙시노일기 또는 카르복시벤조일기 등의 함유량은, 제 17 개정 일본 약국방에서 규정되어 있는 하이프로멜로오스, 하이프로멜로오스아세트산에스테르숙신산에스테르 및 하이프로멜로오스프탈산에스테르의 치환도의 측정 방법에 준거한 방법으로 측정할 수 있다.
본 발명에 관련된 하이프로멜로오스 유도체의 점도로는, 본 발명의 효과를 갖는 한 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 2.4 ∼ 204 mPa·s 를 들 수 있고, 2.4 ∼ 3.6 mPa·s 가 바람직하다.
본 발명에 관련된 하이프로멜로오스 유도체의 점도는, 제 17 개정 일본 약국방에서 규정되어 있는 하이프로멜로오스, 하이프로멜로오스아세트산에스테르숙신산에스테르 및 하이프로멜로오스프탈산에스테르의 점도의 측정 방법에 준거한 방법으로 측정할 수 있다.
일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염과 하이프로멜로오스 유도체의 중량비는, 1 : 0.1 ∼ 1 : 25 의 범위에서 적절히 조정할 수 있다. 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염과 하이프로멜로오스 유도체의 중량비의 하나의 예는, 1 : 0.1 ∼ 1 : 10 이고, 다른 예는, 1 : 0.1 ∼ 1 : 4 이고, 또 다른 예는, 1 : 1 ∼ 1 : 10 이고, 추가로 다른 예는, 1 : 2 ∼ 1 : 5 이고, 추가로 또 다른 예는, 1 : 3 ∼ 1 : 4 이다.
본 발명의 하나의 실시양태로는, 2-(3-시아노-4-페녹시페닐)-7-하이드록시티아졸로[5,4-d]피리미딘 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염과 하이프로멜로오스 유도체의 중량비가, 1 : 0.1 ∼ 1 : 25 이고, 다른 실시양태로는, 1 : 0.1 ∼ 1 : 10 이고, 또 다른 실시양태로는 1 : 0.1 ∼ 1 : 4 이고, 또 다른 실시양태로는, 1 : 1 ∼ 1 : 10 이고, 추가로 다른 실시양태로는, 1 : 2 ∼ 1 : 5 이고, 추가로 또 다른 실시양태로는, 1 : 3 ∼ 1 : 4 인 고체 분산체를 들 수 있다.
「고체 분산체」란, 적어도 2 개의 성분을 포함하는 고체의 계로서, 상기 적어도 2 개의 성분이 균일하게 혼합된 계를 형성하고 있는 고체의 조성물을 의미한다. 또, 상기 고체 분산체에 있어서, 적어도 1 개의 성분은, 통상적으로, 상기 계의 전체에 걸쳐서 분산되어 있다.
따라서, 본 발명에 관련된「고체 분산체」의 하나의 실시양태는, 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염과, 하이프로멜로오스 유도체를 포함하고, 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염 및 하이프로멜로오스 유도체가 균일하게 혼합된 계를 형성하고 있는 고체의 조성물이다.
본 발명에 관련된「고체 분산체」의 다른 실시양태는, 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염이, 하이프로멜로오스 유도체의 전체에 걸쳐서 분산된 계를 형성하고 있는 고체의 조성물이다. 이 경우, 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염이 분산질로서 분산상을 구성하고, 하이프로멜로오스 유도체가 분산매로서 연속상을 구성하고 있다.
본 발명에 관련된「고체 분산체」는, 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염, 하이프로멜로오스 유도체, 및 원하는 바에 따라 의약적으로 허용될 수 있는 첨가제로 구성되어 있다. 원하는 바에 따라 함유되는 의약적으로 허용될 수 있는 첨가제로는, 예를 들어 계면 활성제, pH 조정제, 당류 및 가소제 등에서 선택되는 첨가제가 예시된다. 이것들은 적절히 조합하여, 본 발명에 관련된 고체 분산체에 필요량 배합할 수 있다.
사용할 수 있는 계면 활성제로는, 비스-(2-에틸헥실)술포숙신산나트륨 (도큐세이트나트륨), 브롬화알킬트리메틸암모늄 (예를 들어 브롬화세틸트리메틸암모늄 (세트리미드)) 과 같은 양이온성 계면 활성제, 라우릴황산나트륨과 같은 음이온성 계면 활성제, 폴리옥시에틸렌소르비탄 (예를 들어 트윈 (TweenTM 20, 40, 60, 80 또는 85)), 소르비탄 지방산 에스테르 (예를 들어, SpanTM 20, 40, 60, 80 또는 85) 와 같은 비이온성 계면 활성제를 들 수 있다.
사용할 수 있는 pH 조정제로는, 숙신산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 아스파르트산 등의 산, 수산화나트륨이나 산화마그네슘, 이산화규소, 탄산수소나트륨, L-아르기닌 등의 알칼리를 사용할 수 있다.
사용할 수 있는 당류로는, 젖당, 백당, 포도당, 과당, 자당, 말토오스 (맥아당), 환원 맥아당, 말티톨, 만니톨, 에리트리톨, 소르비톨, 자일리톨 등을 들 수 있다.
사용할 수 있는 가소제로는, 시트르산트리에틸, 폴리에틸렌글리콜, 트리아세틴 등을 들 수 있다.
본 발명에 관련된「고체 분산체」는, 상기 의약적으로 허용될 수 있는 첨가제를 포함하고 있지 않아도 되지만, 그것들을 포함하는 경우에는, 예를 들어, 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염과 상기 계면 활성제의 중량비는, 1 : 0.01 ∼ 1 : 2, 보다 바람직하게는 1 : 0.02 ∼ 1 : 1.5, 더욱 바람직하게는 1 : 0.03 ∼ 1 : 1.2 이고, 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염과 상기 pH 조정제의 중량비는, 1 : 0.01 ∼ 1 : 2, 보다 바람직하게는 1 : 0.02 ∼ 1 : 1.5, 더욱 바람직하게는 1 : 0.03 ∼ 1 : 1.2 이고, 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염과 상기 당류의 중량비는, 1 : 0.02 ∼ 1 : 20, 보다 바람직하게는 1 : 0.15 ∼ 1 : 10 이고, 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염과 상기 가소제의 중량비는, 1 : 0.02 ∼ 1 : 20, 보다 바람직하게는 1 : 0.15 ∼ 1 : 10 이다.
본 발명에 관련된「고체 분산체」에 있어서, 상기 의약적으로 허용될 수 있는 첨가제는, 고체 분산체의 분산상을 구성해도 되고, 연속상을 구성해도 된다.
본 발명에 관련된「고체 분산체」에 있어서, 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염은, 그 일부 또는 전부가 비정질로서 존재하는 것이 바람직하다.
본 발명에 관련된 고체 분산체는, 그 자체 공지된 방법으로 제조할 수 있으며, 예를 들어, 혼합 분쇄법 (메카노케미컬법), 용매법, 용융법, 가열 혼련 용융법 등을 사용하여 제조할 수 있다.
여기서, 혼합 분쇄법이란, 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염과, 하이프로멜로오스 유도체와, 원하는 바에 따라 의약적으로 허용될 수 있는 첨가제를 혼합한 후, 볼 밀, 해머 밀 등의 혼합기 및 분쇄기를 사용하여 통상적인 방법으로 실시할 수 있다. 용매법이란, 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염 및 하이프로멜로오스 유도체, 그리고 원하는 바에 따라 의약적으로 허용될 수 있는 첨가제를 용매 (유기 용매, 물 또는 그 혼액) 에 용해 또는 현탁시키고, 그 후, 상기 용매를 제거하여 고체 분산체를 석출시키거나, 또는 상기 용매 중, 고체 분산체를 석출시키는 방법을 말한다.
용매는, 분무법 (실시양태에 따라, 유동층법, 분무 건조법 (스프레이 드라이법이라고도 한다), 전동층법, 교반법, 또는 초임계법 등으로 분류할 수 있다), 여과법, 이배퍼레이션법, 동결 건조법 등의 방법에 의해 제거할 수 있고, 바람직하게는 분무법을 들 수 있고, 그 중 분무 건조법이 특히 바람직하다.
본 발명에 관련된 고체 분산체를 제조하는 데에 있어서 사용할 수 있는 용매는, 의약적으로 허용될 수 있는 용매가 바람직하며, 예를 들어, 에탄올, 메탄올, 2-프로판올, 아세톤, 2-부타논, 메틸이소부틸케톤, 테트라하이드로푸란 (THF), 테트라하이드로피란, 1,4-디옥산, 디에틸에테르, 톨루엔, 아세토니트릴, 염화메틸렌, 클로로포름, 아세트산메틸, 아세트산에틸, 아세트산부틸, 아세트산, 포름산, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭사이드 등을 들 수 있다.
이들 용매 중, 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염, 및 원하는 바에 따라 배합되는 의약적으로 허용될 수 있는 첨가제는 용해되어 있는 쪽이 바람직하다.
분무 건조법에 있어서는, 그 자체 공지된 방법에 의해 고체 분산체를 제조할 수 있으며, 예를 들어, 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염 및 하이프로멜로오스 유도체, 그리고 원하는 바에 따라 의약적으로 허용될 수 있는 첨가제를 상기 용매에 첨가하여 용액 또는 현탁액으로 하고, 상기 용액 또는 현탁액을 회전 원반에 의한 원심 분무 혹은 압력 노즐에 의한 가압 분무에 의해 미세한 미스트상으로 하고, 이것을 건조 매체 중 (가열된 공기 또는 질소 가스) 에 분출시켜, 분상의 건조물로서, 고체 분산체를 얻을 수 있다.
분무 건조법에 있어서, 건조 매체의 온도는, 예를 들어, 50 ∼ 120 ℃, 바람직하게는 50 ∼ 90 ℃ 이다. 상기 건조 매체는, 일정 방향으로 유동시키고 있어도 되며, 예를 들어, 0.1 ∼ 0.6 ㎥/min 의 풍량으로 하여 유동시킬 수 있다.
용매법에 있어서 석출시키는 방법은 공침법이 바람직하고, 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염 및 하이프로멜로오스 유도체, 그리고 원하는 바에 따라 의약적으로 허용될 수 있는 첨가제를 용매에 용해 또는 현탁시키고, 용해된 상기 화합물 (I) 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염 및 하이프로멜로오스 유도체, 그리고 원하는 바에 따라 첨가되는 의약적으로 허용될 수 있는 첨가제가 불용인 용매의 첨가나, 온도의 저하 등으로 용해 농도를 낮추는 것에 의해 석출시킴으로써 고체 분산체를 얻을 수 있다.
용융법이란, 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염 및 하이프로멜로오스 유도체, 그리고 원하는 바에 따라 의약적으로 허용될 수 있는 첨가제를 하이프로멜로오스 유도체의 융점 또는 연화점 이상으로 가열하여 교반하거나 함으로써, 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염 및 원하는 바에 따라 첨가되는 의약적으로 허용될 수 있는 첨가제를, 하이프로멜로오스 유도체에 용해 또는 분산시키고, 이어서 급랭시키는 방법을 말한다. 그 때, 원하는 바에 따라 시트르산트리에틸, 폴리에틸렌글리콜, 트리아세틴 등의 가소제나 계면 활성제 등의 첨가제를 추가로 첨가할 수 있다. 제조는, 가열 장치가 형성된 교반 조립기를 사용하여 실시할 수 있다.
가열 혼련 용융법이란, 가열 장치를 구비한 압출기, 예를 들어 2 축 익스트루더 등에 의해, 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염 및 하이프로멜로오스 유도체, 그리고 원하는 바에 따라 의약적으로 허용될 수 있는 첨가제를 가열·가압하에서 혼합하여, 고체 분산체를 얻는 방법을 말하며, 얻어지는 플라스틱형의 고체 분산체를 분쇄기를 사용하여 분쇄함으로써 고체 분산체의 분말을 얻을 수 있다.
상기 제조 방법에 의해 제조한 본 발명에 관련된 고체 분산체는, 공지된 방법에 의해, 임의의 입자경을 갖는 고체 분산체의 입자로 할 수 있고, 상기 고체 분산체의 입자를, 그대로 산제 또는 과립제로서 사용할 수 있다.
본 발명에 관련된 고체 분산체를 함유하는 의약 조성물은, 상기 고체 분산체와, 의약적으로 허용될 수 있는 첨가제를 포함하고, 의약적으로 허용될 수 있는 첨가제로서, 예를 들어 결합제, 붕괴제, 부형제, 활택제 등을 적절히 조합하여 필요량 배합함으로써, 본 발명의 의약 조성물을 제조할 수 있다. 상기「의약적으로 허용될 수 있는 첨가제」로는, 상기 의약 조성물에서 예시한 의약적으로 허용될 수 있는 첨가제를 예시할 수 있다.
본 발명에 관련된 고체 분산체를 함유하는 의약 조성물은, 그 자체 공지된 제제화 공정에 제공함으로써, 정제, 캡슐제, 과립제, 산제 등의 고형 제제, 또는 주사제 등의 액상 제제로 제제화하여 제공할 수 있다. 또한, 상기 주사제는, 본 발명의 의약 조성물을 고형 제제로서 제공하고, 용시 (用時) 에 주사제로 조제하여 사용하는 형태여도 된다.
본 발명은 타정 장애의 억제 효과도 갖는 점에서, 특히 고형 제제가 정제인 경우가 바람직하다. 또, 이들 고형 제제는, 원하는 바에 따라 코팅을 실시할 수 있다.
본 발명에 관련된 고체 분산체를 함유하는 의약 조성물에 있어서의 고체 분산체의 함량은, 의약 조성물의 총 중량에 대하여, 10 ∼ 95 중량％, 바람직하게는 30 ∼ 90 중량％ 여도 되고, 보다 바람직하게는 60 ∼ 85 중량％ 여도 된다.
본 발명이 제공하는 고체 분산체는, 생체 내에 있어서의 높은 흡수성과 보존 안정성을 나타낼 수 있다.
본 발명에 관련된 의약 조성물은, 제제의 기술 분야에 있어서의 통상적인 방법에 따라서, 정제, 캡슐제, 과립제, 산제, 점안제, 함수제, 연고제, 크림제, 겔제, 습포제, 첩부제, 리니먼트제, 테이프제, 파프제, 주사제, 또는 좌약 등의 적절한 제형의 의약으로서 제조할 수 있다.
상기 제제 중, 예를 들어, 연고제는, 그 자체 공지된 처방에 의해 제조할 수 있다. 예를 들어, 1 종 또는 2 종 이상의 유효 성분을 기제에 배산, 또는 용융시켜 제조할 수 있다. 연고 기제는, 그 자체 공지된 연고 기제에서 선택된다. 예를 들어, 고급 지방산 또는 고급 지방산 에스테르 (예를 들어, 아디프산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 올레산, 아디프산에스테르, 미리스트산에스테르, 팔미트산에스테르, 스테아르산에스테르, 올레산에스테르 등), 납 (蠟) 류 (예를 들어, 밀랍, 경랍, 세레신 등), 계면 활성제 (예를 들어, 폴리옥시에틸렌알킬에테르인산에스테르 등), 고급 알코올 (예를 들어, 세탄올, 스테아릴알코올, 세토스테아릴알코올 등), 실리콘유 (예를 들어, 디메틸폴리실록산 등), 탄화수소류 (예를 들어, 친수 바셀린, 백색 바셀린, 정제 라놀린, 유동 파라핀 등), 글리콜류 (예를 들어, 에틸렌글리콜, 디에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 마크로골 등), 식물유 (예를 들어, 피마자유, 올리브유, 참깨유, 테레핀유 등), 동물유 (예를 들어, 밍크유, 난황유, 스쿠알란, 스쿠알렌 등), 물, 흡수 촉진제, 또는 발진 방지제에서 선택되는, 1 종 또는 2 종 이상의 기제를 혼합하여 사용할 수 있다. 또한, 보습제, 보존제, 안정화제, 항산화제, 또는 착향제 등을 포함하고 있어도 된다.
본 발명이 제공하는 의약 조성물은, 세포 내 ATP 의 증강이 필요한 환자, 보다 구체적으로는, ATP 관련 안질환에 걸리거나, 혹은 걸릴 우려가 있는 인간 또는 그 밖의 포유 동물에게 경구적 또는 비경구적으로 투여할 수 있다. 본 발명에 있어서,「ATP 관련 안질환」이란, 안구 내의 ATP 농도를 높임으로써, 치료 또는 예방이 가능한 질환을 의미한다. 이와 같은 질환으로는, 망막 또는 시신경의 장애를 초래하는 질환 등을 들 수 있다. 망막의 장애로는, 망막 디스트로피 (망막 색소 변성, 추체 간체 디스트로피, 오구치병, 백점상 안저, 색소성 방정맥 망막 맥락막 위축, 및 레버 선천맹 등), 황반 디스트로피 (추체 디스트로피, 스타르가르트병, 및 베스트병 등), 유리체 망막 디스트로피 (가족성 삼출성 유리체 망막증, Wagner 증후군, 및 Stickler 증후군 등), 맥락막 디스트로피 (중심성 윤문상 맥락막 디스트로피, 코로이데레미아, 및 뇌회상 맥락막 디스트로피 등), 포도막염에 속발된 망막 변성, 그리고 약제성 (클로로퀸 등) 의 망막 장애를 포함하는 망막의 변성 질환 ; 망막의 혈류 장애에 수반되는 망막 장애 (망막 정맥 폐색증, 망막 동맥 폐색증, 고혈압 망막증, 당뇨병 망막증, 및 신성 망막증 등) ; 망막 색소 상피의 장애 (가령 황반 변성, 중심성 장액성 망맥락막증, 망막 백점 증후군, 및 망막 색소 선조 등) ; 망막 박리에 수반되는 망막 장애 (황반부에 이르는 열공원성 망막 박리, 황반원공, 망막 분리증, 삼출성 망막 박리, 증식성 유리체 망막증, 및 강도 근시에 수반되는 망막 박리 등) 를 들 수 있고, 시신경의 장애로는, 녹내장, 시신경염, 허혈성 시신경증, 압박성 시신경증, 비성 시신경증, 탈수성 질환 (다발성 경화증을 대표로 한다), 중독성 시신경 장애 (에탐부톨, 메탄올, 시너 등) 를 들 수 있다. 또한 난청을 수반하는 Usher (어셔) 증후군에 병발하는 망막 색소 변성, 다지증·비만·당뇨병·신장 기형을 수반하는 Bardet-Biedl 증후군에 병발하는 망막 색소 변성, 안검 하수나 안구 운동 장애를 합병하는 Kearns-Sayre 증후군에 병발하는 망막 색소 변성, 및 다발성 시신경염과 소뇌성 실조를 합병하는 Refsum 증후군 등에 병발하는 망막 색소 변성도 포함된다. 투여 방법은, 질환마다 적절히 선택할 수 있다. 예를 들어, ATP 관련 안질환에 대해서는 경구적으로, 예를 들어 정제를 투여하는 것이 바람직하지만, 이것에 한정되지 않는다. 본원 발명에 있어서, XOR 저해제를 경구적으로 투여하면, 생체 내에서 하이포크산틴이나 이노신량이 증대되고, 상기 하이포크산틴이나 이노신이 혈액 망막 관문을 통과하여, 상기 하이포크산틴이나 이노신이 안구에 있어서 ATP 를 증대시키는 것이 밝혀졌기 때문이다. 또, 바람직하게는, 본 발명이 제공하는 의약 조성물은, 인간에게 투여된다. 본 발명이 제공하는 의약 조성물은, 세포 내 ATP 증강용의 의약 조성물로서 유용하다.
