JP2022510303A - 痛風または高尿酸血症を処置または予防するための方法 - Google Patents
痛風または高尿酸血症を処置または予防するための方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2022510303A JP2022510303A JP2021531034A JP2021531034A JP2022510303A JP 2022510303 A JP2022510303 A JP 2022510303A JP 2021531034 A JP2021531034 A JP 2021531034A JP 2021531034 A JP2021531034 A JP 2021531034A JP 2022510303 A JP2022510303 A JP 2022510303A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- therapeutically effective
- effective amount
- pharmaceutical composition
- compound
- individual
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 94
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 title claims abstract description 33
- 201000001431 Hyperuricemia Diseases 0.000 title claims abstract description 33
- -1 3,5-dibromo-4-hydroxyphenyl Chemical group 0.000 claims description 88
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 83
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 49
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 48
- 229940123518 Sodium/glucose cotransporter 2 inhibitor Drugs 0.000 claims description 34
- 239000003064 xanthine oxidase inhibitor Substances 0.000 claims description 34
- 229940123769 Xanthine oxidase inhibitor Drugs 0.000 claims description 32
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 23
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 21
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 18
- WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N methanone Chemical compound O=[11CH2] WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N 0.000 claims description 18
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 15
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 13
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 12
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims description 12
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 11
- JVHXJTBJCFBINQ-ADAARDCZSA-N Dapagliflozin Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1CC1=CC([C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)=CC=C1Cl JVHXJTBJCFBINQ-ADAARDCZSA-N 0.000 claims description 9
- 229960003459 allopurinol Drugs 0.000 claims description 9
- OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N allopurinol Chemical group OC1=NC=NC2=C1C=NN2 OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229960001713 canagliflozin Drugs 0.000 claims description 9
- VHOFTEAWFCUTOS-TUGBYPPCSA-N canagliflozin hydrate Chemical compound O.CC1=CC=C([C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)C=C1CC(S1)=CC=C1C1=CC=C(F)C=C1.CC1=CC=C([C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)C=C1CC(S1)=CC=C1C1=CC=C(F)C=C1 VHOFTEAWFCUTOS-TUGBYPPCSA-N 0.000 claims description 9
- 229960003834 dapagliflozin Drugs 0.000 claims description 9
- 229940111430 dapagliflozin / metformin Drugs 0.000 claims description 9
- 229960003345 empagliflozin Drugs 0.000 claims description 9
- OBWASQILIWPZMG-QZMOQZSNSA-N empagliflozin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1C1=CC=C(Cl)C(CC=2C=CC(O[C@@H]3COCC3)=CC=2)=C1 OBWASQILIWPZMG-QZMOQZSNSA-N 0.000 claims description 9
- 229940117524 empagliflozin / linagliptin Drugs 0.000 claims description 9
- 229940002735 empagliflozin / metformin Drugs 0.000 claims description 9
- BQSJTQLCZDPROO-UHFFFAOYSA-N febuxostat Chemical compound C1=C(C#N)C(OCC(C)C)=CC=C1C1=NC(C)=C(C(O)=O)S1 BQSJTQLCZDPROO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229960005101 febuxostat Drugs 0.000 claims description 9
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 claims description 8
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 claims description 8
- 229950002752 oxipurinol Drugs 0.000 claims description 8
- HXNFUBHNUDHIGC-UHFFFAOYSA-N oxypurinol Chemical compound O=C1NC(=O)N=C2NNC=C21 HXNFUBHNUDHIGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- UBVZQGOVTLIHLH-UHFFFAOYSA-N 4-[5-pyridin-4-yl-1h-[1,2,4]triazol-3-yl]-pyridine-2-carbonitrile Chemical compound C1=NC(C#N)=CC(C=2N=C(NN=2)C=2C=CN=CC=2)=C1 UBVZQGOVTLIHLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229950004176 topiroxostat Drugs 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 claims description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 abstract description 39
- ZYHWDBVIUWBPCO-QFFDRWTDSA-N BrC1=C(C(=CC(=C1)C(=O)C1=C(OC2=C1C(=C(C(=C2[2H])[2H])[2H])[2H])C(C)O)Br)O Chemical compound BrC1=C(C(=CC(=C1)C(=O)C1=C(OC2=C1C(=C(C(=C2[2H])[2H])[2H])[2H])C(C)O)Br)O ZYHWDBVIUWBPCO-QFFDRWTDSA-N 0.000 abstract description 15
- 238000010586 diagram Methods 0.000 abstract 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 153
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 122
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 86
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 75
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 52
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 44
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 29
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 29
- WHQCHUCQKNIQEC-UHFFFAOYSA-N benzbromarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC(Br)=C(O)C(Br)=C1 WHQCHUCQKNIQEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 28
- 229960002529 benzbromarone Drugs 0.000 description 27
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 25
- 239000000047 product Substances 0.000 description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 21
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 21
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 21
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 20
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 20
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 20
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 20
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 20
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 20
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 20
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 18
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 18
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 17
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 16
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 16
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 16
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 16
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 16
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 15
