TW202330485A - 用於治療或預防痛風或高尿酸血症之化合物的結晶形式 - Google Patents

用於治療或預防痛風或高尿酸血症之化合物的結晶形式 Download PDF

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Abstract

本發明描述(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮及其溶劑合物之結晶形式。

Description

用於治療或預防痛風或高尿酸血症之化合物的結晶形式
高尿酸血症係由尿酸之過度產生或排泄不足引起，且被認為為顯著影響生活品質之若干疾病之病因。例如，認為高尿酸血症為痛風(發炎性關節炎之最普遍形式)之病因，痛風之特徵在於由尿酸鹽晶體累積引起之關節之嚴重疼痛及壓痛。於降低血清尿酸 (sUA)中有效且減低毒性之痛風/高尿酸血症藥物的識別代表將對患者具有有益影響之未滿足的醫療需求。
於一個態樣中，本文中描述(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮或其溶劑合物之結晶形式。
於另一態樣中，為(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮之結晶形式，其中該(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮之結晶形式為具有下列性質中之至少一者之形式C： (a)與 圖 1中所示實質上相同之X-射線粉末繞射(XRPD)圖； (b)具有在8.0°2-θ、15.9°2-θ、21.2°2-θ、24.4°2-θ、25.4°2-θ、25.6°2-θ、及26.3°2-θ處之特徵峰之X-射線粉末繞射(XRPD)圖； (c)與 圖 2中闡述者實質上相似之熱重分析(TGA)； (d)與 圖 3中闡述者實質上相似之DSC溫譜圖； (e)具有在約137℃起始之吸熱之DSC溫譜圖； (f)非吸濕性；或 (g)其組合。
於一些實施例中，為(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮之結晶形式，其中該結晶形式具有與 圖 1中所示實質上相同之X-射線粉末繞射(XRPD)圖。
於一些實施例中，為(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮之結晶形式，其中該結晶形式具有包括在8.0°2-θ、15.9°2-θ、21.2°2-θ、24.4°2-θ、25.4°2-θ、25.6°2-θ、及26.3°2-θ處之特徵峰之X-射線粉末繞射(XRPD)圖。
於一些實施例中，為(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮之結晶形式，其中該結晶形式具有與 圖 2中闡述者實質上相似之熱重分析(TGA)。
於一些實施例中，為(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮之結晶形式，其中該結晶形式具有與 圖 3中闡述者實質上相似之DSC溫譜圖。
於一些實施例中，為(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮之結晶形式，其中該結晶形式具有具有在約137℃起始之吸熱之DSC溫譜圖。
於一些實施例中，為(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮之結晶形式，其中該結晶形式係非吸濕性。
於一些實施例中，為(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮之結晶形式，其中該結晶形式經表徵為具有以下性質：(a)與 圖 1中所示實質上相同之X-射線粉末繞射(XRPD)圖；(b)具有在8.0°2-θ、15.9°2-θ、21.2°2-θ、24.4°2-θ、25.4°2-θ、25.6°2-θ、及26.3°2-θ處之特徵峰之X-射線粉末繞射(XRPD)圖；(c)與 圖 2中闡述者實質上相似之熱重分析(TGA)；(d)與 圖 3中闡述者實質上相似之DSC溫譜圖；(e)具有在約137℃起始之吸熱之DSC溫譜圖；及(f)非吸濕性。
於一些實施例中，為(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮之結晶形式，其中該結晶形式係獲自乙醇/水。
於一些實施例中，為(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮之結晶形式，其中該結晶形式未經溶劑合。
於一些實施例中，為(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮水合物之結晶形式，其中該結晶形式係無水。
於另一態樣中，為(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮水合物之結晶形式，其中該(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮水合物之結晶形式為具有下列性質中之至少一者之形式G： (a)與 圖 4中所示實質上相同之X-射線粉末繞射(XRPD)圖； (b)具有在13.9°2-θ、14.4°2-θ、20.7°2-θ、及27.9°2-θ處之特徵峰之X-射線粉末繞射(XRPD)圖； (c)與 圖 5中闡述者實質上相似之熱重分析(TGA)； (d)與 圖 6中闡述者實質上相似之DSC溫譜圖； (e)具有在約72℃起始之脫水峰之DSC溫譜圖；或 (f)其組合。
於一些實施例中，為(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮水合物之結晶形式，其中該結晶形式具有與 圖 4中所示實質上相同之X-射線粉末繞射(XRPD)圖。
於一些實施例中，為(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮水合物之結晶形式，其中該結晶形式具有包括在13.9°2-θ、14.4°2-θ、20.7°2-θ、及27.9°2-θ處之特徵峰之X-射線粉末繞射(XRPD)圖。
於一些實施例中，為(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮水合物之結晶形式，其中該結晶形式具有與 圖 5中闡述者實質上相似之熱重分析(TGA)。