본 발명의 하나의 실시양태는, 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염이 장용성 고분자로 코팅된 장용성 과립을 함유하는 세포 내 ATP 증강용의 의약 조성물로서, 상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염이, 세포 내 ATP 의 증강이 필요한 환자에 대하여, 1 일당 10 ∼ 320 mg, 바람직하게는 20 ∼ 320 mg, 보다 바람직하게는 40 ∼ 280 mg, 보다 바람직하게는 40 ∼ 240 mg, 보다 바람직하게는 40 ∼ 180 mg, 보다 바람직하게는 60 ∼ 140 mg, 더욱 바람직하게는 60 ∼ 120 mg 경구 투여되고, 원하는 바에 따라, 상기 경구 투여가 적어도 7 일간 계속되도록 사용되는, 상기 의약 조성물이다.
본 발명의 다른 실시양태는, 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염이 장용성 고분자로 코팅된 장용성 과립을 함유하는 세포 내 ATP 증강용의, 정제, 과립제, 세립제, 또는 캡슐제로서, 상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염이, 세포 내 ATP 의 증강이 필요한 환자에 대하여, 1 일당 10 ∼ 320 mg, 바람직하게는 20 ∼ 320 mg, 보다 바람직하게는 40 ∼ 280 mg, 보다 바람직하게는 40 ∼ 240 mg, 보다 바람직하게는 40 ∼ 180 mg, 보다 바람직하게는 60 ∼ 140 mg, 더욱 바람직하게는 60 ∼ 120 mg 경구 투여되고, 원하는 바에 따라, 상기 경구 투여가 적어도 7 일간 계속되도록 사용되는, 상기 정제, 과립제, 세립제, 또는 캡슐제이다.
본 발명의 다른 실시양태는, 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염이 장용성 고분자로 코팅된 장용성 과립을 함유하고, 원하는 바에 따라, 상기 장용성 과립 중의 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염이, 추가로 장용성 고분자와 혼합되어 있는 세포 내 ATP 증강용의 의약 조성물로서, 상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염이, 세포 내 ATP 의 증강이 필요한 환자에 대하여, 1 일당 10 ∼ 320 mg, 바람직하게는 20 ∼ 320 mg, 보다 바람직하게는 40 ∼ 280 mg, 보다 바람직하게는 40 ∼ 240 mg, 보다 바람직하게는 40 ∼ 180 mg, 보다 바람직하게는 60 ∼ 140 mg, 더욱 바람직하게는 60 ∼ 120 mg 경구 투여되고, 원하는 바에 따라, 상기 경구 투여가 적어도 7 일간 계속되도록 사용되는, 상기 의약 조성물이다.
본 발명의 다른 실시양태는, 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염이 장용성 고분자로 코팅된 장용성 과립을 함유하고, 원하는 바에 따라, 상기 장용성 과립 중의 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염이, 추가로 장용성 고분자와 혼합되어 있는 세포 내 ATP 증강용의, 정제, 과립제, 세립제, 또는 캡슐제로서, 상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염이, 세포 내 ATP 의 증강이 필요한 환자에 대하여, 1 일당 10 ∼ 320 mg, 바람직하게는 20 ∼ 320 mg, 보다 바람직하게는 40 ∼ 280 mg, 보다 바람직하게는 40 ∼ 240 mg, 보다 바람직하게는 40 ∼ 180 mg, 보다 바람직하게는 60 ∼ 140 mg, 더욱 바람직하게는 60 ∼ 120 mg 경구 투여되고, 원하는 바에 따라, 상기 경구 투여가 적어도 7 일간 계속되도록 사용되는, 상기 정제, 과립제, 세립제, 또는 캡슐제이다.
본 발명의 다른 실시양태는, 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염 및 의약적으로 허용될 수 있는 첨가제가 장용성 고분자로 코팅된 장용성 과립을 함유하는 세포 내 ATP 증강용의 의약 조성물로서, 상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염이, 세포 내 ATP 의 증강이 필요한 환자에 대하여, 1 일당 10 ∼ 320 mg, 바람직하게는 20 ∼ 320 mg, 보다 바람직하게는 40 ∼ 280 mg, 보다 바람직하게는 40 ∼ 240 mg, 보다 바람직하게는 40 ∼ 180 mg, 보다 바람직하게는 60 ∼ 140 mg, 더욱 바람직하게는 60 ∼ 120 mg 경구 투여되고, 원하는 바에 따라, 상기 경구 투여가 적어도 7 일간 계속되도록 사용되는, 상기 의약 조성물이다.
본 발명의 다른 실시양태는, 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염 및 의약적으로 허용될 수 있는 첨가제가 장용성 고분자로 코팅된 장용성 과립을 함유하는 세포 내 ATP 증강용의, 정제, 과립제, 세립제, 또는 캡슐제로서, 상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염이, 세포 내 ATP 의 증강이 필요한 환자에 대하여, 1 일당 10 ∼ 320 mg, 바람직하게는 20 ∼ 320 mg, 보다 바람직하게는 40 ∼ 280 mg, 보다 바람직하게는 40 ∼ 240 mg, 보다 바람직하게는 40 ∼ 180 mg, 보다 바람직하게는 60 ∼ 140 mg, 더욱 바람직하게는 60 ∼ 120 mg 경구 투여되고, 원하는 바에 따라, 상기 경구 투여가 적어도 7 일간 계속되도록 사용되는, 상기 정제, 과립제, 세립제, 또는 캡슐제이다.
본 발명의 다른 실시양태는, 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염 및 의약적으로 허용될 수 있는 첨가제가 장용성 고분자로 코팅된 장용성 과립을 함유하고, 또한 상기 장용성 과립 중의 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염 및 의약적으로 허용될 수 있는 첨가제가 추가로 장용성 고분자와 혼합되어 있는 세포 내 ATP 증강용의 의약 조성물로서, 상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염이, 세포 내 ATP 의 증강이 필요한 환자에 대하여, 1 일당 10 ∼ 320 mg, 바람직하게는 20 ∼ 320 mg, 보다 바람직하게는 40 ∼ 280 mg, 보다 바람직하게는 40 ∼ 240 mg, 보다 바람직하게는 40 ∼ 180 mg, 보다 바람직하게는 60 ∼ 140 mg, 더욱 바람직하게는 60 ∼ 120 mg 경구 투여되고, 원하는 바에 따라, 상기 경구 투여가 적어도 7 일간 계속되도록 사용되는, 상기 의약 조성물이다.
본 발명의 다른 실시양태는, 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염 및 의약적으로 허용될 수 있는 첨가제가 장용성 고분자로 코팅된 장용성 과립을 함유하고, 또한 상기 장용성 과립 중의 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염 및 의약적으로 허용될 수 있는 첨가제가 추가로 장용성 고분자와 혼합되어 있는 세포 내 ATP 증강용의, 정제, 과립제, 세립제, 또는 캡슐제로서, 상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염이, 세포 내 ATP 의 증강이 필요한 환자에 대하여, 1 일당 10 ∼ 320 mg, 바람직하게는 20 ∼ 320 mg, 보다 바람직하게는 40 ∼ 280 mg, 보다 바람직하게는 40 ∼ 240 mg, 보다 바람직하게는 40 ∼ 180 mg, 보다 바람직하게는 60 ∼ 140 mg, 더욱 바람직하게는 60 ∼ 120 mg 경구 투여되고, 원하는 바에 따라, 상기 경구 투여가 적어도 7 일간 계속되도록 사용되는, 상기 정제, 과립제, 세립제, 또는 캡슐제이다.
본 발명의 다른 실시양태는, 장용성 고분자로 코팅된, 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염 및 의약적으로 허용될 수 있는 첨가제를 함유하는 세포 내 ATP 증강용의 의약 조성물로서, 상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염이, 세포 내 ATP 의 증강이 필요한 환자에 대하여, 1 일당 10 ∼ 320 mg, 바람직하게는 20 ∼ 320 mg, 보다 바람직하게는 40 ∼ 280 mg, 보다 바람직하게는 40 ∼ 240 mg, 보다 바람직하게는 40 ∼ 180 mg, 보다 바람직하게는 60 ∼ 140 mg, 더욱 바람직하게는 60 ∼ 120 mg 경구 투여되고, 원하는 바에 따라, 상기 경구 투여가 적어도 7 일간 계속되도록 사용되는, 상기 의약 조성물이다.
본 발명의 다른 실시양태는, 장용성 고분자로 코팅된, 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염 및 의약적으로 허용될 수 있는 첨가제를 함유하는 세포 내 ATP 증강용의, 정제, 과립제, 세립제, 또는 캡슐제로서, 상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염이, 세포 내 ATP 의 증강이 필요한 환자에 대하여, 1 일당 10 ∼ 320 mg, 바람직하게는 20 ∼ 320 mg, 보다 바람직하게는 40 ∼ 280 mg, 보다 바람직하게는 40 ∼ 240 mg, 보다 바람직하게는 40 ∼ 180 mg, 보다 바람직하게는 60 ∼ 140 mg, 더욱 바람직하게는 60 ∼ 120 mg 경구 투여되고, 원하는 바에 따라, 상기 경구 투여가 적어도 7 일간 계속되도록 사용되는, 상기 정제, 과립제, 세립제, 또는 캡슐제이다.
본 발명의 다른 실시양태는, 장용성 고분자로 코팅된, 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염 및 의약적으로 허용될 수 있는 첨가제를 함유하고, 또한 상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염 및 의약적으로 허용될 수 있는 첨가제가 추가로 장용성 고분자와 혼합되어 있는 세포 내 ATP 증강용의 의약 조성물로서, 상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염이, 세포 내 ATP 의 증강이 필요한 환자에 대하여, 1 일당 10 ∼ 320 mg, 바람직하게는 20 ∼ 320 mg, 보다 바람직하게는 40 ∼ 280 mg, 보다 바람직하게는 40 ∼ 240 mg, 보다 바람직하게는 40 ∼ 180 mg, 보다 바람직하게는 60 ∼ 140 mg, 더욱 바람직하게는 60 ∼ 120 mg 경구 투여되고, 원하는 바에 따라, 상기 경구 투여가 적어도 7 일간 계속되도록 사용되는, 상기 의약 조성물이다.
본 발명의 다른 실시양태는, 장용성 고분자로 코팅된, 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염 및 의약적으로 허용될 수 있는 첨가제를 함유하고, 또한 상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염 및 의약적으로 허용될 수 있는 첨가제가 추가로 장용성 고분자와 혼합되어 있는 세포 내 ATP 증강용의, 정제, 과립제, 세립제, 또는 캡슐제로서, 상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염이, 세포 내 ATP 의 증강이 필요한 환자에 대하여, 1 일당 10 ∼ 320 mg, 바람직하게는 20 ∼ 320 mg, 보다 바람직하게는 40 ∼ 280 mg, 보다 바람직하게는 40 ∼ 240 mg, 보다 바람직하게는 40 ∼ 180 mg, 보다 바람직하게는 60 ∼ 140 mg, 더욱 바람직하게는 60 ∼ 120 mg 경구 투여되고, 원하는 바에 따라, 상기 경구 투여가 적어도 7 일간 계속되도록 사용되는, 상기 정제, 과립제, 세립제, 또는 캡슐제이다.
본 발명의 다른 실시양태는, 장용성의 기제로 이루어지는 하드 캡슐에, 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염이 수용된 세포 내 ATP 증강용의 하드 캡슐제로서, 상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염이, 세포 내 ATP 의 증강이 필요한 환자에 대하여, 1 일당 10 ∼ 320 mg, 바람직하게는 20 ∼ 320 mg, 보다 바람직하게는 40 ∼ 280 mg, 보다 바람직하게는 40 ∼ 240 mg, 보다 바람직하게는 40 ∼ 180 mg, 보다 바람직하게는 60 ∼ 140 mg, 더욱 바람직하게는 60 ∼ 120 mg 경구 투여되고, 원하는 바에 따라, 상기 경구 투여가 적어도 7 일간 계속되도록 사용되는, 상기 하드 캡슐제이다.
본 발명의 다른 실시양태는, 장용성의 기제로 이루어지는 하드 캡슐에, 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염 및 의약적으로 허용될 수 있는 첨가제가 수용된 세포 내 ATP 증강용의 하드 캡슐제로서, 상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염이, 세포 내 ATP 의 증강이 필요한 환자에 대하여, 1 일당 10 ∼ 320 mg, 바람직하게는 20 ∼ 320 mg, 보다 바람직하게는 40 ∼ 280 mg, 보다 바람직하게는 40 ∼ 240 mg, 보다 바람직하게는 40 ∼ 180 mg, 보다 바람직하게는 60 ∼ 140 mg, 더욱 바람직하게는 60 ∼ 120 mg 경구 투여되고, 원하는 바에 따라, 상기 경구 투여가 적어도 7 일간 계속되도록 사용되는, 상기 하드 캡슐제이다. 본 발명의 다른 실시양태는, 장용성의 기제로 이루어지는 하드 캡슐에, 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염이 수용되고, 또한 상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염이 추가로 장용성 고분자와 혼합되어 있는 세포 내 ATP 증강용의 하드 캡슐제로서, 상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염이, 세포 내 ATP 의 증강이 필요한 환자에 대하여, 1 일당 10 ∼ 320 mg, 바람직하게는 20 ∼ 320 mg, 보다 바람직하게는 40 ∼ 280 mg, 보다 바람직하게는 40 ∼ 240 mg, 보다 바람직하게는 40 ∼ 180 mg, 보다 바람직하게는 60 ∼ 140 mg, 더욱 바람직하게는 60 ∼ 120 mg 경구 투여되고, 원하는 바에 따라, 상기 경구 투여가 적어도 7 일간 계속되도록 사용되는, 상기 하드 캡슐제이다.
본 발명의 다른 실시양태는, 장용성의 기제로 이루어지는 하드 캡슐에, 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염 및 의약적으로 허용될 수 있는 첨가제가 수용되고, 또한 상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염 및 의약적으로 허용될 수 있는 첨가제가 추가로 장용성 고분자와 혼합되어 있는 세포 내 ATP 증강용의 하드 캡슐제로서, 상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염이, 세포 내 ATP 의 증강이 필요한 환자에 대하여, 1 일당 10 ∼ 320 mg, 바람직하게는 20 ∼ 320 mg, 보다 바람직하게는 40 ∼ 280 mg, 보다 바람직하게는 40 ∼ 240 mg, 보다 바람직하게는 40 ∼ 180 mg, 보다 바람직하게는 60 ∼ 140 mg, 더욱 바람직하게는 60 ∼ 120 mg 경구 투여되고, 원하는 바에 따라, 상기 경구 투여가 적어도 7 일간 계속되도록 사용되는, 상기 하드 캡슐제이다.
본 발명의 다른 실시양태는, 세포 내 ATP 증강에 있어서의 사용을 위한, 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염으로서, 상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염이, 세포 내 ATP 의 증강이 필요한 환자에 대하여, 1 일당 10 ∼ 320 mg, 바람직하게는 20 ∼ 320 mg, 보다 바람직하게는 40 ∼ 280 mg, 보다 바람직하게는 40 ∼ 240 mg, 보다 바람직하게는 40 ∼ 180 mg, 보다 바람직하게는 60 ∼ 140 mg, 더욱 바람직하게는 60 ∼ 120 mg 경구 투여되고, 원하는 바에 따라, 상기 경구 투여가 적어도 7 일간 계속되도록 사용되는, 상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염이다.
본 발명의 다른 실시양태는, 세포 내 ATP 증강에 있어서의 사용을 위한, 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염 및 의약적으로 허용될 수 있는 첨가제를 포함하는 의약 조성물로서, 상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염이, 세포 내 ATP 의 증강이 필요한 환자에 대하여, 1 일당 10 ∼ 320 mg, 바람직하게는 20 ∼ 320 mg, 보다 바람직하게는 40 ∼ 280 mg, 보다 바람직하게는 40 ∼ 240 mg, 보다 바람직하게는 40 ∼ 180 mg, 보다 바람직하게는 60 ∼ 140 mg, 더욱 바람직하게는 60 ∼ 120 mg 경구 투여되고, 원하는 바에 따라, 상기 경구 투여가 적어도 7 일간 계속되도록 사용되는, 상기 의약 조성물이다.
본 발명의 다른 실시양태는, 세포 내 ATP 증강에 있어서의 사용을 위한, 본 발명에 관련된 고체 분산체 또는 상기 고체 분산체를 포함하는 의약 조성물로서, 상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염이, 세포 내 ATP 의 증강이 필요한 환자에 대하여, 1 일당 10 ∼ 320 mg, 바람직하게는 20 ∼ 320 mg, 보다 바람직하게는 40 ∼ 280 mg, 보다 바람직하게는 40 ∼ 240 mg, 보다 바람직하게는 40 ∼ 180 mg, 보다 바람직하게는 60 ∼ 140 mg, 더욱 바람직하게는 60 ∼ 120 mg 경구 투여되고, 원하는 바에 따라, 상기 경구 투여가 적어도 7 일간 계속되도록 사용되는, 상기 고체 분산체 또는 상기 고체 분산체를 포함하는 의약 조성물이다.
본 발명의 다른 실시양태는, 세포 내 ATP 증강용의 의약 조성물의 제조를 위한, 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염의 사용으로서, 상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염이, 세포 내 ATP 의 증강이 필요한 환자에 대하여, 1 일당 10 ∼ 320 mg, 바람직하게는 20 ∼ 320 mg, 보다 바람직하게는 40 ∼ 280 mg, 보다 바람직하게는 40 ∼ 240 mg, 보다 바람직하게는 40 ∼ 180 mg, 보다 바람직하게는 60 ∼ 140 mg, 더욱 바람직하게는 60 ∼ 120 mg 경구 투여되고, 원하는 바에 따라, 상기 경구 투여가 적어도 7 일간 계속되도록 사용되는, 상기 사용이다.
본 발명의 다른 실시양태는, 본 발명의 의약 조성물을, 세포 내 ATP 증강이 필요한 대상에, 1 일당 10 ∼ 320 mg, 바람직하게는 20 ∼ 320 mg, 보다 바람직하게는 40 ∼ 280 mg, 보다 바람직하게는 40 ∼ 240 mg, 보다 바람직하게는 40 ∼ 180 mg, 보다 바람직하게는 60 ∼ 140 mg, 더욱 바람직하게는 60 ∼ 120 mg 경구 투여하고, 원하는 바에 따라, 상기 경구 투여를 적어도 7 일간 계속하여 투여하는 것을 포함하는 세포 내 ATP 증강 방법이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는, 본 발명에 관련된 고체 분산체 또는 상기 고체 분산체를 포함하는 의약 조성물을, 세포 내 ATP 증강이 필요한 대상에, 1 일당 10 ∼ 320 mg, 바람직하게는 20 ∼ 320 mg, 보다 바람직하게는 40 ∼ 280 mg, 보다 바람직하게는 40 ∼ 240 mg, 보다 바람직하게는 40 ∼ 180 mg, 보다 바람직하게는 60 ∼ 140 mg, 더욱 바람직하게는 60 ∼ 120 mg 경구 투여하고, 원하는 바에 따라, 상기 경구 투여를 적어도 7 일간 계속하여 투여하는 것을 포함하는 세포 내 ATP 증강 방법이다.
본 발명의 의약 조성물의 투여량은, 본 발명의 의약 조성물에 있어서의, 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염의 함유량에 따라 조정할 수 있다. 또, 투여 방법, 투여 대상의 연령, 체중, 성별, 증상, 약제에 대한 감수성 등에 따라 적절히 결정되지만, 증상 개선의 상황에 따라 투여량을 조절해도 된다. 본 발명에 있어서는, 일정한 투여량을 계속적으로 투여하는 것이 바람직하다.
