TW202038936A

TW202038936A - 治療或預防痛風或高尿酸血症之方法

Info

Publication number: TW202038936A
Application number: TW108144816A
Authority: TW
Inventors: 順啟顏; 立天葉; 戎子顏
Original assignee: 美商安索治療公司
Priority date: 2018-12-06
Filing date: 2019-12-06
Publication date: 2020-11-01
Also published as: EA202191543A1; KR20210102933A; JP2022510303A; EP3890722A4; WO2020118114A1; IL283665A; SG11202105743RA; CN113164439A; US20220023251A1; CA3121624A1; EP3890722A1; AU2019392750A1; BR112021010720A2

Abstract

本文闡述治療或預防痛風或高尿酸血症之方法，其包含投與(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d ₄ )甲酮及其溶劑合物。

Description

治療或預防痛風或高尿酸血症之方法

高尿酸血症係由尿酸之過度生產或排泄不足引起，且被認為係顯著影響生活品質之數種疾病之病因因素。舉例而言，高尿酸血症被認為係痛風之病因因素，痛風係炎症性關節炎之最普遍形式，其特徵在於尿酸鹽晶體累積引起關節中之嚴重疼痛及壓痛。有效降低血清尿酸(sUA)且具有降低毒性之痛風/高尿酸血症藥物之鑒定代表將對患者產生有益影響之未滿足醫療需求。

在一個態樣中，本文闡述治療或預防有需要之個體之高尿酸血症或痛風之方法，其包含向該個體投與本文所述之治療有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d ₄ )甲酮或其溶劑合物，其中該治療有效量係約3 mg至約1500 mg。在一些實施例中係治療或預防有需要之個體之高尿酸血症之方法。在一些實施例中係治療有需要之個體之高尿酸血症之方法。在一些實施例中係預防有需要之個體之高尿酸血症之方法。在一些實施例中係治療或預防有需要之個體之痛風的方法。在一些實施例中係治療有需要之個體之痛風的方法。在一些實施例中係預防有需要之個體之痛風的方法。在一些實施例中，(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d ₄ )甲酮或其溶劑合物之治療有效量係約3 mg至約600 mg。在一些實施例中，(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d ₄ )甲酮或其溶劑合物之治療有效量係約5 mg至約300 mg。在一些實施例中，(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d ₄ )甲酮或其溶劑合物之治療有效量係約10 mg至約200 mg。在一些實施例中，(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d ₄ )甲酮或其溶劑合物之治療有效量係經口投與。在一些實施例中，(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d ₄ )甲酮或其溶劑合物之治療有效量係隨食物服用。在一些實施例中，(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d ₄ )甲酮或其溶劑合物之治療有效量不隨食物服用。在一些實施例中，(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d ₄ )甲酮或其溶劑合物之治療有效量係每天一次投與給該個體。在一些實施例中，(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d ₄ )甲酮或其溶劑合物之治療有效量係每天兩次投與給該個體。在一些實施例中，(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d ₄ )甲酮或其溶劑合物之治療有效量係與至少一種額外治療劑一起投與。在一些實施例中，(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d ₄ )甲酮或其溶劑合物之治療有效量係與黃嘌呤氧化酶抑制劑一起投與。在一些實施例中，(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d ₄ )甲酮或其溶劑合物之治療有效量係與選自以下之黃嘌呤氧化酶抑制劑一起投與：異嘌呤醇、羥嘌呤醇、非布索坦(febuxostat)、托匹司他(topiroxostat)及肌醇。在一些實施例中，(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d ₄ )甲酮或其溶劑合物之治療有效量係與鈉-葡萄糖共-運輸蛋白-2 (SGLT2)抑制劑一起投與。在一些實施例中，(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d ₄ )甲酮或其溶劑合物之治療有效量係與選自以下之SGLT2抑制劑一起投與：卡格列淨(canagliflozin)、達格列淨(dapagliflozin)、恩格列淨(empagliflozin)、恩格列淨/利拉利汀(linagliptin)、恩格列淨/二甲雙胍及達格列淨/二甲雙胍。在一些實施例中，(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d ₄ )甲酮或其溶劑合物之治療有效量係與黃嘌呤氧化酶抑制劑及SGLT2抑制劑一起投與。在一些實施例中，(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d ₄ )甲酮或其溶劑合物之治療有效量係與黃嘌呤氧化酶抑制劑及SGLT2抑制劑一起投與，其中該黃嘌呤氧化酶抑制劑選自異嘌呤醇、羥嘌呤醇、非布索坦、托匹司他及肌醇，且SGLT2抑制劑選自卡格列淨、達格列淨、恩格列淨、恩格列淨/利拉利汀、恩格列淨/二甲雙胍及達格列淨/二甲雙胍。

在另一態樣中係用於治療或預防高尿酸血症或痛風之醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含治療有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d ₄ )甲酮, 或其溶劑合物及至少一種選自醫藥上可接受之載劑、稀釋劑及賦形劑之非活性成分，其中該治療有效量係約3 mg至約1500 mg。在一些實施例中係用於治療或預防有需要之個體之高尿酸血症之醫藥組合物。在一些實施例中係用於治療有需要之個體之高尿酸血症之醫藥組合物。在一些實施例中係用於預防有需要之個體之高尿酸血症之醫藥組合物。在一些實施例中係用於治療或預防有需要之個體之痛風之醫藥組合物。在一些實施例中係用於治療有需要之個體之痛風之醫藥組合物。在一些實施例中係用於或預防有需要之個體之痛風之醫藥組合物。在一些實施例中，(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d ₄ )甲酮或其溶劑合物之治療有效量係約3 mg至約600 mg。在一些實施例中，(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d ₄ )甲酮或其溶劑合物之治療有效量係約5 mg至約300 mg。在一些實施例中，(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d ₄ )甲酮或其溶劑合物之治療有效量係約10 mg至約200 mg。在一些實施例中，(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d ₄ )甲酮或其溶劑合物之醫藥組合物係經口投與。在一些實施例中，(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d ₄ )甲酮或其溶劑合物之醫藥組合物係隨食物服用。在一些實施例中，(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d ₄ )甲酮或其溶劑合物之醫藥組合物不隨食物服用。在一些實施例中，(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d ₄ )甲酮或其溶劑合物之醫藥組合物係每天一次投與給該個體。在一些實施例中，(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d ₄ )甲酮或其溶劑合物之醫藥組合物係每天兩次投與給該個體。在一些實施例中，(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d ₄ )甲酮或其溶劑合物之醫藥組合物係與至少一種額外治療劑一起投與。在一些實施例中，(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d ₄ )甲酮或其溶劑合物之醫藥組合物係與黃嘌呤氧化酶抑制劑一起投與。在一些實施例中，(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d ₄ )甲酮或其溶劑合物之醫藥組合物係與選自以下之黃嘌呤氧化酶抑制劑一起投與：異嘌呤醇、羥嘌呤醇、非布索坦、托匹司他及肌醇。在一些實施例中，(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d ₄ )甲酮或其溶劑合物之醫藥組合物係與SGLT2抑制劑一起投與。在一些實施例中，(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d ₄ )甲酮或其溶劑合物之醫藥組合物係與選自以下之SGLT2抑制劑一起投與：卡格列淨、達格列淨、恩格列淨、恩格列淨/利拉利汀、恩格列淨/二甲雙胍及達格列淨/二甲雙胍。在一些實施例中，(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d ₄ )甲酮或其溶劑合物之醫藥組合物係與黃嘌呤氧化酶抑制劑及SGLT2抑制劑一起投與。在一些實施例中，(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d ₄ )甲酮或其溶劑合物之醫藥組合物係與黃嘌呤氧化酶抑制劑及SGLT2抑制劑一起投與，其中該黃嘌呤氧化酶抑制劑選自異嘌呤醇、羥嘌呤醇、非布索坦、托匹司他及肌醇，且該SGLT2抑制劑選自卡格列淨、達格列淨、恩格列淨、恩格列淨/利拉利汀、恩格列淨/二甲雙胍及達格列淨/二甲雙胍。

交叉參考

本申請案主張2018年12月6日提出申請之美國臨時申請案第62/776,251號及2019年12月5日申請之專利合作條約申請案第PCT/US2019/064785號之權益，該等申請案以整體引用的方式併入本文中。以引用方式併入

本說明書中提及之所有公開案、專利及專利申請案均在適用且相關範圍內以引用方式併入本文中，其併入程度如同特定及個別地指示將每一個別公開案、專利或專利申請案以引用方式併入一般。

苯溴馬隆(benzbromarone)係有效降低血清尿酸sUA並治療痛風之尿酸排泄劑。已發現，使用苯溴馬隆之療法即使在單一劑量之後亦可導致sUA之降低且在多個劑量後持續降低，且長期療法可使sUA達到＜6 mg/dL之目標含量。然而，在某些患者中，苯溴馬隆與肝毒性相關聯。該等患者中之較高比例發生急性肝衰竭，此導致死亡或緊急肝移植。因此，苯溴馬隆從未批准在美國使用。另外，苯溴馬隆之肝毒性導致其在歐洲在2003年被撤市。苯溴馬隆係藉由CYP2C9轉化為反應性代謝物。苯溴馬隆藉由CYP2C9經由6-OH苯溴馬隆代謝為5,6-二羥基苯溴馬隆，隨後5,6-二羥基苯溴馬隆氧化為反應性鄰-醌中間體。據信苯溴馬隆肝毒性之機制係其藉由CYP2C9肝代謝及6-OH苯溴馬隆及其其他代謝物對粒線體功能之可能效應的結果(Iwamura等人，Drug Metabolism and Disposition, 2011, 39, 838-846；Uchida等人，Drug Metab. Pharmacokinet., 2010, 25, 605-610)。

本文所闡述者係(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d ₄ )甲酮(化合物1)，苯溴馬隆之4,5,6,7-四氘代類似物。化合物1顯示較苯溴馬隆更好之活體外URAT1功效。與苯溴馬隆相比，化合物1亦證實經改良代謝輪廓。化合物1在人類微粒體中較苯溴馬隆更穩定。化合物之CYP2C9代謝路徑顯著降低且不形成6-OH苯溴馬隆、5,6-二-OH苯溴馬隆代謝物。因此，化合物1代表具有經改良肝毒性輪廓之用於治療高尿酸血症及痛風之前瞻性治療劑。化合物 1

在一個實施例中係(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d ₄ )甲酮。「化合物1」或「(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d ₄ )甲酮」係指具有以下結果之化合物：

。

在一些實施例中，化合物1包括溶劑加成形式(溶劑合物)。溶劑合物含有化學計量或非化學計量量的溶劑，且係在產物形成製程期間或與醫藥上可接受之溶劑分離期間形成，醫藥上可接受之溶劑係例如水、乙醇、甲醇、甲基第三丁基醚(MTBE)、二異丙基醚(DIPE)、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、異丙醇、甲基異丁基酮(MIBK)、甲基乙基酮(MEK)、丙酮、硝基甲烷、四氫呋喃(THF)、二氯甲烷(DCM)、二噁烷、庚烷、甲苯、苯甲醚、乙腈及諸如此類。在一些實施例中，溶劑合物係使用(但不限於) 3類溶劑形成。在一些實施例中，溶劑合物係使用(但不限於) 2類溶劑形成。溶劑分類係定義於(例如)人類用醫藥註冊技術規定國際協調會議(International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH)), 「Impurities: Guidelines for Residual Solvents Q3C(R6)」，(2016年10月)中。在溶劑為水時形成水合物，或在溶劑為醇時形成醇合物。

在其他實施例中，化合物1係以各種形式製備，包括(但不限於)非晶形相、結晶型、經研磨形式及奈米顆粒形式。

儘管不欲受限於任何具體理論，但某些固態形式之特徵在於適用於醫藥及治療劑型之物理性質，例如穩定性、溶解性及溶解速率。此外，儘管不希望受限於任何具體理論，但某些固體形式之特徵在於影響具體製程(例如產生、過濾、洗滌、乾燥、研磨、混合、製錠、流動性、溶解、調配及凍乾)之物理性質(例如密度、可壓縮性、硬度、形態、解理、黏性、溶解性、水吸收、電性質、熱行為、固態反應性、物理穩定性及化學穩定性)，該等性質使得某些固體形式適於製造固體劑型。該等性質可使用具體分析化學技術測定，包括固態分析技術(例如，X-射線繞射、顯微術、光譜及熱分析)，如本文所述。某些術語

除非另外定義，否則本文所用之所有技術及科學術語皆具有與熟習所主張標的物所屬技術者通常所理解含義相同之含義。應理解，上文一般說明及下文詳細說明僅係例示性及解釋性，且不限制所主張之任何標的物。在此申請案中，除非另外明確說明，否則單數之使用包含複數。必須注意，如本說明書及隨附申請專利範圍中所用，除非上下文另外明確指示，否則單數形式「一(a、an)」及「該(the)」包括複數個指示物。在本申請案中，除非另有說明，否則使用「或」意指「及/或」。此外，術語「包括(包括)」以及其他形式(例如「include, includes, included」)之使用無限制。術語「包含(comprising)」(及諸如「comprise, comprises」或「具有(having)」或「包括(包括)」等相關術語)並不意欲排除以下情形：例如，在其他某些實施例中，本文所述之任一物質組成、組合物、方法或製程或諸如此類之實施例可「由所述特徵組成」或「基本上由所述特徵組成」。在提及數量或數值範圍時，術語「約」意指所提及之數量或數值範圍係在實驗可變性內(或統計學實驗誤差內)之近似值，且因此數量或數值範圍可在該數量或數值範圍之1%與15%之間變化。

本文所用之章節標題僅出於組織性目的，且不應視為限制所述標的物。本申請案中引用之所有文件或文件之一部分(包括但不限於專利、專利申請案、文章、書籍、手冊及論文)均以其整體引用的方式明確併入。

如本文所用，關於調配物、組合物或成分，本文使用之術語「可接受」或「醫藥上可接受」意指對所治療受試者之總體健康沒有持續的有害效應或不消除化合物之生物活性或性質且相對無毒。

如本文所用，藉由投與具體化合物或醫藥組合物「改善」具體疾病、病症或病況之症狀係指可歸因於或與該化合物或組合物之投與相關之任何嚴重程度之減輕、發作延遲、進展減緩或持續時間縮短，無論係永久或暫時、持久或瞬時的。