於一些實施例中，為(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮水合物之結晶形式，其中該結晶形式具有與 圖 6中闡述者實質上相似之DSC溫譜圖。
於一些實施例中，為(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮水合物之結晶形式，其中該結晶形式具有具有在約72℃起始之脫水峰之DSC溫譜圖。
於一些實施例中，為(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮水合物之結晶形式，其中該結晶形式經表徵為具有以下性質：(a)與 圖 4中所示實質上相同之X-射線粉末繞射(XRPD)圖；(b)具有在13.9°2-θ、14.4°2-θ、20.7°2-θ、及27.9°2-θ處之特徵峰之X-射線粉末繞射(XRPD)圖；(c)與 圖 5中闡述者實質上相似之熱重分析(TGA)；(d)與 圖 6中闡述者實質上相似之DSC溫譜圖；及(e)具有在約72℃起始之脫水峰之DSC溫譜圖。
於一些實施例中，為(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮水合物之結晶形式，其中該結晶形式係獲自甲醇，接著於3天內暴露於環境條件(20至25℃，65至75%RH)。
於一些實施例中，為(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮水合物之結晶形式，其中該結晶形式包含約1.5當量水。
於另一態樣中，為(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮吡啶溶劑合物之結晶形式，其中該(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮吡啶溶劑合物之結晶形式為具有下列性質中之至少一者之形式B： (a)與 圖 7中所示實質上相同之X-射線粉末繞射(XRPD)圖； (b)具有在20.3°2-θ、21.0°2-θ、22.5°2-θ、23.1°2-θ、23.4°2-θ、27.9°2-θ、及37.9°2-θ處之特徵峰之X-射線粉末繞射(XRPD)圖； (c)與 圖 8中闡述者實質上相似之熱重分析(TGA)； (d)與 圖 9中闡述者實質上相似之DSC溫譜圖； (e)具有在約60℃起始之脫溶劑峰之DSC溫譜圖；或 (f)其組合。
於一些實施例中，為(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮吡啶溶劑合物之結晶形式，其中該結晶形式具有與 圖 7中所示實質上相同之X-射線粉末繞射(XRPD)圖。
於一些實施例中，為(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮吡啶溶劑合物之結晶形式，其中該結晶形式具有包括在20.3°2-θ、21.0°2-θ、22.5°2-θ、23.1°2-θ、23.4°2-θ、27.9°2-θ、及37.9°2-θ處之特徵峰之X-射線粉末繞射(XRPD)圖。
於一些實施例中，為(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮吡啶溶劑合物之結晶形式，其中該結晶形式具有與 圖 8中闡述者實質上相似之熱重分析(TGA)。
於一些實施例中，為(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮吡啶溶劑合物之結晶形式，其中該結晶形式具有與 圖 9中闡述者實質上相似之DSC溫譜圖。
於一些實施例中，為(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮吡啶溶劑合物之結晶形式，其中該結晶形式具有具有在約60℃起始之脫溶劑峰之DSC溫譜圖。
於一些實施例中，為(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮吡啶溶劑合物之結晶形式，其中該結晶形式經表徵為具有以下性質；(a)與 圖 7中所示實質上相同之X-射線粉末繞射(XRPD)圖；(b)具有在20.3°2-θ、21.0°2-θ、22.5°2-θ、23.1°2-θ、23.4°2-θ、27.9°2-θ、及37.9°2-θ處之特徵峰之X-射線粉末繞射(XRPD)圖；(c)與 圖 8中闡述者實質上相似之熱重分析(TGA)；(d)與 圖 9中闡述者實質上相似之DSC溫譜圖；及(e)具有在約60℃起始之脫溶劑峰之DSC溫譜圖。
於一些實施例中，為(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮吡啶溶劑合物之結晶形式，其中該結晶形式係獲自吡啶或吡啶/庚烷。
於一些實施例中，為(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮吡啶溶劑合物之結晶形式，其中該結晶形式包含約0.9當量吡啶。
於另一態樣中，為(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮NMP-水溶劑合物之結晶形式，其中該(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮NMP-水溶劑合物之結晶形式為具有下列性質中之至少一者之形式F： (a)與 圖 10中所示實質上相同之X-射線粉末繞射(XRPD)圖； (b)具有在7.4°2-θ、14.8°2-θ、16.0°2-θ、22.2°2-θ、24.7°2-θ、29.8°2-θ、及35.2°2-θ處之特徵峰之X-射線粉末繞射(XRPD)圖； (c)與 圖 11中闡述者實質上相似之熱重分析(TGA)； (d)與 圖 12中闡述者實質上相似之DSC溫譜圖； (e)具有在約39℃起始之脫水峰及在約108℃起始之脫溶劑峰之DSC溫譜圖；或 (g)其組合。
於一些實施例中，為(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮NMP-水溶劑合物之結晶形式，其中該結晶形式具有與 圖 10中所示實質上相同之X-射線粉末繞射(XRPD)圖。