본 발명의 장용성 제제의 투여량은, 예를 들어, 성인에게 있어서는, 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염의 함유량으로 환산하여, 통상적으로, 1 일당 10 ∼ 320 mg, 바람직하게는 20 ∼ 320 mg, 보다 바람직하게는 40 ∼ 280 mg, 보다 바람직하게는 40 ∼ 240 mg, 보다 바람직하게는 40 ∼ 180 mg, 보다 바람직하게는 60 ∼ 140 mg, 더욱 바람직하게는 60 ∼ 120 mg, 특히 바람직하게는 60 ∼ 100 mg 경구 투여하고, 원하는 바에 따라, 상기 경구 투여를 적어도 7 일간 계속하여 투여할 수 있지만, 연령, 증상 등에 따라 증감시킬 수 있다. 또, 투여 횟수로는, 예를 들어, 1 일당, 1 ∼ 3 회, 바람직하게는 1 ∼ 2 회, 보다 바람직하게는 1 회를 들 수 있다.
본 발명의 하나의 측면에 있어서, 본 발명의 의약 조성물은, 세포 내 ATP 가 지속적으로, 또는 항상적으로 증강되어 있는 상태가 바람직하기 때문에, 본 발명에 관련된 의약 조성물의 상기 투여량 및 상기 투여 횟수는, 상기 상태를 달성하기 위해 적절히 결정할 수 있으며, 예를 들어, 투여 횟수로는, 1 일당, 2 또는 3 회로 해도 된다.
세포 내 ATP 의 증강과, 질환, 장애 또는 증후군의 치료 또는 예방의 관계에 대해, 신경 변성 질환을 예로 들어 이하에 설명한다.
신경 변성 질환이란 뇌나 척수에 있는 신경 세포 중에서, 어느 특정한 신경 세포군 (예를 들어 인지 기능에 관계하는 신경 세포나 운동 기능에 관계하는 세포) 이 서서히 장애를 받아 탈락해 버리는 원인 불명의 질환의 총칭이다. 이들 질환에는 병태의 본질적인 과정에 작용하여, 질환의 진행을 억제하는 질환 수식약은 없고, 대증 요법이 실시되고 있는 것이 현 상황이다.
탈락하는 신경 세포의 부위는 질환마다 상이하고, 변성을 받는 부위에 따라, 인지증, 운동 실조, 근력 저하 등 다채로운 증상을 나타낸다. 신경 변성 질환이 어떠한 기전으로 발증하는지는 불분명한 점이 많지만, 대부분의 질환에 공통되는 현상으로서 이상 단백질의 세포 내 응집과, 그것에 이어지는 세포사가 있다. 또한, 질환 신경 조직에서는 유비퀴틴-프로테아솜 시스템에 의한 변성 단백질의 제거를 위해, 다량의 ATP 가 소비된다. 조직이 ATP 의 소비 항진 (예를 들어 상기 서술한 이상 단백의 축적 등 스트레스로부터의 수복 과정) 이나 ATP 의 산생 부족 (예를 들어 허혈) 으로 ATP 농도가 저하된 경우, 에너지 차지 (EC) 값을 유지하기 위해 AMP 의 분해가 항진되고, 하이포크산틴을 거쳐 요산으로 신속하게 대사된다.
XOR 저해제는 AMP 분해를 하이포크산틴에서 정지시킴으로써, 혈중 하이포크산틴이나 이노신량을 증가시키고, 그것이 신경 세포에 유입되어, 세포 내 푸린 샐비지 회로에 의해 생성된 푸린 뉴클레오티드가 ATP 로 재생된다. 결과적으로 세포 내 ATP 농도를 증가시키거나, 또는 세포 내 ATP 농도의 저하를 지연시켜 세포사를 억제할 수 있다. 따라서, 세포 내 ATP 의 증강에 의해, 상기 신경 변성 질환의 치료 또는 예방이 가능해진다. 이와 같은 신경 변성 질환, 특히 시신경 장애의 구체예로는, 예를 들어 녹내장, 시신경염, 허혈성 시신경증, 압박성 시신경증, 비성 시신경증, 탈수성 질환 (다발성 경화증을 대표로 한다), 중독성 시신경 장애 (에탐부톨, 메탄올, 시너 등) 를 들 수 있다.
또, 세포 내 ATP 의 부족이 관여하는, 질환, 장애 또는 증후군에 있어서는, 세포 내 ATP 의 증강에 의해, 동일한 작용 기전에 의해, 이러한 질환, 장애 또는 증후군의 치료 또는 예방이 가능해질 수 있다.
본 발명의 하나의 실시양태로서, 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염은, XOR 저해 활성을 가지므로, 세포 내 ATP 증강용의 의약 조성물의 유효 성분으로서 유용하다.
본 발명의 다른 실시양태로서, 세포 내 ATP 증강 작용이, 세포 내 푸린 샐비지 회로에 의해 이루어지는 것이 바람직하다.
본 발명의 다른 실시양태로서, 세포 내 ATP 증강 작용이, 탈공액제의 존재하에서도 지속할 수 있는 것이 바람직하다. 여기서, 탈공액제란, 미토콘드리아의 기능을 저해하여, 호흡에 의한 ATP 의 산생 효율을 저하시켜, 세포 내 ATP 를 부족 경향의 상태로 하는 약제이다. 따라서,「세포 내 ATP 증강 작용이, 탈공액제의 존재하에서도 지속할 수 있다」는 것은, 세포 내 ATP 의 부족 경향의 상태, 즉, 순환 부전, 미토콘드리아 기능이 저하된 상태, 그 밖의 다양한 이유에 의한 산소 부족의 상태 (빈혈, 헤모글로빈의 이상 등) 에 있어서도, 세포 내 ATP 증강 작용을 지속할 수 있는 것을 나타낸다. 탈공액제로는, 카르보닐시아니드-m-클로로페닐하이드라존 (본 명세서에 있어서, CCCP 로 약기하는 경우가 있다) 을 예시할 수 있다.
본 발명의 다른 실시양태로서, 세포 내 ATP 증강 작용이, ATP 산생 소비의 밸런스가 소비측으로 편향되어 있는 상태의 개선인 것이 바람직하다.
본 발명의 다른 실시양태로서, 세포 내 ATP 증강 작용이, 저산소 상태에서 이루어지는 것이 바람직하다.
본 발명의 다른 실시양태로서, 세포 내 ATP 증강 작용이, ATP 의 절대적 또는 상대적인 부족 상태에 있어서 이루어지는 것이 바람직하다. 여기서, ATP 의 절대적인 부족 상태란, ATP 합성에 필요한 산소가 부족하기 때문에 ATP 가 부족한 상태를 의미하며, 구체적인 상태로는, 예를 들어, 순환 부전을 들 수 있다. ATP 의 상대적인 부족 상태란, ATP 의 소비가 많아지기 때문에, ATP 가 부족한 상태를 의미하며, 구체적인 상태로는, 예를 들어, 이상 단백의 축적 (축적되어 있는 이상 단백을 제거하기 위한 ATP 가 부족한 상태) 을 들 수 있다.
본 발명의 다른 실시양태로서, ATP 의 절대적 또는 상대적인 부족 상태가, 순환 부전, 이상 단백 축적 또는 조직 장애 (예를 들어, 화학 약품, 외상 등에 의한 조직 장애) 인 것이 바람직하다.
본 명세서에 있어서, ATP 증강 작용의「증강」이란 ATP 및 그 대사물인 아데닐레이트 또는 아데닐산의 총량이 컨트롤군 (활성 성분의 비투여군) 보다 유의하게 증가하고 있는 상태를 말한다. 바람직하게는, ATP 증강 작용의「증강」이란, 컨트롤군 (활성 성분의 비투여군) 보다 ATP 및/또는 ADP 가 유의하게 증가하고 있는 상태를 말하며, 더욱 바람직하게는, ATP 증강 작용의「증강」이란, 컨트롤군 (활성 성분의 비투여군) 보다 ATP 및/또는 ADP 가 유의하게 증가하고, 또한 AMP 및/또는 IMP 가 유의하게 감소하고 있는 상태를 말한다.
또 상기「증강」이란, 다른 실시양태로서, 정상인의 특정 장기, 조직 등의 세포 내 ATP 량을 100 으로 하면, 질환 등에 의해 상기 ATP 량이 100 미만이 된 상태에서 100 에 근접시키거나, 또는 100 이상으로 증가시키는 것을 말한다. 예를 들어, 질환 등에 의해 세포 내 ATP 량이 저하된 환자에게 있어서, 본 발명에 관련된 의약 조성물의 투여 전의 세포 내 ATP 농도에 대하여, 세포 내 ATP 의 농도의 0.5 질량％ 이상을 회복하는 것을 말하며, 바람직하게는 1 질량％ 이상 회복하는 것이고, 보다 바람직하게는 2 질량％ 이상 회복하는 것이고, 더욱 바람직하게는 3 질량％ 이상 회복하는 것이고, 보다 더 바람직하게는 5 질량％ 이상 회복하는 것이다. 상기「ATP 산생 소비의 밸런스가 소비측으로 편향되어 있는 상태」란, 병적인 상태 (예를 들어, 탈공액제 존재하 혹은 저산소 상태, 또는 이상 단백의 축적 상태) 를 말한다. 또, 상기「ATP 산생 소비의 밸런스가 소비측으로 편향되어 있는 상태」란, 정상인의 특정 장기, 조직 등의 세포 내 ATP 량을 100 으로 하면, 질환 등에 의해 상기 ATP 량이 100 미만이 되는 것을 말하며, 그 상태를 보다 소비측으로 편향되어 있는 것을 표현하려면 상기 ATP 량이 95 이하가 되는 것을 말하고, 그 상태를 보다 소비측으로 편향되어 있는 것을 표현하려면 상기 ATP 량이 90 이하가 되는 것을 말하고, 더욱 소비측으로 편향되어 있는 것을 표현하려면 상기 ATP 량이 80 이하가 되는 것을 말한다. 「저산소 상태」란, 바꿔 말하면 산소 부족의 상태를 말하지만, 생체 조직의 혈류가 어떠한 이유로 저하되어, 상기 조직에 대한 산소 공급이 충분히 실시되지 않는 상태를 말하고, 또한 세포 내 ATP 량이 저하되어 있는 상태를 말한다. 상기 저산소 상태를 기인으로 하는 질환으로는, 순환 부전 (심부전, 뇌경색 등) 을 들 수 있다. 「저산소 상태에서 이루어지는 ATP 증강 작용」이란, 하나의 실시양태로서, 상기 순환 부전의 각 질환에 있어서 저하되어 있는 ATP 량을 회복하는 것을 말한다. 「순환 부전」이란, 생체 조직의 혈류가 어떠한 이유로 저하되어, 상기 조직에 대한 산소 공급이 충분히 실시되지 않는 질환이다. 상기 질환에는, 예를 들어, 만성 심부전, 뇌경색, 심근증 등을 들 수 있다. 「이상 단백 축적」이란, 비정상적인 컨포메이션을 갖는 단백질이 조직에 응집되고, 축적된 상태를 말하며, 예를 들어 신경 세포 내에 이상 단백이 축적된 상태이다. 상기 상태를 특징으로 하는 질환에는, 예를 들어, 신경 변성 질환, 망막 색소 변성증, 가령 황반 변성 등을 들 수 있다.
본 발명의 하나의 실시양태에 있어서, 세포 내 ATP 증강용의 의약 조성물이 치료 또는 예방에 유효한 질환, 장애 또는 증후군 (본 명세서에 있어서, 합쳐서「ATP 관련 질환」이라고 하는 경우도 있다) 으로는, 예를 들어, 용혈성 빈혈, 낫형 적혈구증, 피루베이트 키나아제 결손증, 구상 적혈구증, 타원 적혈구증, 구순상 적혈구증, 탈라세미아, 허혈성 심질환, 심부전, 심혈관 장애, 고혈압, 빈맥, 부정맥, 만성 진행성 외안 마비 증후군, 불균일 적색 섬유, 마이오클로누스 간질 증후군, 미토콘드리아 뇌근증, 젖산 아시도시스, 뇌졸중형 증후군, Leigh 뇌증, 미토콘드리아 심근증, 미토콘드리아 당뇨병, Pearson 병, 근위축성 측색 경화증, 파킨슨병, 다발성 경화증, 아데닐로숙신산리아제 결손증, 알츠하이머형 인지증, 루이소체형 인지증, 전두측두형 인지증, 망막 색소 변성, 추체 간체 디스트로피, 오구치병, 백점상 안저, 색소성 방정맥 망막 맥락막 위축, 레버 선천맹, 추체 디스트로피, 스타르가르트병, 베스트병, 가족성 삼출성 유리체 망막증, Wagner 증후군, Stickler 증후군, 중심성 윤문상 맥락막 디스트로피, 코로이데레미아, 뇌회상 맥락막 디스트로피, 포도막염에 속발된 망막 변성, 약제성 (클로로퀸 등) 의 망막 장애를 포함하는 망막의 변성 질환, 망막 정맥 폐색증, 망막 동맥 폐색증, 고혈압 망막증, 당뇨병 망막증, 신성 망막증, 가령 황반 변성, 중심성 장액성 망맥락막증, 망막 백점 증후군, 망막 색소 선조, 황반부에 이르는 열공원성 망막 박리, 황반원공, 망막 분리증, 삼출성 망막 박리, 증식성 유리체 망막증, 강도 근시에 수반되는 망막 박리, Usher (어셔) 증후군, Bardet-Biedl 증후군, Kearns-Sayre 증후군, Refsum 증후군, 녹내장, 시신경염, 허혈성 시신경증, 압박성 시신경증, 비성 시신경증, 탈수성 시신경 장애 질환 (다발성 경화증을 대표로 한다), 및 중독성 시신경 장애 (에탐부톨, 메탄올, 시너 등에 의한 것이다) 를 들 수 있다. 그 중에서도, 망막 색소 변성증, 가령 황반 변성, 당뇨병 망막증, 레버 선천맹 또는 녹내장이 바람직하다. 나아가서는, 망막 색소 변성증 또는 가령 황반 변성, 녹내장이 최적이다. 즉, 본 발명의 하나의 실시양태인, 세포 내 ATP 증강용의 의약 조성물은, 상기 질환, 장애 또는 증후군의 치료 또는 예방에 적용할 수 있다.
본 발명의 하나의 실시양태에 있어서, 세포 내 ATP 증강용의 의약 조성물의 유효 성분으로는, 이노신, 이노신산, 하이포크산틴 또는 그것들의 염을 병용하지 않고, 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염만을 함유하는 것이 바람직하다.
본 발명의 다른 실시양태에 있어서, 세포 내 ATP 증강용의 의약 조성물의 유효 성분으로는, 이노신, 이노신산, 하이포크산틴 또는 그것들의 염과, 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염을 함유해도 된다.
그런데, 고요산 혈증은, 혈액 중의 요산치가 비정상적으로 높은 상태이다. 고요산 혈증에서는, 요산의 일부가 다 용해되지 않게 되어 요산이 결정화된다. 이 결정화된 요산이, 관절에 모여서 염증을 일으키면 통풍 관절염이 되고, 격통을 수반하는 통풍 발작으로 불리는 증상을 나타낸다. 고요산 혈증에는, 이와 같은 통풍 관절염이라는 임상 증상을 나타내는 고요산 혈증과, 통풍 관절염 등의 임상 증상이 없는 무증후성 고요산 혈증이 존재한다.
본 발명이 제공하는 의약 조성물의 투여 대상은, 세포 내 ATP 를 증강시킬 필요가 있는 환자일 수 있지만, 본 발명이 제공하는 의약 조성물의 투여에 의해, 혈액 중의 요산치를 저하시키는 작용이 발현될 수 있으므로, 통풍 관절염 환자 (예를 들어, 고요산 혈증을 발증하고 있는 통풍 관절염 환자), 또는 고요산 혈증 환자로서, 통풍 발작을 발증한 적이 있는 환자, 나아가서는 무증후성의 고요산 혈증 환자에 대한 적용에 주의하는 것이 바람직하다.
본 명세서에 있어서,「통풍 발작의 억제」,「통풍 발작 유발의 억제」또는「통풍 발작 발현의 억제」의 용어를 사용하는 경우, 예를 들어, 알로푸리놀이나 페북소스타트 등의 종래의 요산 저하약의 투여 대상군 또는 플라세보군과 비교하여,「통풍 발작」의 빈도 또는 중독도 (重篤度) (예를 들어 통증의 정도 등), 바람직하게는 빈도가 저하되는 것을 의미하고, 바람직하게는「통풍 발작」이 발현되지 않는 것을 포함한다.
일반적으로, 통풍 관절염 환자에게 혈중 요산치의 저하를 위한 치료를 실시하는 경우에는, 통풍 발작이 관해된 후 (통증이 가라앉은 후) 에 요산 강하약이 투여되는데, 투여는 저용량에서부터 개시하고, 혈중 요산치가 목표치까지 서서히 저하되도록, 용량을 점증시킬 것이 요구되고 있다. 이것은, 요산 강하약의 투여에 의해 혈중 요산치를 급격하게 저하시키면 관절 내에 부착된 요산염 결정의 재용해가 급격하게 진행되고, 그 결과, 박리되기 쉬워져, 통풍 발작이 유발되기 때문이다. 요산 강하약에 의한 급격한 요산치의 저하에 의해 야기되는 통풍 발작은, 요산의 이동에 의한 발작 (mobilization flare-up) 으로서 알려져 있다.
본 발명이 제공하는 의약 조성물은, 서서히 혈중 요산 농도를 저하시키는 효과가 발현될 수 있으므로, 요산의 이동에 의한 발작 (mobilization flare-up) 등의 급성의 통풍 발작을 점증 없이, 또는 보다 적은 점증으로 억제할 수 있다.
한편, XOR 저해제인 페북소스타트를 통풍의 치료에 사용하는 경우, 일본에 있어서, 혈중 요산치의 급격한 저하에 의한 통풍 발작 (요산의 이동에 의한 발작 (mobilization flare-up)) 의 유발을 억제하기 위해, 10 mg 1 일 1 회의 투여에서부터 개시하고, 투여 개시로부터 2 주일 이후에 20 mg 1 일 1 회, 투여 개시로부터 6 주일 이후에 40 mg 1 일 1 회 투여로 하는 등, 서서히 증량시키는 것이 추장되고 있다.
하나의 실시양태에 있어서, 본 발명이 제공하는 의약 조성물은, 투여 개시에 수반되는 통풍 발작 (요산의 이동에 의한 발작 (mobilization flare-up)) 의 발현을 억제하기 위해 1 일당의 투여량을 점증시킬 필요는 없으며, 투여 개시로부터 3 주일에 있어서, 1 일당의 투여량을 증가시키지 않아도 된다.
하나의 실시양태에 있어서, 본 발명이 제공하는 의약 조성물은, 투여 개시에 수반되는 통풍 발작 (요산의 이동에 의한 발작 (mobilization flare-up)) 의 발현을 억제하기 위해 1 일당의 투여량을 점증시킬 필요는 없으며, 투여 개시로부터 7 주일에, 1 일당의 투여량을 증가시키지 않거나, 또는 1 일당의 투여량의 증가가 1 회 이하여도 된다.
본 발명이 제공하는 의약 조성물을 투여함으로써 발현될 수 있는 혈중 요산치를 서서히 저하시키는 효과는, 예를 들어, 1 일당 10 ∼ 320 mg (예를 들어, 10 ∼ 160 mg, 20 ∼ 160 mg, 40 ∼ 160 mg, 80 ∼ 160 mg, 10 ∼ 80 mg, 20 ∼ 80 mg, 40 ∼ 80 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg, 80 mg, 100 mg, 120 mg, 140 mg 또는 160 mg) 의 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염을 경구 투여함으로써 발현될 수 있다. 또, 1 일당 10 ∼ 320 mg (예를 들어, 10 ∼ 160 mg, 20 ∼ 160 mg, 40 ∼ 160 mg, 80 ∼ 160 mg, 10 ∼ 80 mg, 20 ∼ 80 mg, 40 ∼ 80 mg, 10 ∼ 40 mg, 20 ∼ 40 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg, 80 mg, 100 mg, 120 mg, 140 mg 또는 160 mg) 의 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염을 연일 투여함으로써, 혈중 요산치를 서서히 저하시켜도 되며, 예를 들어, 7 일 이상 (예를 들어, 1 개월간, 2 개월간 또는 3 개월간) 연일 투여함으로써, 혈중 요산치를 서서히 저하시켜도 된다.