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 15
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N Uric acid Natural products N1C(=O)NC(=O)C2NC(=O)NC21 TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 14
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 14
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 14
- 239000000463 material Substances 0.000 description 14
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 14
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 14
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 14
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 14
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 description 14
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 13
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 13
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 13
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 13
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 13
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 13
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 13
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 12
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 12
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 11
- 235000020937 fasting conditions Nutrition 0.000 description 11
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 10
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 10
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 9
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 8
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 8
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 8
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 8
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 8
- 239000005060 rubber Substances 0.000 description 8
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 7
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 7
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 7
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 7
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 7
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 7
- 230000036541 health Effects 0.000 description 7
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 7
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 7
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 7
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 7
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 7
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 7
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 7
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KJHYAEZMOHLVCH-LNFUJOGGSA-N 4,5,6,7-tetradeuterio-2-ethyl-1-benzofuran Chemical compound [2H]C1=C([2H])C([2H])=C2C=C(CC)OC2=C1[2H] KJHYAEZMOHLVCH-LNFUJOGGSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 6
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 6
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 6
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 6
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 6
- 101000821903 Homo sapiens Solute carrier family 22 member 12 Proteins 0.000 description 6
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 6
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 6
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 6
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 6
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 6
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 6
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 6
- FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N diethyl phthalate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 6
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 6
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 6
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 6
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 6
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 6
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 6
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 6
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 6
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 6
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 6
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 6
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 6
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 6
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 6
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 6
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 6
- RFRXIWQYSOIBDI-LNFUJOGGSA-N (4-hydroxyphenyl)-(4,5,6,7-tetradeuterio-2-ethyl-1-benzofuran-3-yl)methanone Chemical compound [2H]C1=C([2H])C([2H])=C2C(OC(CC)=C2C(=O)C2=CC=C(O)C=C2)=C1[2H] RFRXIWQYSOIBDI-LNFUJOGGSA-N 0.000 description 5
- YUTFQTAITWWGFH-QFFDRWTDSA-N 1-(4,5,6,7-tetradeuterio-1-benzofuran-2-yl)ethanone Chemical compound [2H]C1=C([2H])C([2H])=C2C=C(OC2=C1[2H])C(C)=O YUTFQTAITWWGFH-QFFDRWTDSA-N 0.000 description 5
- SMQUZDBALVYZAC-RHQRLBAQSA-N 2,3,4,5-tetradeuterio-6-hydroxybenzaldehyde Chemical compound [2H]C1=C([2H])C([2H])=C(C=O)C(O)=C1[2H] SMQUZDBALVYZAC-RHQRLBAQSA-N 0.000 description 5
- TTXQKBMNVDJBPZ-UGWFXTGHSA-N C(C)C=1OC2=C(C=1C(=O)C1=CC=C(C=C1)OC)C(=C(C(=C2[2H])[2H])[2H])[2H] Chemical compound C(C)C=1OC2=C(C=1C(=O)C1=CC=C(C=C1)OC)C(=C(C(=C2[2H])[2H])[2H])[2H] TTXQKBMNVDJBPZ-UGWFXTGHSA-N 0.000 description 5
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 5
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 5
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 5
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 5
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 5
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 5
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 5
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 5
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 5
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 5
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 5
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 5
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 5
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 5
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 5
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 5
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 5
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 5
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 5