「生物利用度」係指所投用之化合物1遞送至所研究動物或人類之總循環的百分比。靜脈內投與時，藥物之總暴露(AUC_(0-∞) )通常定義為100%生物利用率(F%)。「口服生物利用度」係指與靜脈內注射相比，當醫藥組合物經口服用時化合物1被吸收於總循環中之程度。

「血漿濃度」係指化合物1在受試者之血液之血漿組分中之濃度。應理解，化合物1之血漿濃度可由於代謝之變化性及/或與其他治療劑之可能的相互作用而在受試者之間顯著變化。根據本文揭示之一個實施例，化合物1之血漿濃度可在受試者間有所變化。同樣，諸如最大血漿濃度(C_max )或達到最大血漿濃度之時間(T_max )或血漿濃度時間曲線下之總面積(AUC_(0-∞) )之值可在受試者間有所變化。由於此可變性，構成化合物1之「治療有效量」所需之量可在受試者間有所變化。

如本文所用，術語「共投與」或類似用語意欲涵蓋向單一患者投與所選治療劑，且意欲包括該等藥劑藉由以相同或不同投與途經或在相同或不同時間投與之治療方案。

如本文所用，術語「有效量」或「治療有效量」係指所投與之藥劑或化合物將在一定程度上減輕所治療疾病或病況之一或多種症狀之足夠量。結果可為降低及/或減輕疾病之體徵、症狀或病因或生物系統之任何其他期望變化。例如，對於治療用途而言，「有效量」係提供疾病症狀之臨床上顯著減輕而無過度不良副作用所需之包括如本文所揭示化合物之組合物的量。在任何個別情形中，適當「有效量」可使用諸如劑量遞增研究等技術來確定。術語「治療有效量」包括(例如)預防有效量。本文所揭示化合物之「有效量」係有效達成期望藥理效應或治療改良而無過度不良副作用之量。應理解，「有效量」或「治療有效量」可由於化合物1之代謝、受試者之年齡、體重、總體狀況、所治療病況、所治療病況之嚴重程度及處方醫師之判斷的變化而在受試者間有所變化。僅舉例而言，治療有效量可藉由劑量遞增臨床試驗確定。

術語「增強(enhance, enhancing)」意指增加或延長期望效應之功效或持續時間。舉例而言，「增強」治療劑之效應係指在疾病、病症或病況之治療期間在功效或持續時間方面增加或延長治療劑之效應的能力。如本文所用，「增強有效量」係指足以增強治療劑在治療疾病、病症或病況中之效應的量。當用於患者中時，有效用於此應用之量將取決於疾病、病症或病況之嚴重程度及病程、先前療法、患者之健康狀況及對藥物之反應及治療醫師之判斷。

如本文所用，術語「預防有效量」係指施加至患者之組合物將在一定程度上減輕所治療疾病、病況或病症之一或多種症狀之量。在該等預防性應用中，該等量可取決於患者之健康狀況、體重及諸如此類。作為實例，可藉由劑量遞增臨床試驗確定該等預防有效量。

如本文所用，術語「受試者」係指為治療、觀察或實驗目標之動物。僅舉例而言，受試者可為(但不限於)哺乳動物，包括但不限於人類。

如本文所用，術語「目標活性」係指能夠藉由選擇性調節劑調節之生物活性。某些實例性目標活性包括(但不限於)結合親和性、信號轉導、酶活性、腫瘤生長、發炎或發炎相關過程及改善一或多個與疾病或病況相關之症狀。

如本文所用，術語「治療(treat, treating, treatment)」包括減輕、減弱或改善疾病或病況症狀、預防額外症狀、改善或預防症狀之潛在代謝病因、抑制疾病或病況，例如阻止疾病或病況之發展、減輕疾病或病況、使疾病或病況消退、減輕由疾病或病況所引起之狀況或終止疾病或病況之症狀。術語「治療(treat, treating, treatment)」包括(但不限於)預防性及/或治療性治療。

如本文所用，IC₅₀ 係指引起由特定測試化合物誘導、激發或加強之特定反應之最大表達的50%之劑量依賴性反應之該特定測試化合物的劑量、濃度或量。醫藥組合物 / 調配物

醫藥組合物可以習用方式使用一或多種促進將活性化合物加工成可用於醫藥之製劑的生理上可接受之載劑(包括賦形劑及輔助劑)進行調配。適宜調配物取決於所選投與途徑。本文所述醫藥組合物之概述參見(例如)Remington: The Science and Practice of Pharmacy , 第19版(Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995)；Hoover, John E.,Remington’s Pharmaceutical Sciences , Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975；Liberman, H.A.及Lachman, L.編者,Pharmaceutical Dosage Forms , Marcel Decker, New York, N.Y., 1980；及Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 第7版(Lippincott Williams & Wilkins1999)，其整體以引用的方式併入本文。

如本文所用，醫藥組合物係指(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d ₄ )甲酮(化合物1)與其他化學組分(例如載劑、穩定劑、稀釋劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑及/或賦形劑)之混合物。醫藥組合物有利於將化合物投與哺乳動物。在實踐本文所提供之治療或使用之方法中，將治療有效量化合物1於醫藥組合物中投與給患有欲治療疾病、病症或病況之哺乳動物。較佳地，哺乳動物係人類。治療有效量可端視疾病之嚴重程度、受試者之年齡及相對健康、所用化合物之功效及其他因素而寬泛地變化。化合物可單獨或與一或多種作為混合物組分之治療劑組合使用。

在一些實施例中係醫藥組合物，其包含(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d ₄ )甲酮(化合物1)及至少一種選自醫藥上可接受之載劑、稀釋劑及賦形劑之非活性成分。

在一些實施例中係醫藥組合物，其包含用於治療或預防高尿酸血症或痛風之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d ₄ )甲酮(化合物1)及至少一種選自醫藥上可接受之載劑、稀釋劑及賦形劑之非活性成分，其中該治療有效量係約3 mg至約1500 mg。在一些實施例中係醫藥組合物，其包含用於治療或預防高尿酸血症之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d ₄ )甲酮(化合物1)及至少一種選自醫藥上可接受之載劑、稀釋劑及賦形劑之非活性成分，其中該治療有效量係約3 mg至約1500 mg。在一些實施例中係醫藥組合物，其包含用於治療高尿酸血症之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d ₄ )甲酮(化合物1)及至少一種選自醫藥上可接受之載劑、稀釋劑及賦形劑之非活性成分，其中該治療有效量係約3 mg至約1500 mg。在一些實施例中係醫藥組合物，其包含用於預防高尿酸血症之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d ₄ )甲酮(化合物1)及至少一種選自醫藥上可接受之載劑、稀釋劑及賦形劑之非活性成分，其中該治療有效量係約3 mg至約1500 mg。在一些實施例中係醫藥組合物，其包含用於治療或預防痛風之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d ₄ )甲酮(化合物1)及至少一種選自醫藥上可接受之載劑、稀釋劑及賦形劑之非活性成分，其中該治療有效量係約3 mg至約1500 mg。在一些實施例中係醫藥組合物，其包含用於治療痛風之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d ₄ )甲酮(化合物1)及至少一種選自醫藥上可接受之載劑、稀釋劑及賦形劑之非活性成分，其中該治療有效量係約3 mg至約1500 mg。在一些實施例中係醫藥組合物，其包含用於預防痛風之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d ₄ )甲酮(化合物1)及至少一種選自醫藥上可接受之載劑、稀釋劑及賦形劑之非活性成分，其中該治療有效量係約3 mg至約1500 mg。在一些實施例中，治療有效量係約3 mg至約1250 mg。在一些實施例中，治療有效量係約3 mg至約1000 mg。在一些實施例中，治療有效量係約3 mg至約750 mg。在一些實施例中，治療有效量係約3 mg至約600 mg。在一些實施例中，治療有效量係約3 mg至約500 mg。在一些實施例中，治療有效量係約3 mg至約400 mg。在一些實施例中，治療有效量係約3 mg至約300 mg。在一些實施例中，治療有效量係約3 mg至約250 mg。在一些實施例中，治療有效量係約3 mg至約200 mg。在一些實施例中，治療有效量係約3 mg至約150 mg。在一些實施例中，治療有效量係約3 mg至約100 mg。在一些實施例中，治療有效量係約3 mg至約75 mg。在一些實施例中，治療有效量係約3 mg至約50 mg。在一些實施例中，治療有效量係約3 mg至約45 mg。在一些實施例中，治療有效量係約3 mg至約40 mg。在一些實施例中，治療有效量係約3 mg至約35 mg。在一些實施例中，治療有效量係約3 mg至約30 mg。在一些實施例中，治療有效量係約3 mg至約25 mg。在一些實施例中，治療有效量係約5 mg至約300 mg。在一些實施例中，治療有效量係約5 mg至約250 mg。在一些實施例中，治療有效量係約5 mg至約200 mg。在一些實施例中，治療有效量係約5 mg至約150 mg。在一些實施例中，治療有效量係約5 mg至約100 mg。在一些實施例中，治療有效量係約5 mg至約75 mg。在一些實施例中，治療有效量係約5 mg至約50 mg。在一些實施例中，治療有效量係約5 mg至約45 mg。在一些實施例中，治療有效量係約5 mg至約40 mg。在一些實施例中，治療有效量係約5 mg至約35 mg。在一些實施例中，治療有效量係約5 mg至約30 mg。在一些實施例中，治療有效量係約5 mg至約25 mg。在一些實施例中，治療有效量係約10 mg至約200 mg。在一些實施例中，治療有效量係約10 mg至約150 mg。在一些實施例中，治療有效量係約10 mg至約100 mg。在一些實施例中，治療有效量係約10 mg至約75 mg。在一些實施例中，治療有效量係約10 mg至約50 mg。在一些實施例中，治療有效量係約10 mg至約45 mg。在一些實施例中，治療有效量係約10 mg至約40 mg。在一些實施例中，治療有效量係約10 mg至約35 mg。在一些實施例中，治療有效量係約10 mg至約30 mg。在一些實施例中，治療有效量係約10 mg至約25 mg。

如本文所用，術語「醫藥組合物」意指由多於一種活性成分混合或組合而產生之產品且包括活性成分之固定及非固定組合。術語「固定組合」意指活性成分(例如，化合物1)及輔助藥劑二者以單一實體或計量之形式同時投與給患者。術語「非固定組合」意指活性成分(例如，化合物1)及輔助藥劑作為單獨實體同時、並行或依序投與給患者而無特定間隔時間限制，其中該投與在患者體內提供有效量之兩種化合物。後者亦適用於雞尾酒療法，例如投與3種或3種以上活性成分。

在一些實施例中，化合物1併入醫藥組合物中以提供固體經口劑型。在其他實施例中，化合物1用於製備除經口固體劑型以外之醫藥組合物。本文所述之醫藥調配物可藉由多個投與途徑投與給受試者，該等投與途徑包括(但不限於)經口、非經腸(例如，靜脈內、皮下、肌內)、鼻內、經頰、局部、直腸或經皮投與途徑。本文所述之醫藥調配物包括(但不限於)水性液體分散液、自乳化分散液、固溶體、脂質體分散液、氣溶膠、固體劑型、粉末、立即釋放調配物、控制釋放調配物、快速融化調配物、錠劑、膠囊、丸劑、延遲釋放調配物、延時釋放調配物、脈衝式釋放調配物、多微粒調配物及混合之立即及控制釋放調配物。

包括本文所述化合物之醫藥組合物可以習用方式製造，例如僅舉例而言，藉助習用混合、溶解、製粒、製糖衣、磨細、乳化、囊封、包埋或壓縮製程。劑型

本文所述之醫藥組合物可經調配以經由任何習用方式投與給哺乳動物，該等方式包括(但不限於)經口、非經腸(例如靜脈內、皮下或肌內)、經頰、鼻內、直腸或經皮投與途徑。如本文所用，術語「受試者」或「個體」用於指動物、較佳哺乳動物，包括人類或非人類。術語個體、患者及受試者可互換使用。

此外，本文所述包括化合物1之醫藥組合物可調配成任何適宜劑型，包括(但不限於)固體經口劑型、控制釋放調配物、快速融化調配物、泡騰劑調配物、錠劑、粉末、丸劑、膠囊、延遲釋放調配物、延時釋放調配物、脈衝式釋放調配物、多微粒調配物及混合之立即釋放及控制釋放調配物。

口服使用之醫藥製劑可藉由以下獲得：將一或多種固體賦形劑與一或多種本文所述之化合物混合，視情況研磨所得混合物，並在添加適宜助劑(若需要)後處理顆粒混合物，以獲得錠劑或糖衣錠核心。適宜賦形劑包括(例如)填充劑，例如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纖維素製劑，例如玉米澱粉、小麥澱粉、水稻澱粉、馬鈴薯澱粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉及/或其他，例如：聚乙烯基吡咯啶酮(PVP或聚維酮)或磷酸鈣。若期望，可添加崩解劑，例如交聯羧甲基纖維素鈉、聚乙烯基吡咯啶酮、瓊脂或海藻酸或其鹽(例如海藻酸鈉)。

可口服使用之醫藥製劑包括由明膠製造之推入配合型(push-fit)膠囊以及由明膠及增塑劑(例如甘油或山梨醇)製造之軟密封膠囊。推入配合型膠囊可含有活性成分與填充劑(例如乳糖)、黏合劑(例如澱粉)及/或潤滑劑(例如滑石粉或硬脂酸鎂)以及視情況穩定劑之混合物。在軟質膠囊中，可將活性化合物溶解或懸浮於適宜液體(例如脂肪油、液體石蠟或液體聚乙二醇)中。此外，可添加穩定劑。用於口服投與之所有調配物皆應為適於該投與之劑量。

在一些實施例中，本文所述之固體劑型可呈以下形式：錠劑(包括混懸錠劑(suspension tablet)、快速融化錠劑、咀嚼崩解錠劑、快速崩解錠劑、發泡錠或囊片劑)、藥丸、粉劑(包括無菌包裝粉劑、可分配粉劑或發泡散)、膠囊(包括軟質或硬質膠囊二者，例如由動物源明膠或植物源HPMC製成之膠囊，或「分散型膠囊」)、固體分散液、固溶體、生物蝕解性劑型、控制釋放調配物、脈衝式釋放劑型、多微粒劑型、丸劑、顆粒或氣溶膠。在其他實施例中，醫藥調配物係呈粉末之形式。在其他實施例中，醫藥調配物係呈錠劑之形式，包括(但不限於)快速融化錠劑。另外，本文所述之醫藥調配物可作為單一膠囊或以多個膠囊劑型投與。在一些實施例中，醫藥調配物係以兩個、或三個或四個膠囊或錠劑投與。