於一些實施例中，為(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮NMP-水溶劑合物之結晶形式，其中該結晶形式具有包括在7.4°2-θ、14.8°2-θ、16.0°2-θ、22.2°2-θ、24.7°2-θ、29.8°2-θ、及35.2°2-θ處之特徵峰之X-射線粉末繞射(XRPD)圖。
於一些實施例中，為(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮NMP-水溶劑合物之結晶形式，其中該結晶形式具有與 圖 11中闡述者實質上相似之熱重分析(TGA)。
於一些實施例中，為(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮NMP-水溶劑合物之結晶形式，其中該結晶形式具有與 圖 12中闡述者實質上相似之DSC溫譜圖。
於一些實施例中，為(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮NMP-水溶劑合物之結晶形式，其中該結晶形式具有具有在約39℃起始之脫水峰及在約108℃起始之脫溶劑峰之DSC溫譜圖。
於一些實施例中，為(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮NMP-水溶劑合物之結晶形式，其中該結晶形式經表徵為具有以下性質：(a)與 圖 10中所示實質上相同之X-射線粉末繞射(XRPD)圖；(b)具有在7.4°2-θ、14.8°2-θ、16.0°2-θ、22.2°2-θ、24.7°2-θ、29.8°2-θ、及35.2°2-θ處之特徵峰之X-射線粉末繞射(XRPD)圖；(c)與 圖 11中闡述者實質上相似之熱重分析(TGA)；(d)與 圖 12中闡述者實質上相似之DSC溫譜圖；及(e)具有在約39℃起始之脫水峰及在約108℃起始之脫溶劑峰之DSC溫譜圖。
於一些實施例中，為(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮NMP-水溶劑合物之結晶形式，其中該結晶形式係獲自NMP/水。
於一些實施例中，為(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮NMP-水溶劑合物之結晶形式，其中該結晶形式包含約0.9當量NMP。
於另一態樣中，為(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮N,N-二甲基乙醯胺溶劑合物之結晶形式，其中該(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮N,N-二甲基乙醯胺溶劑合物之結晶形式為具有下列性質中之至少一者之形式H： (a)與 圖 13中所示實質上相同之X-射線粉末繞射(XRPD)圖； (b)具有在15.2°2-θ、20.5°2-θ、21.5°2-θ、22.3°2-θ、23.7°2-θ、25.8°2-θ、28.1°2-θ、及32.9°2-θ處之特徵峰之X-射線粉末繞射(XRPD)圖； (c)與 圖 14中闡述者實質上相似之熱重分析(TGA)； (d)與 圖 15中闡述者實質上相似之DSC溫譜圖； (e)具有在約108℃起始之脫溶劑峰之DSC溫譜圖；或 (h)其組合。
於一些實施例中，為(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮N,N-二甲基乙醯胺溶劑合物之結晶形式，其中該結晶形式具有與 圖 13中所示實質上相同之X-射線粉末繞射(XRPD)圖。
於一些實施例中，為(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮N,N-二甲基乙醯胺溶劑合物之結晶形式，其中該結晶形式具有包括在15.2°2-θ、20.5°2-θ、21.5°2-θ、22.3°2-θ、23.7°2-θ、25.8°2-θ、28.1°2-θ、及32.9°2-θ處之特徵峰之X-射線粉末繞射(XRPD)圖。
於一些實施例中，為(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮N,N-二甲基乙醯胺溶劑合物之結晶形式，其中該結晶形式具有與 圖 14中闡述者實質上相似之熱重分析(TGA)。
於一些實施例中，為(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮N,N-二甲基乙醯胺溶劑合物之結晶形式，其中該結晶形式具有與 圖 15中闡述者實質上相似之DSC溫譜圖。
於一些實施例中，為(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮N,N-二甲基乙醯胺溶劑合物之結晶形式，其中該結晶形式具有具有在約108℃起始之脫溶劑峰之DSC溫譜圖。
於一些實施例中，為(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮N,N-二甲基乙醯胺溶劑合物之結晶形式，其中該結晶形式經表徵為具有性質：(a)與 圖 13中所示實質上相同之X-射線粉末繞射(XRPD)圖；(b)具有在15.2°2-θ、20.5°2-θ、21.5°2-θ、22.3°2-θ、23.7°2-θ、25.8°2-θ、28.1°2-θ、及32.9°2-θ處之特徵峰之X-射線粉末繞射(XRPD)圖；(c)與 圖 14中闡述者實質上相似之熱重分析(TGA)；(d)與 圖 15中闡述者實質上相似之DSC溫譜圖；及(e)具有在約108℃起始之脫溶劑峰之DSC溫譜圖。
於一些實施例中，為(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮N,N-二甲基乙醯胺溶劑合物之結晶形式，其中該結晶形式係獲自N,N-二甲基乙醯胺。
於一些實施例中，為(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮N,N-二甲基乙醯胺溶劑合物之結晶形式，其中該結晶形式包含約0.9當量N,N-二甲基乙醯胺。
於一些實施例中，為(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮或其溶劑合物之結晶形式，其用於藥物。
於一些實施例中，為(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮，其中(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮係非晶型。