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 4
- 102000002269 Cytochrome P-450 CYP2C9 Human genes 0.000 description 4
- 108010000543 Cytochrome P-450 CYP2C9 Proteins 0.000 description 4
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 4
- 206010019851 Hepatotoxicity Diseases 0.000 description 4
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical class COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100021495 Solute carrier family 22 member 12 Human genes 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GAMPNQJDUFQVQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid;phthalic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GAMPNQJDUFQVQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 4
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 4
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 4
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N dibutyl phthalate Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCC DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 4
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 4
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 4
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000007686 hepatotoxicity Effects 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 229940071826 hydroxyethyl cellulose Drugs 0.000 description 4
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 4
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 229940100692 oral suspension Drugs 0.000 description 4
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 4
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 4
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 4
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 4
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 4
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 4
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 4
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 4
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 4
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 4
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 4
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 4
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 4
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 4
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 4
- WHQCHUCQKNIQEC-LNFUJOGGSA-N (3,5-dibromo-4-hydroxyphenyl)-(4,5,6,7-tetradeuterio-2-ethyl-1-benzofuran-3-yl)methanone Chemical compound [2H]C1=C([2H])C([2H])=C2C(OC(CC)=C2C(=O)C2=CC(Br)=C(O)C(Br)=C2)=C1[2H] WHQCHUCQKNIQEC-LNFUJOGGSA-N 0.000 description 3
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 3
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101100446506 Mus musculus Fgf3 gene Proteins 0.000 description 3
- 101100348848 Mus musculus Notch4 gene Proteins 0.000 description 3
- 101100317378 Mus musculus Wnt3 gene Proteins 0.000 description 3
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 3
- 101000767160 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) Intracellular protein transport protein USO1 Proteins 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102100020888 Sodium/glucose cotransporter 2 Human genes 0.000 description 3
- 101710103228 Sodium/glucose cotransporter 2 Proteins 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- SPTSIOTYTJZTOG-UHFFFAOYSA-N acetic acid;octadecanoic acid Chemical compound CC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O SPTSIOTYTJZTOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 3
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 3
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 3
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 3
- 239000012867 bioactive agent Substances 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 3
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 3
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 3
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 3
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 210000001853 liver microsome Anatomy 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 3
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 3
- 210000001589 microsome Anatomy 0.000 description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 3
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 3
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 3
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 3
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 3
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 3
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 235000021251 pulses Nutrition 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 3
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 3
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 3
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 3
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 3
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 2
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 description 2
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroxypropan-2-yl formate Chemical compound OCC(CO)OC=O LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006083 1-bromoethyl group Chemical group 0.000 description 2
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 2
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 2
- 244000303965 Cyamopsis psoralioides Species 0.000 description 2
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 2
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 2
- PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N Dibutyl decanedioate Chemical compound CCCCOC(=O)CCCCCCCCC(=O)OCCCC PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000008016 Eukaryotic Initiation Factor-3 Human genes 0.000 description 2
- 108010089790 Eukaryotic Initiation Factor-3 Proteins 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N Phenanthrene Natural products C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 description 2
- BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M Sodium oleate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZFOZVQLOBQUTQQ-UHFFFAOYSA-N Tributyl citrate Chemical compound CCCCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCCCC)CC(=O)OCCCC ZFOZVQLOBQUTQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 2
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 2
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 2