在一些實施例中，固體劑型(例如，錠劑、發泡錠及膠囊)係藉由將化合物1之粒子與一或多種醫藥賦形劑混合以形成散裝摻和組合物來製備。在提及該等散裝摻和組合物呈均相時，其意指化合物1之粒子均勻地分散於整個組合物中，以便可容易地將組合物再分成相等地有效單位劑型，例如，錠劑、藥丸及膠囊。個別單位劑量亦可包括膜包衣，其在經口攝取或與稀釋劑接觸時崩解。該等調配物可藉由習用藥理學技術製造。

習用藥理學技術包括(例如)以下方法中之一者或組合：(1)乾式混合，(2)直接壓縮，(3)研磨，(4)乾式或非水性造粒，(5)濕式造粒，或(6)融合。例如，參見Lachman等人，The Theory and Practice of Industrial Pharmacy (1986)。其他方法包括(例如)噴霧乾燥、鍋包衣(pan coating)、熔體造粒、造粒、流化床噴霧乾燥或塗佈(例如沃斯特包衣法(wurster coating))、切向包衣、頂部噴霧、製錠、擠出及諸如此類。

本文所述之醫藥固體劑型可包括化合物1及一或多種醫藥上可接受之添加劑，例如相容載劑、黏合劑、填充劑、懸浮劑、矯味劑、甜味劑、崩解劑、分散劑、表面活性劑、潤滑劑、著色劑、稀釋劑、增溶劑、潤濕劑、塑化劑、穩定劑、滲透促進劑、濕潤劑、消泡劑、抗氧化劑、防腐劑或其一或多種組合。在仍其他態樣中，使用標準包衣程序(例如，闡述於Remington's Pharmaceutical Sciences , 第20版(2000)中之彼等)，提供圍繞化合物1之調配物的膜包衣。在一個實施例中，化合物1之一些或所有粒子經塗佈。在另一實施例中，化合物1之一些或所有粒子經微囊封。在另一實施例中，化合物1之未經微囊封且未經塗佈。

用於本文所述固體劑型之適宜載劑包括(但不限於)阿拉伯樹膠、明膠、膠體二氧化矽、甘油磷酸鈣、乳酸鈣、麥芽糊精、甘油、矽酸鎂、酪蛋白酸鈉、大豆卵磷脂、氯化鈉、磷酸三鈣、磷酸氫二鉀、硬脂醯乳酸鈉、卡拉膠、甘油單酯、甘油二酯、預糊化澱粉、羥丙基甲基纖維素、羥丙基甲基乙酸硬脂酸纖維素、蔗糖、微晶纖維素、乳糖、甘露醇及諸如此類。

用於本文所述固體劑型之適宜填充劑包括(但不限於)乳糖、碳酸鈣、磷酸鈣、磷酸氫鈣、硫酸鈣、微晶纖維素、纖維素粉末、右旋糖、葡聚糖結合劑(dextrates)、聚葡萄糖、澱粉、預糊化澱粉、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基甲基鄰苯二甲酸纖維素、羥丙基甲基乙酸硬脂酸纖維素(HPMCAS)、蔗糖、木糖醇、乳糖醇、甘露醇、山梨醇、氯化鈉、聚乙二醇及諸如此類。

為儘可能有效地自固體劑型基質釋放化合物1，通常在調配物中使用崩解劑，尤其當劑型利用黏合劑壓縮時。當水分吸收於劑型中時，崩解劑藉由溶脹或毛細作用幫助劑型基質破裂。用於本文所述固體劑型之適宜崩解劑包括(但不限於)天然澱粉，例如玉米澱粉或馬鈴薯澱粉；預糊化澱粉，例如National 1551或Amijel^® ，或澱粉羥乙酸鈉，例如Promogel^® 或Explotab^® ；纖維素，例如木材；甲基結晶纖維素，例如Avicel^® 、Avicel^® PH101、Avicel^® PH102、Avicel^® PH105、Elcema^® P100、Emcocel^® 、Vivacel^® 、Ming Tia^® 及Solka-Floc^® ；甲基纖維素、交聯羧甲纖維素或交聯纖維素，例如交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol^® )、交聯羧甲基纖維素或交聯羧甲纖維素；交聯澱粉，例如澱粉羥乙酸鈉；交聯聚合物，例如交聚維酮、交聯聚乙烯基吡咯啶酮；海藻酸鹽，例如海藻酸或海藻酸之鹽，例如海藻酸鈉；黏土，例如Veegum^® HV (矽酸鎂鋁)；樹膠，例如瓊脂、瓜爾膠、刺槐豆膠、刺梧桐膠、果膠或黃蓍膠；澱粉羥乙酸鈉、膨潤土、天然海綿、表面活性劑；樹脂，例如陽離子交換樹脂；柑橘泥、月桂基硫酸鈉、月桂基硫酸鈉與澱粉之組合及諸如此類。在本文提供之一些實施例中，崩解劑選自由以下組成之群：天然澱粉、預糊化澱粉、澱粉鈉、甲基結晶纖維素、甲基纖維素、交聯羧甲纖維素、交聯羧甲纖維素鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯羧甲基纖維素、交聯交聯羧甲纖維素；交聯澱粉，例如澱粉羥乙酸鈉；交聯聚合物，例如交聚維酮、交聯聚乙烯基吡咯啶酮；海藻酸鈉、黏土或樹膠。在本文提供之一些實施例中，崩解劑係交聯羧甲纖維素鈉。

黏合劑賦予固體經口劑型調配物黏結性：對於粉末填充之膠囊調配物，其有助於形成可填塞於軟或硬殼膠囊中之塞形成；且對於錠劑調配物，其確保錠劑在壓製後保持完整並有助於在壓縮或填充步驟之前確保摻和均勻性。適於在本文所述固體劑型中用作黏合劑之材料包括(但不限於)羧甲基纖維素、甲基纖維素(例如Methocel^® )、羥丙基甲基纖維素(例如羥丙甲纖維素USP Pharmacoat-603)、羥丙基甲基乙酸硬脂酸纖維素(Aqoate HS-LF及HS)、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素(例如Klucel^® )、乙基纖維素(例如Ethocel^® )、及微晶纖維素(例如Avicel^® )、微晶右旋糖、直鏈澱粉、矽酸鎂鋁、多醣酸、膨潤土、明膠、聚乙烯基吡咯啶酮/乙酸乙烯酯共聚物、交聚維酮、聚維酮、澱粉、預糊化澱粉、黃蓍膠、糊精；糖，例如蔗糖(例如Dipac^® )、葡萄糖、右旋糖、糖蜜、甘露醇、山梨醇、木糖醇(例如Xylitab^® )、乳糖、天然或合成樹膠，例如阿拉伯樹膠、黃蓍膠、甘地膠(ghatti gum)、車前子殼膠漿(mucilage of isapol husks)、澱粉、聚乙烯基吡咯啶酮(例如聚維酮^® CL、Kollidon^® CL、Polyplasdone^® XL-10及聚維酮^® K-12)、落葉松阿拉伯半乳聚糖(larch arabogalactan)、Veegum^® 、聚乙二醇、蠟、海藻酸鈉及諸如此類。

一般而言，粉末填充之明膠膠囊調配物中使用20-70%之黏合劑含量。錠劑調配物中之黏合劑使用量會有所不同，無論係直接壓縮、濕式造粒、輥壓還是使用其他賦形劑(例如本身可以充當中等黏合劑之填料)。本領域之配方設計者可確定用於調配物之黏合劑含量，但錠劑調配物中高達70%之黏合劑使用量係常見的。

用於本文所述固體劑型之適宜潤滑劑或助滑劑包括(但不限於)硬脂酸、氫氧化鈣、滑石、玉米澱粉、硬脂醯基富馬酸鈉、鹼金屬及鹼土金屬鹽，例如鈣、鎂、硬脂酸、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、蠟、Stearowet^® 、硼酸、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉、白胺酸、聚乙二醇或甲氧基聚乙二醇(例如Carbowax™、PEG 4000、PEG 5000、PEG 6000)、丙二醇、油酸鈉、山崳酸甘油酯、硬脂酸棕櫚酸甘油酯、苯甲酸甘油酯、月桂基硫酸鎂或月桂基硫酸鈉及諸如此類。在本文提供之一些實施例中，潤滑劑選自由以下組成之群：硬脂酸、氫氧化鈣、滑石、玉米澱粉、硬脂醯基富馬酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、硬脂酸鋅及蠟。在本文提供之一些實施例中，潤滑劑係硬脂酸鎂。

用於本文所述固體劑型之適宜稀釋劑包括(但不限於)糖(包括乳糖、蔗糖及右旋糖)、多醣(包括葡聚糖結合劑及麥芽糊精)、多元醇(包括甘露醇、木糖醇及山梨醇)、環糊精及諸如此類。在本文提供之一些實施例中，稀釋劑選自由以下組成之群：乳糖、蔗糖、右旋糖、葡聚糖結合劑、麥芽糊精、甘露醇、木糖醇、山梨醇、環糊精、磷酸鈣、硫酸鈣、澱粉、經改質澱粉、微晶纖維素、微纖維素及滑石。在本文提供之一些實施例中，稀釋劑係微晶纖維素。

術語「非水溶性稀釋劑」代表醫藥調配物中通常使用之化合物，例如磷酸鈣、硫酸鈣、澱粉、經改質澱粉、微晶纖維素、微纖維素(例如具有約0.45 g/cm³ 之密度，例如Avicel、粉狀纖維素)及滑石。

用於本文所述固體劑型之適宜潤濕劑包括(例如)油酸、單硬脂酸甘油酯、去水山梨醇單油酸酯、去水山梨醇單月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、聚氧乙烯去水山梨醇單油酸酯、聚氧乙烯去水山梨醇單月桂酸酯、四級銨化合物(例如Polyquat 10^® )、油酸鈉、月桂基硫酸鈉、硬脂酸鎂、多庫酯鈉、三乙酸甘油酯、維生素E TPGS及諸如此類。

用於本文所述固體劑型之適宜表面活性劑包括(例如)月桂基硫酸鈉、去水山梨醇單油酸酯、聚氧乙烯去水山梨醇單油酸酯、聚山梨醇酯、泊洛沙姆(poloxamer)、膽汁鹽、單硬脂酸甘油酯、環氧乙烷與環氧丙烷之共聚物(例如Pluronic^® (BASF))及諸如此類。在本文提供之一些實施例中，表面活性劑選自由以下組成之群：月桂基硫酸鈉、去水山梨醇單油酸酯、聚氧乙烯去水山梨醇單油酸酯、聚山梨醇酯、泊洛沙姆、膽汁鹽、單硬脂酸甘油酯、環氧乙烷與環氧丙烷之共聚物。在本文提供之一些實施例中，表面活性劑係月桂基硫酸鈉。

用於本文所述固體劑型之適宜懸浮劑包括(但不限於)聚乙烯基吡咯啶酮，例如聚乙烯基吡咯啶酮K12、聚乙烯基吡咯啶酮K17、聚乙烯基吡咯啶酮K25或聚乙烯基吡咯啶酮K30；聚乙二醇，例如聚乙二醇可具有約300至約6000、或約3350至約4000、或約7000至約5400之分子量；乙烯基吡咯啶酮/乙酸乙烯酯共聚物(S630)、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚山梨醇酯-80、羥乙基纖維素、海藻酸鈉；樹膠，例如黃蓍膠及阿拉伯樹膠；瓜爾膠；三仙膠(xanthans)，包括黃原膠(xanthan gum)；糖；纖維素，例如例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素；聚山梨醇酯-80、海藻酸鈉、聚乙氧基化去水山梨醇單月桂酸酯、聚乙氧基化去水山梨醇單月桂酸酯、聚維酮及諸如此類。

用於本文所述固體劑型之適宜抗氧化劑包括(例如)二丁基羥基甲苯(BHT)、抗壞血酸鈉及生育酚。

應瞭解，在本文所述固體劑型中使用之添加劑之間存在相當大重疊。因此，上文所列示之添加劑應僅視為實例性而非對本文所述固體劑型中可包括之添加劑類型的限制。該等添加劑之量可由熟習此項技術者根據期望之具體性質容易地確定。

在其他實施例中，醫藥調配物之一或多個層經塑化。說明性地，塑化劑通常係高沸點固體或液體。適宜塑化劑可以塗層組合物之約0.01重量%至約50重量% (w/w)添加。塑化劑包括(但不限於)鄰苯二甲酸二乙酯、檸檬酸酯、聚乙二醇、甘油、乙醯化甘油酯、三乙酸甘油酯、聚丙二醇、聚乙二醇、檸檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、硬脂酸、油脂劑(stearol)、硬脂酸酯及蓖麻油。

壓製錠係藉由壓實上述調配物之散裝摻合物製備之固體劑型。在各個實施例中，經設計以在口中溶解之壓製錠將包括一或多種矯味劑。在其他實施例中，壓製錠將包括圍繞最終壓製錠之膜。在一些實施例中，膜包衣可提供化合物1自調配物之延遲釋放。在其他實施例中，膜包衣有助於患者順從性(例如Opadry^® 包衣或糖包衣)。包括Opadry^® 之膜包衣通常在錠劑重量之約1%至約3%之範圍內。在其他實施例中，壓製錠包括一或多種賦形劑。

膠囊可藉由(例如)將化合物1之調配物的散裝摻合物放置於膠囊內部來製備。在一些實施例中，將調配物(非水性懸浮液及溶液)置於軟明膠膠囊。在一些實施例中，將調配物(非水性懸浮液及溶液)置於硬殼明膠膠囊中。在其他實施例中，將調配物置於標準明膠膠囊或非明膠膠囊(例如包含HPMC之膠囊)中。在其他實施例中，將調配物置於分散型膠囊(sprinkle capsule)中，其中膠囊可整個吞嚥或可在食用之前將膠囊打開並將內容物撒於食物上。在一些實施例中，將治療劑量分成多個(例如兩個、三個或四個)膠囊。在一些實施例中，調配物之整個劑量均以膠囊形式遞送。

在各個實施例中，將化合物1之粒子及一或多種賦形劑乾式摻和並壓製成團塊(例如錠劑)，其硬度足以提供在經口投與後在少於約30分鐘、少於約35分鐘、少於約40分鐘、少於約45分鐘、少於約50分鐘、少於約55分鐘或少於約60分鐘內實質上崩解、由此將調配物釋放於胃腸液中之醫藥組合物。