於另一態樣中，本文中描述醫藥組合物，其包含(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮或其溶劑合物之結晶形式，及至少一種選自醫藥上可接受之載劑、稀釋劑及賦形劑之非活性成分。
於另一態樣中，本文中描述醫藥組合物，其包含(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮或其溶劑合物之結晶形式，其經調配用於口服、靜脈內、肌肉內或皮下投與。
於另一態樣中，本文中描述一種治療有需要個體之高尿酸血症或痛風之方法，其包括向該個體投與治療上有效量之本文中所述之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮或其溶劑合物之結晶形式。於一些實施例中，為一種治療有需要個體之高尿酸血症或痛風之方法，其包括向該個體投與治療上有效量之本文中所述之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮或其溶劑合物之結晶形式，其中(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮係經口投與。於一些實施例中，為一種治療有需要個體之高尿酸血症或痛風之方法，其包括向該個體投與治療上有效量之本文中所述之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮或其溶劑合物之結晶形式，其中該治療上有效量隨食物服用。於一些實施例中，為一種治療有需要個體之高尿酸血症或痛風之方法，其包括向該個體投與治療上有效量之本文中所述之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮或其溶劑合物之結晶形式，其中該治療上有效量不隨食物服用。於一些實施例中，為一種治療有需要個體之高尿酸血症或痛風之方法，其包括向該個體投與治療上有效量之本文中所述之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮或其溶劑合物之結晶形式，其中每天一次向該個體投與(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮。於一些實施例中，為一種治療有需要個體之高尿酸血症或痛風之方法，其包括向該個體投與治療上有效量之本文中所述之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮或其溶劑合物之結晶形式，其中每天兩次向該個體投與(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮。
於一些實施例中，本文中描述一種治療有需要個體之高尿酸血症或痛風之方法，其包括向該個體投與治療上有效量之本文中所述之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮或其溶劑合物之結晶形式，其進一步包括投與至少一種另外治療劑。於一些實施例中，本文中描述一種治療有需要個體之高尿酸血症或痛風之方法，其包括向該個體投與治療上有效量之本文中所述之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮或其溶劑合物之結晶形式，其進一步包括投與黃嘌呤氧化酶抑制劑。於一些實施例中，本文中描述一種治療有需要個體之高尿酸血症或痛風之方法，其包括向該個體投與治療上有效量之本文中所述之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮或其溶劑合物之結晶形式，其進一步包括投與黃嘌呤氧化酶抑制劑，其中該黃嘌呤氧化酶抑制劑為異嘌呤醇(allopurinol)、氧嘌呤醇(oxypurinol)、非布司他(febuxostat)、托匹司他(topiroxostat)或肌醇。於一些實施例中，本文中描述一種治療有需要個體之高尿酸血症或痛風之方法，其包括向該個體投與治療上有效量之本文中所述之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮或其溶劑合物之結晶形式，其進一步包括投與鈉-葡萄糖共轉運蛋白-2 (SGLT2)抑制劑。於一些實施例中，本文中描述一種治療有需要個體之高尿酸血症或痛風之方法，其包括向該個體投與治療上有效量之本文中所述之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮或其溶劑合物之結晶形式，其進一步包括投與SGLT2抑制劑，其中該SGLT2抑制劑係選自卡格列淨(canagliflozin)、達格列淨(dapagliflozin)、恩格列淨(empagliflozin)、恩格列淨/利拉利汀(linagliptin)、恩格列淨/甲福明(metformin)及達格列淨/甲福明。於一些實施例中，本文中描述一種治療有需要個體之高尿酸血症或痛風之方法，其包括向該個體投與治療上有效量之本文中所述之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮或其溶劑合物之結晶形式，其進一步包括投與黃嘌呤氧化酶抑制劑及SGLT2抑制劑。於一些實施例中，本文中描述一種治療有需要個體之高尿酸血症或痛風之方法，其包括向該個體投與治療上有效量之本文中所述之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮或其溶劑合物之結晶形式，其進一步包括投與黃嘌呤氧化酶抑制劑及SGLT2抑制劑，其中該黃嘌呤氧化酶抑制劑為異嘌呤醇、氧嘌呤醇、非布司他、托匹司他或肌醇，及該SGLT2抑制劑係選自卡格列淨、達格列淨、恩格列淨、恩格列淨/利拉利汀、恩格列淨/甲福明及達格列淨/甲福明。
交互參照
本申請案主張2021年12月2日申請之PCT/CN2021/134939之權益，其全文係以引用的方式併入本文中。 以引用的方式併入
本說明書中提及之所有出版物、專利及專利申請案係以引用的方式併入本文中，併入程度至可適用及相關，及併入程度如同明確且個別地指定各個別出版物、專利或專利申請案以引用的方式併入般。