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 2
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 2
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 2
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011116 calcium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 2
- 239000008199 coating composition Substances 0.000 description 2
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 2
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 2
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 2
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 2
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000007938 effervescent tablet Substances 0.000 description 2
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 2
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 239000004088 foaming agent Substances 0.000 description 2
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 2
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 102000056457 human SLC22A12 Human genes 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229940043265 methyl isobutyl ketone Drugs 0.000 description 2
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 2
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 2
- 231100000062 no-observed-adverse-effect level Toxicity 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 2
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 2
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 2
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 2
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 2
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 2
- 229920002744 polyvinyl acetate phthalate Polymers 0.000 description 2
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 2
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 231100000820 toxicity test Toxicity 0.000 description 2
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 2
- WEAPVABOECTMGR-UHFFFAOYSA-N triethyl 2-acetyloxypropane-1,2,3-tricarboxylate Chemical compound CCOC(=O)CC(C(=O)OCC)(OC(C)=O)CC(=O)OCC WEAPVABOECTMGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 2
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 2
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QRPUVEAHEMVOOG-UHFFFAOYSA-O (4-hydroxyphenyl)methanone Chemical compound OC1=CC=C([C+]=O)C=C1 QRPUVEAHEMVOOG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- FDGCNGPUZIIRQI-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)methanone Chemical compound O(C1=CC=C([C-]=O)C=C1)C FDGCNGPUZIIRQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICLYJLBTOGPLMC-KVVVOXFISA-N (z)-octadec-9-enoate;tris(2-hydroxyethyl)azanium Chemical compound OCCN(CCO)CCO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ICLYJLBTOGPLMC-KVVVOXFISA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOAHJDHKFWSLKE-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC=CC1=O WOAHJDHKFWSLKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 1-behenoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCERKCRUSDOWLT-UHFFFAOYSA-N 1-bromopropan-1-ol Chemical compound CCC(O)Br JCERKCRUSDOWLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- SFCPXHKCMRZQAC-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxypropyl benzoate Chemical compound OCC(O)COC(=O)C1=CC=CC=C1 SFCPXHKCMRZQAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3OC2=C1 GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N AIBN Substances N#CC(C)(C)\N=N\C(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 208000007788 Acute Liver Failure Diseases 0.000 description 1
- 206010000804 Acute hepatic failure Diseases 0.000 description 1
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 1
- ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N Anisaldehyde Natural products COC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMFMQGXDDJALKQ-BYPYZUCNSA-N Argininic acid Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](O)C(O)=O BMFMQGXDDJALKQ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 description 1
- MCRNHLQVPJEMSQ-UHFFFAOYSA-N C(C=CC(=O)O)(=O)O.C(CCCCCCCCCCCCCCCCC)[Na] Chemical compound C(C=CC(=O)O)(=O)O.C(CCCCCCCCCCCCCCCCC)[Na] MCRNHLQVPJEMSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001736 Calcium glycerylphosphate Substances 0.000 description 1
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000008886 Ceratonia siliqua Species 0.000 description 1
- 235000013912 Ceratonia siliqua Nutrition 0.000 description 1
- 241000207199 Citrus Species 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 229920003149 Eudragit® E 100 Polymers 0.000 description 1
- 229920003143 Eudragit® FS 30 D Polymers 0.000 description 1
- 229920003135 Eudragit® L 100-55 Polymers 0.000 description 1
- 229920003138 Eudragit® L 30 D-55 Polymers 0.000 description 1
- 229920003164 Eudragit® NE 40 D Polymers 0.000 description 1
- 229920003141 Eudragit® S 100 Polymers 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 244000043261 Hevea brasiliensis Species 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 238000012695 Interfacial polymerization Methods 0.000 description 1
- 229920003085 Kollidon® CL Polymers 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 1
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 1
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004368 Modified starch Substances 0.000 description 1
- 229920000715 Mucilage Polymers 0.000 description 1
- 241000238367 Mya arenaria Species 0.000 description 1
- ZKGNPQKYVKXMGJ-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O.CN(C)C(C)=O ZKGNPQKYVKXMGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000008118 PEG 6000 Substances 0.000 description 1
- LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N Phthalic anhydride Natural products C1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920002534 Polyethylene Glycol 1450 Polymers 0.000 description 1
- 229920002556 Polyethylene Glycol 300 Polymers 0.000 description 1
- 229920002562 Polyethylene Glycol 3350 Polymers 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 229920001030 Polyethylene Glycol 4000 Polymers 0.000 description 1
- 229920002582 Polyethylene Glycol 600 Polymers 0.000 description 1
- 229920002584 Polyethylene Glycol 6000 Polymers 0.000 description 1
- 229920002593 Polyethylene Glycol 800 Polymers 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010040007 Sense of oppression Diseases 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019887 Solka-Floc® Nutrition 0.000 description 1