在另一態樣中，劑型可包括微囊封調配物。在一些實施例中，一或多種其他相容材料存在於微囊封材料中。實例性材料包括(但不限於) pH調節劑、侵蝕促進劑、消泡劑、抗氧化劑、矯味劑及載劑材料，例如黏合劑、懸浮劑、崩解劑、填充劑、表面活性劑、增溶劑、穩定劑、潤滑劑、潤濕劑及稀釋劑。

可用於本文所述微囊封之材料包括與化合物1相容之材料，其充分將化合物1與其他非相容賦形劑分隔開。與化合物1相容之材料係延遲化合物1在活體內之釋放之彼等。

可用於延遲包括本文所述化合物之調配物釋放之實例性微囊封材料包括(但不限於)羥丙基纖維素醚(HPC)，例如Klucel^® 或Nisso HPC；低取代羥丙基纖維素醚(L-HPC)；羥丙基甲基纖維素醚(HPMC)，例如Seppifilm-LC、Pharmacoat^® 、Metolose SR、Methocel^® -E、Opadry YS、PrimaFlo、Benecel MP824及Benecel MP843；甲基纖維素聚合物，例如Methocel^® -A、羥丙基甲基乙酸硬脂酸纖維素Aqoat (HF-LS、HF-LG、HF-MS)及Metolose^® ；乙基纖維素(EC)及其混合物，例如E461、Ethocel^® 、Aqualon^® -EC、Surelease^® ；聚乙烯醇(PVA)，例如Opadry AMB；羥乙基纖維素，例如Natrosol^® ；羧甲基纖維素及羧甲基纖維素(CMC)之鹽，例如Aqualon^® -CMC；聚乙烯醇及聚乙二醇共聚物，例如Kollicoat IR^® ；甘油單酯(Myverol)；甘油三酯(KLX)；聚乙二醇；經改質食物澱粉；丙烯酸聚合物及丙烯酸聚合物與纖維素醚之混合物，例如Eudragit^® EPO、Eudragit^® L30D-55、Eudragit^® FS 30D Eudragit^® L100-55、Eudragit^® L100、Eudragit^® S100、Eudragit^® RD100、Eudragit^® E100、Eudragit^® L12.5、Eudragit^® S12.5、Eudragit^® NE30D及Eudragit^® NE 40D；乙酸鄰苯二甲酸纖維素；sepifilm，例如HPMC與硬脂酸之混合物；環糊精及該等材料之混合物。

在其他實施例中，塑化劑(例如聚乙二醇，例如PEG 300、PEG 400、PEG 600、PEG 1450、PEG 3350及PEG 800，硬脂酸、丙二醇、油酸及三乙酸甘油酯)可併入微囊封材料中。在其他實施例中，可用於延遲醫藥組合物之釋放的微囊封材料係來自USP或國民處方集(National Formulary, NF)。在其他實施例中，微囊封材料係Klucel。在其他實施例中，微囊封材料係methocel。

經微囊封化合物1可藉由若干方法調配，其說明性實例包括(例如)噴霧乾燥製程、旋轉盤溶劑製程、熱熔製程、噴霧冷卻方法、流化床、靜電沈積、離心擠出、旋轉懸浮分離、在液體-氣體或固體-氣體界面處聚合、壓力擠出或噴霧溶劑萃取浴。除該等以外，亦可使用若干化學技術，例如複合凝聚、溶劑蒸發、聚合物-聚合物不相容性、液體介質中之界面聚合、原位聚合、液體內乾燥及液體介質中之去溶劑化。此外，亦可使用其他方法，例如碾壓、擠出/滾圓、凝聚或奈米粒子塗佈。

在一個實施例中，化合物1之粒子在調配成上述形式中之一者之前經微囊封。在另一實施例中，一些或大部分粒子在進一步調配之前藉由使用標準塗佈程序(例如，Remington's Pharmaceutical Sciences , 第20版(2000)中所闡述者)經塗佈。

在其他實施例中，化合物1之固體劑型調配物經一或多個層塑化(塗佈)。說明性地，塑化劑通常係高沸點固體或液體。適宜塑化劑可以塗層組合物之約0.01重量%至約50重量% (w/w)添加。塑化劑包括(但不限於)鄰苯二甲酸二乙酯、檸檬酸酯、聚乙二醇、甘油、乙醯化甘油酯、三乙酸甘油酯、聚丙二醇、聚乙二醇、檸檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、硬脂酸、油脂劑、硬脂酸酯及蓖麻油。

在其他實施例中，包括具有化合物1之調配物的粉末可經調配以包括一或多種醫藥賦形劑及矯味劑。此一粉末可(例如)藉由將調配物與可選醫藥賦形劑混合以形成散裝摻和組合物來製備。額外實施例亦包括懸浮劑及/或潤濕劑。將此散裝摻合物均勻地再分成單位劑量包裝或多劑量包裝單位。

在其他實施例中，亦根據本發明揭示內容製備發泡散。泡騰鹽已用於將醫藥分散於水中以用於經口投與。泡騰鹽係在乾燥混合物中含有藥劑之顆粒或粗粉末，通常由碳酸氫鈉、檸檬酸及/或酒石酸組成。當將本文所述之組合物的鹽添加於水中時，酸與鹼反應釋放出二氧化碳氣體，從而造成「起泡」。泡騰鹽之實例包括(例如)以下成分：碳酸氫鈉或碳酸氫鈉及碳酸鈉之混合物、檸檬酸及/或酒石酸。可使用導致二氧化碳釋放之任何酸-鹼組合來代替碳酸氫鈉及檸檬酸與酒石酸之組合，只要該等成分適於醫藥用途且導致約6.0或更高之pH即可。

在一些實施例中，本文所述之固體劑型可調配成為腸溶包衣之延遲釋放經口劑型(即，本文所述醫藥組合物之經口劑型)，其利用腸溶包衣來影響在胃腸道之小腸中的釋放。腸溶包衣劑型可為含有自身經塗佈或未經塗佈之活性成分及/或其他組合物組分之顆粒、粉末、丸粒、珠粒或粒子之壓製或模製或擠出之錠劑/模製品(經塗佈或未經塗佈)。腸溶包衣經口劑型亦可為含有自身經塗佈或未經塗佈之固體載劑或組合物之丸粒、珠粒或顆粒之膠囊(經塗佈或未經塗佈)。

如本文所用，術語「延遲釋放」係指遞送使得釋放可在腸道中一些通常可預測位置處完成，該位置較在沒有延遲釋放改變之情形中所完成之距離遠。在一些實施例，用於釋放延遲之方法係塗佈。任何塗層均應施加至足夠厚度，以使整個塗層不溶於pH低於約5之胃腸液中，但在約5及更高之pH下溶解。預期任何展現pH依賴性溶解度輪廓之陰離子聚合物均可在本文所述之方法及組合物中用作腸溶包衣以達成至下胃腸道之遞送。在一些實施例中，本文所述之聚合物係陰離子羧基聚合物。在其他實施例中，聚合物及其相容混合物及其一些性質包括(但不限於)：

蟲膠，亦稱為純化蟲漆，自昆蟲之樹脂質分泌物獲得之精煉產物。此塗層溶於pH ＞7之介質中；

丙烯酸聚合物. 丙烯酸聚合物之性能(主要地其在生物體液中之溶解度)可基於取代程度及類型而有所變化。適宜丙烯酸聚合物之實例包括甲基丙烯酸共聚物及甲基丙烯酸銨共聚物。Eudragit系列E、L、S、RL、RS及NE (Rohm Pharma)可溶於有機溶劑中、作為水性分散液或乾燥粉末使用。Eudragit系列RL、NE及RS不溶於胃腸道但可滲透，且主要用於結腸靶向。Eudragit系列E溶於胃中。Eudragit系列L、L-30D及S不溶於胃中且溶於腸中；

纖維素衍生物. 適宜纖維素衍生物之實例係乙基纖維素；及纖維素之部分乙酸酯與鄰苯二甲酸酐的反應混合物。性能可基於取代程度及類型而變。乙酸鄰苯二甲酸纖維素(CAP)在pH ＞6中溶解。Aquateric (FMC)係水基系統且係粒子＜1 μm之經噴霧乾燥CAP假乳膠。Aquateric中之其他組分可包括普朗尼克(pluronic)、Tween及乙醯化甘油單酯。其他適宜纖維素衍生物包括：偏苯三酸乙酸纖維素(Eastman)；甲基纖維素(Pharmacoat, Methocel)；鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素(HPMCP)；琥珀酸羥丙基甲基纖維素(HPMCS)；及乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素(例如AQOAT (Shin Etsu))。性能可基於取代程度及類型而變。舉例而言，諸如HP-50、HP-55、HP-55S或HP-55F等級之HPMCP係適宜的。性能可基於取代程度及類型而變。舉例而言，乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素之適宜等級包括(但不限於) AS-LG (LF)，其在pH 5下溶解；AS-MG (MF)，其在pH 5.5下溶解；及AS-HG (HF)，其在更高pH下溶解。該等聚合物係作為顆粒或用於水性分散液之細粉末提供；聚乙酸乙烯酯鄰苯二甲酸酯(PVAP)。PVAP在pH ＞5中溶解，且其對水蒸氣及胃液之滲透性低得多。

在一些實施例中，塗層可以且通常含有塑化劑及可能的其他塗層賦形劑，例如著色劑、滑石及/或硬脂酸鎂。適宜塑化劑包括檸檬酸三乙酯(Citroflex 2)、三乙酸甘油酯(triacetin, glyceryl triacetate)、乙醯基檸檬酸三乙酯(Citroflec A2)、Carbowax 400 (聚乙二醇400)、鄰苯二甲酸二乙酯、檸檬酸三丁酯、乙醯甘油單酯、甘油、脂肪酸酯、丙二醇及鄰苯二甲酸二丁酯。具體而言，陰離子羧基丙烯酸聚合物通常將含有10-25重量%之塑化劑，尤其鄰苯二甲酸二丁酯、聚乙二醇、檸檬酸三乙酯及三乙酸甘油酯。可採用習用塗佈技術(例如噴霧或鍋包衣)以施加塗層。塗層厚度必須足以確保經口劑型直至達到腸道中局部遞送之期望部位為止保持完整。

除塑化劑以外，可將著色劑、增黏劑、表面活性劑、消泡劑、潤滑劑(例如巴西棕櫚蠟或PEG)添加至塗層中以增溶或分散塗層材料，並改良塗層性能及經塗佈產品。

在其他實施例中，本文所述包括化合物1之調配物係使用脈衝式劑型遞送。脈衝式劑型能夠在受控之遲延時間後之預定時間點或在特定位置提供一或多個立即釋放脈衝。可使用其他類型之控制釋放系統。該等遞送系統之實例包括(例如)基於聚合物之系統，例如聚乳酸及聚乙醇酸、聚酸酐及聚己內酯；多孔基質；基於非聚合物之系統，其為脂質(包括固醇，例如膽固醇、膽固醇酯及脂肪酸)或天然脂肪，例如單-、二-及甘油三酯；水凝膠釋放系統；矽膠；基於肽之系統；蠟塗層、生物蝕解性劑型、使用習用黏合劑之壓製錠及諸如此類。參見，例如Liberman等人，Pharmaceutical Dosage Forms , 第2版，第1卷，第209-214頁(1990)；Singh等人，Encyclopedia of Pharmaceutical Technology , 第2版，第751-753頁(2002)；美國專利第4,327,725號、第4,624,848號、第4,968,509號、第5,461,140號、第5,456,923號、第5,516,527號、第5,622,721號、第5,686,105號、第5,700,410號、第5,977,175號、第6,465,014號及第6,932,983號，其每一者特定地以引用的方式併入。

在一些實施例中，提供包括化合物1之粒子及至少一種分散劑或懸浮劑用於經口投與給受試者之醫藥調配物。調配物可為用於懸浮液之粉末及/或顆粒，且在與水混合後獲得實質上均勻懸浮液。

應理解，在本文所述之水性分散液或懸浮液中使用之上文所列示添加劑之間存在重疊，此乃因既定之添加劑通常由不同本領域之從業者進行不同地分類，或通常用於幾種不同功能中之任一者。因此，上文所列示之添加劑應僅視為實例性而非對本文所述調配物中可包括之添加劑類型的限制。該等添加劑之量可由熟習此項技術者根據期望之具體性質容易地確定。方法