苯溴馬隆(Benzbromarone)為於降低血清尿酸sUA及治療痛風中有效之排尿酸劑。已發現，使用苯溴馬隆之療法可導致sUA之降低，甚至於單劑量後，及於多劑量後繼續降低，及慢性療法可將sUA帶至＜6 mg/dL之目標水平。然而，於某些患者中，苯溴馬隆係與肝毒性相關聯。高比例之此等患者發展急性肝衰竭，從而導致死亡或緊急肝移植。結果，從未批准苯溴馬隆在美國使用。此外，苯溴馬隆之肝毒性導致其於2003年於歐洲撤回。苯溴馬隆藉由CYP2C9轉化成反應性代謝物。苯溴馬隆藉由CYP2C9經由6-OH苯溴馬隆代謝成5,6-二羥基苯溴馬隆，接著5,6-二羥基苯溴馬隆氧化成反應性鄰醌中間體。據信苯溴馬隆肝毒性之機理為其藉由CYP2C9之肝代謝之結果及6-OH苯溴馬隆及其另外代謝物對粒線體功能之可能影響(Iwamura等人，Drug Metabolism and Disposition, 2011, 39, 838-846；Uchida等人，Drug Metab. Pharmacokinet., 2010, 25, 605-610)。
本文中描述(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮(化合物1) (苯溴馬隆之4,5,6,7-四氘代類似物)之結晶形式。化合物1顯示較苯溴馬隆更佳的活體外URAT1效能。化合物1亦證實與苯溴馬隆相比改善之代謝特性。化合物1較苯溴馬隆於人類微粒體中更穩定。該化合物之CYP2C9代謝路徑顯著減少及不形成6-OH苯溴馬隆、5,6-二-OH苯溴馬隆代謝物。因此，化合物1代表用於治療高尿酸血症及痛風之具有改善之肝毒性特性的前瞻性治療劑。 化合物 1
於一個實施例中，為(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮。「化合物1」或「(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮」係指具有下列結構之化合物： 。
於一些實施例中，化合物1包含溶劑加成形式(溶劑合物)。溶劑合物含有化學計量或非化學計量量之溶劑，及在產物形成過程或與醫藥上可接受之溶劑，諸如水、乙醇、甲醇、第三丁基甲基醚(MTBE)、二異丙醚(DIPE)、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、異丙醇、甲基異丁基酮(MIBK)、甲基乙基酮(MEK)、丙酮、硝基甲烷、四氫呋喃(THF)、二氯甲烷(DCM)、二噁烷、庚烷、甲苯、苯甲醚、乙腈及類似者分離期間形成。於一些實施例中，溶劑合物係使用(但不限於) 3類溶劑形成。於一些實施例中，溶劑合物係使用(但不限於) 2類溶劑形成。溶劑之分類係於(例如)以下中定義：關於協調針對人類使用之醫藥之註冊的技術要求的國際會議(International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use/ICH), 「雜質：殘餘溶劑指南(Impurities: Guidelines for Residual Solvents) Q3C(R6)」，(2016年10月)。當溶劑為水時，形成水合物，或當溶劑為醇時，形成醇化物。
於其他實施例中，化合物1係以各種形式，包括(但不限於)非晶型相、結晶形式、研磨形式及奈米顆粒形式製備。
雖然不意欲侷限於任何特定理論，但是適用於醫藥及治療劑型之某些固體形式藉由物理性質(例如，穩定性、溶解度及溶解速率)表徵。此外，雖然不希望侷限於任何特定理論，但是某些固體形式藉由影響特定製程(例如，產率、過濾、洗滌、乾燥、研磨、混合、製錠、流動性、溶解、調配及凍乾)之物理性質(例如，密度、可壓縮性、硬度、形態學、裂解、黏性、溶解度、吸水、電性質、熱行為、固態反應性、物理穩定性及化學穩定性)表徵，從而使某些固體形式適用於製造固體劑型。此等性質可使用特定分析化學技術，包括固態分析技術(例如，X-射線繞射、顯微鏡、光譜法及熱分析)測定，如本文中所述。 結晶形式
醫藥化合物之固體形式之識別及選擇係複雜的，鑑於固體形式之變化可影響各種物理性質及化學性質，除了其他重要醫藥特性外，其可提供於加工、調配、穩定性、生物可利用率、儲存及操作(例如，船運)中之益處或缺點。可用醫藥固體包括結晶固體及非晶型固體，取決於產品及其投與模式。非晶型固體之特徵在於缺少長程結構有序，然而結晶固體之特徵在於結構週期性。醫藥固體之所需類別取決於特定應用；非晶型固體有時基於(例如)增強之溶解特性選擇，而結晶固體可針對諸如例如物理或化學穩定性之性質所需。
無論是否結晶或非晶型，醫藥化合物之固體形式包括單組分及多組分固體。單組分固體基本上由醫藥化合物或活性成分組成，不存在其他化合物。各種單組分結晶材料可自多晶形性之現象潛在產生，其中特定醫藥化合物之多個三維排列存在。
應注意，不可先驗預測化合物之結晶形式是否甚至存在，更不用說如何成功製備其(參見，例如，Braga及Grepioni, 2005, 「Making crystals from crystals: a green route to crystal engineering and polymorphism」， Chem. Commun.:3635-3645 (關於晶體工程學，若說明非極精確及/或若其他外部因素影響製程，則結果可為不可預測)；Jones等人，2006, Pharmaceutical Cocrystals: An Emerging Approach to Physical Property Enhancement,” MRS Bulletin 31:875-879 (目前一般不可電腦預測甚至最簡單分子之可觀察之多晶型物的數目)；Price, 2004, 「The computational prediction of pharmaceutical crystal structures and polymorphism」， Advanced Drug Delivery Reviews 56:301-319 (「Price」)；及Bernstein, 2004,「Crystal Structure Prediction and Polymorphism」， ACA Transactions 39:14-23 (在吾人可以任何信賴度聲明預測晶體結構之能力之前，仍需要學習及進行大量細節，更不用說多晶型形式))。
各種可能固體形式創造給定醫藥化合物之物理性質及化學性質之潛在多樣性。固體形式之發現及選擇於開發有效穩定且可銷售醫藥產品中極其重要。 無水結晶化合物 1 形式 C