하나의 실시양태에 있어서, 본 발명의 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염을 함유하는 의약 조성물은, 치료가 필요한 환자에 대하여, 1 일당 10 ∼ 320 mg 경구 투여되고, 원하는 바에 따라, 상기 경구 투여가 적어도 7 일간 계속되도록 사용된다. 이와 같은 실시양태에 의해, 환자의 요산치를 급격하게 저하시키지 않고, 서서히 저하시킬 수 있으므로, 통풍 발작의 유발 혹은 발작의 정도를 저감시키면서, 세포 내 ATP 의 증강에 유용할 수 있다.
본 발명이 제공하는 의약 조성물을 투여함으로써 발현될 수 있는 혈중 요산치를 서서히 저하시키는 효과는, 예를 들어, 본 발명이 제공하는 의약 조성물을 정상 성인 (예를 들어, 남성) 에게 7 일간의 연속 투여하고, 투여 전과 투여 후의 혈중 요산치를 측정하고, 투여 1 일째의 혈중 요산치의 최대 저하율 ([(투여 전 요산치 － 투여 1 일째의 투여 후 최소 요산치)/투여 전 요산치] × 100) 이, 약 35 ％ 이하 (예를 들어, 1 ∼ 35 ％ 의 저하, 10 ∼ 30 ％ 의 저하, 10 ∼ 25 ％ 의 저하, 10 ∼ 20 ％ 의 저하, 15 ∼ 25 ％ 의 저하) 인 것 ; 및/또는, 투여 7 일째의 혈중 요산치의 최대 저하율 ([(투여 전 요산치 － 투여 7 일째의 투여 후 최소 요산치)/투여 전 요산치] × 100) 이 약 55 ％ 이하 (예를 들어, 1 ∼ 55 ％ 의 저하, 10 ∼ 50 ％ 의 저하, 15 ∼ 45 ％ 의 저하, 20 ∼ 45 ％ 의 저하, 20 ∼ 40 ％ 의 저하, 20 ∼ 35 ％ 의 저하) 인 것에 의해 확인해도 된다.
혈중 요산치 (혈중 요산 농도) 는, 공지된 우리카아제·퍼옥시다아제법에 의해 측정해도 된다.
본 명세서에 있어서,「투여 개시로부터」로 표현되는 시간 또는 기간은, 예를 들어, 하나의 치료 계획에 있어서의, 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염의 초회의 투여시를 기산점으로 하여 산정될 수 있다. 따라서, 예를 들어,「투여 개시로부터 투여 3 주일 후」란, 초회의 투여시로부터 3 주일 후의 대응하는 시각을 의미하고,「투여 개시로부터 투여 7 주일 후」란, 초회의 투여시로부터 7 주일 후의 대응하는 시각을 의미한다.
용어「투여」에 계속해서, 시간 또는 기간으로 표현되는 경우, 투여시를 기산점으로 하여, 계속되는 시간 또는 기간 경과 후의 시점을 의미한다. 예를 들어,「투여 12 시간」이란, 투여시로부터 12 시간 경과한 시점을 의미하고,「투여 7 일」이란, 투여시로부터 7 일간 경과한 시점을 의미한다. 본 명세서에 있어서는, 통상적으로,「일」,「월」또는「년」으로 정하는 시간에 대해,「기간」의 용어를 사용한다.
본 명세서에 있어서,「투여 X 일째」라고 표현되는 경우, 그 의미는, 문맥에 있어서 판단될 수 있다. 예를 들어,「투여 1 일째」란, 하나의 치료 계획에 있어서의, 초회의 투여시로부터 1 일간 (24 시간) 경과한 시점을 의미하는 경우도 있고, 초회의 투여시로부터 1 일간 (24 시간) 경과하는 시점의 직전까지의 기간을 의미하는 경우, 또는 초회의 투여시로부터 1 일간 (24 시간) 경과한 시점의 전후, 예를 들어 ± 12 시간, 바람직하게는 ± 6 시간, 보다 바람직하게는 ± 2 시간의 시간을 의미하는 경우가 있다.
본 명세서에 있어서,「투여 1 일째의 투여 후 최소 요산치」란, 예를 들어, 하나의 치료 계획에 있어서의, 초회의 투여시로부터 1 일간 경과 후 (24 시간 경과 후) 까지, 1 시간마다 투여 대상으로부터 채혈하고, 그 자체 공지된 방법으로 요산치를 측정한 것 중에서 최소의 요산치를 의미한다. 또,「투여 7 일째의 투여 후 최소 요산치」란, 예를 들어, 하나의 치료 계획에 있어서의, 초회의 투여시로부터 6 일간 경과 후 (144 시간 경과 후) 의 시점부터 7 일간 경과 후까지, 1 시간마다 투여 대상으로부터 채혈하고, 그 자체 공지된 방법으로 측정한 요산치 중에서 최소의 요산치를 의미한다. 「투여 전」으로는, 하나의 치료 계획에 있어서의, 초회의 투여 전 12 시간이 바람직하고, 초회의 투여 전 6 시간이 보다 바람직하고, 초회의 투여 전 2 시간이 더욱 바람직하고, 초회의 투여 전 1 시간이 특히 바람직하다. 따라서,「투여 전 요산치」란, 예를 들어, 하나의 치료 계획에 있어서의, 초회의 투여 전 12 시간, 바람직하게는 초회의 투여 전 6 시간, 보다 바람직하게는 초회의 투여 전 2 시간, 더욱 바람직하게는 초회의 투여 전 1 시간에 있어서, 투여 대상으로부터 채혈하고, 그 자체 공지된 방법으로 측정한 요산치를 의미한다.
본 발명이 제공하는 의약 조성물에 포함되는 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염의 함량은, 당업자가 적절히 설정할 수 있다. 예를 들어, 본 발명이 제공하는 의약 조성물에 포함되는 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염의 함량은, 10 ∼ 320 mg (예를 들어, 10 ∼ 160 mg, 20 ∼ 160 mg, 40 ∼ 160 mg, 80 ∼ 160 mg, 10 ∼ 80 mg, 20 ∼ 80 mg, 40 ∼ 80 mg, 10 ∼ 40 mg, 20 ∼ 40 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg, 80 mg, 100 mg, 120 mg, 140 mg 또는 160 mg) 일 수 있다.
본 발명이 제공하는 의약 조성물은, 1 투여 단위일 수 있다. 1 투여 단위당의 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염의 함유량은, 예를 들어, 10 ∼ 320 mg (예를 들어, 10 ∼ 160 mg, 20 ∼ 160 mg, 40 ∼ 160 mg, 80 ∼ 160 mg, 10 ∼ 80 mg, 20 ∼ 80 mg, 40 ∼ 80 mg, 10 ∼ 40 mg, 20 ∼ 40 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg, 80 mg, 100 mg, 120 mg, 140 mg 또는 160 mg) 일 수 있다.
본 발명이 제공하는 의약 조성물의 포장 형태는, 당업자가 적절히 설정할 수 있다. 포장 형태의 예로는, 플라스틱 용기, 유리 용기, PTP 시트 등을 들 수 있다. 본 발명이 제공하는 의약 조성물은, 5 ∼ 15 일간의 계속 투여에 필요한 투여 단위의 수의 의약 조성물이 포함되는, 패키지로서 제공되어도 된다. 예를 들어, 본 발명이 제공하는 의약 조성물은, 5 ∼ 15 (예를 들어, 6, 7, 8, 10, 12 또는 14) 투여 단위를 포함하는 PTP 시트로서 제공되어도 된다.
본 명세서에 있어서,「투여 단위」란, 제제의 단위를 나타내고,「1 투여 단위」란, 제제의 최소 단위를 나타낸다. 따라서, 예를 들어, 정제이면, 투여 단위는 각 정제이고, 1 투여 단위는, 1 개의 정제를 나타낸다. 주사제이면, 투여 단위는, 앰플 또는 바이알 등의 밀봉 용기에 넣어진 주사제이고, 1 투여 단위는, 1 개의 앰플 또는 바이알 등의 밀봉 용기에 넣어진 주사제를 나타낸다.
본 발명이 제공하는 의약 조성물이 인간 또는 그 밖의 포유 동물에게 투여되는 경우, 1 회당, 1 또는 2 이상의 상기 투여 단위가 투여되어도 되고, 상기 1 투여 단위가 분할되어 투여되어도 된다.
본 발명의 실시의 다른 형태의 예로는 이하를 들 수 있다.
＜1-1＞ 세포 내 ATP 의 증강에 있어서의 사용을 위한, 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염을 함유하는 의약 조성물.
＜1-2＞ 용혈성 빈혈, 낫형 적혈구증, 피루베이트 키나아제 결손증, 구상 적혈구증, 타원 적혈구증, 구순상 적혈구증, 탈라세미아, 허혈성 심질환, 심부전, 심혈관 장애, 고혈압, 빈맥, 부정맥, 만성 진행성 외안 마비 증후군, 불균일 적색 섬유, 마이오클로누스 간질 증후군, 미토콘드리아 뇌근증, 젖산 아시도시스, 뇌졸중형 증후군, Leigh 뇌증, 미토콘드리아 심근증, 미토콘드리아 당뇨병, Pearson 병, 근위축성 측색 경화증, 파킨슨병, 다발성 경화증, 아데닐로숙신산리아제 결손증, 알츠하이머형 인지증, 루이소체형 인지증, 전두측두형 인지증, 망막 색소 변성, 추체 간체 디스트로피, 오구치병, 백점상 안저, 색소성 방정맥 망막 맥락막 위축, 레버 선천맹, 추체 디스트로피, 스타르가르트병, 베스트병, 가족성 삼출성 유리체 망막증, Wagner 증후군, Stickler 증후군, 중심성 윤문상 맥락막 디스트로피, 코로이데레미아, 뇌회상 맥락막 디스트로피, 포도막염에 속발된 망막 변성, 약제성 (클로로퀸 등) 의 망막 장애를 포함하는 망막의 변성 질환, 망막 정맥 폐색증, 망막 동맥 폐색증, 고혈압 망막증, 당뇨병 망막증, 신성 망막증, 가령 황반 변성, 중심성 장액성 망맥락막증, 망막 백점 증후군, 망막 색소 선조, 황반부에 이르는 열공원성 망막 박리, 황반원공, 망막 분리증, 삼출성 망막 박리, 증식성 유리체 망막증, 강도 근시에 수반되는 망막 박리, Usher (어셔) 증후군, Bardet-Biedl 증후군, Kearns-Sayre 증후군, Refsum 증후군, 녹내장, 시신경염, 허혈성 시신경증, 압박성 시신경증, 비성 시신경증, 탈수성 시신경 장애 질환 (다발성 경화증을 대표로 한다), 또는 중독성 시신경 장애 (에탐부톨, 메탄올, 시너 등에 의한 것이다) 의 치료 또는 예방에 있어서의 사용을 위한, 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염을 함유하는 의약 조성물.
＜1-3＞ 상기 치료 또는 예방의 개시에 수반되는 통풍 발작의 발현을 억제하는, ＜1-1＞ 또는 ＜1-2＞ 에 기재된 사용을 위한 의약 조성물.
＜1-4＞ 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염이, 세포 내 ATP 의 증강이 필요한 환자에 대하여, 1 일당 10 ∼ 320 mg 경구 투여되고, 원하는 바에 따라, 상기 경구 투여가 적어도 7 일간 계속되도록 사용되는, ＜1-1＞ ∼ ＜1-3＞ 중 어느 하나에 기재된 사용을 위한 의약 조성물.
＜1-5＞ R1 이, 무치환의 페닐기, 또는 할로겐 원자에 의해 치환된 페닐기인 ＜1-1＞ ∼ ＜1-4＞ 중 어느 하나에 기재된 사용을 위한 의약 조성물.
＜1-6＞ X 가 산소 원자인 ＜1-1＞ ∼ ＜1-5＞ 중 어느 하나에 기재된 사용을 위한 의약 조성물.
＜1-7＞ Y 가 황 원자인 ＜1-1＞ ∼ ＜1-6＞ 중 어느 하나에 기재된 사용을 위한 의약 조성물.
＜1-8＞ ＜1-1＞ ∼ ＜1-7＞ 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염이, 그 비정질을 포함하고, 상기 비정질의 함유량은, ＜1-1＞ ∼ ＜1-7＞ 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염의 총 중량에 대하여, 80 중량％ 이상인 ＜1-1＞ ∼ ＜1-7＞ 중 어느 하나에 기재된 사용을 위한 의약 조성물.
＜1-9＞ 장용성 제제인 ＜1-1＞ ∼ ＜1-8＞ 중 어느 하나에 기재된 사용을 위한 의약 조성물.
＜1-10＞ 상기 장용성 제제가 하드 캡슐제인 ＜1-9＞ 에 기재된 사용을 위한 의약 조성물.
＜1-11＞ 추가로 하이프로멜로오스 유도체를 포함하는 고체 분산체를 포함하는 ＜1-1＞ ∼ ＜1-10＞ 중 어느 하나에 기재된 사용을 위한 의약 조성물.
＜1-12＞ 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염과 하이프로멜로오스 유도체의 중량비가, 1 : 0.1 ∼ 1 : 25 인 ＜1-11＞ 에 기재된 사용을 위한 의약 조성물.
＜1-13＞ 하이프로멜로오스 유도체가, 하이프로멜로오스아세트산에스테르숙신산에스테르 또는 하이프로멜로오스프탈산에스테르인 ＜1-11＞ 또는 ＜1-12＞ 에 기재된 사용을 위한 의약 조성물.
＜1-14＞ 고형 제제인 ＜1-1＞ ∼ ＜1-13＞ 중 어느 하나에 기재된 사용을 위한 의약 조성물.
＜1-15＞ 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염의 함유량이 10 mg ∼ 320 mg 인, ＜1-1＞ ∼ ＜1-14＞ 중 어느 하나에 기재된 사용을 위한 의약 조성물.
＜1-16＞ 1 투여 단위당의 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염의 함유량이 10 mg ∼ 320 mg 인, ＜1-1＞ ∼ ＜1-15＞ 중 어느 하나에 기재된 사용을 위한 의약 조성물.
＜1-17＞ 1 투여 단위당의 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염의 함유량이 10 mg ∼ 160 mg 인, ＜1-1＞ ∼ ＜1-16＞ 중 어느 하나에 기재된 사용을 위한 의약 조성물.
＜1-18＞ 1 투여 단위당의 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염의 함유량이 10 mg ∼ 80 mg 인 ＜1-1＞ ∼ ＜1-17＞ 중 어느 하나에 기재된 사용을 위한 의약 조성물.
＜1-19＞ 1 투여 단위당의 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염의 함유량이 20 mg ∼ 80 mg 인, ＜1-1＞ ∼ ＜1-18＞ 중 어느 하나에 기재된 사용을 위한 의약 조성물.
＜1-20＞ 투여 1 일째의 투여 12 시간 후, 투여 전과 비교하여 혈중 요산 농도를 0.5 ∼ 2.0 mg/dL (예를 들어, 0.5 ∼ 1.5 mg/dL) 저하시키는, ＜1-1＞ ∼ ＜1-19＞ 중 어느 하나에 기재된 사용을 위한 의약 조성물.
＜1-21＞ 1 회/일로 7 일간의 연속 투여에 의해, 투여 7 일째의 투여 12 시간 후의 혈중 요산 농도가, 투여 전과 비교하여 1.5 ∼ 3.0 mg/dL (예를 들어, 1.5 ∼ 2.5 mg/dL) 저하되는, ＜1-1＞ ∼ ＜1-20＞ 중 어느 하나에 기재된 사용을 위한 의약 조성물.
＜1-22＞ 의약 조성물이 1 회/일로 연속 투여되고, 투여 개시로부터 투여 3 주일 후까지, 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염의 1 일의 투여량을 증가시키지 않는, ＜1-1＞ ∼ ＜1-21＞ 중 어느 하나에 기재된 사용을 위한 의약 조성물.
＜1-23＞ 의약 조성물이 1 회/일로 연속 투여되고, 투여 개시로부터 투여 7 주일 후까지, 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염의 1 일의 투여량을, 증가시키지 않거나, 또는 1 회 증가시키는, ＜1-1＞ ∼ ＜1-22＞ 중 어느 하나에 기재된 사용을 위한 의약 조성물.
＜1-24＞ 의약 조성물이, 1 회/일로 연속 투여되고, 투여 1 일째의 혈중 요산치의 최대 저하율 ([(투여 전 요산치 － 투여 1 일째의 투여 후 최소 요산치)/투여 전 요산치] × 100) 이 10 ∼ 25 ％ 인, ＜1-1＞ ∼ ＜1-23＞ 중 어느 하나에 기재된 사용을 위한 의약 조성물.
＜1-25＞ 의약 조성물이, 1 회/일로 연속 투여되고, 투여 7 일째의 혈중 요산치의 최대 저하율 ([(투여 전 요산치 － 투여 7 일째의 투여 후 최소 요산치)/투여 전 요산치] × 100) 이 20 ∼ 45 ％ 인, ＜1-1＞ ∼ ＜1-24＞ 중 어느 하나에 기재된 사용을 위한 의약 조성물.
＜1-26＞ 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염이, 2-(3-시아노-4-페녹시페닐)-7-하이드록시티아졸로[5,4-d]피리미딘 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염인, ＜1-1＞ ∼ ＜1-25＞ 중 어느 하나에 기재된 사용을 위한 의약 조성물.
＜1-27＞ ＜1-1＞ ∼ ＜1-26＞ 중 어느 하나에 기재된 사용을 위한 의약 조성물을 포함하는 패키지로서, 5 ∼ 15 일간의 계속 투여에 필요한 투여 단위의 수의 의약 조성물이 포함되는, 패키지.
＜1-28＞ 세포 내에 표적 효소 XOR 의 발현이 실질적으로 확인되지 않거나, 또는 적은 조직, 기관, 장기 혹은 세포에 있어서의 ATP, ADP, GTP 또는 GDP 의 증강에 있어서의 사용을 위한, XOR 저해 물질을 유효 성분으로서 포함하는 증강제.
＜1-29＞ 상기 XOR 저해 물질이, 상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 혹은 그 의약적으로 허용될 수 있는 염, 알로푸리놀 (Allopurinol), 토피록소스타트 (Topiroxostat) 또는 페북소스타트 (Febuxostat) 인, ＜1-28＞ 에 기재된 사용을 위한 증강제.
＜1-30＞ 상기 표적 효소 XOR 의 발현이 실질적으로 확인되지 않거나, 혹은 적은 기관이 안구인, ＜1-28＞ 또는 ＜1-29＞ 에 기재된 사용을 위한 증강제.
＜1-31＞ 상기 표적 효소 XOR 의 발현이 실질적으로 확인되지 않거나, 혹은 적은 조직이 망막인, ＜1-28＞ ∼ ＜1-30＞ 중 어느 하나에 기재된 사용을 위한 증강제.
＜1-32＞ 상기 표적 효소 XOR 의 발현이 실질적으로 확인되지 않거나, 혹은 적은 조직이 시신경인, ＜1-28＞ ∼ ＜1-30＞ 중 어느 하나에 기재된 사용을 위한 증강제.