在一些實施例中係治療高尿酸血症或痛風之方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之本文所述化合物1。在一些實施例中係用於治療有需要之個體中將受益於降低血清尿酸(sUA)之疾病或病況之方法，其包含向該個體投與治療有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d ₄ )甲酮，其中治療有效量係約3 mg至約1500 mg。在一些實施例中係治療或預防有需要之個體之高尿酸血症或痛風之方法，其包含向該個體投與治療有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d ₄ )甲酮，其中治療有效量係約3 mg至約1500 mg。在一些實施例中係治療有需要之個體之高尿酸血症或痛風之方法，其包含向該個體投與治療有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d ₄ )甲酮，其中治療有效量係約3 mg至約1500 mg。在一些實施例中係預防有需要之個體之高尿酸血症或痛風之方法，其包含向該個體投與治療有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d ₄ )甲酮，其中治療有效量係約3 mg至約1500 mg。在一些實施例中係治療或預防有需要之個體之高尿酸血症之方法，其包含向該個體投與治療有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d ₄ )甲酮，其中治療有效量係約3 mg至約1500 mg。在一些實施例中係治療有需要之個體之高尿酸血症之方法，其包含向該個體投與治療有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d ₄ )甲酮，其中治療有效量係約3 mg至約1500 mg。在一些實施例中係預防有需要之個體之高尿酸血症之方法，其包含向該個體投與治療有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d ₄ )甲酮，其中治療有效量係約3 mg至約1500 mg。在一些實施例中係治療或預防有需要之個體之痛風的方法，其包含向該個體投與治療有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d ₄ )甲酮，其中治療有效量係約3 mg至約1500 mg。在一些實施例中係治療有需要之個體之痛風的方法，其包含向該個體投與治療有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d ₄ )甲酮，其中治療有效量係約3 mg至約1500 mg。在一些實施例中係預防有需要之個體之痛風的方法，其包含向該個體投與治療有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d ₄ )甲酮，其中治療有效量係約3 mg至約1500 mg。在一些實施例中，治療有效量係約3 mg至約1250 mg。在一些實施例中，治療有效量係約3 mg至約1000 mg。在一些實施例中，治療有效量係約3 mg至約750 mg。在一些實施例中，治療有效量係約3 mg至約600 mg。在一些實施例中，治療有效量係約3 mg至約500 mg。在一些實施例中，治療有效量係約3 mg至約400 mg。在一些實施例中，治療有效量係約3 mg至約300 mg。在一些實施例中，治療有效量係約3 mg至約250 mg。在一些實施例中，治療有效量係約3 mg至約200 mg。在一些實施例中，治療有效量係約3 mg至約150 mg。在一些實施例中，治療有效量係約3 mg至約100 mg。在一些實施例中，治療有效量係約3 mg至約75 mg。在一些實施例中，治療有效量係約3 mg至約50 mg。在一些實施例中，治療有效量係約3 mg至約45 mg。在一些實施例中，治療有效量係約3 mg至約40 mg。在一些實施例中，治療有效量係約3 mg至約35 mg。在一些實施例中，治療有效量係約3 mg至約30 mg。在一些實施例中，治療有效量係約3 mg至約25 mg。在一些實施例中，治療有效量係約5 mg至約300 mg。在一些實施例中，治療有效量係約5 mg至約250 mg。在一些實施例中，治療有效量係約5 mg至約200 mg。在一些實施例中，治療有效量係約5 mg至約150 mg。在一些實施例中，治療有效量係約5 mg至約100 mg。在一些實施例中，治療有效量係約5 mg至約75 mg。在一些實施例中，治療有效量係約5 mg至約50 mg。在一些實施例中，治療有效量係約5 mg至約45 mg。在一些實施例中，治療有效量係約5 mg至約40 mg。在一些實施例中，治療有效量係約5 mg至約35 mg。在一些實施例中，治療有效量係約5 mg至約30 mg。在一些實施例中，治療有效量係約5 mg至約25 mg。在一些實施例中，治療有效量係約10 mg至約200 mg。在一些實施例中，治療有效量係約10 mg至約150 mg。在一些實施例中，治療有效量係約10 mg至約100 mg。在一些實施例中，治療有效量係約10 mg至約75 mg。在一些實施例中，治療有效量係約10 mg至約50 mg。在一些實施例中，治療有效量係約10 mg至約45 mg。在一些實施例中，治療有效量係約10 mg至約40 mg。在一些實施例中，治療有效量係約10 mg至約35 mg。在一些實施例中，治療有效量係約10 mg至約30 mg。在一些實施例中，治療有效量係約10 mg至約25 mg。給藥方法及治療方案

在一些實施例中，化合物1用於製備用於治療將受益於降低血清尿酸(sUA)之疾病或病況的藥劑。另外，用於治療需要該治療之個體中本文所述疾病或病況之任一者的方法涉及將含有化合物1或其醫藥上可接受之溶劑合物之醫藥組合物以治療有效量投與給該個體。

在一些實施例中，投與含有化合物1之組合物用於預防性、治療性或維持性治療。在一些實施例中，投與含有化合物1之組合物用於治療性應用。在一些實施例中，投與含有化合物1之組合物用於預防性應用。

在治療性應用中，將組合物以足以治癒或至少部分地阻止疾病或病況之症狀之量投與已患有該疾病或病況之患者。有效用於此使用之量將取決於疾病或病況之嚴重程度及病程、先前療法、患者之健康狀況、體重及對藥物之反應及治療醫師之判斷。

在預防性應用中，將含有本文所述化合物之組合物投與易感染特定疾病、病症或病況或處於特定疾病、病症或病況之風險下之患者。此一量定義為「預防有效量或劑量」。在此使用中，精確量亦取決於患者之健康狀況、體重及諸如此類。在用於患者時，用於此應用之有效量將取決於疾病、病症或病況之嚴重程度及病程、先前療法、患者之健康狀況、體重及對藥物之反應及治療醫師之判斷。

在一些實施例中，化合物1係每天投與。在一些實施例中，化合物1係每隔一天投與。

在一些實施例中，化合物1係每天投與一次。在一些實施例中，化合物1係每天投與兩次。在一些實施例中，化合物1係每天投與三次。在一些實施例中，化合物1係每天投與四次。

在其中患者之病況未改良之情形中，根據醫生之判斷，化合物之投與可係長期的(即延長時間段，包括在患者之整個生命持續時間中)，以改善或以其他方式控制或限制患者之疾病或病況之症狀。

一旦患者之病況發生改良，即視需要投與維持劑量。隨後，可根據症狀將投與之劑量或頻率或二者降低至保持經改良之疾病、病症或病況之位準。然而，在任何症狀復發後，患者可能需要長期間歇性治療。

將與此一量相對應之既定藥劑之量將取決於多個因素，例如特定化合物、疾病或病況及其嚴重性、需要治療之受試者或宿主之特性(例如體重)，但仍然可根據關於病例之具體情況以該領域公認之方式確定，包括(例如)所投與之特定藥劑、投與途徑、所治療之病況及所治療之受試者或宿主。然而，一般而言，成年人治療所採用之劑量通常將在每天約0.02至約5000 mg、在一些實施例中每天約1至約1500 mg之範圍內。期望劑量可方便地以單一劑量或作為同時(或在短時間內)或以適當間隔(例如每天兩個、三個、四個或更多個分劑量)投與之分開劑量存在。

本文所述之醫藥組合物可呈適於單次投與精確劑量之單位劑型。在單位劑型中，將調配物分成含有適當量之一或多種化合物之單位劑量。單位劑量可呈含有離散量之調配物之包裝的形式。非限制性實例係經包裝錠劑或膠囊及於小瓶或安瓿中之粉劑。水性懸浮液組合物可包裝於單一劑量不可重封口容器中。另一選擇為，可使用多劑量可重封口容器，在此情形中在組合物中通常包括防腐劑。僅舉例而言，非經腸注射用調配物可以單位劑型(其包括但不限於安瓿)存在，或存於多劑量容器中並添加防腐劑。

本文所述化合物之適當日劑量係約0.01 mg/kg至約20 mg/kg。在一個實施例中，日劑量係約0.1 mg/kg至約10 mg/kg。較大哺乳動物(包括但不限於人類)之指示日劑量係在約3 mg至約1500 mg之範圍內，便捷地以單一劑量或分開劑量(包括但不限於一天最多四次)或以延時釋放形式投與。用於經口投與之適宜單位劑型包括約1 mg至500 mg活性成分。在一個實施例中，單位劑量係約1 mg、約5 mg、約10 mg、約20 mg、約50 mg、約100 mg、約200 mg、約250 mg、約400 mg或約500 mg。在另一實施例中，單位劑量係約1 mg、約5 mg、約10 mg、約20 mg、約25 mg、約50 mg、約75 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約400 mg或約500 mg。上述範圍僅係建議性的，此乃因關於個體治療方案之變量數目較大，且自該等推薦值之相當大的偏移並不少見。該等劑量可根據許多變量來改變，該等變量不限於所用化合物之活性、所治療之疾病或病況、投與方式、個體受試者之需求、所治療疾病或病況之嚴重程度及執業醫師之判斷。

該等治療方案之毒性及治療效能可藉由細胞培養或實驗動物中之標準醫藥程序確定，包括(但不限於)確定LD₅₀ (使群體之50%致死的劑量)及ED₅₀ (在50%之群體中治療有效之劑量)。毒性與治療效應間之劑量比係治療指數，且其可表示為LD₅₀ 與ED₅₀ 間之比率。自細胞培養分析及動物研究所獲得之數據可用於制定用於人類之劑量範圍。該等化合物之劑量較佳在具有最小毒性之循環濃度範圍(包括ED₅₀ )內。劑量可端視所用劑型及所用投與途徑在此範圍內變化。組合治療

本文所述之化合物1及其組合物亦可與針對其對於所治療病況之治療價值選擇之其他治療劑組合使用。一般而言，本文所述之組合物及在採用組合療法之實施例中之其他藥劑不必在同一藥物組合物中投與，且由於不同的物理及化學特性，可能必須藉由不同途徑施用。在可能之情況下，在相同藥物組合物中確定投與方式及投與可行性在臨床醫師之知識範圍內。可根據本領域公認之確立方案進行初始投與，且然後，臨床醫師可基於所觀察之效應修改劑量、投與方式及投與時間。

在某些情形中，將本文所述之化合物1與另一治療劑組合投與可係合適的。僅舉例而言，若患者在接受本文化合物中之一者(例如化合物1)時所經歷副作用中之一者係噁心，則將抗噁心劑與初始治療劑組合投與可係合適的。或者，僅舉例而言，本文所述化合物中之一者的治療效力可藉由投與佐劑來增強(即，佐劑自身可具有最小治療益處，但與另一治療劑組合時增強對患者之總體治療益處)。或者，僅舉例而言，患者經歷之益處可藉由本文所述化合物中之一者及亦具有治療益處之另一治療劑(其亦包括治療方案)一起投與增加。在任一情形中，無論所治療疾病、病症或病況如何，患者經歷之總體治療益處可簡單地係兩種治療劑之加和或患者可經歷協同益處。

在一些實施例中，化合物1與黃嘌呤氧化酶抑制劑組合投與。在一些實施例中，化合物1與黃嘌呤氧化酶抑制劑組合投與，其中該黃嘌呤氧化酶抑制劑係異嘌呤醇、羥嘌呤醇、非布索坦、托匹司他或肌醇。在一些實施例中，化合物1與黃嘌呤氧化酶抑制劑組合投與，其中該黃嘌呤氧化酶抑制劑係異嘌呤醇。在一些實施例中，化合物1與黃嘌呤氧化酶抑制劑組合投與，其中該黃嘌呤氧化酶抑制劑係羥嘌呤醇。在一些實施例中，化合物1與黃嘌呤氧化酶抑制劑組合投與，其中該黃嘌呤氧化酶抑制劑係非布索坦。在一些實施例中，化合物1與黃嘌呤氧化酶抑制劑組合投與，其中該黃嘌呤氧化酶抑制劑係托匹司他。在一些實施例中，化合物1與黃嘌呤氧化酶抑制劑組合投與，其中該黃嘌呤氧化酶抑制劑係肌醇。

在一些實施例中，化合物1及黃嘌呤氧化酶抑制劑係於單一劑型中組合投與。在一些實施例中，化合物1及黃嘌呤氧化酶抑制劑係於分開的劑型中組合投與。

在一些實施例中，化合物1與SGLT2抑制劑組合投與。在一些實施例中，化合物1與SGLT2抑制劑組合投與，其中SGLT2抑制劑係卡格列淨、達格列淨、恩格列淨、恩格列淨/利拉利汀、恩格列淨/二甲雙胍或達格列淨/二甲雙胍。在一些實施例中，化合物1與SGLT2抑制劑組合投與，其中SGLT2抑制劑係卡格列淨。在一些實施例中，化合物1與SGLT2抑制劑組合投與，其中SGLT2抑制劑係達格列淨。在一些實施例中，化合物1與SGLT2抑制劑組合投與，其中SGLT2抑制劑係恩格列淨。在一些實施例中，化合物1與SGLT2抑制劑組合投與，其中SGLT2抑制劑係恩格列淨/利拉利汀。在一些實施例中，化合物1與SGLT2抑制劑組合投與，其中SGLT2抑制劑係恩格列淨/二甲雙胍。在一些實施例中，化合物1與SGLT2抑制劑組合投與，其中SGLT2抑制劑係達格列淨/二甲雙胍。

在一些實施例中，化合物1及SGLT2抑制劑係在單一劑型中組合投與。在一些實施例中，化合物1及SGLT2抑制劑係在分開的劑型中組合投與。

在一些實施例中，化合物1與黃嘌呤氧化酶抑制劑及SGLT2抑制劑組合投與。在一些實施例中，化合物1與黃嘌呤氧化酶抑制劑及SGLT2抑制劑組合投與，其中黃嘌呤氧化酶抑制劑係異嘌呤醇、羥嘌呤醇、非布索坦、托匹司他或肌醇，且SGLT2抑制劑係卡格列淨、達格列淨、恩格列淨、恩格列淨/利拉利汀、恩格列淨/二甲雙胍或達格列淨/二甲雙胍。

在一些實施例中，化合物1、黃嘌呤氧化酶抑制劑及SGLT2抑制劑係在單一劑型中組合投與。在一些實施例中，化合物1、黃嘌呤氧化酶抑制劑及SGLT2抑制劑係在分開的劑型中組合投與。

所用化合物之具體選擇將取決於主治醫師之診斷及其對患者狀況之判斷以及適當的治療方案。化合物可根據疾病、病症或病況之性質、患者之狀況及所用化合物之實際選擇並行地(例如，同時、基本上同時或在同一治療方案內)投與。在評估所治療疾病及患者狀況後，確定投與順序以及在治療方案期間每一治療劑之重複投與次數在醫師之知識範圍內。

當藥物用於治療組合時，治療有效劑量可有所變化。以實驗方式確定用於組合治療方案之藥物及其他藥劑之治療有效劑量的方法闡述於文獻中。舉例而言，文獻中已廣泛闡述節拍式給藥之使用，即提供更頻繁、更低劑量以最小化毒副作用。組合治療進一步包括在不同時間開始及停止之定期治療，以幫助患者之臨床管理。

對於本文所述之組合療法，共投與化合物之劑量當然將端視所採用共同藥物之類型、所採用之特定藥物、所治療之疾病或病況等而變化。另外，當與一或多種生物活性劑共投與時，本文所提供之化合物可與生物活性劑同時或依序投與。若依序投與，則主治醫師將決定蛋白質與生物活性劑之組合的適當投與順序。

在任一情形中，多種治療劑(其一者係本文所述之化合物1)可以任何順序或甚至同時投與。若同時投與，則多種治療劑可以單一的統一形式或以多種形式(僅舉例而言，作為單一丸劑或作為兩個分開的丸劑)提供。治療劑中之一者可以多個劑量給予，或二者均可以多個劑量給予。若不同時投與，則多個劑量間之定時可在大於0週至小於4週之間變化。另外，組合方法、組合物及調配物並不限於僅使用兩種藥劑；亦設想使用多種治療組合。

治療、預防或改善尋求緩解之病況的劑量方案可以根據多種因素來修改。該等因素包括受試者所患之病症或病況以及受試者之年齡、體重、性別、飲食及醫療狀況。因此，實際採用之劑量方案可能差別很大且因此可偏離與本文所述之劑量方案。