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 1
- AOBORMOPSGHCAX-UHFFFAOYSA-N Tocophersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 238000000441 X-ray spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229940124532 absorption promoter Drugs 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 231100000836 acute liver failure Toxicity 0.000 description 1
- 230000003044 adaptive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940009868 aluminum magnesium silicate Drugs 0.000 description 1
- WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N aluminum;magnesium;silicate Chemical compound [Mg+2].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 229920006318 anionic polymer Polymers 0.000 description 1
- MXMOTZIXVICDSD-UHFFFAOYSA-N anisoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 MXMOTZIXVICDSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000420 anogeissus latifolia wall. gum Substances 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 1
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 235000010338 boric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N butyl 2,2-difluorocyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CCCCOC(=O)C1CC1(F)F JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229940095618 calcium glycerophosphate Drugs 0.000 description 1
- UHHRFSOMMCWGSO-UHFFFAOYSA-L calcium glycerophosphate Chemical compound [Ca+2].OCC(CO)OP([O-])([O-])=O UHHRFSOMMCWGSO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019299 calcium glycerylphosphate Nutrition 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- MKJXYGKVIBWPFZ-UHFFFAOYSA-L calcium lactate Chemical compound [Ca+2].CC(O)C([O-])=O.CC(O)C([O-])=O MKJXYGKVIBWPFZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001527 calcium lactate Substances 0.000 description 1
- 229960002401 calcium lactate Drugs 0.000 description 1
- 235000011086 calcium lactate Nutrition 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 229950008138 carmellose Drugs 0.000 description 1
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 1
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229940023913 cation exchange resins Drugs 0.000 description 1
- 230000001364 causal effect Effects 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 1
- 229920006184 cellulose methylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000009614 chemical analysis method Methods 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 150000001840 cholesterol esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 235000020971 citrus fruits Nutrition 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000004807 desolvation Methods 0.000 description 1
- 229940099371 diacetylated monoglycerides Drugs 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000007580 dry-mixing Methods 0.000 description 1
- 239000007911 effervescent powder Substances 0.000 description 1
- 230000005611 electricity Effects 0.000 description 1
- 238000004924 electrostatic deposition Methods 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- OLAMWIPURJGSKE-UHFFFAOYSA-N et2o diethylether Chemical compound CCOCC.CCOCC OLAMWIPURJGSKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N ethanol etoh Chemical compound CCO.CCO OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 238000005429 filling process Methods 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 238000009408 flooring Methods 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 1
- 229940049654 glyceryl behenate Drugs 0.000 description 1
- 125000003976 glyceryl group Chemical group [H]C([*])([H])C(O[H])([H])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 229920000591 gum Polymers 0.000 description 1
- 235000019314 gum ghatti Nutrition 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007887 hard shell capsule Substances 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 230000010224 hepatic metabolism Effects 0.000 description 1
- 238000000589 high-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920000639 hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate Polymers 0.000 description 1
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000007373 indentation Methods 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000000832 lactitol Substances 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N lactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N 0.000 description 1
- 235000010448 lactitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960003451 lactitol Drugs 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 235000005772 leucine Nutrition 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 238000005567 liquid scintillation counting Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 210000003750 lower gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N magnesium orthosilicate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 235000019792 magnesium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052919 magnesium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002366 magnesium silicate Drugs 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 238000011418 maintenance treatment Methods 0.000 description 1
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- BCVXHSPFUWZLGQ-UHFFFAOYSA-N mecn acetonitrile Chemical compound CC#N.CC#N BCVXHSPFUWZLGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 238000010309 melting process Methods 0.000 description 1
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 230000004898 mitochondrial function Effects 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 229920003052 natural elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229920001194 natural rubber Polymers 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940100691 oral capsule Drugs 0.000 description 1
- 238000012261 overproduction Methods 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N pentaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCO JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 description 1
- 239000004632 polycaprolactone Substances 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K potassium phosphate Substances [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 description 1
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000009101 premedication Methods 0.000 description 1