＜1-33＞ 상기 증강제가 ATP 전구체를 추가로 포함하는, ＜1-28＞ ∼ ＜1-32＞ 중 어느 하나에 기재된 사용을 위한 증강제.
＜1-34＞ 상기 ATP 전구체가 이노신 및/또는 하이포크산틴인, ＜1-33＞ 에 기재된 사용을 위한 증강제.
＜1-35＞ 세포 내에 표적 효소 XOR 의 발현이 실질적으로 확인되지 않거나, 또는 적은 조직, 기관, 장기 혹은 세포에 있어서의 ATP 관련 질환의 치료 및/또는 예방에 있어서의 사용을 위한, XOR 저해 물질을 유효 성분으로서 포함하는 치료 및/또는 예방제.
＜1-36＞ 상기 XOR 저해 물질이, 상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 혹은 그 의약적으로 허용될 수 있는 염, 알로푸리놀 (Allopurinol), 토피록소스타트 (Topiroxostat) 또는 페북소스타트 (Febuxostat) 인, ＜1-35＞ 에 기재된 사용을 위한 치료 및/또는 예방제.
＜1-37＞ 상기 표적 효소 XOR 의 발현이 실질적으로 확인되지 않거나, 혹은 적은 기관이 안구인, ＜1-35＞ 또는 ＜1-36＞ 에 기재된 사용을 위한 치료 및/또는 예방제.
＜1-38＞ 상기 표적 효소 XOR 의 발현이 실질적으로 확인되지 않거나, 혹은 적은 조직이 망막인, ＜1-35＞ ∼ ＜1-37＞ 중 어느 하나에 기재된 사용을 위한 치료 및/또는 예방제.
＜1-39＞ 상기 표적 효소 XOR 의 발현이 실질적으로 확인되지 않거나, 혹은 적은 조직이 시신경인, ＜1-35＞ ∼ ＜1-37＞ 중 어느 하나에 기재된 사용을 위한 치료 및/또는 예방제.
＜1-40＞ 상기 ATP 관련 질환이 ATP 관련 안질환인, ＜1-35＞ ∼ ＜1-39＞ 중 어느 하나에 기재된 사용을 위한 치료 및/또는 예방제.
＜1-41＞ 상기 ATP 관련 안질환이 망막 색소 변성, 추체 간체 디스트로피, 오구치병, 백점상 안저, 색소성 방정맥 망막 맥락막 위축, 레버 선천맹, 추체 디스트로피, 스타르가르트병, 베스트병, 가족성 삼출성 유리체 망막증, Wagner 증후군, Stickler 증후군, 중심성 윤문상 맥락막 디스트로피, 코로이데레미아, 뇌회상 맥락막 디스트로피, 포도막염에 속발된 망막 변성, 약제성 (클로로퀸을 포함한다) 의 망막 장애를 포함하는 망막의 변성 질환, 망막 정맥 폐색증, 망막 동맥 폐색증, 고혈압 망막증, 당뇨병 망막증, 신성 망막증, 가령 황반 변성, 중심성 장액성 망맥락막증, 망막 백점 증후군, 망막 색소 선조, 황반부에 이르는 열공원성 망막 박리, 황반원공, 망막 분리증, 삼출성 망막 박리, 증식성 유리체 망막증, 강도 근시에 수반되는 망막 박리, Usher (어셔) 증후군, Bardet-Biedl 증후군, Kearns-Sayre 증후군, Refsum 증후군, 녹내장, 시신경염, 허혈성 시신경증, 압박성 시신경증, 비성 시신경증, 탈수성 시신경 장애 질환 (다발성 경화증을 포함한다), 또는 중독성 시신경 장애 (에탐부톨, 메탄올, 시너를 포함한다) 인, ＜1-40＞ 에 기재된 사용을 위한 치료 및/또는 예방제.
＜1-42＞ 세포 내에 표적 효소 XOR 의 발현이 실질적으로 확인되지 않거나, 또는 적은 조직, 기관, 장기 혹은 세포에 있어서의 ATP 관련 질환의 치료 및/또는 예방에 있어서의 사용을 위한, XOR 저해 물질을 유효 성분으로서 포함하는 의약 조성물.
＜1-43＞ 상기 의약 조성물이 ATP 전구체를 추가로 포함하는, ＜1-42＞ 에 기재된 사용을 위한 의약 조성물.
＜1-44＞ 상기 ATP 전구체가 이노신 및/또는 하이포크산틴인, ＜1-43＞ 에 기재된 사용을 위한 의약 조성물.
＜2-1＞ 세포 내 ATP 증강용의 의약 조성물을 제조하기 위한, 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염의 사용.
＜2-2＞ 용혈성 빈혈, 낫형 적혈구증, 피루베이트 키나아제 결손증, 구상 적혈구증, 타원 적혈구증, 구순상 적혈구증, 탈라세미아, 허혈성 심질환, 심부전, 심혈관 장애, 고혈압, 빈맥, 부정맥, 만성 진행성 외안 마비 증후군, 불균일 적색 섬유, 마이오클로누스 간질 증후군, 미토콘드리아 뇌근증, 젖산 아시도시스, 뇌졸중형 증후군, Leigh 뇌증, 미토콘드리아 심근증, Leber 병, 미토콘드리아 당뇨병, Pearson 병, 근위축성 측색 경화증, 파킨슨병, 다발성 경화증, 아데닐로숙신산리아제 결손증, 알츠하이머형 인지증, 루이소체형 인지증, 전두측두형 인지증, 망막 색소 변성, 추체 간체 디스트로피, 오구치병, 백점상 안저, 색소성 방정맥 망막 맥락막 위축, 레버 선천맹, 추체 디스트로피, 스타르가르트병, 베스트병, 가족성 삼출성 유리체 망막증, Wagner 증후군, Stickler 증후군, 중심성 윤문상 맥락막 디스트로피, 코로이데레미아, 뇌회상 맥락막 디스트로피, 포도막염에 속발된 망막 변성, 약제성 (클로로퀸 등) 의 망막 장애를 포함하는 망막의 변성 질환, 망막 정맥 폐색증, 망막 동맥 폐색증, 고혈압 망막증, 당뇨병 망막증, 신성 망막증, 가령 황반 변성, 중심성 장액성 망맥락막증, 망막 백점 증후군, 망막 색소 선조, 황반부에 이르는 열공원성 망막 박리, 황반원공, 망막 분리증, 삼출성 망막 박리, 증식성 유리체 망막증, 강도 근시에 수반되는 망막 박리, Usher (어셔) 증후군, Bardet-Biedl 증후군, Kearns-Sayre 증후군, Refsum 증후군, 녹내장, 시신경염, 허혈성 시신경증, 압박성 시신경증, 비성 시신경증, 탈수성 시신경 장애 질환 (다발성 경화증을 대표로 한다), 또는 중독성 시신경 장애 (에탐부톨, 메탄올, 시너 등에 의한 것이다) 의 치료용 또는 예방용의 의약 조성물을 제조하기 위한, 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염의 사용.
＜2-3＞ 상기 치료 또는 예방의 개시에 수반되는 통풍 발작의 발현을 억제하는, ＜2-1＞ 또는 ＜2-2＞ 에 기재된 사용.
＜2-4＞ 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염이, 세포 내 ATP 의 증강이 필요한 환자에 대하여, 1 일당 10 ∼ 320 mg 경구 투여되고, 원하는 바에 따라, 상기 경구 투여가 적어도 7 일간 계속되도록 사용되는, ＜2-1＞ ∼ ＜2-3＞ 중 어느 하나에 기재된 사용.
＜2-5＞ R1 이, 무치환의 페닐기, 또는 할로겐 원자에 의해 치환된 페닐기인 ＜2-1＞ ∼ ＜2-4＞ 중 어느 하나에 기재된 사용.
＜2-6＞ X 가 산소 원자인 ＜2-1＞ ∼ ＜2-5＞ 중 어느 하나에 기재된 사용.
＜2-7＞ Y 가 황 원자인 ＜2-1＞ ∼ ＜2-6＞ 중 어느 하나에 기재된 사용.
＜2-8＞ ＜2-1＞ ∼ ＜2-7＞ 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염이, 그 비정질을 포함하고, 상기 비정질의 함유량은, ＜2-1＞ ∼ ＜2-7＞ 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염의 총 중량에 대하여, 80 중량％ 이상인 ＜2-1＞ ∼ ＜2-7＞ 중 어느 하나에 기재된 사용.
＜2-9＞ 의약 조성물이 장용성 제제인 ＜2-1＞ ∼ ＜2-8＞ 중 어느 하나에 기재된 사용.
＜2-10＞ 상기 장용성 제제가 하드 캡슐제인 ＜2-9＞ 에 기재된 사용.
＜2-11＞ 의약 조성물이 추가로 하이프로멜로오스 유도체를 포함하는 고체 분산체를 포함하는 ＜2-1＞ ∼ ＜2-10＞ 중 어느 하나에 기재된 사용.
＜2-12＞ 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염과 하이프로멜로오스 유도체의 중량비가, 1 : 0.1 ∼ 1 : 25 인 ＜2-11＞ 에 기재된 사용.
＜2-13＞ 하이프로멜로오스 유도체가, 하이프로멜로오스아세트산에스테르숙신산에스테르 또는 하이프로멜로오스프탈산에스테르인 ＜2-11＞ 또는 ＜2-12＞ 에 기재된 사용.
＜2-14＞ 의약 조성물이 고형 제제인 ＜2-1＞ ∼ ＜2-13＞ 중 어느 하나에 기재된 사용.
＜2-15＞ 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염의 함유량이 10 mg ∼ 320 mg 인, ＜2-1＞ ∼ ＜2-14＞ 중 어느 하나에 기재된 사용.
＜2-16＞ 의약 조성물의 1 투여 단위당의 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염의 함유량이 10 mg ∼ 320 mg 인, ＜2-1＞ ∼ ＜2-15＞ 중 어느 하나에 기재된 사용.
＜2-17＞ 의약 조성물의 1 투여 단위당의 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염의 함유량이 10 mg ∼ 160 mg 인, ＜2-1＞ ∼ ＜2-16＞ 중 어느 하나에 기재된 사용.
＜2-18＞ 의약 조성물의 1 투여 단위당의 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염의 함유량이 10 mg ∼ 80 mg 인 ＜2-1＞ ∼ ＜2-17＞ 중 어느 하나에 기재된 사용.
＜2-19＞ 의약 조성물의 1 투여 단위당의 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염의 함유량이 20 mg ∼ 80 mg 인, ＜2-1＞ ∼ ＜2-18＞ 중 어느 하나에 기재된 사용.
＜2-20＞ 의약 조성물이, 투여 1 일째의 투여 12 시간 후, 투여 전과 비교하여 혈중 요산 농도를 0.5 ∼ 2.0 mg/dL (예를 들어, 0.5 ∼ 1.5 mg/dL) 저하시키는, ＜2-1＞ ∼ ＜2-19＞ 중 어느 하나에 기재된 사용.
＜2-21＞ 의약 조성물이, 1 회/일로 7 일간 연속 투여되고, 투여 7 일째의 투여 12 시간 후의 혈중 요산 농도가, 투여 전과 비교하여 1.5 ∼ 3.0 mg/dL (예를 들어, 1.5 ∼ 2.5 mg/dL) 저하되는, ＜2-1＞ ∼ ＜2-20＞ 중 어느 하나에 기재된 사용.
＜2-22＞ 의약 조성물이 1 회/일로 연속 투여되고, 투여 개시로부터 투여 3 주일 후까지, 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염의 1 일의 투여량을 증가시키지 않는, ＜2-1＞ ∼ ＜2-21＞ 중 어느 하나에 기재된 사용.
＜2-23＞ 의약 조성물이 1 회/일로 연속 투여되고, 투여 개시로부터 투여 7 주일 후까지, 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염의 1 일의 투여량을, 증가시키지 않거나, 또는 1 회 증가시키는, ＜2-1＞ ∼ ＜2-22＞ 중 어느 하나에 기재된 사용.
＜2-24＞ 의약 조성물이, 1 회/일로 연속 투여되고, 투여 1 일째의 혈중 요산치의 최대 저하율 ([(투여 전 요산치 － 투여 1 일째의 투여 후 최소 요산치)/투여 전 요산치] × 100) 이 10 ∼ 25 ％ 인, ＜2-1＞ ∼ ＜2-23＞ 중 어느 하나에 기재된 사용.
＜2-25＞ 의약 조성물이, 1 회/일로 연속 투여되고, 투여 7 일째의 혈중 요산치의 최대 저하율 ([(투여 전 요산치 － 투여 7 일째의 투여 후 최소 요산치)/투여 전 요산치] × 100) 이 20 ∼ 45 ％ 인, ＜2-1＞ ∼ ＜2-24＞ 중 어느 하나에 기재된 사용.
＜2-26＞ 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염이, 2-(3-시아노-4-페녹시페닐)-7-하이드록시티아졸로[5,4-d]피리미딘 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염인, ＜2-1＞ ∼ ＜2-25＞ 중 어느 하나에 기재된 사용.
＜2-27＞ ＜2-1＞ ∼ ＜2-26＞ 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물을 포함하는 패키지로서, 5 ∼ 15 일간의 계속 투여에 필요한 투여 단위의 수의 의약 조성물이 포함되는, 패키지를 제조하기 위한, 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염의 사용.
＜2-28＞ 세포 내에 표적 효소 XOR 의 발현이 실질적으로 확인되지 않거나, 또는 적은 조직, 기관, 장기 혹은 세포에 있어서의 ATP, ADP, GTP 또는 GDP 의 증강제를 제조하기 위한, XOR 저해 물질의 사용.
＜2-29＞ 상기 XOR 저해 물질이, 상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 혹은 그 의약적으로 허용될 수 있는 염, 알로푸리놀 (Allopurinol), 토피록소스타트 (Topiroxostat) 또는 페북소스타트 (Febuxostat) 인, ＜2-28＞ 에 기재된 사용.
＜2-30＞ 상기 표적 효소 XOR 의 발현이 실질적으로 확인되지 않거나, 혹은 적은 기관이 안구인, ＜2-28＞ 또는 ＜2-29＞ 에 기재된 사용.
＜2-31＞ 상기 표적 효소 XOR 의 발현이 실질적으로 확인되지 않거나, 혹은 적은 조직이 망막인, ＜2-28＞ ∼ ＜2-30＞ 중 어느 하나에 기재된 사용.
＜2-32＞ 상기 표적 효소 XOR 의 발현이 실질적으로 확인되지 않거나, 혹은 적은 조직이 시신경인, ＜2-28＞ ∼ ＜2-30＞ 중 어느 하나에 기재된 사용.
＜2-33＞ 상기 증강제가 ATP 전구체를 추가로 포함하는, ＜2-28＞ ∼ ＜2-32＞ 중 어느 하나에 기재된 사용.
＜2-34＞ 상기 ATP 전구체가 이노신 및/또는 하이포크산틴인, ＜2-33＞ 에 기재된 사용.
＜2-35＞ 세포 내에 표적 효소 XOR 의 발현이 실질적으로 확인되지 않거나, 또는 적은 조직, 기관, 장기 혹은 세포에 있어서의 ATP 관련 질환의 치료 및/또는 예방제를 제조하기 위한, XOR 저해 물질의 사용.
＜2-36＞ 상기 XOR 저해 물질이, 상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 혹은 그 의약적으로 허용될 수 있는 염, 알로푸리놀 (Allopurinol), 토피록소스타트 (Topiroxostat) 또는 페북소스타트 (Febuxostat) 인, ＜2-35＞ 에 기재된 사용.
＜2-37＞ 상기 표적 효소 XOR 의 발현이 실질적으로 확인되지 않거나, 혹은 적은 기관이 안구인, ＜2-35＞ 또는 ＜2-36＞ 에 기재된 사용.
＜2-38＞ 상기 표적 효소 XOR 의 발현이 실질적으로 확인되지 않거나, 혹은 적은 조직이 망막인, ＜2-35＞ ∼ ＜2-37＞ 중 어느 하나에 기재된 사용.
＜2-39＞ 상기 표적 효소 XOR 의 발현이 실질적으로 확인되지 않거나, 혹은 적은 조직이 시신경인, ＜2-35＞ ∼ ＜2-37＞ 중 어느 하나에 기재된 사용.
＜2-40＞ 상기 ATP 관련 질환이 ATP 관련 안질환인, ＜2-35＞ ∼ ＜2-39＞ 중 어느 하나에 기재된 사용.
＜2-41＞ 상기 ATP 관련 안질환이 망막 색소 변성, 추체 간체 디스트로피, 오구치병, 백점상 안저, 색소성 방정맥 망막 맥락막 위축, 레버 선천맹, 추체 디스트로피, 스타르가르트병, 베스트병, 가족성 삼출성 유리체 망막증, Wagner 증후군, Stickler 증후군, 중심성 윤문상 맥락막 디스트로피, 코로이데레미아, 뇌회상 맥락막 디스트로피, 포도막염에 속발된 망막 변성, 약제성 (클로로퀸을 포함한다) 의 망막 장애를 포함하는 망막의 변성 질환, 망막 정맥 폐색증, 망막 동맥 폐색증, 고혈압 망막증, 당뇨병 망막증, 신성 망막증, 가령 황반 변성, 중심성 장액성 망맥락막증, 망막 백점 증후군, 망막 색소 선조, 황반부에 이르는 열공원성 망막 박리, 황반원공, 망막 분리증, 삼출성 망막 박리, 증식성 유리체 망막증, 강도 근시에 수반되는 망막 박리, Usher (어셔) 증후군, Bardet-Biedl 증후군, Kearns-Sayre 증후군, Refsum 증후군, 녹내장, 시신경염, 허혈성 시신경증, 압박성 시신경증, 비성 시신경증, 탈수성 시신경 장애 질환 (다발성 경화증을 포함한다), 또는 중독성 시신경 장애 (에탐부톨, 메탄올, 시너를 포함한다) 인, ＜2-40＞ 에 기재된 사용.
＜2-42＞ 세포 내에 표적 효소 XOR 의 발현이 실질적으로 확인되지 않거나, 또는 적은 조직, 기관, 장기 혹은 세포에 있어서의 ATP 관련 질환의 치료 및/또는 예방용 의약 조성물을 제조하기 위한, XOR 저해 물질의 사용.
＜2-43＞ 상기 의약 조성물이 ATP 전구체를 추가로 포함하는, ＜2-42＞ 에 기재된 사용.
＜2-44＞ 상기 ATP 전구체가 이노신 및/또는 하이포크산틴인, ＜2-43＞ 에 기재된 사용.
본 발명의 실시의 다른 형태의 예로는, XOR 저해 물질을 유효 성분으로서 포함하는, 세포 내에 표적 효소 XOR 의 발현이 실질적으로 확인되지 않거나, 또는 적은 조직, 기관, 장기 혹은 세포에 있어서의 ATP, ADP, GTP 또는 GDP 의 증강제를 들 수 있다. XOR 저해 물질은, 그 조직, 기관, 장기 또는 세포에 있어서도, ATP, ADP, GTP 또는 GDP 를 증강시켜, 에너지 차지 (EC) 값을 높임으로써, 그 조직, 기관, 장기 또는 세포의 세포 생존율을 높여, 세포사를 억제할 수 있다.