構成本文所揭示組合療法之醫藥劑可為組合劑型或意欲實質上同時投與之分開的劑型。構成組合療法之醫藥劑亦可依序投與，其中任一治療化合物均藉由要求兩步驟投與之方案投與。兩步驟投與方案可要求依序投與活性劑或間隔投與分開的活性劑。多個投與步驟間之時間段可在幾分鐘至數小時之範圍內，此端視每一醫藥劑之性質(例如醫藥劑之效能、溶解度、生物利用度、血漿半衰期及動力學概況)而定。目標分子濃度之晝夜變化亦可確定最佳劑量間隔。

另外，本文所述之化合物亦可與可為患者提供加性或協同益處之程序組合使用。僅舉例而言，預期患者在本文所述之方法中發現治療及/或預防益處，其中將本文所揭示化合物之藥物組合物及/或與其他治療劑之組合與遺傳測試組合，以確定該個體是否係與某些疾病或病況相關之突變基因的載體。

本文所述之化合物及組合療法可在疾病或病況發生之前、期間或之後投與，且投與含有化合物之組合物的時間可有所變化。因此，舉例而言，化合物可用作預防劑，且可連續地投與給具有發展病況或疾病傾向之受試者，以防止該疾病或病況的發生。初始投與可經由任何實際可行途徑，例如靜脈內注射、彈丸注射、經約5分鐘至約5小時輸注、丸劑、膠囊、經皮貼劑、經頰遞送及諸如此類或其組合。在檢測到或懷疑疾病或病況發作後，較佳在可行之範圍內儘快投與化合物並持續治療疾病或病況所需之時間長度。治療長度對於每一受試者可有所變化，且該長度可使用規定準則來確定。套組 / 製品

對於在本文所述治療方法中之使用，本文亦闡述套組及製品。該等套組包括載劑、包裝或分隔開以容納一或多個容器(例如小瓶、管及諸如此類)之容器，每一容器包含欲在本文所述方法中使用之分開的要素中之一者。適宜容器包括(例如)瓶子、小瓶、注射器及試管。在一個實施例中，容器係自諸如玻璃或塑膠等各種材料形成。

本文提供之製品含有包裝材料。用於包裝醫藥產品之包裝材料包括(例如)美國專利第5,323,907號。醫藥包裝材料之實例包括(但不限於)泡鼓包裝、瓶子、管、袋子、容器、瓶子及適於所選調配物及預期投與及治療模式之任何包裝材料。

在一些實施例中，本文所述之化合物或組合物存在於可含有一或多個含有活性成分之單位劑型的包裝或分配器裝置中。本文所述之化合物或組合物係單獨包裝，或與另一化合物或另一成分或添加劑包裝在一起。在一些實施例中，包裝含有一或多個填充有醫藥組合物之一或多種成分的容器。在一些實施例中，包裝包含金屬或塑膠箔，例如泡鼓包裝。在一些實施例中，包裝或分配器裝置隨附投藥說明書，例如投與化合物或組合物以治療腫瘤疾病之說明書。在一些實施例中，包裝或分配器隨附以監管醫藥之製造、使用或銷售之政府機構所規定之形式與容器相關之公告，該公告反映該機構已批准用於人類或家畜投與之藥物形式。在一些實施例中，該公告係(例如)由美國食品藥物管理局(Food and Drug Administration)批准用於處方藥之標籤或合格產品插頁。在一些實施例中，亦製備包括調配於相容醫藥載劑中之本文所述化合物之組合物，將其置於適當容器中，並標記用於所指示病況之治療。

舉例而言，容器包括化合物1，其視情況於組合物中或與另一藥劑之組合，如本文所揭示。該等套組視情況包括與其在本文所述方法中之使用有關的識別性說明或標籤或說明書。

套組通常包括列舉內容物之標籤及/或使用說明書及具有使用說明書之包裝插頁。通常亦將包括一套說明書。

在一個實施例中，標籤位於容器上或與容器相關聯。在一個實施例中，當形成標籤之字母、數字或其他字符黏貼、模製或蝕刻至容器本身上時，標籤位於容器上；當標籤存於亦容納容器之貯藏器或輸送器時(例如，作為包裝插頁)，標籤與容器相關聯。在一個實施例中，使用標籤以指示內容物欲用於特定治療應用。標籤亦指示內容物之使用指導，例如用於本文所述方法中。

在某些實施例中，醫藥組合物存在於含有一或多個含有本文所提供化合物之單位劑型的包或分配器裝置中。該包含有(例如)金屬或塑膠箔，例如泡鼓包裝。在一個實施例中，包或分配器裝置隨附投藥說明書。在一個實施例中，包或分配器亦隨附有以監管醫藥之製造、使用或銷售之政府機構所規定之形式與容器相關之公告，該公告反映該機構已批准用於人類或家畜投與之藥物形式。該公告可係(例如)由美國食品藥品管理局批准用於處方藥之標籤或合格產品插頁。在一些實施例中，亦製備含有調配於相容醫藥載劑中之本文所提供化合物之組合物，將其置於適當容器中，並標記用於所指示病況之治療。實例縮寫列表

除非另外指示，否則如本發明描述通篇中所用，以下縮寫應理解為具有以下含義： ACN或MeCN 乙腈 Bn 苄基 BOC或Boc 胺基甲酸第三丁基酯t -Bu 第三丁基 Cy 環己基 DCE 二氯乙烷(ClCH₂ CH₂ Cl) DCM 二氯甲烷(CH₂ Cl₂ ) DIPEA或DIEA 二異丙基乙胺 DMAP 4-(N,N -二甲基胺基)吡啶 DMF 二甲基甲醯胺 DMA N,N-二甲基乙醯胺 DMSO 二甲基亞碸 eq或equiv 當量 Et 乙基 Et₂ O 二乙醚 EtOH 乙醇 EtOAc 乙酸乙酯 HPLC 高效液相層析 Me 甲基 MeOH 甲醇 MS 質譜 GC 氣體層析 h 小時 KF 卡耳-費雪法(Karl Fischer) min 分鐘 MsOH 甲磺酸 NMR 核磁共振 RP-HPLC 反相高效液相層析 r.t. 室溫 TFA 三氟乙酸 THF 四氫呋喃 TLC 薄層層析 V 體積I. 化學合成

除非另有說明，否則試劑及溶劑均以自商業供應商接收時狀態使用。使用無水溶劑及烘乾玻璃器皿用於對水分及/或氧敏感之合成轉化。產率未經最佳化。反應時間係近似時間且未經最佳化。除非另有說明，否則在矽膠上實施管柱層析及薄層層析(TLC)。實例 1 ： (3,5- 二溴 -4- 羥基苯基 )(2-(1- 羥基乙基 ) 苯并呋喃 -3- 基 -4,5,6,7-d ₄ ) 甲酮 ( 化合物 1) 之製備

步驟 1 ： 2- 羥基苯甲醛 -3,4,5,6-d ₄ (Int-1)

將苯-d₆ -酚(1.0 eq)、氯化鎂(1.5 eq)及三乙胺(3.7 eq)於ACN (10 V)中之溶液於20℃下攪拌0.5 h。添加甲醛(8.0 eq)並將反應混合物在回流下加熱3 h。將反應混合物冷卻至室溫並添加10% HCl溶液(10V)。混合物用EtOAc (3 × 6V)萃取。合併之有機層用鹽水(6 V)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，並濃縮以獲得呈黃色油狀物之2-羥基苯甲醛-3,4,5,6-d ₄ (Int-1 )。步驟 2 ： 1-( 苯并呋喃 -2- 基 -4,5,6,7-d4) 乙 -1- 酮 (Int-2)

將2-羥基苯甲醛-3,4,5,6-d ₄ (Int-1 ) (1.0 eq)、溴丙酮(1.0 eq)及碳酸鉀(3.0 eq)於丙酮(14 V)中之溶液在回流下加熱6 h。將反應混合物冷卻至室溫並過濾。將濾液濃縮並使粗產物重結晶(石油醚/EtOAc 10:1)，以獲得呈黃色固體之1-(苯并呋喃-2-基-4,5,6,7-d4)乙-1-酮(Int-2 )。步驟 3 ： 2- 乙基苯并呋喃 -4,5,6,7-d ₄ (Int-3)

將1-(苯并呋喃-2-基-4,5,6,7-d4)乙-1-酮(Int-2 ) (1.0 eq)於二乙二醇(16 V)中之溶液在120℃下加熱。添加N₂ H₄ .H₂ O (2.0 eq)及水(1V)。將反應混合物在180℃下加熱10 min並然後冷卻至120℃。添加KOH (2.0 eq)並將反應混合物在120℃下加熱6 h。將反應混合物冷卻，傾倒於水中並用EtOAc (20 V x 3)萃取。合併之有機層用鹽水(20 V)洗滌並濃縮以獲得呈無色油狀物之2-乙基苯并呋喃-4,5,6,7-d ₄ (Int-3 )。步驟 4: (2- 乙基苯并呋喃 -3- 基 -4,5,6,7-d ₄ )(4- 甲氧基苯基 ) 甲酮 (Int-4)

將2-乙基苯并呋喃-4,5,6,7-d ₄ (Int-3 ) (1.0 eq)及4-甲氧基苯甲醯氯(1.15 eq)於DCM (30 V)中之溶液冷卻至0℃並裝填AlCl₃ (1.1 eq)。將反應混合物在0℃下攪拌2 h。在5℃下將D₂ O (2 V)逐滴添加於混合物中並將混合物攪拌0.5 h。添加水(8 V)。將有機層分離，用鹽水(10 V)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，並在真空下在40℃濃縮，以獲得呈黃色固體之(2-乙基苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d ₄ )(4-甲氧基苯基)甲酮(Int-4 )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ )：δ 7.81-7.77 (dd, 2H), 7.12-7.08 (dd, 2H), 3.88(s, 3H), 2.86-2.78 (q, 2H), 1.28-1.23 (t, 3H)；LCMS: 285 [M+H]⁺ 。步驟 5 ： (2- 乙基苯并呋喃 -3- 基 -4,5,6,7-d ₄ )(4- 羥基苯基 ) 甲酮 (Int-5)

於0-5℃向(2-乙基苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d ₄ )(4-甲氧基苯基)甲酮(Int-4 ) (1.0 eq)於DCM (10 V)中之0℃溶液中逐滴添加BBr₃ (2.2 eq)。使反應混合物升溫至室溫並攪拌14 h。添加冰水(10 V)並將混合物攪拌0.5 h。將有機層分離，用鹽水(10 V)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，並在真空下在40℃濃縮，以獲得呈褐色固體之(2-乙基苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d ₄ )(4-羥基苯基)甲酮(Int-5 )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 10.47 (s, 1H), 7.71-7.68 (dd, 2H), 6.92-6.88 (dd, 2H), 2.84-2.78 (q, 2H), 1.28-1.24 (t, 3H)；LCMS: 271 [M+H]⁺ 。步驟 6 ： (3,5- 二溴 -4- 羥基苯基 )(2- 乙基苯并呋喃 -3- 基 -4,5,6,7-d ₄ ) 甲酮 (Int-6)

於0-5℃向(2-乙基苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d ₄ )(4-羥基苯基)甲酮(Int-5 ) (1.0 eq)於DCM (10 V)中之10℃溶液中逐滴添加NBS (1.7 eq)。使反應混合物升溫至18℃並攪拌16 h。反應混合物於10℃下裝填額外NBS (0.14 eq)並於18℃下攪拌16 h。反應混合物於10℃下裝填額外NBS (0.05 eq)並於18℃下攪拌3 h。添加水(15 V)並將混合物攪拌0.5 h。將有機層分離，用鹽水(15 V)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，並在真空下在40℃濃縮，以獲得黃色固體。將黃色固體在60℃於EtOAc/正庚烷(1 V/10 V)中漿化2 h。將混合物冷卻至10℃並過濾，以獲得呈黃色固體之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-乙基苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d ₄ )甲酮(Int-6 )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 11.05 (s, 1H), 7.92 (s, 2H), 2.84-2.75 (q, 2H), 1.27-1.20 (t, 3H)；LCMS: 429 [M+H]⁺ 。步驟 7 ：乙酸 2,6- 二溴 -4-(2- 乙基苯并呋喃 -3- 羰基 -4,5,6,7-d ₄ ) 苯基酯 (Int-7)

於0-5℃向(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-乙基苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d ₄ )甲酮(Int-6) (1.0 eq)及三乙胺(2.5 eq)於DCM (10 V)中之0℃溶液中逐滴添加乙醯氯(2.0 eq)。使反應混合物升溫至15℃並攪拌2 h。添加水(10 V)。將有機層分離，用鹽水(10 V)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，並在真空下在40℃濃縮，以獲得粗製固體。將粗製固體用活性木炭(0.5 w/w)於EtOAc (10 V)中在50℃脫色1 h。將混合物冷卻至30℃並用矽藻土助劑(kieselguhr aid)過濾以去除活性木炭。將濾液在真空下在40℃濃縮。將殘餘物溶於i-PrOH (2 V)中並在60℃下加熱1 h。將溶液冷卻至45℃，裝填晶種(0.5% w/w)，並攪拌1 h。將混合物冷卻至25℃並攪拌16 h。將混合物過濾並將固體乾燥，以獲得呈黃色固體之乙酸2,6-二溴-4-(2-乙基苯并呋喃-3-羰基-4,5,6,7-d ₄ )苯基酯(Int-7 )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 8.08 (s, 2H), 2.81-2.74 (q, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.27-1.22 (t, 3H)；LCMS: 471 [M+H]⁺ 。步驟 8 ：乙酸 2,6- 二溴 -4-(2-(1- 溴乙基 ) 苯并呋喃 -3- 羰基 -4,5,6,7-d ₄ ) 苯基酯 (Int-8)

將乙酸2,6-二溴-4-(2-乙基苯并呋喃-3-羰基-4,5,6,7-d ₄ )苯基酯(Int-7 ) (1.0 eq)、NBS (1.1 eq)及AIBN (0.1 eq)於氯苯(10 V)之混合物在攪拌的同時於55℃加熱6 h。將反應混合物冷卻至25℃，添加水(10 V)，並將混合物攪拌1 h。將有機層分離，經Na₂ SO₄ 乾燥，並在真空下濃縮至1.5至2 V。向溶液裝填庚烷(5 V)並在真空下濃縮至1.5至2 V。將此重複三次。向溶液裝填庚烷(3 V)，冷卻至5℃並攪拌4 h。將混合物過濾並將固體用庚烷(1 V x 2)洗滌並乾燥，以獲得呈黃色固體之乙酸2,6-二溴-4-(2-(1-溴乙基)苯并呋喃-3-羰基-4,5,6,7-d ₄ )苯基酯(Int-8 )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 8.11 (s, 2H), 5.47-5,40 (q, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.05-2.03 (d, 3H)；LCMS: 469 [M+H - HBr]⁺ 。步驟 9 ：乙酸 1-(3-(3,5- 二溴 -4- 羥基苯甲醯基 ) 苯并呋喃 -2- 基 -4,5,6,7-d ₄ ) 乙酯 (Int-9)