於一些實施例中，化合物1係結晶。於一些實施例中，化合物1係結晶且無水。於一些實施例中，結晶化合物1為表徵為具有下列性質中之至少一者之形式C： (a)與 圖 1中所示實質上相同之X-射線粉末繞射(XRPD)圖； (b)具有在8.0°2-θ、15.9°2-θ、21.2°2-θ、24.4°2-θ、25.4°2-θ、25.6°2-θ、及26.3°2-θ處之特徵峰之X-射線粉末繞射(XRPD)圖； (c)與 圖 2中闡述者實質上相似之熱重分析(TGA)； (d)與 圖 3中闡述者實質上相似之DSC溫譜圖； (e)具有在約137℃起始之吸熱之DSC溫譜圖； (f)非吸濕性；或 (g)其組合。
於一些實施例中，結晶化合物1形式C表徵為具有選自(a)至(f)之性質中之至少兩者。於一些實施例中，結晶化合物1形式C表徵為具有選自(a)至(f)之性質中之至少三者。於一些實施例中，結晶化合物1形式C表徵為具有選自(a)至(f)之性質中之至少四者。於一些實施例中，結晶化合物1形式C表徵為具有選自(a)至(f)之性質中之至少五者。於一些實施例中，結晶化合物1形式C表徵為具有性質(a)至(f)。
於一些實施例中，結晶化合物1形式C具有與 圖 1中所示實質上相同之X-射線粉末繞射(XRPD)圖。於一些實施例中，結晶化合物1形式C具有包括在8.0°2-θ、15.9°2-θ、21.2°2-θ、24.4°2-θ、25.4°2-θ、25.6°2-θ、及26.3°2-θ處之特徵峰之X-射線粉末繞射(XRPD)圖。於一些實施例中，結晶化合物1形式C具有與 圖 2中闡述者實質上相似之熱重分析(TGA)溫譜圖。於一些實施例中，結晶化合物1形式C具有與 圖 3中闡述者實質上相似之DSC溫譜圖。於一些實施例中，結晶化合物1形式C具有具有在約137℃起始之吸熱之DSC溫譜圖。於一些實施例中，結晶化合物1形式C係非吸濕性。於一些實施例中，結晶化合物1形式C係獲自乙醇/水。於一些實施例中，結晶化合物1形式C未經溶劑合。 結晶化合物 1 水合物形式 G
於一些實施例中，結晶化合物1為表徵為具有下列性質中之至少一者之形式G： (a)與 圖 4中所示實質上相同之X-射線粉末繞射(XRPD)圖； (b)具有在13.9°2-θ、14.4°2-θ、20.7°2-θ、及27.9°2-θ處之特徵峰之X-射線粉末繞射(XRPD)圖； (c)與 圖 5中闡述者實質上相似之熱重分析(TGA)； (d)與 圖 6中闡述者實質上相似之DSC溫譜圖； (e)具有在約72℃起始之脫水峰之DSC溫譜圖；或 (f)其組合。
於一些實施例中，結晶化合物1形式G表徵為具有選自(a)至(e)之性質中之至少兩者。於一些實施例中，結晶化合物1形式G表徵為具有選自(a)至(e)之性質中之至少三者。於一些實施例中，結晶化合物1形式G表徵為具有選自(a)至(e)之性質中之至少四者。於一些實施例中，結晶化合物1形式G經表徵為具有性質(a)至(e)。
於一些實施例中，結晶化合物1形式G具有與 圖 4中所示實質上相同之X-射線粉末繞射(XRPD)圖。於一些實施例中，結晶化合物1形式G具有包括在13.9°2-θ、14.4°2-θ、20.7°2-θ、及27.9°2-θ處之特徵峰之X-射線粉末繞射(XRPD)圖。於一些實施例中，結晶化合物1形式G具有與 圖 5中闡述者實質上相似之熱重分析(TGA)溫譜圖。於一些實施例中，結晶化合物1形式G具有與 圖 6中闡述者實質上相似之DSC溫譜圖。於一些實施例中，結晶化合物1形式G具有具有在約72℃起始之脫水峰之DSC溫譜圖。於一些實施例中，結晶化合物1形式G係獲自甲醇，接著於3天內暴露於環境條件(20至25℃，65至75%RH)。於一些實施例中，結晶化合物1形式G包含約1.5當量水。 結晶化合物 1 吡啶溶劑合物形式 B
於一些實施例中，結晶化合物1為表徵為具有下列性質中之至少一者之形式B： (a)與 圖 7中所示實質上相同之X-射線粉末繞射(XRPD)圖； (b)具有在20.3°2-θ、21.0°2-θ、22.5°2-θ、23.1°2-θ、23.4°2-θ、27.9°2-θ、及37.9°2-θ處之特徵峰之X-射線粉末繞射(XRPD)圖； (c)與 圖 8中闡述者實質上相似之熱重分析(TGA)； (d)與 圖 9中闡述者實質上相似之DSC溫譜圖； (e)具有在約60℃起始之脫溶劑峰之DSC溫譜圖；或 (f)其組合。
於一些實施例中，結晶化合物1形式B表徵為具有選自(a)至(e)之性質中之至少兩者。於一些實施例中，結晶化合物1形式B表徵為具有選自(a)至(e)之性質中之至少三者。於一些實施例中，結晶化合物1形式B表徵為具有選自(a)至(e)之性質中之至少四者。於一些實施例中，結晶化合物1形式B表徵為具有性質(a)至(e)。
於一些實施例中，結晶化合物1形式B具有與 圖 7中所示實質上相同之X-射線粉末繞射(XRPD)圖。於一些實施例中，結晶化合物1形式B具有包括在20.3°2-θ、21.0°2-θ、22.5°2-θ、23.1°2-θ、23.4°2-θ、27.9°2-θ、及37.9°2-θ處之特徵峰之X-射線粉末繞射(XRPD)圖。於一些實施例中，結晶化合物1形式B具有與 圖 8中闡述者實質上相似之熱重分析(TGA)溫譜圖。於一些實施例中，結晶化合物1形式B具有與 圖 9中闡述者實質上相似之DSC溫譜圖。於一些實施例中，結晶化合物1形式B具有具有在約60℃起始之脫溶劑峰之DSC溫譜圖。於一些實施例中，結晶化合物1形式B係獲自吡啶或吡啶/庚烷。於一些實施例中，結晶化合物1形式B係獲自吡啶。於一些實施例中，結晶化合物1形式B係獲自吡啶/庚烷。於一些實施例中，結晶化合物1形式B包含約0.9當量吡啶。 結晶化合物 1 NMP- 水溶劑合物形式 F
於一些實施例中，結晶化合物1為表徵為具有下列性質中之至少一者之形式F： (a)與 圖 10中所示實質上相同之X-射線粉末繞射(XRPD)圖； (b)具有在7.4°2-θ、14.8°2-θ、16.0°2-θ、22.2°2-θ、24.7°2-θ、29.8°2-θ、及35.2°2-θ處之特徵峰之X-射線粉末繞射(XRPD)圖； (c)與 圖 11中闡述者實質上相似之熱重分析(TGA)； (d)與 圖 12中闡述者實質上相似之DSC溫譜圖； (e)具有在約39℃起始之脫水峰及在約108℃起始之脫溶劑峰之DSC溫譜圖；或 (f)其組合。
於一些實施例中，結晶化合物1形式F表徵為具有選自(a)至(e)之性質中之至少兩者。於一些實施例中，結晶化合物1形式F表徵為具有選自(a)至(e)之性質中之至少三者。於一些實施例中，結晶化合物1形式F表徵為具有選自(a)至(e)之性質中之至少四者。於一些實施例中，結晶化合物1形式F表徵為具有性質(a)至(e)。