여기서, XOR 의 발현이 실질적으로 확인되지 않거나, 혹은 적은 것은, 공지된 기술, 예를 들어 유전자 공학적인 수법 (RT-PCR 법, 노던 블로팅법, 마이크로어레이법), 또 본원 실시예에 나타내는 바와 같은 면역 조직학적인 수법, 생화학적인 수법 (효소 활성의 측정) 등에 의해 조사할 수 있다. 본 발명에 있어서,「XOR 의 발현이 실질적으로 확인되지 않는다」는 것은 XOR 의 발현량을 상기 수법으로 검출할 수 없는 것을 의미하며,「XOR 의 발현이 적다」는 것은, 예를 들어 라이세이트 중의 효소 활성이 0.1 nmole 요산/min/mg protein 이하, 0.05 nmole 요산/min/mg protein 이하이거나, 또 공지된 데이터베이스 "THE HUMAN PROTEIN ATLAS" 의 Xanthine dehydrogenase (XDH) 의 사이트 (https://www.proteinatlas.org/ENSG00000158125-XDH/tissue) 에서의 RNA 의 발현량으로서, GTEx 의 값이, 1, 0.8, 0.6, 0.5, 0.4, 0.3, 0.2, 혹은 0.1 nTPN 이하이거나, 또는 FANTOM5 의 값이, 1, 0.8, 0.6, 0.5, 0.4, 0.3, 0.2, 혹은 0.1 Scaled Tags Per Million 이하인 것을 의미한다.
세포 내에 표적 효소 XOR 의 발현이 실질적으로 확인되지 않거나, 혹은 적은 기관의 예로는, 안구를 들 수 있다. 세포 내에 표적 효소 XOR 의 발현이 실질적으로 확인되지 않거나, 혹은 적은 조직의 예로는, 망막이나 시신경을 들 수 있다.
본 발명에 있어서,「XOR 저해 물질」이란, 표적 효소인 XOR 을 저해하는 화합물을 의미한다. XOR 저해 물질로는, 예를 들어, 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염, 알로푸리놀 (Allopurinol), 토피록소스타트 (Topiroxostat) 및 페북소스타트 (Febuxostat) 를 들 수 있다.
본 발명의 ATP, ADP, GTP 또는 GDP 의 증강제에는, 추가로 ATP 전구체가 포함되어 있어도 된다. ATP 전구체는, 푸린 샐비지 경로에 직접적 또는 간접적으로 사용되고, XOR 저해 물질의 증강제로서의 효과를 높일 수 있다. ATP 전구체로는, 예를 들어 하이포크산틴, 이노신을 들 수 있고, ATP 전구체는 상기 XOR 저해 물질과 따로따로 작용시켜도 된다.
본 발명의 실시의 다른 형태의 예로는, XOR 저해 물질을 유효 성분으로서 포함하는, 세포 내에 표적 효소 XOR 의 발현이 실질적으로 확인되지 않거나, 또는 적은 조직, 기관, 장기 혹은 세포에 있어서의 ATP 관련 질환의 치료 및/또는 예방제를 들 수 있다.
본 발명의 실시형태의 예로는, XOR 저해 물질을 유효 성분으로서 포함하는, ATP 관련 안질환의 치료 및/또는 예방제를 들 수 있다. ATP 관련 안질환으로는, 망막 또는 시신경의 장애를 초래하는 질환 등을 들 수 있으며, 구체적으로는, 예를 들어 망막 색소 변성, 추체 간체 디스트로피, 오구치병, 백점상 안저, 색소성 방정맥 망막 맥락막 위축, 레버 선천맹, 추체 디스트로피, 스타르가르트병, 베스트병, 가족성 삼출성 유리체 망막증, Wagner 증후군, Stickler 증후군, 중심성 윤문상 맥락막 디스트로피, 코로이데레미아, 뇌회상 맥락막 디스트로피, 포도막염에 속발된 망막 변성, 약제성 (클로로퀸을 포함한다) 의 망막 장애를 포함하는 망막의 변성 질환, 망막 정맥 폐색증, 망막 동맥 폐색증, 고혈압 망막증, 당뇨병 망막증, 신성 망막증, 가령 황반 변성, 중심성 장액성 망맥락막증, 망막 백점 증후군, 망막 색소 선조, 황반부에 이르는 열공원성 망막 박리, 황반원공, 망막 분리증, 삼출성 망막 박리, 증식성 유리체 망막증, 강도 근시에 수반되는 망막 박리, Usher (어셔) 증후군, Bardet-Biedl 증후군, Kearns-Sayre 증후군, Refsum 증후군, 녹내장, 시신경염, 허혈성 시신경증, 압박성 시신경증, 비성 시신경증, 탈수성 시신경 장애 질환 (다발성 경화증을 포함한다), 및 중독성 시신경 장애 (에탐부톨, 메탄올, 시너를 포함한다) 를 들 수 있다.
본 발명의 XOR 저해 물질의 투여 방법은, 질환마다 적절히 선택할 수 있다. 예를 들어, ATP 관련 안질환에 대해서는 경구적으로, 예를 들어 정제를 투여하는 것이 바람직하지만, 이것에 한정되지 않는다. 본원 발명에 있어서, XOR 저해 물질을 경구적으로 투여하면, 간장 등의 생체 내에서 하이포크산틴이나 이노신량이 증대되고, 혈중으로 이행된 하이포크산틴이나 이노신이 혈액 망막 관문을 통과하여, 안구에 있어서 ATP 를 증대시키는 것이 밝혀졌기 때문이다.
본 발명의 XOR 저해 물질은 의약 조성물이어도 되고, 필요에 따라 의약적으로 허용될 수 있는 첨가제를 배합할 수 있으며, 예를 들어 결합제, 붕괴제, 부형제, 활택제 등을 적절히 조합하여 필요량 배합함으로써, 본 발명의 XOR 저해 물질을 유효 성분으로서 포함하는 의약 조성물을 제조할 수 있다. 의약 조성물은, 제제의 기술 분야에 있어서의 통상적인 방법에 따라서, 정제, 캡슐제, 과립제, 산제, 점안제, 함수제, 연고제, 크림제, 겔제, 습포제, 첩부제, 리니먼트제, 테이프제, 파프제, 주사제, 또는 좌약 등의 적절한 제형의 의약으로서 제조할 수 있다.
상기 결합제로는, 메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이프로멜로오스, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 한천, 알긴산, 알긴산나트륨, 부분 비누화 폴리비닐알코올, 풀루란, 부분 α 화 전분, 덱스트린, 잔탄검, 및 아라비아 고무 분말 등을 들 수 있다. 이것들은 단독이어도 되고, 2 종 이상의 혼합물이어도 된다. 그 중에서도, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이프로멜로오스, 또는 폴리비닐피롤리돈 등이 바람직하다.
상기 붕괴제로는, 예를 들어, 결정 셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 (카르멜로오스라고도 한다), 크로스카르멜로오스나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 저치환도 하이드록시프로필셀룰로오스, 크로스포비돈, 하이드록시프로필 스타치, 전분, 부분 α 화 전분, 및 전분 글리콜산나트륨 등을 들 수 있다. 이것들은 단독이어도 되고, 2 종 이상의 혼합물이어도 된다.
상기 부형제는, 의약 제제의 혼련 공정, 조립 공정 또는 조립 후말 공정 중 어느 때에도 배합할 수 있다. 상기 부형제로는, 결정 셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 저치환도 하이드록시프로필셀룰로오스, 및 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 (하이프로멜로오스라고도 한다) 등의 셀룰로오스류, 옥수수 전분, 감자 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 부분 α 화 전분, 및 하이드록시프로필 스타치 등의 전분류, 포도당, 젖당, 백당, 정제 백당, 분당, 트레할로오스, 덱스트란, 및 덱스트린 등의 당류, D-만니톨, 자일리톨, 소르비톨, 및 에리트리톨 등의 당알코올류, 글리세린 지방산 에스테르, 메타규산알루민산마그네슘, 합성 하이드로탈사이트, 무수 인산칼슘, 침강 탄산칼슘, 규산칼슘, 인산수소칼슘 수화물, 및 탄산수소나트륨 등의 무기염 등을 들 수 있다.
상기 활택제로는, 스테아르산, 푸마르산스테아릴나트륨, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 자당 지방산 에스테르, 폴리에틸렌글리콜, 경질 무수 규산, 경화유, 글리세린 지방산 에스테르, 및 탤크 등을 들 수 있고, 이것들은 단독이어도 되고, 2 종 이상의 혼합물이어도 된다.
XOR 저해 물질의 투여량은, 유효량이면 되고, 1 일당 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염은 10 ∼ 320 mg, 알로푸리놀 (Allopurinol) 은 50 mg ∼ 800 mg, 토피록소스타트 (Topiroxostat) 는 40 ∼ 160 mg, 페북소스타트 (Febuxostat) 는 10 ∼ 80 mg 의 용량으로 경구 또는 비경구로 투여된다. 원하는 바에 따라, 상기 투여가 적어도 7 일간, 10 일간, 18 일간, 1 개월간, 3 개월간, 반년간 또는 1 년간 계속된다.
상기 XOR 저해 물질을 포함하는 의약 조성물에는 추가로 ATP 전구체를 포함해도 되며, ATP 전구체로는, 예를 들어 하이포크산틴, 이노신을 들 수 있다. ATP 전구체의 투여량은, 유효량이면 되며, 예를 들어 1 일당 0.5 ∼ 4.0 g 의 용량으로 경구 또는 비경구로 투여된다. 또, ATP 전구체는 상기 XOR 저해 물질과 따로따로 투여되어도 된다.
실시예
이하에 실시예, 참고예, 비교 참고예 및 시험예 등에 의해 본 발명을 보다 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이것들에 한정되는 것은 아니다.
＜참고예 1a 및 비교 참고예 1a, 장용성 캡슐의 제조＞
화합물 14 (2-(3-시아노-4-페녹시페닐)-7-하이드록시티아졸로[5,4-d]피리미딘) 9 g 을, 테트라하이드로푸란 (THF 로 약기하는 경우가 있다), 에탄올, 및 물의 혼합 용매 (중량비 : THF/에탄올/물 ＝ 1600.5/254.5/81) 1936 g 에 용해시킨 후 (약간 데워서 용해), 페리스탈틱 펌프 경유로 약 5 mL/min 의 속도로 스프레이 드라이어에 퍼올리고, 2 유체 노즐 (직경 508 ㎛) 로부터 입구 온도 80 ℃, 출구 온도 약 60 ℃, 건조 공기 풍량 0.30 ㎥/min, 및 노즐 분무 공기 압력 1.0 kgf/㎠ 의 조건에서 분무 건조 및 조립하였다. 얻어진 건조물을 실온에서 하룻밤 방치하여, 화합물 14 의 100 ％ 비정질을 얻었다.
얻어진 화합물 14 의 비정질의 체적 평균 입자경 (D50) 은, 시료 약 2 mg 을 0.2 ％ Aerosol OT 수용액에 첨가하고, 30 초간 초음파를 조사하여 분산시키고, 이 분산액을 사용하여, 시마즈 (Shimadzu) 레이저 회절식 입자경 분포 측정 장치 SALD-2200 에 의해 측정하였다. Shimadzu WingSALD-2200 version 1.02 소프트웨어를 데이터 수집 및 분석을 위해 사용하였다. 화합물 14 의 비정질의 입자경 분포의 결과를 도 1 에 나타낸다. 상기 입자경 분포로부터 구해지는 화합물 14 의 비정질의 체적 평균 입자경 (D50) 은 2.949 ㎛ 였다.
얻어진 화합물 14 의 비정질을 표 2A 에 나타내는 캡슐에 각 40 mg 충전하여, 화합물 14 의 비정질의 캡슐제를 얻었다.
[표 2A]
Figure pct00003
＜시험예 1a, 화합물 14 의 비정질의 개에게 있어서의 흡수성＞
투여일 전일 저녁부터 절식한 비글견 (1 ∼ 5 세, 키타야마 라베스 (주)) 에게, 참고예 1a 의 캡슐제 및 비교 참고예 1a 의 캡슐제를, 1 주일의 투여 간격을 설정한 크로스오버법으로, 1 회에 1 캡슐씩 (화합물 14 로서 40 mg/body) 단회 경구 투여하였다. 채취 시점은, 투여 전, 투여 후 0.5, 1, 3, 5, 8 및 24 시간으로 하고, 요측 피정맥으로부터 채혈하였다. 얻어진 혈액을 10000 × g, 4 ℃ 에서 5 분간 원심 분리하여, 혈장을 얻었다. 이 혈장 중의 화합물 14 의 농도를 HPLC ((주) 오사카 소다) 에 의해 측정하였다. 또한, 일반적으로 개는 위 내 pH 가 높은 점에서, 위산 분비 자극제인 펜타가스트린을 캡슐제 투여의 30 분 전 및 직전에 각각 0.01 mg/kg 의 용량으로 근육 주사하였다. 그 후, 위 내 용액의 pH 를 측정하여, 위 내 pH 가 낮은 것을 확인하고 캡슐 시료를 투여하였다. 얻어진 측정치로부터 혈장 중 약물 농도-시간 곡선을 작성하였다. 결과를 도 2 에 나타냈다. 또한, 도면 중의 약물 농도는 4 예의 평균치 ± 표준 편차를 나타낸다.
참고예 1a 의 장용성의 캡슐제를 사용하면, 비교 참고예 1a 의 장용성을 갖지 않는 통상적인 위용성의 캡슐제를 사용하였을 때에 비해, 높은 약물 농도를 나타낸 점에서, 화합물 14 의 비정질은 장용성으로 함으로써 흡수성이 향상되는 것이 나타났다.
＜시험예 2a, 화합물 14 의 비정질 상태의 평가 (분말 X 선 회절)＞
비정질이 경일 (經日) 보관 후에 있어서도 비정질의 특성을 유지하고 있는 것은 매우 중요하기 때문에, 참고예 1a 의 화합물 14 의 비정질을 차광·기밀로 실온 보존하고, X 선 회절 장치 (D2 Phaser, Bruker) 를 사용하여, 화합물 14 의 비정질 상태의 변화를 평가하였다. 결과를 도 4(a) ∼ 도 4(d) 에 나타냈다. 비교로서 도 3 에 화합물 14 의 결정의 분말 X 선 회절을 나타낸다.
참고예 1a 의 캡슐제를 차광·기밀로 실온 보존한 경우, 검토한 4 주일까지의 보존에 있어서, 화합물 14 의 경일적인 분말 X 선 회절 패턴의 변화는 보이지 않았다.
＜참고예 1b 및 비교 참고예 1b ∼ 9b. 고체 분산체 (폴리머, 25 배량) 의 제조＞
화합물 14 의 250 mg 을 테트라하이드로푸란에 용해시켜 100 mL 로 하였다. 표 2B 에 나타내는 폴리머 각 125 mg 에 혼합 용액 (디클로로메탄/메탄올 ＝ 50/15) 5 mL 를 첨가하여 용해시켰다. 화합물 14 의 용액 2 mL 를 시험관에 넣고, 상기 폴리머 용액 5 mL 를 첨가하고, 볼텍스 믹서로 혼합하여 균일하게 하였다. 또, 폴리머를 첨가하지 않는 시료도 조제하였다 (비교 참고예 9b). 이들 시료에 질소 기류를 분사함으로써 용매를 증류 제거한 후, 하룻밤 감압 건조시켜 화합물 14 의 고체 분산체 시료를 얻었다.
참고예 1b 에 있어서 사용한 HPMCAS 는 MF 형 (즉, 1 모노머 단위당의 치환 비율이, 메톡시기 : 21.0 ∼ 25.0 ％, 하이드록시프로폭실기 : 5.0 ∼ 9.0 ％, 아세틸기 : 7.0 ∼ 11.0 ％ 이고, 숙시노일기 : 10.0 ∼ 14.0 ％, 점도 : 2.4 ∼ 3.6 mPa·s) 이다.
[표 2B]
Figure pct00004
＜시험예 1b. 용해도 시험＞
참고예 1b 및 비교 참고예 1b ∼ 8b 의 고체 분산체 그리고 비교 참고예 9b 의 시료에 일본 약국방 용출 시험 제 1 액 (pH 1.2) 5 mL 또는 제 2 액 (pH 6.8) 5 mL 를 첨가하고, 유리봉 또는 스패튤러로 고체 분산체를 분쇄한 후, 37 ℃ 에서 2 시간 진탕하였다. 0.45 ㎛ 의 필터로 여과한 시료 용액 600 μL 에 즉시 혼합 용액 (아세토니트릴/물 ＝ 3/2) 400 μL 를 첨가하고, HPLC ((주) 시마즈 제작소) 에 의해 시료 용액 중의 화합물 14 의 농도를 측정하였다. 결과를 표 3B 에 나타냈다. 또한, 표 중의 값은 반복 2 회의 평균치이다.
[표 3B]
Figure pct00005
비교 참고예 9b 에 있어서의 화합물 14 의 용해도는 제 1 액에서 0.39 μg/mL, 제 2 액에서 0.49 μg/mL 였지만, 참고예 1b, 비교 참고예 3b 및 4b 에서는 용해도가 상승하여 5.0 μg/mL 이상이 되었다. 특히, 산성 조건의 제 1 액에서는 비교 참고예 3b 의 염기성 폴리머인 Eudragit E-100 이, 중성 조건의 제 2 액에서는 참고예 1b 의 산성 폴리머인 HPMCAS 가, 화합물 14 의 용해도를 향상시키는 효과가 컸다.
＜참고예 2b, 비교 참고예 10b 및 11b. 고체 분산체 (폴리머, 25 배량) 의 제조＞
화합물 14 를 테트라하이드로푸란에 용해시켜, 2.5 mg/mL 로 조제하였다. 표 4B 에 나타내는 각 폴리머를 혼합 용매 (메탄올/디클로로메탄 ＝ 3/4) 에 용해시켜, 약 45 mg/mL 로 조제하였다. 화합물 14 와 폴리머의 중량비가 1 : 25 가 되도록, 교반하면서 상기 폴리머 용액에 화합물 14 용액을 첨가하였다. 또, 폴리머를 첨가하지 않는 시료도 조제하였다. 즉시 가지형 플라스크에 옮기고, 로터리 이배퍼레이터 (N-1100, 도쿄 이화 기계 (주)) 로 유기 용제를 증류 제거하였다. 가지형 플라스크를 데시케이터에 옮기고, 진공 펌프로 약 16 시간 감압 건조시켜, 화합물 14 의 고체 분산체를 얻었다. 고체 분산체는 건조 후, 마노 막자사발로 분쇄, 또는 포터블 고속 분쇄기 (LM-PLUS, 오사카 케미컬 (주)) 로 분쇄 후, 체 여과 (메시 : 150 ㎛) 하였다.
[표 4B]
Figure pct00006
＜시험예 2b. 화합물 14 의 고체 분산체의 래트에게 있어서의 흡수성＞
절식하, 웅성 래트 (8 주령, Crl : CD (SD), 일본 찰스·리버 (주)) 에게, 1 ％ 카르복시메틸셀룰로오스 수용액에 현탁시킨 참고예 2b 및 비교 참고예 10b 의 고체 분산체, 비교 참고예 11b 의 시료를 화합물 14 로서 10 mg/kg, 또는 30 mg/kg 의 용량으로 단회 경구 투여하였다. 대조로서, 화합물 14 의 결정성의 원약을 사용하였다 (비교 참고예 12b). 채취 시점은, 투여 후 0.5, 1, 2, 4, 8 및 24 시간으로 하고, 미정맥으로부터 1 시점당 약 300 μL 채혈하였다 (n ＝ 3). 얻어진 혈액을 1500 × g, 4 ℃ 에서 15 분간 원심 분리하여, 혈장을 얻었다. 이 혈장 중의 화합물 14 의 농도를 HPLC ((주) 시세이도 및 (주) 히타치 하이테크놀로지즈) 에 의해 측정하였다. 얻어진 혈장 중 농도 추이로부터 최고 혈장 중 농도 도달 시간 (Tmax), 최고 혈장 중 농도 (Cmax) 및 혈장 중 농도·시간 곡선하 면적 (AUC) 을 산출하였다. 결과를 표 5B 에 나타냈다. 또한, 표 중의 값은 3 예의 평균치 ± 표준 편차이다.