將乙酸2,6-二溴-4-(2-(1-溴乙基)苯并呋喃-3-羰基-4,5,6,7-d ₄ )苯基酯(Int-8 ) (1.0 eq)及CsOAc (5.0 eq)於N-甲基吡咯啶(8 V)中之混合物在25℃攪拌12 h。將反應混合物過濾。向濾液中添加水(15 V)及EtOAc (10 V)。將所得混合物之pH利用12 N HCl調整至2-3。將混合物攪拌1 h並然後靜置0.5 h。收集有機溶液且水溶液用EtOAc (10 V)萃取。合併之有機溶液用水(10 V x 3)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，並在真空下濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化，以獲得呈灰白色固體之乙酸1-(3-(3,5-二溴-4-羥基苯甲醯基)苯并呋喃-2-基-4,5,6,7-d ₄ )乙酯(Int-9 )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 7.93 (s, 2H), 5.88-5.87(q, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.63-1.61 (d, 3H)；LCMS: 427 [M+H – CH₃ CO₂ H]⁺ 。步驟 10 ： (3,5- 二溴 -4- 羥基苯基 )(2-(1- 羥基乙基 ) 苯并呋喃 -3- 基 -4,5,6,7-d ₄ ) 甲酮 ( 化合物 1)

向乙酸1-(3-(3,5-二溴-4-羥基苯甲醯基)苯并呋喃-2-基-4,5,6,7-d ₄ )乙酯(Int-9 ) (1.0 eq)於甲醇(10 V)中之混合物中添加Cs₂ CO₃ (3.0 eq)。將反應混合物在28℃下攪拌12 h。添加水(20 V)並利用12 N HCl將所得混合物之pH調整至2-3。將混合物攪拌1 h。過濾混合物，並用水(2 V x 2)洗滌濾餅。將濾餅、EtOAc (15 V)及1 N HCl (5 V)之溶液在25℃攪拌1 h。收集有機溶液，經Na₂ SO₄ 乾燥，並在真空下濃縮至2至3 V。將溶液在50℃下加熱1 h，裝填晶種(1% w/w)並在50℃下加熱2 h。逐滴添加正庚烷(10 V)並將混合物在50℃下加熱2 h。將混合物冷卻至25℃並攪拌12小時。藉由過濾收集固體並乾燥，以獲得呈灰白色固體之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d ₄ )甲酮(化合物1 )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 11.11 (bs, 1H), 7.95 (s, 1H), 5.60 (bs, 1H), 4.88-4.83 (q, 1H), 1.49-1.48 (d, 3H)；LCMS: 427 [M+H –H₂ O]⁺ 。II. 生物學數據 實例 2 ：化合物 1 、苯溴馬隆及 1’-OH 苯溴馬隆與人類 URAT1 攝取運輸蛋白之活體外相互作用研究

使用穩定表現人類URAT1攝取運輸蛋白之MDCKII細胞實施攝取實驗。將細胞在37 ±1℃下在95:5 空氣:CO₂ 之氣氛中培養並以表1中所述之細胞數目鋪於標準96-孔組織培養板上。表 1

運輸蛋白	對照細胞系	細胞數目/孔	培養基	分析前培育	緩衝液
人類URAT1	模擬轉染之MDCKII	1×10⁵	DMEM 4.5 g/L 葡萄糖	24 h	HBSS w/o Cl^- (pH 7.4)

DMEM：達爾伯克改良伊格爾培養基(Dulbecco’s Modified Eagle’s Medium)；HBSS：漢克氏平衡鹽溶液(Hank's balanced salt solution)；w/o：不含

在實驗之前，去除培養基並將細胞用100 µL不含Cl^- 之HBSS洗滌兩次。攝取實驗係在37 ± 1℃下在50 µL不含Cl^- 、pH 7.4、含有探針受質(20 µM尿酸)及測試物品(TA)或溶劑之HBSS中進行。所有孔中之有機溶劑濃度均相等且不超過1% (v/v)。

處理組呈現於表2中。表 2

96-孔板格式中之處理組	孔數目
於分析緩衝液中之化合物1 (0.01、0.04、0.12、0.37、1.11、3.33及10.0 µM)於轉染細胞中	3/TA濃度
於分析緩衝液中之苯溴馬隆(0.01、0.04、0.12、0.37、1.11、3.33及10.0 µM)於對照細胞中	3/TA濃度
於分析緩衝液中之1’-OH苯溴馬隆(0.01、0.02、0.06、0.19、0.56、1.67及5.0 µM)於對照細胞中	3/TA濃度
1% DMSO對照於轉染細胞中	3
1% DMSO對照於對照細胞中	3
於具有1% DMSO之分析緩衝液中之參照抑制劑於轉染細胞中	3
於具有1% DMSO之分析緩衝液中之參照抑制劑於對照細胞中	3

實驗後，將細胞用100 µL不含Cl^- 之冰冷HBSS洗滌兩次，並用50 µL之0.1 M NaOH溶解。藉由量測每一孔之等份試樣(35 µL)用於液體閃爍計數來確定放射標記之探針受質運輸。

結果：測試物品(化合物1、苯溴馬隆及1’-OH苯溴馬隆)在所有測試濃度下均可溶於HBSS緩衝液中；最高測試濃度為10 µM。化合物1在10 µM之濃度下抑制100%的URAT1介導之尿酸累積，其中IC₅₀ = 0.067 µM。苯溴馬隆在10 µM之濃度下抑制98%的URAT1介導之尿酸累積，其中IC₅₀ = 0.196 µM。1’-OH苯溴馬隆在10 µM之濃度下抑制94%的URAT1介導之尿酸累積，其中IC₅₀ = 0.050 µM。實例 3 ：化合物 1 及苯溴馬隆在人類肝微粒體中之活體外代謝

培育混合物係由總體積為0.5 mL之人類肝微粒體(0.5 mg/mL蛋白質)、磷酸鉀緩衝液(100 mM, pH 7.4)、10 mM MgCl₂ 及測試物品(2 µM化合物1)組成。將混合物於37℃預熱5分鐘後，藉由添加1 mM NADPH引發反應，並在37℃下在振盪水浴中培育60分鐘。藉由添加0.5 mL冰冷的乙腈終止反應。亦在將微粒體添加至培育混合物之前藉由添加乙腈實施時間0培育作為每一物種之參照樣品。於室溫下渦旋並以15,000 g離心3分鐘後，將所得上清液在氮氣流下在33℃下濃縮，直至剩餘約0.5 mL樣品。然後將提取物轉移至1.5-mL離心瓶中以15,000 g離心3分鐘。最後，將上清液之等份試樣轉移至HPLC小瓶用於HPLC-MS分析。

HPLC分析：使用反相C₁₈ 管柱實施化合物1之代謝剖析且條件匯總如下：

分析管柱：		Supelco, Discovery C₁₈ , 4.6 × 150 mm, 5 µm,
管柱溫度：		周圍溫度
流速		0.9 mL/min
注射體積：		10 μL
注射循環：		100 μL
自動進樣器溫度		周圍溫度
運行時間：		25 min
流動相：		A =於水中之10 mM乙酸銨
		B=乙腈

MS分析：質譜分析係在配備有Agilent 1100 HPLC系統之Agilent單四極桿質譜儀上實施。質譜儀裝配有電噴霧離子化(ESI)源且係以負離子掃描模式在400與500 amu之間操作：

乾燥氣體流速：	12 L/min
霧化器壓力	25 psi
乾燥氣體溫度	275℃
毛細管電壓	4000 V
極性	負性
質量掃描範圍	400-500

結果：化合物1在60分鐘培育後在人類微粒體中穩定，其中留下82.5%母體。化合物1在人類肝微粒體中在NADPH之存在下轉化為羰基代謝物(M1)及單氧化代謝物(M3)。

物種	MS反應%
M1 (M-2)	M2 (M+13)	M3 (M+15)	M4 (M+32)	母體(化合物1)	總量
人類	2.5	0.0	15.0	0.0	82.5	100.0

使用如上所述之類似方法實施苯溴馬隆之代謝剖析。培育後，大多數苯溴馬隆代謝為6-OH苯溴馬隆、1'-OH苯溴馬隆及苯溴馬隆之兩種二-羥基代謝物，其中苯溴馬隆在最終混合物中佔13.1%。

物種	MS反應%
M1 (1'-OH)	M2 (6-OH)	M3 (M+32)	M4 (M+32)	母體(苯溴馬隆)	總量
人類	26.8	52.1	4.9	3.2	13.1	100.0

實例 4 ：化合物 1 在史 - 道二氏大鼠 (Sprague-Dawley Rat) 中之 4- 週毒性研究

研究設計：研究組顯示於表3中。表3

組	治療	劑量水準 (mg/kg/ 天)	濃度	主要研究(M/F 之數量)	TK (M/F 之數量)
TS^a	RS^b
1	媒劑^c	0	0	10/10	5/5	3/3
2	化合物1	2	0.2	10/10	-/-	6/6
3	化合物1	5	0.5	10/10	-/-	6/6
4	化合物1	15	1.5	10/10	5/5	6/6
5	化合物1	50	5	10/10	5/5	6/6

Main = 主要研究動物；TK = TK動物；M = 雄性；F = 雌性；― = 不適用。 a：終末期處死動物，在第29天處死。 b：恢復後處死動物；第28天之後不再治療並在第57天處死。 c：0.5% MC於水中

經由經口胃管灌食以10 mL/kg之劑量體積利用如表3所列示之媒劑(0.5% (w/v)甲基纖維素(MC)於注射用水中)或於媒劑中之化合物1使動物連續28天服用化合物1。在第29天，對存活的TS動物(研究中之所有動物)實施安樂死並進行完全肉眼屍體剖檢，其包括肉眼檢查身體之外表面、所有孔口、顱腔、腦之外表面、胸腔、腹腔及盆腔及其內臟、頸部區域、屠體及生殖器。在排定之屍體剖檢中，儘可能快地將來自所有主要研究動物之器官稱重。將來自在終末期處死之第1組及第5組動物、來自發現死亡或瀕死之動物的組織以及所有動物之肉眼病變包埋於石蠟中，切片，用蘇木素及伊紅染色，並由經董事會認證之獸醫病理學家進行顯微鏡檢查。

結果：在利用化合物1給藥28天後，在給藥組中之任一者(2、5、15及50 mg/kg/天)中均未見死亡率。未觀察到異常臨床症狀。另外，對研究中任何動物之體重的攝食量均無影響。肝臟重量在雄性中在50 mg/kg/天下且在雌性中在＞ 15 mg/kg/天下增加；腎重量在雌性中在50 mg/kg/天下增加。在高或中劑量時之發現在4週恢復期後消退。NOAEL水準鑑別為50 mg/kg (人類相當於500 mg)。實例 5 ：化合物 1 在食蟹猴中之 4- 週毒性研究

研究設計：研究組顯示於表4中。表4

組	治療	劑量水準 (mg/kg/ 天)	濃度	動物數量(M/F)
TS	RS
1	媒劑	0	0	4/4	2/2
2	化合物1	10	2	4/4	-/-
3	化合物1	30	6	4/4	-/-
4	化合物1	150	30	4/4	2/2

M = 雄性；F = 雌性； TS =終末期處死動物，在第29天處死。 RS =恢復後處死動物；第28天之後不再治療並在第57天處死。

經由口腔插管法以5 mL/kg之劑量體積利用如表4所列示之媒劑(0.5% (w/v)甲基纖維素(MC)於注射用水中)或於媒劑中之化合物1使動物連續28天服用化合物1並藉由約5 mL飲用水沖洗。在第29天，對存活的TS動物(研究中之所有動物)實施安樂死並進行完全肉眼屍體剖檢，其包括肉眼檢查身體之外表面、所有孔口、顱腔、腦之外表面、胸腔、腹腔及盆腔及其內臟、頸部區域、屠體及生殖器。在排定之屍體剖檢中，儘可能快地將來自所有主要研究動物之器官稱重。將來自在終末期處死之動物、來自發現死亡或瀕死之動物的組織以及所有動物之肉眼病變包埋於石蠟中，切片，用蘇木素及伊紅染色，並由經董事會認證之獸醫病理學家進行顯微鏡檢查。

結果：在利用化合物1給藥28天後，在給藥組中之任一者(10、30及150 mg/kg/天)中均未見死亡率。未觀察到異常臨床症狀。另外，對研究中任何動物之體重的攝食量均無影響。肝臟重量在雄性中在150 mg/kg/天下傾向於更高，但無統計差異。4週恢復期後無發現。NOAEL水準鑑別為30 mg/kg (人類相當於600 mg)。實例 6 ：化合物 1 之 1 期臨床試驗 ( 單一劑量 )

在1期、首次人體、隨機化、雙盲、安慰劑對照研究中測試化合物1，實施該研究以評估單一劑量之化合物1在健康成年男性中之安全性、耐受性、藥物動力學(PK)、藥效學(PD)及初步食物效應。劑量組包括同類群組1 (15 mg或安慰劑，禁食，口服混懸劑)、同類群組2 (50 mg或安慰劑，禁食，混懸劑)、同類群組3 (100 mg或安慰劑，禁食，口服混懸劑)、同類群組4 (150 mg或安慰劑，禁食，口服混懸劑)、同類群組6 (50 mg或安慰劑，進食，口服混懸劑)及同類群組7 (50 mg或安慰劑，禁食，經口膠囊)。總共35名受試者在進食或禁食狀態中接受單一劑量化合物1 (15至150 mg)。另外8名受試者接受安慰劑。藥物動力學