- 239000000955 prescription drug Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000005173 quadrupole mass spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 208000018320 severe joint pain Diseases 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 229920000260 silastic Polymers 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 description 1
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 description 1
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002668 sodium chloride Drugs 0.000 description 1
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940080313 sodium starch Drugs 0.000 description 1
- 235000010956 sodium stearoyl-2-lactylate Nutrition 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 description 1
- KNYAZNABVSEZDS-UHFFFAOYSA-M sodium;2-octadecanoyloxypropanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)C([O-])=O KNYAZNABVSEZDS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007886 soft shell capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 1
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000010972 statistical evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000012058 sterile packaged powder Substances 0.000 description 1
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 1
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229920003051 synthetic elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000005061 synthetic rubber Substances 0.000 description 1
- 238000009492 tablet coating Methods 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 1
- 238000002076 thermal analysis method Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 235000019149 tocopherols Nutrition 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940078499 tricalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000391 tricalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940117013 triethanolamine oleate Drugs 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 230000003424 uricosuric effect Effects 0.000 description 1
- 229940117958 vinyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 238000003260 vortexing Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
- 238000003963 x-ray microscopy Methods 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
- QUEDXNHFTDJVIY-UHFFFAOYSA-N γ-tocopherol Chemical class OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1 QUEDXNHFTDJVIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
- A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Abstract
Description
本出願は、2018年12月6日に出願された米国仮特許出願第62/776,251号の利益を主張するものであり、当該文献は参照により全体として本明細書に組み込まれる。
本明細書で言及されるすべての公開物、特許、および特許出願は、適用可能かつ関連する範囲で、ならびに、あたかも個々の公開物、特許、または特許出願がそれぞれ参照により本明細書に具体的かつ個別に組み込まれるのと同じ程度にまで、参照により本明細書に組み込まれている。
1つの実施形態では、(3,5-ジブロモ-4-ヒドロキシフェニル)(2-(1-ヒドロキシエチル)ベンゾフラン-3-イル-4,5,6,7-d4)メタノンがある。「化合物1」または「(3,5-ジブロモ-4-ヒドロキシフェニル)(2-(1-ヒドロキシエチル)ベンゾフラン-3-イル-4,5,6,7-d4)メタノン」は、以下の構造を有する化合物を指す:
他に定義されていない限り、本明細書で使用されているすべての技術的および科学的用語は、主張された主題が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されているものと同じ意味を有する。前述の一般的な記載および以下の詳細な記載は例示的かつ説明的なものに過ぎず、任意の主題に限定されるものではないことが理解されよう。本出願では、単数の使用は、特別に別記しない限り複数を含む。明細書および添付の請求項内で用いられる場合、単数形「a」、「an」、および「the」は、その文脈が明確に他のことを定めていない限り、複数の指示対象を含む。本出願において、「または」の使用は特に明記しない限り、「および/または」を意味する。さらに、用語「含む(including)」の使用は、「含む(include)」、「含む(includes)」、および「含まれる(included)」といった他の形態と同じく、限定的なものではない。用語「含んでいる(comprising)」(および、「含む(comprise)」または「含む(comprises)」、または「有している(having)」または「含んでいる(including)」などの関連語)は、他の実施形態において、例えば、本明細書に記載される任意の合成物、組成物、方法、またはプロセスなどの実施形態が、記載された特徴「~からなる」または「~から本質的になる」場合があることを除外することを意図したものではない。数または数の範囲について言及するときの用語「約」は、言及される数または数の範囲が、実験的な可変性の範囲内の(または統計的実験誤差内の)概算であることを意味し、ゆえに、数または数の範囲は明示された数または数の範囲の1%-15%の間で変動することがある。
医薬組成物は、薬学的に使用され得る製剤への活性化合物の処理を促進する賦形剤および助剤を含む、1つ以上の生理学的に許容可能な担体を使用する従来の方法で製剤化され得る。適切な製剤は、選択される投与経路に依存する。本明細書に記載される医薬組成物の要約は、例えば、Remington:The Science and Practice of Pharmacy,Nineteenth Ed(Easton,Pa.:Mack Publishing Company,1995)、Hoover,John E.,Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvania 1975、Liberman,H.A.and Lachman,L.,Eds.,Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Decker,New York,N.Y.,1980、およびPharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,Seventh Ed.(Lippincott Williams & Wilkins1999)で見られるものを含み、これらの文献は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本明細書に記載される医薬組成物は、限定されないが、経口、非経口(例えば、静脈内、皮下、または筋肉内)、頬側、鼻腔内、直腸、または経皮の投与経路を含む、任意の従来の手段を介する哺乳動物への投与のために製剤化され得る。本明細書で使用されるように、「被験体」または「個体」との用語は、動物、好ましくは、ヒトまたは非ヒトを含む哺乳動物を意味するために使用される。個体、患者、および被験体との用語は、互換的に使用され得る。
いくつかの実施形態では、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物1を個体に投与する工程を含む、高尿酸血症または痛風を処置するための方法がある。いくつかの実施形態では、個体の血清尿酸(sUA)を低下させることから利益を得る疾患または疾病を処置するための方法があり、上記方法は、治療上有効な量の(3,5-ジブロモ-4-ヒドロキシフェニル)(2-(1-ヒドロキシエチル)ベンゾフラン-3-イル-4,5,6,7-d4)メタノンを上記個体に投与する工程を含み、ここで、治療上有効な量は約3mg~約1500mgである。いくつかの実施形態では、個体の高尿酸血症または痛風を処置あるいは予防するための方法があり、上記方法は、治療上有効な量の(3,5-ジブロモ-4-ヒドロキシフェニル)(2-(1-ヒドロキシエチル)ベンゾフラン-3-イル-4,5,6,7-d4)メタノンを上記個体に投与する工程を含み、ここで、治療上有効な量は約3mg~約1500mgである。いくつかの実施形態では、個体の高尿酸血症または痛風を処置するための方法があり、上記方法は、治療上有効な量の(3,5-ジブロモ-4-ヒドロキシフェニル)(2-(1-ヒドロキシエチル)ベンゾフラン-3-イル-4,5,6,7-d4)メタノンを上記個体に投与する工程を含み、ここで、治療上有効な量は約3mg~約1500mgである。いくつかの実施形態では、個体の高尿酸血症または痛風を予防するための方法があり、上記方法は、治療上有効な量の(3,5-ジブロモ-4-ヒドロキシフェニル)(2-(1-ヒドロキシエチル)ベンゾフラン-3-イル-4,5,6,7-d4)メタノンを上記個体に投与する工程を含み、ここで、治療上有効な量は約3mg~約1500mgである。いくつかの実施形態では、個体の高尿酸血症を処置または予防するための方法があり、上記方法は、治療上有効な量の(3,5-ジブロモ-4-ヒドロキシフェニル)(2-(1-ヒドロキシエチル)ベンゾフラン-3-イル-4,5,6,7-d4)メタノンを上記個体に投与する工程を含み、ここで、治療上有効な量は約3mg~約1500mgである。いくつかの実施形態では、個体の高尿酸血症を処置するための方法があり、上記方法は、治療上有効な量の(3,5-ジブロモ-4-ヒドロキシフェニル)(2-(1-ヒドロキシエチル)ベンゾフラン-3-イル-4,5,6,7-d4)メタノンを上記個体に投与する工程を含み、ここで、治療上有効な量は約3mg~約1500mgである。いくつかの実施形態では、個体の高尿酸血症を予防するための方法があり、上記方法は、治療上有効な量の(3,5-ジブロモ-4-ヒドロキシフェニル)(2-(1-ヒドロキシエチル)ベンゾフラン-3-イル-4,5,6,7-d4)メタノンを上記個体に投与する工程を含み、ここで、治療上有効な量は約3mg~約1500mgである。いくつかの実施形態では、個体の痛風を処置または予防するための方法があり、上記方法は、治療上有効な量の(3,5-ジブロモ-4-ヒドロキシフェニル)(2-(1-ヒドロキシエチル)ベンゾフラン-3-イル-4,5,6,7-d4)メタノンを上記個体に投与する工程を含み、ここで、治療上有効な量は約3mg~約1500mgである。いくつかの実施形態では、個体の痛風を処置するための方法があり、上記方法は、治療上有効な量の(3,5-ジブロモ-4-ヒドロキシフェニル)(2-(1-ヒドロキシエチル)ベンゾフラン-3-イル-4,5,6,7-d4)メタノンを上記個体に投与する工程を含み、ここで、治療上有効な量は約3mg~約1500mgである。いくつかの実施形態では、個体の痛風を予防するための方法があり、上記方法は、治療上有効な量の(3,5-ジブロモ-4-ヒドロキシフェニル)(2-(1-ヒドロキシエチル)ベンゾフラン-3-イル-4,5,6,7-d4)メタノンを上記個体に投与する工程を含み、ここで、治療上有効な量は約3mg~約1500mgである。いくつかの実施形態では、治療上有効な量は約3mg~約1250mgである。いくつかの実施形態では、治療上有効な量は約3mg~約1000mgである。いくつかの実施形態では、治療上有効な量は約3mg~約750mgである。いくつかの実施形態では、治療上有効な量は約3mg~約600mgである。いくつかの実施形態では、治療上有効な量は約3mg~約500mgである。いくつかの実施形態では、治療上有効な量は約3mg約400mgである。いくつかの実施形態では、治療上有効な量は約3mg~約300mgである。いくつかの実施形態では、治療上有効な量は約3mg~約250mgである。いくつかの実施形態では、治療上有効な量は約3mg~約200mgである。いくつかの実施形態では、治療上有効な量は約3mg~約150mgである。いくつかの実施形態では、治療上有効な量は約3mg~約100mgである。いくつかの実施形態では、治療上有効な量は約3mg~約75mgである。