참고예 2b 및 비교 참고예 10b 의 고체 분산체, 그리고 비교 참고예 11b 의 시료는 원약에 비해, Cmax, AUC 모두 높은 흡수 개선 효과를 나타낸 점에서 화합물 14 는 아모르퍼스화, 나아가서는 고체 분산체화시킴으로써 흡수성이 향상되는 것이 나타났다. 또, HPMCAS 와의 고체 분산체는 Eudragit 와의 고체 분산체보다 높은 흡수 개선 효과를 나타냈다.
[표 5B]
Figure pct00007
＜참고예 3b, 4b 및 5b. 고체 분산체 (폴리머, 25 배량) 의 제조＞
화합물 14 를 테트라하이드로푸란에 용해시켜, 2.5 mg/mL 로 조제하였다. 표 6B 에 나타내는 각 폴리머를 혼합 용매 (메탄올/디클로로메탄 ＝ 3/4) 에 용해시켜, 약 45 mg/mL 로 조제하였다. 화합물 14 와 폴리머의 중량비가 1 : 25 가 되도록 혼합한 후, 로터리 이배퍼레이터 (N-1100, 도쿄 이화 기계 (주)) 에 의해 감압하, 약 50 ℃ 에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 1 차 건조물을 추가로 진공 펌프로 2 차 건조 (실온/하룻밤) 시키고, 2 차 건조물에 대해 적절히 포터블 고속 분쇄기 (LM-PLUS, 오사카 케미컬 (주)) 로 분쇄 후, 체 여과 (메시 : 300 ㎛) 하였다.
참고예 3b 에 있어서 사용한 HPMCAS 는 LG 형 (즉, 1 모노머 단위당의 치환 비율이, 메톡시기 : 20.0 ∼ 24.0 ％, 하이드록시프로폭실기 : 5.0 ∼ 9.0 ％, 아세틸기 : 5.0 ∼ 9.0 ％ 이고, 숙시노일기 : 14.0 ∼ 18.0 ％, 점도 : 2.4 ∼ 3.6 mPa·s) 이다.
참고예 4b 에 있어서 사용한 HPMCAS 는 MG 형 (즉, 1 모노머 단위당의 치환 비율이, 메톡시기 : 21.0 ∼ 25.0 ％, 하이드록시프로폭실기 : 5.0 ∼ 9.0 ％, 아세틸기 : 7.0 ∼ 11.0 ％ 이고, 숙시노일기 : 10.0 ∼ 14.0 ％, 점도 : 2.4 ∼ 3.6 mPa·s) 이다.
참고예 5b 에 있어서 사용한 HPMCAS 는 HG 형 (즉, 1 모노머 단위당의 치환 비율이, 메톡시기 : 22.0 ∼ 26.0 ％, 하이드록시프로폭실기 : 6.0 ∼ 10.0 ％, 아세틸기 : 10.0 ∼ 14.0 ％ 이고, 숙시노일기 : 4.0 ∼ 8.0 ％, 점도 : 2.4 ∼ 3.6 mPa·s) 이다.
[표 6B]
Figure pct00008
＜시험예 3b. 화합물 14 의 고체 분산체의 래트에게 있어서의 흡수성＞
절식하, 웅성 래트 (7 ∼ 9 주령, Crl : CD (SD), 일본 찰스·리버 (주)) 에게, 1 ％ 카르복시메틸셀룰로오스 수용액에 현탁시킨 참고예 3b, 참고예 4b 및 참고예 5b 의 고체 분산체를 화합물 14 로서 10 mg/kg 의 용량으로 단회 경구 투여하였다. 채취 시점은, 투여 후 0.5, 1, 2, 4, 8 및 24 시간으로 하고, 미정맥으로부터 1 시점당 약 300 μL 채혈하였다 (n ＝ 3). 얻어진 혈액을 1500 × g, 4 ℃ 에서 15 분간 원심 분리하여, 혈장을 얻었다. 이 혈장 중의 화합물 14 의 농도를 HPLC ((주) 시세이도 및 (주) 히타치 하이테크놀로지즈) 에 의해 측정하였다. 얻어진 혈장 중 농도 추이로부터 최고 혈장 중 농도 도달 시간 (Tmax), 최고 혈장 중 농도 (Cmax) 및 혈장 중 농도·시간 곡선하 면적 (AUC) 을 산출하였다. 결과를 표 7B 에 나타냈다. 또한, 표 중의 값은 3 예의 평균치 ± 표준 편차이다.
참고예 4b 의 고체 분산체에 있어서, Cmax, AUC 모두 가장 높은 혈장 중 농도를 나타냈다.
[표 7B]
Figure pct00009
＜참고예 6b ∼ 12b. 고체 분산체 (HPMCAS-MG, 1 ∼ 10 배량) 의 제조＞
화합물 14 를 테트라하이드로푸란에 용해시켜, 2.5 mg/mL 로 조제하였다. HPMCAS-MG 를 혼합 용매 (에탄올/물 ＝ 4/1) 에 용해시켜, 약 45 mg/mL 로 조제하였다. 화합물 14 와 표 8B 에 나타내는 폴리머의 중량비가 1 : 1 ∼ 1 : 10 이 되도록 혼합한 후, 페리스탈틱 펌프 경유로 약 5 mL/min 의 속도로 스프레이 드라이어 (GB22, 야마토 과학 (주)) 에 퍼올리고, 2 유체 노즐 (직경 406 또는 508 ㎛) 로부터 입구 온도 80 ℃, 출구 온도 약 60 ℃, 건조 공기 풍량 0.32 내지 0.47 ㎥/min, 노즐 분무 공기 압력 1.0 내지 3.1 kgf/㎠ 의 조건에서 분무 건조 및 조립을 개시하였다. 얻어진 1 차 건조물을 추가로 진공 펌프로 2 차 건조 (실온/하룻밤 또는 실온/하룻밤·40 ℃/1 일) 시키고, 체 여과 (메시 : 300 ㎛) 하였다.
[표 8B]
Figure pct00010
＜시험예 4b. 화합물 14 의 고체 분산체의 래트에게 있어서의 흡수성＞
절식하, 웅성 래트 (7 ∼ 9 주령, Crl : CD (SD), 일본 찰스·리버 (주)) 에게, 1 ％ 카르복시메틸셀룰로오스 수용액에 현탁시킨 참고예 6b ∼ 8b, 10b ∼ 12b 의 고체 분산체를 화합물 14 로서 10 mg/kg 의 용량으로 단회 경구 투여하였다. 채취 시점은, 투여 후 0.5, 1, 2, 4, 8 및 24 시간으로 하고, 미정맥으로부터 1 시점당 약 300 μL 채혈하였다 (n ＝ 3). 얻어진 혈액을 1500 × g, 4 ℃ 에서 15 분간 원심 분리하여, 혈장을 얻었다. 이 혈장 중의 화합물 14 의 농도를 HPLC ((주) 시세이도 및 (주) 히타치 하이테크놀로지즈) 에 의해 측정하였다. 얻어진 혈장 중 농도 추이로부터 최고 혈장 중 농도 도달 시간 (Tmax), 최고 혈장 중 농도 (Cmax) 및 혈장 중 농도·시간 곡선하 면적 (AUC) 을 산출하였다. 결과를 표 9B 에 나타냈다. 또한, 표 중의 값은 3 예의 평균치 ± 표준 편차이다.
참고예 6b ∼ 8b, 10b ∼ 12b 의 고체 분산체에 있어서, 화합물 14 에 대한 HPMCAS-MG 의 중량비가 1, 2 및 3 배에서는 혈장 중 농도는 중량비에 의존하여 상승하였지만, 4, 5 및 10 배의 범위에서는 혈장 중 농도에 중량비에 의존한 상이는 보이지 않았다.
[표 9B]
Figure pct00011
＜시험예 5b. 화합물 14 의 고체 분산체의 비정질 상태의 평가 (분말 X 선 회절)＞
고체 분산체가 경일 보관 후에 있어서도 비정질의 특성을 유지하고 있는 것은 매우 중요하기 때문에, 참고예 9b ∼ 11b 의 고체 분산체를 40 ℃/75 ％ RH, 개방 조건하에서 보존하고, X 선 회절 장치 (D2 Phaser, Bruker) 를 사용하여 비정질 상태의 변화를 평가하였다. 결과를 도 5 ∼ 7 에 나타냈다.
참고예 9b ∼ 11b 의 고체 분산체를 40 ℃/75 ％ RH, 개방 조건에서 보존한 경우, 검토한 7 주일까지의 보존에 있어서, 경일적인 분말 X 선 회절 패턴의 변화는 보이지 않았다.
＜시험예 6b. 화합물 14 의 고체 분산체의 비정질 상태의 평가 (래트에게 있어서의 흡수성)＞
참고예 9b ∼ 11b 의 고체 분산체를 40 ℃/75 ％ RH, 개방 조건하에서 보존하고, 비정질 상태의 변화를 래트 흡수성에 의해 평가하였다.
절식하, 웅성 래트 (7 ∼ 9 주령, Crl : CD (SD), 일본 찰스·리버 (주)) 에게, 1 ％ 카르복시메틸셀룰로오스 수용액에 현탁시킨 참고예 9b ∼ 11b 의 고체 분산체를 화합물 14 로서 10, 30 mg/kg 의 용량으로 단회 경구 투여하였다. 채취 시점은, 투여 후 0.5, 1, 2, 4, 8 및 24 시간으로 하고, 미정맥으로부터 1 시점당 약 300 μL 채혈하였다 (n ＝ 3). 얻어진 혈액을 1500 × g, 4 ℃ 에서 15 분간 원심 분리하여, 혈장을 얻었다. 이 혈장 중의 화합물 14 의 농도를 HPLC ((주) 시세이도 및 (주) 히타치 하이테크놀로지즈) 에 의해 측정하였다. 얻어진 혈장 중 농도 추이로부터 최고 혈장 중 농도 도달 시간 (Tmax), 최고 혈장 중 농도 (Cmax) 및 혈장 중 농도·시간 곡선하 면적 (AUC) 을 산출하였다. 결과를 표 10B 에 나타냈다. 또한, 표 중의 값은 3 예의 평균치 ± 표준 편차이다. 참고예 9b ∼ 11b 의 고체 분산체를 40 ℃/75 ％ RH 에서 개방 보존한 경우, 검토한 7 주일까지의 보존에 있어서, 경일적인 혈장 중 농도의 저하는 보이지 않았다.
[표 10B]
Figure pct00012
＜시험예 7b. 화합물 14 의 고체 분산체의 래트에게 있어서의 혈장 요산치 저하 작용＞
절식하, 웅성 래트 (8 주령, Crl : CD (SD), 일본 찰스·리버 (주)) 에게, 1 ％ 카르복시메틸셀룰로오스 수용액에 현탁시킨 참고예 11b 의 고체 분산체를 화합물 14 로서 30 mg/kg 의 용량으로 단회 경구 투여하였다. 대조로서, 1 ％ 카르복시메틸셀룰로오스 수용액을 사용하였다. 채취 시점은, 투여 전 (0), 투여 후 2, 6, 12 및 24 시간으로 하고, 미정맥으로부터 1 시점당 약 300 μL 채혈하였다 (n ＝ 5). 얻어진 혈액을 1500 × g, 4 ℃ 에서 15 분간 원심 분리하여, 혈장을 얻었다. 이 혈장 중의 요산의 농도를 HPLC ((주) 히타치 하이테크놀로지즈) 에 의해 측정하였다. 대조군과 참고예 11b 의 각 시점의 혈장 요산치에 대해, 웰치의 t 검정을 실시하였다. 유의 수준은 p ＜ 0.05 (양측) 로 하였다. 결과를 도 8 에 나타냈다.
참고예 11b 의 고체 분산체를 투여 후의 혈장 요산치는 대조군과 비교하여 유의한 낮은 값을 나타내고, 그 요산치 저하 작용은 지속적이었다.
＜참고예 13b 및 14b. 고체 분산체 (HPMCAS-MG 3 배량, 계면 활성제 0.03 배량) 의 제조＞
화합물 14 를 테트라하이드로푸란에 용해시켜, 2.5 mg/mL 로 조제하였다. HPMCAS-MG 를 혼합 용매 (에탄올/물 ＝ 4/1) 에 용해시켜, 약 45 mg/mL 로 조제하였다. 화합물 14 와 표 11B 에 나타내는 폴리머, 계면 활성제 (폴리소르베이트 80 : Tween 80, 라우릴황산나트륨 : SLS) 의 중량비가 1 : 3 : 0.03 이 되도록 혼합한 후, 페리스탈틱 펌프 경유로 약 5 mL/min 의 속도로 스프레이 드라이어 (GB22, 야마토 과학 (주)) 에 퍼올리고, 2 유체 노즐 (직경 406 또는 508 ㎛) 로부터 입구 온도 80 ℃, 출구 온도 약 60 ℃, 건조 공기 풍량 0.32 내지 0.47 ㎥/min, 노즐 분무 공기 압력 1.0 내지 3.1 kgf/㎠ 의 조건에서 분무 건조 및 조립을 개시하였다. 얻어진 1 차 건조물을 추가로 진공 펌프로 2 차 건조 (실온/하룻밤 또는 실온/하룻밤·40 ℃/1 일) 시키고, 체 여과 (메시 : 300 ㎛) 하였다.
[표 11B]
Figure pct00013
＜시험예 8b. 화합물 14 의 고체 분산체의 래트에게 있어서의 흡수성＞
절식하, 웅성 래트 (7 ∼ 9 주령, Crl : CD (SD), 일본 찰스·리버 (주)) 에게, 1 ％ 카르복시메틸셀룰로오스 수용액에 현탁시킨 참고예 13b 및 14b 의 고체 분산체를 화합물 14 로서 10 mg/kg 의 용량으로 단회 경구 투여하였다. 채취 시점은, 투여 후 0.5, 1, 2, 4, 8 및 24 시간으로 하고, 미정맥으로부터 1 시점당 약 300 μL 채혈하였다 (n ＝ 3). 얻어진 혈액을 1500 × g, 4 ℃ 에서 15 분간 원심 분리하여, 혈장을 얻었다. 이 혈장 중의 화합물 14 의 농도를 HPLC ((주) 시세이도 및 (주) 히타치 하이테크놀로지즈) 에 의해 측정하였다. 얻어진 혈장 중 농도 추이로부터 최고 혈장 중 농도 도달 시간 (Tmax), 최고 혈장 중 농도 (Cmax) 및 혈장 중 농도·시간 곡선하 면적 (AUC) 을 산출하였다. 참고예 8b 와 함께 결과를 표 12B 에 나타냈다. 또한, 표 중의 값은 3 예의 평균치 ± 표준 편차이다.
참고예 13b 및 14b 의 고체 분산체에 있어서, 계면 활성제를 포함하지 않는 참고예 8b 의 혈장 중 농도와 상이는 보이지 않았다.
[표 12B]
Figure pct00014
＜참고예 14＞
정상 성인 남성 6 예에, 화합물 14 를 제제예 1 의 고체 분산체 캡슐을 사용하여, 1 일 1 회 80 mg 으로 7 일간 반복 투여하고, 혈청 중에 있어서의 요산치 저하 작용을 검토하였다. 비교 참고로서 비특허문헌 3 에 기재된 페북소스타트 (40 mg) 를 사용한 예와 함께 결과를 도 9 에 나타낸다.
그 결과, 페북소스타트에서는 투여 1 일째에서 혈중 요산치의 최대 저하율이 약 35 ％ (투여 후 약 15 시간) 에 도달하여, 혈청 중 요산치의 급격한 저하를 나타냈다. 이에 대하여, 화합물 14 의 투여 1 일째의 혈중 요산치의 최대 저하율은 약 17 ％ (투여 후 12 시간) 로서 혈청 중 요산치를 마일드하게 저하시켰다. 그 후, 혈청 중 요산치는 투여 기간을 통하여 경시적으로 서서히 저하되고, 7 일째에서는 혈중 요산치의 최대 저하율은 약 30 ％ (투여 후 약 8 시간) 에 도달하였다. 이 결과로부터, 화합물 14 는 통풍 발작을 예방하거나, 또는 통풍 발작 횟수의 저감이 기대된다.
또, 화합물 14 를, 제제예 1 의 고체 분산체 캡슐을 사용하여, 1 일 1 회 20 mg 으로 7 일간 반복 투여한 결과, 혈청 요산치는, 투여 기간을 통하여, 상기 1 일 1 회 80 mg 의 결과와 동일하게, 경시적으로 서서히 저하되고, 최종 투여 24 시간 후의 혈청 요산치는, 투여 전의 혈청 요산치 (초기치) 와 비교하여 10 ∼ 20 ％ 정도 저하되었다.
또, 미분화된 화합물 14 를 함유한 캡슐 (고체 분산체 캡슐은 아니다) 을 사용하여, 화합물 14 를 1 일 1 회 40 mg 으로 7 일간 반복 투여한 결과, 혈청 요산치는, 상기 고체 분산체 캡슐을 사용한 경우의 결과와 동일하게, 투여 기간을 통하여, 경시적으로 서서히 저하되었다.
＜참고예 15 ＞
옥소닌산 유발 고요산 혈증 래트에게, 1 ％ 메틸셀룰로오스 수용액에 현탁시킨 화합물 14 를 0.3 mg/kg 의 용량으로, 비절식 조건하 1 일 1 회 28 일간 반복 경구 투여하였다. 대조로서, 1 ％ 메틸셀룰로오스 수용액을, 또, 양성 대조로서, 페북소스타트를 사용하였다.
(옥소닌산 유발 고요산 혈증 래트의 제조)
래트는, 수컷의 Crl : CD (SD) 래트 (일본 찰스·리버 제조) 를 사용하였다. 상기 래트는, 6 주령에서 구입하고, 7 주령에서 투여를 개시하였다.
옥소닌산칼륨의 조제는, 옥소닌산칼륨 (Sigma-Aldrich Corp., Lot No.03810HD) 10 g 을 200 mL 1 ％ 메틸셀룰로오스 (1 ％ MC) 에 첨가하여 믹서로 현탁시킴으로써 실시하였다. 또 현탁 후에는 투여 직전까지 워터 배스에서 약 37 ℃ 로 보온하였다. 또한 상기 조제는, 용사 조제하였다.
옥소닌산 유발 고요산 혈증 래트는, 투여 1, 7, 14, 21 및 28 일째에, 각 채혈의 2.5 시간 전에 옥소닌산칼륨 (1 ％ 메틸셀룰로오스 수용액에 현탁) 을 250 mg/kg 의 용량으로 피하 투여하여 제조하였다.
(시험 방법)
채취 시점은, 투여 1, 7, 14, 21 및 28 일째의 각각 투여 전 (1 시간 전), 투여 후 2 및 6 시간으로 하고, 미정맥으로부터 1 시점당 약 300 μL 채혈하였다 (n ＝ 7). 얻어진 혈액을 1500 × g, 4 ℃ 에서 15 분간 원심 분리하여, 혈장을 얻었다. 이 혈장 중의 요산의 농도를 HPLC ((주) 시세이도, 현 (주) 오사카 소다) 에 의해 측정하였다.
또한, Predose 치와 군 분류를 위한 데이터를 취득하기 위해, 투여 개시 5 일 전에 전체예의 래트에게 1 ％ 메틸셀룰로오스 수용액을 경구 투여하고, 옥소닌산칼륨의 피하 투여 등 전술한 방법에 따라, 혈장 중의 요산 농도를 측정하였다.