於一些實施例中，結晶化合物1形式F具有與 圖 10中所示實質上相同之X-射線粉末繞射(XRPD)圖。於一些實施例中，結晶化合物1形式F具有包括在7.4°2-θ、14.8°2-θ、16.0°2-θ、22.2°2-θ、24.7°2-θ、29.8°2-θ、及35.2°2-θ處之特徵峰之X-射線粉末繞射(XRPD)圖。於一些實施例中，結晶化合物1形式F具有與 圖 11中闡述者實質上相似之熱重分析(TGA)溫譜圖。於一些實施例中，結晶化合物1形式F具有與 圖 12中闡述者實質上相似之DSC溫譜圖。於一些實施例中，結晶化合物1形式F具有具有在約39℃起始之脫水峰及在約108℃起始之脫溶劑峰之DSC溫譜圖。於一些實施例中，結晶化合物1形式F係獲自NMP/水。於一些實施例中，結晶化合物1形式F包含約0.9當量NMP。 結晶化合物 1 N,N- 二甲基乙醯胺溶劑合物形式 H
於一些實施例中，結晶化合物1為表徵為具有下列性質中之至少一者之形式H： (a)與 圖 13中所示實質上相同之X-射線粉末繞射(XRPD)圖； (b)具有在15.2°2-θ、20.5°2-θ、21.5°2-θ、22.3°2-θ、23.7°2-θ、25.8°2-θ、28.1°2-θ、及32.9°2-θ處之特徵峰之X-射線粉末繞射(XRPD)圖； (c)與 圖 14中闡述者實質上相似之熱重分析(TGA)； (d)與 圖 15中闡述者實質上相似之DSC溫譜圖； (e)具有在約108℃起始之脫溶劑峰之DSC溫譜圖；或 (f)其組合。
於一些實施例中，結晶化合物1形式H表徵為具有選自(a)至(e)之性質中之至少兩者。於一些實施例中，結晶化合物1形式H表徵為具有選自(a)至(e)之性質中之至少三者。於一些實施例中，結晶化合物1形式H表徵為具有選自(a)至(e)之性質中之至少四者。於一些實施例中，結晶化合物1形式H表徵為具有性質(a)至(e)。
於一些實施例中，結晶化合物1形式H具有與 圖 13中所示實質上相同之X-射線粉末繞射(XRPD)圖。於一些實施例中，結晶化合物1形式H具有包括在15.2°2-θ、20.5°2-θ、21.5°2-θ、22.3°2-θ、23.7°2-θ、25.8°2-θ、28.1°2-θ、及32.9°2-θ處之特徵峰之X-射線粉末繞射(XRPD)圖。於一些實施例中，結晶化合物1形式H具有與 圖 14中闡述者實質上相似之熱重分析(TGA)溫譜圖。於一些實施例中，結晶化合物1形式H具有與 圖 15中闡述者實質上相似之DSC溫譜圖。於一些實施例中，結晶化合物1形式H具有具有在約108℃起始之脫溶劑峰之DSC溫譜圖。於一些實施例中，結晶化合物1形式H係獲自N,N-二甲基乙醯胺。於一些實施例中，結晶化合物1形式H包含約0.9當量N,N-二甲基乙醯胺。 結晶化合物 1 之製備
於一些實施例中，化合物1之結晶形式係如實例中所概述製備。應注意，本文中呈現之溶劑、溫度及其他反應條件可變化。
於某些實施例中，本文中提供用於製備化合物1之固體形式之方法，其包括1)在第一溫度(例如，約20至27℃)下獲得含於溶劑中之化合物1之飽和溶液；2)將溶劑在環境條件(約20至27℃；30至70%RH)下緩慢蒸發；3)若存在沉澱，則收集固體，及不存在沉澱，則蒸發溶劑以收集固體；及4)視情況空氣乾燥。
於某些實施例中，本文中提供用於製備化合物1之固體形式之方法，其包括1)在第一溫度(例如，約50℃)下獲得含於溶劑中之化合物1之飽和溶液；2)以0.1℃/min將一半體積之透明溶液緩慢冷卻至5℃；3)若存在沉澱，則收集固體，及若不存在沉澱，則緩慢冷卻至-20℃以收集固體；及4)視情況空氣乾燥。
於某些實施例中，本文中提供用於製備化合物1之固體形式之方法，其包括1)利用磁性攪拌盤上之攪拌棒以400 rpm之速率在第一溫度(例如，約5℃)下將非晶型化合物1於溶劑中平衡4週；2)若存在沉澱，則收集固體，及若不存在沉澱，則蒸發溶劑以收集固體；及3)視情況空氣乾燥。
於某些實施例中，本文中提供用於製備化合物1之固體形式之方法，其包括1)在第一溫度(例如，約50℃)下獲得含於溶劑中之化合物1之飽和溶液；2)在第一溫度下將反溶劑添加至飽和溶液中；3)冷卻降至第二溫度(例如，約-5℃至室溫)；及4)若存在沉澱，則收集固體，及若不存在沉澱，則蒸發溶劑以收集固體；及5)視情況乾燥。於某些實施例中，本文中提供用於製備化合物1之固體形式之方法，其包括1)在約50℃下獲得含於溶劑中之化合物1之飽和溶液；2)在約50℃下將反溶劑添加至飽和溶液中；3)冷卻降至室溫；及4)若存在沉澱，則收集固體，及若不存在沉澱，則蒸發溶劑以收集固體；及5)視情況空氣乾燥。於某些實施例中，溶劑及反溶劑之體積比率為約1:9。於某些實施例中，溶劑及反溶劑之體積比率為約1:4。於某些實施例中，溶劑及反溶劑之體積比率為約1:2。於某些實施例中，溶劑及反溶劑之體積比率為約1:1。於某些實施例中，用於製備化合物1之固體形式之方法為反溶劑再結晶實驗。
於另一實施例中，結晶化合物1形式C係實質上純。於某些實施例中，該實質上純結晶化合物1形式C實質上不含有其他固體形式，例如，非晶型固體。於某些實施例中，該實質上純結晶化合物1形式C之純度不低於約95%、不低於約96%、不低於約97%、不低於約98%、不低於約98.5%、不低於約99%、不低於約99.5%、或不低於約99.8%。
於另一實施例中，結晶化合物1形式G係實質上純。於某些實施例中，該實質上純結晶化合物1形式G實質上不含有其他固體形式，例如，非晶型固體。於某些實施例中，該實質上純結晶化合物1形式G之純度不低於約95%、不低於約96%、不低於約97%、不低於約98%、不低於約98.5%、不低於約99%、不低於約99.5%、或不低於約99.8%。
於另一實施例中，結晶化合物1形式B係實質上純。於某些實施例中，該實質上純結晶化合物1形式B實質上不含有其他固體形式，例如，非晶型固體。於某些實施例中，該實質上純結晶化合物1形式B之純度不低於約95%、不低於約96%、不低於約97%、不低於約98%、不低於約98.5%、不低於約99%、不低於約99.5%、或不低於約99.8%。
於另一實施例中，結晶化合物1形式F係實質上純。於某些實施例中，該實質上純結晶化合物1形式F實質上不含有其他固體形式，例如，非晶型固體。於某些實施例中，該實質上純結晶化合物1形式F之純度不低於約95%、不低於約96%、不低於約97%、不低於約98%、不低於約98.5%、不低於約99%、不低於約99.5%、或不低於約99.8%。