いくつかの実施形態では、治療上有効な量は約3mg~約50mgである。いくつかの実施形態では、治療上有効な量は約3mg~約45mgである。いくつかの実施形態では、治療上有効な量は約3mg~約40mgである。いくつかの実施形態では、治療上有効な量は約3mg~約35mgである。いくつかの実施形態では、治療上有効な量は約3mg~約30mgである。いくつかの実施形態では、治療上有効な量は約3mg~約25mgである。いくつかの実施形態では、治療上有効な量は約5mg~約300mgである。いくつかの実施形態では、治療上有効な量は約5mg~約250mgである。いくつかの実施形態では、治療上有効な量は約5mg~約200mgである。いくつかの実施形態では、治療上有効な量は約5mg~約150mgである。いくつかの実施形態では、治療上有効な量は約5mg~約100mgである。いくつかの実施形態では、治療上有効な量は約5mg~約75mgである。いくつかの実施形態では、治療上有効な量は約5mg~約50mgである。いくつかの実施形態では、治療上有効な量は約5mg~約45mgである。いくつかの実施形態では、治療上有効な量は約5mg~約40mgである。いくつかの実施形態では、治療上有効な量は約5mg~約35mgである。いくつかの実施形態では、治療上有効な量は約5mg~約30mgである。いくつかの実施形態では、治療上有効な量は約5mg~約25mgである。いくつかの実施形態では、治療上有効な量は約10mg~約200mgである。いくつかの実施形態では、治療上有効な量は約10mg~約150mgである。いくつかの実施形態では、治療上有効な量は約10mg~約100mgである。いくつかの実施形態では、治療上有効な量は約10mg~約75mgである。いくつかの実施形態では、治療上有効な量は約10mg~約50mgである。いくつかの実施形態では、治療上有効な量は約10mg~約45mgである。いくつかの実施形態では、治療上有効な量は約10mg~約40mgである。いくつかの実施形態では、治療上有効な量は約10mg~約35mgである。いくつかの実施形態では、治療上有効な量は約10mg~約30mgである。いくつかの実施形態では、治療上有効な量は約10mg~約25mgである。
いくつかの実施形態では、化合物1は、血清尿酸(sUA)を低下させることから利益を得る疾患または疾病を処置するための薬剤の調製において使用される。加えて、処置を必要とする個体における本明細書に記載される疾患または疾病のいずれかを処置するための方法は、化合物1、またはその薬学的に許容可能な溶媒和物を含む医薬組成物を治療上有効な量で上記個体に投与することを含む。
本明細書に記載される化合物1、およびその組成物はまた、処置される疾病の治療値に対して選択された他の治療薬と組み合わせて使用されてもよい。一般に、本明細書に記載される組成物、および併用療法が用いられる実施形態では、他の薬剤は、同じ医薬組成物中で投与される必要はなく、様々な物理的および化学的な特性のために様々な経路によって投与する必要がある。投与の形態および投与の妥当性の判定は、可能な場合、同じ医薬組成物において、臨床医の知識の範囲内で行われる。最初の投与は、当該技術分野で認識される確立されたプロトコルに従って行うことができ、その後、観察された効果、投与量、投与形態、および投与の回数に基づいて臨床医が修正することができる。
本明細書に記載の治療方法で使用するためのキットと製品も本明細書に記載される。このようなキットは、バイアルやチューブなど1つ以上の容器を収容するために仕切られた運搬装置、パッケージ、または容器を含んでおり、この容器の各々は、本明細書に記載の方法に使用される別個の要素のうち1つを含んでいる。適切な容器として、例えばボトル、バイアル、シリンジ、試験管が挙げられる。他の実施形態では、前記容器は、ガラスまたはプラスチックなどの様々な材料で形成される。
本発明の記述全体では、以下の略語は、他に明記されない限り以下の意味を持つものと理解される。
ACNまたはMeCN アセトニトリル
Bn ベンジル
BOCまたはBoc tert-ブチルカルバメート
t-Bu tert-ブチル
Cy シクロヘキシル
DCE ジクロロエタン(ClCH2CH2Cl)
DCM ジクロロメタン(CH2Cl2)
DIPEAまたはDIEA ジイソプロピルエチルアミン
DMAP 4-(N,N-ジメチルアミノ)ピリジン
DMF ジメチルホルムアミド
DMA N,N-ジメチルアセトアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
eqまたはequiv 当量
Et エチル
Et2O ジエチルエーテル
EtOH エタノール
EtOAc 酢酸エチル
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
Me メチル
MeOH メタノール
MS 質量分析
GC ガスクロマトグラフィー
h 時間
KF カールフィッシャー
min 分
MsOH メタンスルホン酸
NMR 核磁気共鳴
RP-HPLC 逆相高速液体クロマトグラフィー
r.t. 室温
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
V 容積
別段の定めがない限り、販売供給業者から入手されるような試薬と溶媒を使用した。無水溶媒と炉乾燥したガラス製品を、湿気および/または酸素に敏感な合成変換に使用した。収率は最適化しなかった。反応時間はおおよそのものであり、最適化したものではない。別段の定めがない限り、カラムクロマトグラフイーと薄層クロマトグラフィー(TLC)をシリカゲル上で実施した。
取り込み実験は、安定してヒトURAT1取り込み輸送体を発現するMDCKII細胞を使用して行った。95:5の空気:CO2の大気中、37±1℃で細胞を培養し、表1に記載される細胞数で標準の96ウェル組織培養プレートに蒔いた。
インキュベーション混合物をヒト肝臓ミクロソーム(0.5mg/mLタンパク質)、リン酸カリウム緩衝液(100mM、pH7.4)、10mMのMgCl2、および被験物質(2μMの化合物1)で構成し、総体積を0.5mLとした。混合物を予め37℃で5分間温めた後、1mMのNADPHを添加して反応を開始し、振盪水浴の中37℃で60分間インキュベートした。氷冷アセトニトリル0.5mLの添加により反応を止めた。アセトニトリルを添加してから、ミクロソームを各種の基準試料としてインキュベーション混合物に添加することで、0時間インキュベーションも行った。室温で3分間、15,000gでボルテックス処理と遠心分離を行った後、約0.5mLの試料が残るまで、結果として生じる上清を窒素流の下33℃で濃縮した。次いで抽出物を1.5mL遠心分離機バイアルに移し、15,000gで3分間遠心分離を行った。最後に上清のアリコートをHPLCバイアルに移し、HPLC-MS解析を行った。
試験デザイン:試験群を表3に示す。
試験デザイン:試験群を表4に示す。
化合物1に対する試験は、第1相ファースト・イン・ヒューマン無作為化二重盲検プラセボ比較試験で行い、健康な成人男性に化合物1を単回投与したときの安全性、忍容性、薬物動態(PK)、薬動力学(PD)、および予備的な食効を評価した。投与群は、コホート1(15mgまたはプラセボ、絶食、経口懸濁液)、コホート2(50mgまたはプラセボ、絶食、懸濁液)、コホート3(100mgまたはプラセボ、絶食、経口懸濁液)、集団4(150mgまたはプラセボ、絶食、経口懸濁液)、コホート6(50mgまたはプラセボ、摂食、経口懸濁液)、および集団7(50mgまたはプラセボ、絶食、経口カプセル)であった。摂食状態または絶食状態にある計35名の被験者に化合物1(15~150mg)を投与した。さらに8名の被験者にプラセボを投与した。
健康な成人男子を対象に化合物1を用いた第1相試験を行い、化合物1またはプラセボの単回投与後の血漿PKを評価した。化合物1は、1:1の比で2つのエナンチオマーを含有するラセミ化合物として投与した。ラセミ化合物1の単回経口投与後、化合物1のRエナンチオマーとSエナンチオマーをモニタリングした。絶食条件下での化合物1の吸収速度は中等度であり、Tmax中央値は投与後3~5時間であった(図1と表5)。化合物1を摂食状態で投与したときの吸収は遅かった(8時間のTmax中央値)(図2と表5)。化合物1の血漿中濃度は低下し、末端半減期の平均値は約10~13時間であった(表5)。化合物1の完全な血漿クリアランスは約1.0L/hr、分布容積は14~18Lであった。循環時、化合物1のSエナンチオマーの曝露は、化合物1のRエナンチオマーよりも高いと認めた。S/Rの比は、AUCinfでは1.7~1.8、Cmaxでは1.1~1.3である(表6)。この結果は動物試験での所見と一致しており、Sエナンチオマーの曝露が高くなることで、インビボでのRエナンチオマーの変換に起因した。
化合物1を絶食条件下で15、50、100、および150mgの単回経口投与した後、平均sUA値からプラセボ群と比較して用量依存的減少(表9と図5)を50mg以上で認めた。sUAの減少は100mg以下で横ばいになったと思われる。用量50mg以上では、sUA低下効果の開始を投与後6時間で認め、投与後24~36時間で底に達した。sUAは投与後最大72時間、ベースライン値よりも低いままであった。これにより、持続的なsUA低下効果と、化合物1のPK半減期よりも大幅に長いPD効果を認めた。絶食条件下では、化合物1を15、50、100、および150mgで投与することで、プールされたプラセボ群での約0.2%の増加と比較して、投与後24時間でのsUA値が平均でそれぞれ約-6%、-42%、-59%、および-59%減少した(表10と図6)。投与後24時間でのsUA値の低下は部分的に、化合物1の代謝物である6-OH化合物1の形成に起因する。
化合物1に対する試験は、第1相ファースト・イン・ヒューマン無作為化二重盲検プラセボ比較試験で行い、健康な成人男性に化合物1を複数回投与したときの安全性、忍容性、薬物動態(PK)、および薬動力学(PD)を評価した。絶食状態の計24名の被験者に化合物1(25~75mg)を複数回投与した。さらに6名の被験者にプラセボを投与した。
化合物1を10日間一日一回25、50、または75mg投与した後、軽度~中等度のから中程度の蓄積を認めた。蓄積は、Cmaxでは約1.3~1.4倍、AUC0-24では1.4~1.5倍であった(表11と図8)。
化合物1を絶食条件下で10日間、一日一回25、50、または75mgの経口カプセルで投与した後、平均sUA値からプラセボ群と比較して用量依存的な減少を認めた(図9)。10日目、化合物1によりsUA濃度は10日間で有意に減少し、用量25mgでは最大44%(トラフで41%)、用量50mgでは最大67%(トラフで58%)、用量75mgでは最大69%(トラフで65%)減少した(図10)。対照的に、プラセボ群では前投与10日目に7.2%の減少しか認められなかった。定常sUA低下の効果を約5日後に達成した。
Claims (43)
- 個体における高尿酸血症または痛風を処置または予防するための方法であって、前記方法は、治療上有効な量の(3,5-ジブロモ-4-ヒドロキシフェニル)(2-(1-ヒドロキシエチル)ベンゾフラン-3-イル-4,5,6,7-d4)メタノンを個体に投与する工程を含み、ここで、治療上有効な量は約3mg~約1500mgである、
方法。 - 個体における高尿酸血症を処置または予防するための、請求項1に記載の方法。
- 個体における高尿酸血症を処置するための、請求項2に記載の方法。
- 個体における高尿酸血症を予防するための、請求項2に記載の方法。
- 個体における痛風を処置または予防するための、請求項1に記載の方法。
- 個体における痛風を処置するための、請求項5に記載の方法。
- 個体における痛風を予防するための、請求項5に記載の方法。
- 治療上有効な量は約3mg~約600mgである、請求項1-7のいずれか1つに記載の方法。
- 治療上有効な量は約5mg~約300mgである、請求項1-8のいずれか1つに記載の方法。
- 治療上有効な量は約10mg~約200mgである、請求項1-9のいずれか1つに記載の方法。
- 治療上有効な量は約10mg~約100mgである、請求項1-9のいずれか1つに記載の方法。
- (3,5-ジブロモ-4-ヒドロキシフェニル)(2-(1-ヒドロキシエチル)ベンゾフラン-3-イル-4,5,6,7-d4)メタノンは経口投与される、請求項1-11のいずれか1つに記載の方法。
- 治療上有効な量は食物と一緒に摂取される、請求項12に記載の方法。
- 治療上有効な量は食物なしで摂取される、請求項12に記載の方法。
- 治療上有効な量は、一日1回個体に投与される、請求項1-14のいずれか1つに記載の方法。
- 治療上有効な量は一日2回個体に投与される、請求項1-14のいずれか1つに記載の方法。
- 少なくとも1つの追加の治療薬を投与する工程をさらに含む、請求項1-16のいずれか1つに記載の方法。
- キサンチンオキシダーゼ阻害剤を投与する工程をさらに含む、請求項1-17のいずれか1つに記載の方法。
- キサンチンオキシダーゼ阻害剤は、アロプリノール、オキシプリノール、フェブキソスタット、トピロキソスタット、またはイノシトールである、請求項18に記載の方法。
- SGLT2阻害剤を投与する工程をさらに含む、請求項1-19のいずれか1つに記載の方法。
- SGLT2阻害剤は、カナグリフロジン、ダパグリフロジン、エンパグリフロジン、エンパグリフロジン/リナグリプチン、エンパグリフロジン/メトホルミン、またはダパグリフロジン/メトホルミンである、請求項20に記載の方法。
- 高尿酸血症または痛風の処置または予防のための医薬組成物であって、医薬組成物は、治療上有効な量の(3,5-ジブロモ-4-ヒドロキシフェニル)(2-(1-ヒドロキシエチル)ベンゾフラン-3-イル-4,5,6,7-d4)メタノンと、薬学的に許容可能な担体、希釈剤、および賦形剤から選択された少なくとも1つの不活性成分とを含み、ここで、治療上有効な量は約3mg~約1500mgである、医薬組成物。
- 個体における高尿酸血症の処置または予防のための、請求項22に記載の医薬組成物。
- 個体における高尿酸血症の処置のための、請求項23に記載の医薬組成物。
- 個体における高尿酸血症の予防のための、請求項23に記載の医薬組成物。
- 個体における痛風の処置または予防のための、請求項22に記載の医薬組成物。
- 個体における痛風の処置のための、請求項26に記載の医薬組成物。
- 個体における痛風の予防のための、請求項26に記載の医薬組成物。
- 治療上有効な量は約3mg~約600mgである、請求項22-28のいずれか1つに記載の医薬組成物。
- 治療上有効な量は約5mg~約300mgである、請求項22-29のいずれか1つに記載の医薬組成物。