혈장 요산치 및 투여 후 6 시간까지의 혈장 요산치의 농도·시간 곡선하 면적 (혈장 요산치 AUC (-1) to 6 hr) 에 대해, 평균치 및 표준 편차를 산출하였다. 또, 각 투여일의 혈장 요산치 AUC (-1) to 6 hr 에 대해, 대조군의 평균치에 대한 화합물 14 및 페북소스타트 투여군의 개체별의 변화율 (％) 을 구하고, 평균치 및 표준 편차를 산출하였다. 또한, 각 군에 있어서, 투여 1 일째와 7 일째 이후의 변화율에 대해, paired t-검정을 실시하였다.
(결과)
결과를 도 10 에 나타낸다. 화합물 14 투여군에서는 대조군에 대한 혈장 요산치 AUC (-1) to 6 hr 의 변화율이 반복 투여에 수반하여 증대되었지만, 페북소스타트 투여군에서는 명확한 증대는 보이지 않고, 화합물 14 는 페북소스타트와 비교하여, 크산틴 옥시도리덕타아제를 지속적으로 억제하는 것이 지지되었다.
＜실시예 1, 저산소 상태에서의 ATP 증강 작용＞
실시예에는, XOR 활성이 존재하는 MOVAS-1 세포를 사용하였다. 또 각 검체수는 모두 n ＝ 3 에서 실시하였다. 컨플루언트 상태의 MOVAS-1 세포의 배지 (with D-MEM/low glucose/10 ％ FBS/100 μM Oxionate) 를, 하이포크산틴 첨가군과 하이포크산틴 비첨가군으로 나누고, 하이포크산틴 첨가군에는 50 μM 하이포크산틴과, 6 μM 화합물 14, 10 μM 페북소스타트, 또는 100 μM 알로푸리놀을 각각 배지에 첨가하고, 하이포크산틴 비첨가군에는 6 μM 화합물 14, 10 μM 페북소스타트, 또는 100 μM 알로푸리놀을 각각 배지에 첨가하였다. 또한, 각각의 군의 컨트롤은, 하이포크산틴 첨가군에는 50 μM 하이포크산틴만을 첨가하고, 하이포크산틴 비첨가군에는 아무것도 첨가하지 않았다. 그 후, 1 ％ 산소, 5 ％ 이산화탄소, 94 ％ 질소 혼합 가스 조건하에 4 시간 정치 (靜置) 하였다. PCA 로 제단백 후, HPLC 를 사용하여 ATP, ADP 및 AMP 농도를 측정하였다. 결과를 도 11 및 도 12 에 나타낸다. 화합물 14 는, 페북소스타트 및 알로푸리놀보다 적은 용량으로 효과를 나타냈다.
＜실시예 2, 탈공액제 존재하에서의 ATP 증강 작용＞
실시예에는, XOR 활성이 존재하는 MOVAS-1 세포를 사용하였다. 또 각 검체수는 모두 n ＝ 3 에서 실시하였다. 컨플루언트 상태의 MOVAS-1 세포의 배지 (with D-MEM/low glucose/10 ％ FBS/100 μM Oxionate) 를, CCCP 첨가군과 CCCP 비첨가군으로 나누고, 6 μM 화합물 14 를 배지에 첨가하였다. 또한, 각각의 군의 컨트롤에는 아무것도 첨가하지 않았다. 그 후, CCCP 첨가군에는, 종농도 10 μM 이 되도록 CCCP 를 첨가하였다. 30 분간 정치한 후, PCA 로 제단백 후, HPLC 를 사용하여 ATP, ADP 및 AMP 농도를 측정하였다. 결과를 도 13 에 나타낸다. 컨트롤의 결과에 있어서, CCCP 를 첨가함으로써 토탈 아데닐레이트 농도가 감소하는 것을 나타냈다. 또, 화합물 14 를 첨가한 CCCP 첨가군의 토탈 아데닐레이트 농도는, CCCP 첨가군의 컨트롤군의 토탈 아데닐레이트 농도보다 높은 농도를 나타냈다.
＜실시예 3, 망막 변성에 대한 억제 작용＞
3 주령의 RCS 래트 (일본 쿠레아, 웅성) 를 구입하고, 컨트롤군과 화합물 14 의 투여군으로 무작위로 나눴다. 3.5 주령에서부터, 1 일 1 회, 18 일간, 컨트롤과 화합물 14 를 각각 연일 경구 투여하였다. 컨트롤군에는, 1 ％ 메틸셀룰로오스 (신에츠 화학 공업사 제조, 메톨로스 (SM-15)) 를 투여하고, 화합물 14 의 투여군에는, 후술하는「제제예 1」에 기재한 화합물 14 의 고체 분산체를 1 ％ 메틸셀룰로오스에 현탁시킨 제제를 1 회당, 5 mg/100 g 체중 (화합물 14 로서 1 mg/100 g 체중) 의 용량으로 투여하였다. 또, 설치류에서는 XOR 저해로 크산틴 결석이 일어나기 쉽기 때문에, 크산틴 결석의 예방/경감을 위해, 양 군에 우랄릿-U 배합산 (닛폰 케미파사 제조) 을 1 ％ (w/v) 의 농도로 음수 투여하였다. 18 일간의 투여 종료 후, 19 일째에 양 군으로부터 각각 양 눈의 안구를 채취하고, 일방의 안구에서 조직 이미지를 확인하였다.
또한, 망막의 층의 두께를 비교하기 위해, 측정하는 지점은, 도 14 에 나타내는 바와 같이, 시신경 유두의 중심부로부터 일정한 거리 (1000 ㎛) 떨어진 지점의 망막의 두께 (2), 외과립층의 두께 (3), 및 추체 간체층의 두께 (4) 로 하였다.
결과를 도 15 에 나타낸다. 그 결과, 컨트롤군에 대하여, 화합물 14 투여군은, 망막 조직에 있어서의 외과립층 및 추체 간체층의 비박화를 유의하게 억제하였다 (p ＜ 0.05 ; n ＝ 4).
또한, 타방의 안구에 대해서는, 실시예 4 에서의 안구 내의 각종 인자의 농도 측정에 제공하였다.
＜참고예 16, 안구에서의 XOR 의 확인＞
채취한 래트 안구로부터 망막을 단리하여 액체 질소로 동결시키고, 효소 활성 측정까지 -80 ℃ 에서 보존하였다. 망막을 [0.25 M 수크로오스, 1 mM 살리실산, 0.3 mM EDTA, 프로테아제 저해제 (Roche Applied Science ; complete protease inhibitor cocktail) 를 포함하는 50 mM 인산칼륨 버퍼 (pH 7.4)] 용액 중에서 호모게나이즈 후, 15000 × g 으로 원심하여, 상청을 조제하였다. 상청 중의 단백 농도를 측정하였다 (Thermo Fisher Scientific 사 제조 ; Coomassie (Bradford) Protein Assay Regent). XOR 효소 반응은 25 ℃ 에서 [0.4 mM EDTA, 0.15 mM 크산틴, 500 μM NAD＋ 를 포함하는 50 mM 인산칼륨 버퍼 (pH 7.8) 용액 중에서 실시하였다. 생성물인 요산의 농도를 파장 295 nM 의 흡광도에서 측정하였다.
래트 망막 라이세이트 중의 XOR 활성은 검출 한계 (0.01 nmole 요산/min/mg protein) 이하였다.
＜실시예 4, 안구 내의 각종 분자의 농도의 측정＞
실시예 3 에서 채취한 편방의 안구 중의 각종 분자의 농도를 측정하였다. -80 ℃ 로 보존한 안구를 동결 분쇄하고, 2 배량 (w/w) 의 5 ％ 과염소산액을 첨가하고 볼텍스로 처리하였다. 15000 rpm, 4 ℃ 에서 5 분간 원심하여 얻은 상청을 3 M 탄산칼륨 용액으로 중화시켰다. 다시 15000 rpm, 4 ℃ 에서 5 분간 원심하고, 상청을 0.5 M 인산나트륨 버퍼로 평형화하여 안구 추출 용액을 조제하였다. 용액 중의 ATP, ADP, AMP, IMP, 이노신, 하이포크산틴, 크산틴, 요산, GTP, GDP, 및 GMP 를 HPLC (HPLC : 시마즈 제작소 LC-20AD, 다이오드 어레이 검출기 : 시마즈 제작소 SPD-M20A) 로 측정하여, 에너지 차지를 산출하였다 (계산식 : ([ATP] + 1/2[ADP])/([ATP] + [ADP] + [AMP])).
결과를 표 13 ∼ 15 에 나타낸다. 화합물 14 는 ATP, ADP, GTP, GDP 를 증가시키고, AMP, IMP 를 저하시킴으로써 안구 내의 에너지 차지를 유의하게 높이는 것을 알 수 있었다. 또한, GTP 는 구아노신삼인산, GDP 는 구아노신이인산, GMP 는 구아노신일인산을 나타낸다.
[표 13]
[표 14]
[표 15]
＜실시예 5, 혈청 중의 하이포크산틴, 이노신 농도의 측정＞
실시예 3 과 동일하게, RCS 래트에게 10 일간, 컨트롤 또는 화합물 14 를 연일 경구 투여하고, 우랄릿-U 배합산 (닛폰 케미파사 제조) 을 음수 투여하였다. 10 일간의 투여 종료 후, 11 일째에 양 군으로부터 채혈하여 혈청을 조제하였다. 표 16 에 나타내는 바와 같이, 혈청 중의 이노신, 하이포크산틴의 농도는 화합물 14 에 의해 각각 약 38 배, 약 7 배로 현저하게, 유의하게 증가하고 있었다 (p ＜ 0.05 ; n ＝ 4).
[표 16]
참고예 16 의 결과에 의하면, 망막에 있어서, XOR 효소는 거의 존재하지 않는 것으로 생각된다. 이 점은, 공지된 데이터베이스 "THE HUMAN PROTEIN ATLAS" (https://www.proteinatlas.org/ENSG00000158125-XDH/tissue) 에서의 인간, 돼지, 마우스에서의 낮은 RNA 의 발현치와 일치한다. 한편, 표 13 에 나타낸 바와 같이, 화합물 14 의 경구 투여에 의해 안구 내의 ATP 농도가 컨트롤군과 비교하여 유의하게 상승한 것이 확인되고, 또 표 16 에 나타낸 바와 같이, 혈청 중의 이노신이나 하이포크산틴의 농도는 현저하게 증가하였다.
이상의 결과로부터, 화합물 14 를 경구 투여하면, 간장 또는 혈관 내피 등에 존재하는 크산틴 산화 환원 효소 (XOR) 를 저해하여, 당해 조직에 있어서의 AMP 분해를 하이포크산틴에서 정지시킴으로써, 혈중의 하이포크산틴이나 이노신량을 높이고, 혈중의 하이포크산틴이나 이노신이 혈액 망막 관문을 통과함으로써, 하이포크산틴이나 이노신이 망막에 유입되고, 망막 내의 푸린 샐비지 회로를 통하여 ATP 로 재생됨으로써, 안구 내의 ATP 농도를 증대시키고 있는 것으로 생각된다. 그리고, 증가한 ATP 가 망막 조직에 있어서의 장애의 수복을 촉진시켜, 망막 세포의 변성을 방어함으로써, 망막 조직에 있어서의 외과립층 및 추체 간체층의 비박화를 억제하고 있는 것으로 생각된다. 또한, 화합물 14 가 간접적으로 안구에 작용하는 것은, 래트에게 투여한 화합물 14 가 안구에 거의 분포되지 않았던 점으로부터도 지지된다.
또, 안구 내의 ATP 의 농도를 높임으로써 가령성 황반증, 녹내장 등도 치료되는 점에서 (Maruoka 등, Heliyon 4 (2018) e00624 ; Nakano 등, Heliyon 2 (2016) e00096), 화합물 14 등의 XOR 저해 물질은 이들 질환에서도 치료 효과를 발휘하는 것으로 생각되었다.
＜제제예 1, 고체 분산체 캡슐의 제조＞
화합물 14 (2-(3-시아노-4-페녹시페닐)-7-하이드록시티아졸로[5,4-d]피리미딘) 0.18 kg 을, 테트라하이드로푸란 (THF 로 약기하는 경우가 있다), 무수 에탄올, 및 정제수의 혼합 용매 (중량비 : 32.01/5.09/1.62) 38.72 kg 에 가온시키면서 용해시킨 후, HPMCAS-MG 를 0.72 kg 투입·교반하여 피드액을 조제하였다. 이어서, 스프레이 드라이어로 입열 온도 100 ℃, 배열 온도 60 ℃, 피드액량 100 g/min 및 2 유체 노즐 질소 분무압 0.30 MPa 의 조건에서 분무 건조시켰다. 얻어진 분무 건조품을 건조 온도 25 ℃ 에서 16 시간, 40 ℃ 에서 24 시간 진공 건조시켰다. 그 후, 실온에서 24 시간 자연 건조시켜, 화합물 14 의 고체 분산체를 얻었다.
얻어진 화합물 14 의 고체 분산체를 체 (메시 300 ㎛) 로 체 여과를 실시한 후, 그 250 g 에 전분 글리콜산나트륨 50 g 을 첨가·혼합하여, 화합물 14 의 고체 분산체 혼합 분말을 얻었다.
얻어진 화합물 14 의 고체 분산체 혼합 분말을 캡슐 2 호 백색 젤라틴에 각 60 mg 또는 120 mg 충전하여, 화합물 14 의 고체 분산체 캡슐을 얻었다.
본 발명이 제공하는 의약 조성물은, 세포 내 ATP 증강용의 의약 조성물로서 유용하다. 특히 본 발명이 제공하는 의약 조성물은, 유효 성분으로서, 이노신, 이노신산, 하이포크산틴 또는 그것들의 염을 병용하지 않고, 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염만을 함유하는 의약 조성물이어도, 세포 내 ATP 증강용의 의약 조성물로서 유용하다.

Claims (28)

  1. 일반식 (I)
    Figure pct00019

    (식 중, R1 은 무치환의 페닐기, 또는 치환기에 의해 치환된 페닐기를 나타내고, 상기 치환기는, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 탄소수 2 ∼ 8 의 알콕시카르보닐기, 포르밀기, 카르복실기, 할로겐 원자, 페닐기 및 페녹시기로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 개의 기를 나타내고, R2 는 시아노기 또는 니트로기를 나타내고, R3 은 수소 원자 또는 수산기를 나타내고, X 는 산소 원자 또는 -S(O)n- 를 나타내고, n 은 0 ∼ 2 의 정수를 나타내고, Y 는 산소 원자 또는 황 원자를 나타낸다) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염을 함유하는, 세포 내 ATP 증강용의 의약 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 세포 내 ATP 증강 작용이, 세포 내 푸린 샐비지 회로에 의해 이루어지는 것을 특징으로 하는, 의약 조성물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 세포 내 ATP 증강 작용이, 탈공액제의 존재하에서도 지속할 수 있는 것을 특징으로 하는, 의약 조성물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 세포 내 ATP 증강 작용이, ATP 산생 소비의 밸런스가 소비측으로 편향되어 있는 상태를 개선하는 것을 특징으로 하는, 의약 조성물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 세포 내 ATP 증강 작용이, 저산소 상태에서 이루어지는 것을 특징으로 하는, 의약 조성물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 세포 내 ATP 증강 작용이, ATP 의 절대적 또는 상대적인 부족 상태에 있어서 이루어지는 것을 특징으로 하는, 의약 조성물.
  7. 제 6 항에 있어서,
    상기 ATP 의 절대적 또는 상대적인 부족 상태가, 순환 부전, 이상 단백 축적 또는 조직 장애인, 의약 조성물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 세포 내 ATP 증강용의 의약 조성물이, ATP 관련 안질환의 치료용 또는 예방용인, 의약 조성물.
  9. 제 8 항에 있어서,
    상기 안질환이, 망막 또는 시신경의 장애를 수반하는 질환인, 의약 조성물.
  10. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 ATP 관련 안질환이, 망막 색소 변성, 추체 간체 디스트로피, 오구치병, 백점상 안저, 색소성 방정맥 망막 맥락막 위축, 레버 선천맹, 추체 디스트로피, 스타르가르트병, 베스트병, 가족성 삼출성 유리체 망막증, Wagner 증후군, Stickler 증후군, 중심성 윤문상 맥락막 디스트로피, 코로이데레미아, 뇌회상 맥락막 디스트로피, 포도막염에 속발된 망막 변성, 약제성 (클로로퀸을 포함한다) 의 망막 장애를 포함하는 망막의 변성 질환, 망막 정맥 폐색증, 망막 동맥 폐색증, 고혈압 망막증, 당뇨병 망막증, 신성 망막증, 가령 황반 변성, 중심성 장액성 망맥락막증, 망막 백점 증후군, 망막 색소 선조, 황반부에 이르는 열공원성 망막 박리, 황반원공, 망막 분리증, 삼출성 망막 박리, 증식성 유리체 망막증, 강도 근시에 수반되는 망막 박리, Usher (어셔) 증후군, Bardet-Biedl 증후군, Kearns-Sayre 증후군, Refsum 증후군, 녹내장, 시신경염, 허혈성 시신경증, 압박성 시신경증, 비성 시신경증, 탈수성 시신경 장애 질환 (다발성 경화증을 포함한다), 또는 중독성 시신경 장애 (에탐부톨, 메탄올, 시너를 포함한다) 인, 의약 조성물.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염이, 세포 내 ATP 의 증강이 필요한 환자에 대하여, 1 일당 10 ∼ 320 mg 경구 투여되고, 원하는 바에 따라, 상기 경구 투여가 적어도 7 일간 계속되도록 사용되는, 의약 조성물.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1 이, 무치환의 페닐기, 또는 할로겐 원자에 의해 치환된 페닐기인 의약 조성물.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    X 가 산소 원자인 의약 조성물.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Y 가 황 원자인 의약 조성물.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염이, 그 비정질을 포함하고, 상기 비정질의 함유량은, 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염의 총 중량에 대하여, 80 중량％ 이상인 의약 조성물.
  16. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
    장용성 제제인 의약 조성물.
  17. 제 16 항에 있어서,
    상기 장용성 제제가 하드 캡슐제인 의약 조성물.
  18. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,
    추가로 하이프로멜로오스 유도체를 포함하는 고체 분산체를 포함하는 의약 조성물.
  19. 제 18 항에 있어서,
    일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염과 하이프로멜로오스 유도체의 중량비가, 1 : 0.1 ∼ 1 : 25 인 의약 조성물.
  20. 제 18 항 또는 제 19 항에 있어서,
    하이프로멜로오스 유도체가, 하이프로멜로오스아세트산에스테르숙신산에스테르 또는 하이프로멜로오스프탈산에스테르인 의약 조성물.
  21. 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서,
    고형 제제인 의약 조성물.
  22. 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서,
    일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염의 함유량이 10 mg ∼ 320 mg 인, 의약 조성물.
  23. 제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 있어서,
    1 투여 단위당의 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염의 함유량이 10 mg ∼ 320 mg 인, 의약 조성물.
  24. 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서,
    1 투여 단위당의 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염의 함유량이 10 mg ∼ 160 mg 인, 의약 조성물.
  25. 제 1 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서,
    1 투여 단위당의 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염의 함유량이 10 mg ∼ 80 mg 인, 의약 조성물.
  26. 제 1 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 있어서,
    1 투여 단위당의 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염의 함유량이 20 mg ∼ 80 mg 인, 의약 조성물.
  27. 제 1 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 있어서,
    일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염이, 2-(3-시아노-4-페녹시페닐)-7-하이드록시티아졸로[5,4-d]피리미딘 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염인, 의약 조성물.
  28. 제 1 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물을 포함하는 패키지로서, 5 ∼ 15 일간의 계속 투여에 필요한 투여 단위의 수의 의약 조성물이 포함되는, 패키지.
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