在健康成年男性中利用化合物1之1期研究評估單一劑量之化合物1或安慰劑後的血漿PK。化合物1係作為外消旋化合物投與，其中兩種鏡像異構物之比率為1:1。在單次經口投與外消旋化合物1之後，監測化合物1之R-鏡像異構物及S-鏡像異構物。化合物1之吸收速率中等，其中在禁食條件下之中值Tmax在給藥後3至5小時之範圍內(圖1及表5)。當化合物1在進食狀態中投與時，吸收延遲(中值Tmax為8小時) (圖2及表5)。化合物1之血漿濃度下降，其中平均終末半衰期值為約10至13小時(表5)。化合物1之總血漿清除率為約1.0 L/hr，其中分佈體積在14至18 L之範圍內。在循環中，觀察到化合物1之S-鏡像異構物的暴露高於化合物1之R-鏡像異構物。S/R之比率對於AUC_inf 為約1.7-1.8且對於Cmax為1.1至1.3 (表6)。結果與動物試驗中之觀察結果一致，且S-鏡像異構物之較高暴露歸因於R-鏡像異構物在活體內之轉化。表5

劑量 (mg)	食物 N	同類群組/ Form	^a T_max (hr)	C_max (µg/mL)	AUC_0-24 (µg·h/mL)	AUC_inf (µg·h/mL)	V_z /F (L)	CL/F (L/hr)	t_1/2 (hr)
15	禁食 N=6	C1/Susp	3.50 (2.50-5.00)	1.06 (0.170)	12.1 (1.66)	15.0 (2.32)	14.1 (2.38)	1.02 (0.194)	9.69 (1.72)
50	禁食 N=5	C2/Susp	3.00 (3.00-5.00)	3.33 (0.834)	42.6 (11.3)	59.6 (18.5)	16.0 (3.90)	0.906 (0.279)	12.5 (1.84)
進食 N=6	C6/Susp	8.00 (6.00-10.0)	2.21 (0.478)	34.0 (6.03)	51.2 (13.2)	16.3 (1.85)	1.03 (0.262)	11.7 (3.80)
禁食 N=6	C7/Cap	1.75 (1.00-2.85)	3.97 (0.626)	41.9 (8.30)	51.3 (11.6)	14.9 (1.99)	1.01 (0.202)	10.5 (1.95)
100	禁食 N=6	C3/Susp	4.00 (2.00-6.03)	5.51 (1.05)	71.0 (11.5)	99.7 (20.9)	18.6 (4.82)	1.04 (0.224)	12.5 (2.63)
150	禁食 N=6	C4/Susp	4.00 (3.00-5.00)	8.33 (1.27)	114 (21.3)	173 (56.3)	15.5 (2.84)	0.944 (0.302)	12.0 (2.90)

縮寫：AUC_inf ，濃度-時間曲線下自0至無窮大之面積；CL/F，針對生物利用度校正之總身體清除率；Cap，IR膠囊；C_max ，最大濃度；Form，調配物；N，受試者數量；Susp，混懸劑；t½，表觀終末半衰期；T_max ，達到最大濃度之時間；V_z /F，針對生物利用度校正之分佈體積。^a T_max 值由中值(範圍)代表。表6

Cap：膠囊；Form：調配物；Susp：混懸劑。

劑量比例之統計評價顯示，化合物1之血漿暴露AUC (AUC_inf )在禁食條件下在15至150 mg劑量範圍中展示劑量比例增加(冪模型指數=1.0, CI95%在0.8-1.25限值內)，而Cmax展現略低於劑量比例之增加(冪模型指數=0.88, CI95%在0.8-1.25限值以外) (表7)。圖3及圖4顯示AUC (圖3)及Cmax (圖4)隨劑量之增加及其與劑量比例線一致或偏離。表7

依賴性	截距	冪指數	下限_CI95%	上限_CI95%
C_max (µg/mL)	0.0966	0.884	0.790	0.978
AUC_inf (µg·h/mL)	0.944	1.03	0.902	1.15

冪模型表示為C_max 或AUC=a×劑量^b ，其中a係截距且b係冪指數。若b接近於1且CI95%落在0.8與1.25內，則推斷出劑量比例。

針對50 mg劑量水準評價食物效應。與化合物1在禁食條件下投與時相比，在進食狀態(高脂肪、高熱量膳食)投與化合物1之群組顯示較低吸收(Tmax自禁食狀態之3-5小時延遲至給藥後8小時)及較低暴露 (表5及8)。注意到，在進食條件下給藥之影響對Cmax之效應較AUC更顯著(表8及圖2)。在進食狀態，Cmax為約33%，而AUC隨食物下降大約13%。表8

劑量	N	變量	幾何最小平方均值	幾何平均比率, % (90% CI)
進食	禁食	(進食/禁食)
50 mg	5 (禁食) 6 (進食)	C_max	2.17	3.25	66.7 (51.1-87.2)
AUC_last	49.6	57.1	86.9 (63.5-119)
AUC_inf	49.9	57.4	86.9 (63.5-119)

藥物動力學

與安慰劑組相比，在禁食條件下以15、50、100及150 mg之單次經口劑量投與化合物1時，平均sUA含量在50 mg或更高劑量下顯示劑量依賴性降低(表9及圖5)。sUA之下降似乎在100 mg或以下達到平臺期。在50 mg或更高劑量下，在給藥後6小時觀察到sUA降低效應之起始，並在給藥後24-36小時達到最低點。sUA在給藥後長達72小時仍低於基線含量，此指示化合物1之持續sUA降低效應及較PK半衰期顯著更長之PD效應。在禁食條件下，與合併之安慰劑組中約0.2%增加相比，投與15、50、100及150 mg化合物1在給藥後24小時分別使sUA含量產生約-6%、-42%、-59%及-59%之平均降低(表10及圖6)。給藥後24小時sUA含量之降低部分地歸因於化合物1代謝物(即，6-OH化合物1)之形成。表9

表10

儘管Cmax由於進食狀態而降低，但當在有或沒有食物之情況下投與化合物1 (50 mg)時，沒有觀察到在給藥後120小時內sUA降低之差異(圖7)。實例 7 ：化合物 1 之 1 期臨床試驗 ( 多劑量遞增 )

在1期、隨機化、雙盲、安慰劑對照研究中測試化合物1，實施該研究以評估多劑量之化合物1在健康成年男性中之安全性、耐受性、藥物動力學(PK)及藥效學(PD)。總共24名受試者在禁食狀態中接受多個劑量之化合物1 (25至75 mg)。另外6名受試者接受安慰劑。藥物動力學

以25、50或75 mg劑量每日一次投與化合物1達10天後，觀察到輕度至中度累積。累積對於C_max 為約1.3至1.4倍且對於AUC_0-24 為1.4至1.5倍(表11及圖8)。表11

劑量 (mg)	食物 N		^a T_max (hr)	C_max (µg/mL)	AUC_0-24 (µg·h/mL)	Rac C_max	Rac AUC_0-24
25	禁食 N=8	第1天	3.5 (2.0-4.0)	1.76 (0.314)	21.2 (6.27)	-	-
禁食 N=8	第10天	2.25 (1.5-4.0)	2.48 (0.648)	30.8 (11.1)	1.42 (0.328)	1.44 (0.220)
50	禁食 N=8	第1天	2.0 (1.0-4.0)	3.55 (0.625)	39.6 (6.48)	-	-
禁食 N=7	第10天	2.5 (1.0-5.0)	4.59 (0.653)	58.2 (12.5)	1.30 (0.158)	1.47 (0.104)
75	禁食 N=8	第1天	1.75 (1.0-3.0)	5.20 (0.711)	55.6 (13.4)	-	-
禁食 N=8	第10天	1.50 (1.0-3.0)	6.77 (1.52)	84.7 (28.0)	1.29 (0.172)	1.51 (0.212)

縮寫：AUC_0-24 ，濃度-時間曲線下自0至24小時之面積；C_max ，最大濃度；N，受試者數量；Rac：累積比率；T_max ，達到最大濃度之時間^a T_max 值由中值(範圍)代表。藥物動力學

在禁食條件下以25、50或75 mg經口膠囊投與每日一次劑量之化合物1達10天後，平均sUA含量與安慰劑組相比顯示劑量依賴性降低(圖9)。在第10天，化合物1利用25 mg劑量使sUA濃度顯著降低高達44% (低谷時為41%)，利用50 mg降低高達67% (低谷時為58%)且利用75 mg劑量達10天降低高達69% (低谷時為65%) (圖10)。與此相比，安慰劑組在第10天給藥後僅觀察到7.2%降低。在大約5天後達成穩態sUA降低效應。

圖1 . 圖解說明在禁食狀態中在單一口服劑量之化合物1 (15 mg、50 mg、100 mg及150 mg)之後化合物1之平均血漿濃度輪廓。

圖2 . 圖解說明在禁食對進食狀態中在50 mg下單一口服劑量之化合物1之後化合物1之平均血漿濃度輪廓。

圖3 . 圖解說明在禁食狀態中在單一口服劑量之化合物1 (15 mg、50 mg、100 mg及150 mg)之後化合物1 AUC之劑量比例。

圖4 . 圖解說明在禁食狀態中在單一口服劑量之化合物1 (15 mg、50 mg、100 mg及150 mg)之後化合物1 Cmax之劑量比例。

圖5 . 圖解說明在禁食條件下在不同劑量下單一口服劑量之化合物1之後的平均血清尿酸含量(mg/dL)。

圖6 . 圖解說明在禁食條件下在不同劑量下單一口服劑量之化合物1之後血清尿酸濃度自基線之平均時間匹配(第-1天)百分比變化。

圖7 . 圖解說明在禁食對進食狀態中在50 mg下單一口服劑量之化合物1之後血清尿酸濃度自基線之平均時間匹配(第-1天)百分比變化。

圖8 . 圖解說明在禁食條件下在不同劑量下每日一次經口劑量之化合物1達10天之後化合物1之平均血漿濃度輪廓。

圖9 . 圖解說明在禁食條件下在不同劑量下每日一次經口劑量之化合物1達10天之後的平均血清尿酸含量(mg/dL)。

圖10 . 圖解說明在禁食條件下在不同劑量下每日一次經口劑量之化合物1達10天之後血清尿酸濃度自基線之平均時間匹配(第-1天)百分比變化。

Claims

一種治療或預防有需要之個體之高尿酸血症或痛風之方法，其包含向該個體投與治療有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d ₄ )甲酮，其中該治療有效量係約3 mg至約1500 mg。
如請求項1之方法，其用於治療或預防有需要之個體之高尿酸血症。
如請求項2之方法，其用於治療有需要之個體之高尿酸血症。
如請求項2之方法，其用於預防有需要之個體之高尿酸血症。
如請求項1之方法，其用於治療或預防有需要之個體之痛風。
如請求項5之方法，其用於治療有需要之個體之痛風。
如請求項5之方法，其用於預防有需要之個體之痛風。
如請求項1至7中任一項之方法，其中該治療有效量係約3 mg至約600 mg。
如請求項1至8中任一項之方法，其中該治療有效量係約5 mg至約300 mg。
如請求項1至9中任一項之方法，其中該治療有效量係約10 mg至約200 mg。
如請求項1至9中任一項之方法，其中該治療有效量係約10 mg至約100 mg。
如請求項1至11中任一項之方法，其中(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d ₄ )甲酮係經口投與。
如請求項12之方法，其中該治療有效量係隨食物服用。
如請求項12之方法，其中該治療有效量不隨食物服用。
如請求項1至14中任一項之方法，其中該治療有效量係每天一次投與給該個體。
如請求項1至14中任一項之方法，其中該治療有效量係每天兩次投與給該個體。
如請求項1至16中任一項之方法，其進一步包含投與至少一種額外治療劑。
如請求項1至17中任一項之方法，其進一步包含投與黃嘌呤氧化酶抑制劑。
如請求項18之方法，其中該黃嘌呤氧化酶抑制劑係異嘌呤醇、羥嘌呤醇、非布索坦(febuxostat)、托匹司他(topiroxostat)或肌醇。
如請求項1至19中任一項之方法，其進一步包含投與SGLT2抑制劑。
如請求項20之方法，其中該SGLT2抑制劑係卡格列淨(canagliflozin)、達格列淨(dapagliflozin)、恩格列淨(empagliflozin)、恩格列淨/利拉利汀(linagliptin)、恩格列淨/二甲雙胍或達格列淨/二甲雙胍。
一種用於治療或預防高尿酸血症或痛風之醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含治療有效量之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d ₄ )甲酮、至少一種選自醫藥上可接受之載劑、稀釋劑及賦形劑之非活性成分，其中該治療有效量係約3 mg至約1500 mg。
如請求項22之醫藥組合物，其用於治療或預防有需要之個體之高尿酸血症。
如請求項23之醫藥組合物，其用於治療有需要之個體之高尿酸血症。
如請求項23之醫藥組合物，其用於預防有需要之個體之高尿酸血症。
如請求項22之醫藥組合物，其用於治療或預防有需要之個體之痛風。
如請求項26之醫藥組合物，其用於治療有需要之個體之痛風。
如請求項26之醫藥組合物，其用於預防有需要之個體之痛風。
如請求項22至28中任一項之醫藥組合物，其中該治療有效量係約3 mg至約600 mg。
如請求項22至29中任一項之醫藥組合物，其中該治療有效量係約5 mg至約300 mg。
如請求項22至30中任一項之醫藥組合物，其中該治療有效量係約10 mg至約200 mg。
如請求項22至31中任一項之醫藥組合物，其中該治療有效量係約10 mg至約100 mg。
如請求項22至32中任一項之醫藥組合物，其經調配用於經口、靜脈內、肌內或皮下投與。
如請求項22至33中任一項之醫藥組合物，其經調配用於經口投與。
如請求項34之醫藥組合物，其中該治療有效量係隨食物服用。
如請求項34之醫藥組合物，其中該治療有效量不隨食物服用。
如請求項22至36中任一項之醫藥組合物，其中該治療有效量係每天投與一次。
如請求項22至36中任一項之醫藥組合物，其中該治療有效量係每天投與兩次。
如請求項22至38中任一項之醫藥組合物，其進一步包含至少一種額外治療劑。
如請求項22至39中任一項之醫藥組合物，其進一步包含黃嘌呤氧化酶抑制劑。
如請求項40之醫藥組合物，其中該黃嘌呤氧化酶抑制劑係異嘌呤醇、羥嘌呤醇、非布索坦、托匹司他或肌醇。
如請求項22至41中任一項之方法，其進一步包含投與SGLT2抑制劑。
如請求項42之方法，其中該SGLT2抑制劑係卡格列淨、達格列淨、恩格列淨、恩格列淨/利拉利汀、恩格列淨/二甲雙胍或達格列淨/二甲雙胍。