- 治療上有効な量は約10mg~約200mgである、請求項22-30のいずれか1つに記載の医薬組成物。
- 治療上有効な量は約10mg~約100mgである、請求項22-31のいずれか1つに記載の医薬組成物。
- 経口、静脈内、筋肉内、または皮下の投与のために製剤化された、請求項22-32のいずれか1つに記載の医薬組成物。
- 経口投与のために製剤化された、請求項22-33のいずれか1つに記載の医薬組成物。
- 治療上有効な量は食物と一緒に摂取される、請求項34に記載の医薬組成物。
- 治療上有効な量は食物なしで摂取される、請求項34に記載の医薬組成物。
- 治療上有効な量は1日当たり1回投与される、請求項22-36のいずれか1つに記載の医薬組成物。
- 治療上有効な量は1日当たり2回投与される、請求項22-36のいずれか1つに記載の医薬組成物。
- 少なくとも1つの追加の治療薬をさらに含む、請求項22-38のいずれか1つに記載の医薬組成物。
- キサンチンオキシダーゼ阻害剤をさらに含む、請求項22-39のいずれか1つに記載の医薬組成物。
- キサンチンオキシダーゼ阻害剤は、アロプリノール、オキシプリノール、フェブキソスタット、トピロキソスタット、またはイノシトールである、請求項40に記載の医薬組成物。
- SGLT2阻害剤を投与する工程をさらに含む、請求項22-41のいずれか1つに記載の方法。
- SGLT2阻害剤は、カナグリフロジン、ダパグリフロジン、エンパグリフロジン、エンパグリフロジン/リナグリプチン、エンパグリフロジン/メトホルミン、またはダパグリフロジン/メトホルミンである、請求項42に記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201862776251P | 2018-12-06 | 2018-12-06 | |
US62/776,251 | 2018-12-06 | ||
PCT/US2019/064785 WO2020118114A1 (en) | 2018-12-06 | 2019-12-05 | Methods for treating or preventing gout or hyperuricemia |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2022510303A true JP2022510303A (ja) | 2022-01-26 |
JPWO2020118114A5 JPWO2020118114A5 (ja) | 2022-12-12 |
Family
ID=70974386
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2021531034A Pending JP2022510303A (ja) | 2018-12-06 | 2019-12-05 | 痛風または高尿酸血症を処置または予防するための方法 |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20220023251A1 (ja) |
EP (1) | EP3890722A4 (ja) |
JP (1) | JP2022510303A (ja) |
KR (1) | KR20210102933A (ja) |
CN (1) | CN113164439A (ja) |
AU (1) | AU2019392750A1 (ja) |
BR (1) | BR112021010720A2 (ja) |
CA (1) | CA3121624A1 (ja) |
EA (1) | EA202191543A1 (ja) |
IL (1) | IL283665A (ja) |
SG (1) | SG11202105743RA (ja) |
TW (1) | TW202038936A (ja) |
WO (1) | WO2020118114A1 (ja) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2017298142B2 (en) | 2016-07-18 | 2021-11-11 | Arthrosi Therapeutics, Inc. | Compounds, compositions and methods for treating or preventing a symptom associated with gout or hyperuricemia |
CN113368032A (zh) * | 2020-07-23 | 2021-09-10 | 太阳升(亳州)生物医药科技有限公司 | 药物组合物、口服固体制剂及其制备方法和用途 |
WO2023098872A1 (en) * | 2021-12-02 | 2023-06-08 | Arthrosi Therapeutics, Inc. | Crystalline forms of a compound for treating or preventing gout or hyperuricemia |
TW202334103A (zh) * | 2021-12-30 | 2023-09-01 | 美商安索治療公司 | 用於治療痛風或高尿酸血症之化合物之製備 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2011520965A (ja) * | 2008-05-22 | 2011-07-21 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | Sglt2阻害剤を使用する高尿酸血症の治療方法およびsglt2阻害剤を含有する組成物 |
JP2016512817A (ja) * | 2013-03-15 | 2016-05-09 | ヤンセン ファーマシューティカ エヌ.ベー. | 高尿酸血症の治療におけるカナグリフロジンとプロベネシドの組合せ |
WO2018017368A1 (en) * | 2016-07-18 | 2018-01-25 | Arthrosi Therapeutics, Llc | Compounds, compositions and methods for treating or preventing a sympton associated with gout or hyperuricemia |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US9962362B2 (en) * | 2012-03-29 | 2018-05-08 | Children's Hospital Medical Center | Use of small molecule inhibitors targeting EYA tyrosine phosphatase |
US9725430B2 (en) * | 2013-01-16 | 2017-08-08 | Children's Hospital Medical Center | Use of small molecule inhibitors targeting EYA tyrosine phosphatase |
-
2019
- 2019-12-05 WO PCT/US2019/064785 patent/WO2020118114A1/en unknown
- 2019-12-05 EP EP19891796.5A patent/EP3890722A4/en active Pending
- 2019-12-05 AU AU2019392750A patent/AU2019392750A1/en active Pending
- 2019-12-05 EA EA202191543A patent/EA202191543A1/ru unknown
- 2019-12-05 US US17/311,245 patent/US20220023251A1/en active Pending
- 2019-12-05 SG SG11202105743RA patent/SG11202105743RA/en unknown
- 2019-12-05 JP JP2021531034A patent/JP2022510303A/ja active Pending
- 2019-12-05 BR BR112021010720-7A patent/BR112021010720A2/pt unknown
- 2019-12-05 CA CA3121624A patent/CA3121624A1/en active Pending
- 2019-12-05 KR KR1020217021179A patent/KR20210102933A/ko active Search and Examination
- 2019-12-05 CN CN201980080586.8A patent/CN113164439A/zh active Pending
- 2019-12-06 TW TW108144816A patent/TW202038936A/zh unknown
-
2021
- 2021-06-02 IL IL283665A patent/IL283665A/en unknown
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2011520965A (ja) * | 2008-05-22 | 2011-07-21 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | Sglt2阻害剤を使用する高尿酸血症の治療方法およびsglt2阻害剤を含有する組成物 |
JP2016512817A (ja) * | 2013-03-15 | 2016-05-09 | ヤンセン ファーマシューティカ エヌ.ベー. | 高尿酸血症の治療におけるカナグリフロジンとプロベネシドの組合せ |
WO2018017368A1 (en) * | 2016-07-18 | 2018-01-25 | Arthrosi Therapeutics, Llc | Compounds, compositions and methods for treating or preventing a sympton associated with gout or hyperuricemia |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR20210102933A (ko) | 2021-08-20 |
CA3121624A1 (en) | 2020-06-11 |
EP3890722A1 (en) | 2021-10-13 |
EA202191543A1 (ru) | 2021-10-26 |
SG11202105743RA (en) | 2021-06-29 |
AU2019392750A1 (en) | 2021-07-15 |
EP3890722A4 (en) | 2022-08-24 |
BR112021010720A2 (pt) | 2021-08-31 |
US20220023251A1 (en) | 2022-01-27 |
TW202038936A (zh) | 2020-11-01 |
WO2020118114A1 (en) | 2020-06-11 |
IL283665A (en) | 2021-07-29 |
CN113164439A (zh) | 2021-07-23 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2022510303A (ja) | 痛風または高尿酸血症を処置または予防するための方法 | |
TWI828817B (zh) | 用於治療或預防痛風或高尿酸血症之化合物晶型 | |
KR20210139485A (ko) | 디메틸푸마레이트를 포함하는 일일 저용량 투여용 약제학적 조성물 | |
TW202108561A (zh) | 用於治療痛風或高尿酸血症之化合物 | |
JP2018513863A (ja) | ブロモドメイン阻害剤 | |
JP2022095897A (ja) | ブロモドメイン阻害剤 | |
US20230301983A1 (en) | Bromodomain inhibitor | |
JP7397487B2 (ja) | 感覚有毛細胞死を予防または処置するための化合物の結晶形態 | |
WO2023098872A1 (en) | Crystalline forms of a compound for treating or preventing gout or hyperuricemia | |
US20240010654A1 (en) | Crystalline forms of a tyk2 inhibitor | |
US20240010649A1 (en) | Crystalline forms of an s1p receptor modulator | |
EA043666B1 (ru) | Кристаллические формы соединения для лечения или профилактики подагры или гиперурикемии | |
TW202409031A (zh) | S1p受體調節劑的晶體形式 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20210617 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20221202 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20221202 |
|
RD12 | Notification of acceptance of power of sub attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7432 Effective date: 20230113 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20230113 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20231115 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20231129 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20240215 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20240417 |