於另一實施例中，結晶化合物1形式H係實質上純。於某些實施例中，該實質上純結晶化合物1形式H實質上不含有其他固體形式，例如，非晶型固體。於某些實施例中，該實質上純結晶化合物1形式H之純度不低於約95%、不低於約96%、不低於約97%、不低於約98%、不低於約98.5%、不低於約99%、不低於約99.5%、或不低於約99.8%。
於另一實施例中，結晶化合物1形式E係實質上純。於某些實施例中，該實質上純結晶化合物1形式E實質上不含有其他固體形式，例如，非晶型固體。於某些實施例中，該實質上純結晶化合物1形式E之純度不低於約95%、不低於約96%、不低於約97%、不低於約98%、不低於約98.5%、不低於約99%、不低於約99.5%、或不低於約99.8%。 適宜溶劑
可向哺乳動物(諸如人類)投與之治療劑必須藉由按照下列監管指南製備。此類政府監管之指南被稱作良好製造實務(Good Manufacturing Practice/GMP)。GMP指南概述活性治療劑之可接受的污染水平，諸如，例如，最終產品中之殘留溶劑之量。於一些實施例中，本文中所揭示之溶劑為適用於GMP設施且符合工業安全性問題之彼等。溶劑之分類於(例如)以下中定義：關於協調針對人類使用之醫藥之註冊的技術要求的國際會議(International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use/ICH), 「雜質：殘餘溶劑之指南(Impurities: Guidelines for Residual Solvents) Q3C(R6)」， (2016年10月)。
可將溶劑分成三類。1類溶劑係毒性且應避免。2類溶劑為在製造治療劑期間使用受限之溶劑。3類溶劑為具有低毒性效能且對人類健康具有較低風險之溶劑。3類溶劑之資料指示其於急性或短期研究中較少毒性且於遺傳毒性研究中陰性。
應避免之1類溶劑包括：苯、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、1,1-二氯乙烯及1,1,1-三氯乙烷。
2類溶劑之實例為：乙腈、氯苯、氯仿、枯烯、環己烷、1,2-二氯乙烯、二氯甲烷、1,2-二甲氧基乙烷、N,N-二甲基乙醯胺、N,N-二甲基甲醯胺、1,4-二噁烷、2-乙氧基乙醇、乙二醇、甲醯胺、己烷、甲醇、2-甲氧基乙醇、甲基丁基酮、甲基環己烷、甲基異丁基酮、N-甲基吡咯啶酮、硝基甲烷、吡啶、環丁碸、四氫呋喃、四氫萘、甲苯、1,1,2-三氯乙烯及二甲苯。
具有低毒性之3類溶劑包括：乙酸、丙酮、苯甲醚、1-丁醇、2-丁醇、乙酸丁酯、第三丁基甲基醚(MTBE)、二甲亞碸、乙醇、乙酸乙酯、乙醚、甲酸乙酯、甲酸、庚烷、乙酸異丁酯、乙酸異丙酯、乙酸甲酯、3-甲基-1-丁醇、甲基乙基酮、2-甲基-1-丙醇、戊烷、1-戊醇、1-丙醇、2-丙醇、乙酸丙酯及三乙胺。
活性醫藥成分(API)中之殘留溶劑源自API之製造。於一些情況下，溶劑未藉由實際製造技術完全移除。用於合成API之溶劑之適宜選擇可提高產率，或決定諸如結晶形式、純度及溶解度之特性。因此，溶劑為合成製程中之關鍵參數。
於一些實施例中，包含化合物1之組合物包含有機溶劑。於一些實施例中，包含化合物1之組合物包含殘留量之有機溶劑。於一些實施例中，包含化合物1之組合物包含殘留量之3類溶劑。於一些實施例中，該有機溶劑為3類溶劑。於一些實施例中，該3類溶劑係選自由以下組成之群：乙酸、丙酮、苯甲醚、1-丁醇、2-丁醇、乙酸丁酯、第三丁基甲基醚(MTBE)、二甲亞碸、乙醇、乙酸乙酯、乙醚、甲酸乙酯、甲酸、庚烷、乙酸異丁酯、乙酸異丙酯、乙酸甲酯、3-甲基-1-丁醇、甲基乙基酮、2-甲基-1-丙醇、戊烷、1-戊醇、1-丙醇、2-丙醇、乙酸丙酯及三乙胺。於一些實施例中，該3類溶劑係選自由丙酮、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、第三丁基甲基醚、庚烷、異丙醇及乙醇組成之群。
於一些實施例中，包含化合物1之組合物包含殘留量之2類溶劑。於一些實施例中，該有機溶劑為2類溶劑。於一些實施例中，該2類溶劑係選自由以下組成之群：乙腈、氯苯、氯仿、枯烯、環己烷、1,2-二氯乙烯、二氯甲烷、1,2-二甲氧基乙烷、N,N-二甲基乙醯胺、N,N-二甲基甲醯胺、1,4-二噁烷、2-乙氧基乙醇、乙二醇、甲醯胺、己烷、甲醇、2-甲氧基乙醇、甲基丁基酮、甲基環己烷、甲基異丁基酮、N-甲基吡咯啶酮(NMP)、硝基甲烷、吡啶、環丁碸、四氫呋喃、四氫萘、甲苯、1,1,2-三氯乙烯及二甲苯。於一些實施例中，該2類溶劑係選自由吡啶、NMP及N,N-二甲基乙醯胺組成之群。於一些實施例中，該2類溶劑為吡啶。於一些實施例中，該2類溶劑為NMP。於一些實施例中，該2類溶劑N,N-二甲基乙醯胺。
於一些實施例中，包含化合物1之組合物包含殘留量之溶劑，針對該溶劑未發現足夠毒理學資料。於一些實施例中，該有機溶劑為針對其未發現足夠毒理學資料之溶劑。 某些術語
除非另有指定，否則本文中所用之所有技術及科學術語具有與熟習主張標的從屬之技術者通常理解相同之含義。應瞭解，上述一般描述及下列詳細描述僅係示例性及解釋性且不限制所主張之任何標的。於本申請案中，除非另有明確指定，否則單數之使用包含複數。必須注意，如本說明書及隨附申請專利範圍中所用，除非上下文另有明確指定，否則單數形式「一(a/an)」及「該」包含複數個提及物。於本申請案中，除非另有指定，否則「或」之使用意指「及/或」。此外，術語「包含(including)」以及其他形式，諸如「包含(include/includes/included)」之使用係非限制性。術語「包括(comprising)」(及相關術語，諸如「包括(comprise/comprises)」或「具有」或「包含」)不意欲排除於其他某些實施例中，例如，本文中所述之物質、組合物、方法或製程或類似者之實施例可「由所述特徵組成」或「基本上由所述特徵組成」。當提及數字或數值範圍時，術語「約」意指所提及之數字或數值範圍為實驗可變性內(或統計實驗誤差內)之近似值，及因此數字或數值範圍可在指定數字或數值範圍之1%與15%之間變化。
本文中所用之節標題係僅出於組織目的且不應被解釋為限制所述標的。本申請案中所引用之所有文件或文件之部分，包括(但不限於)專利、專利申請案、文章、書籍、手冊及論文之全文係以引用的方式明確地併入本文中。
如本文中所用，關於調配物、組合物或成分之術語「可接受」或「醫藥上可接受」意指對正在被治療之受試者之一般健康不具有永久有害影響或不廢除化合物之生物活性或性質，且相對無毒。
如本文中所用，藉由投與特定化合物或醫藥組合物來「改善」特定疾病、病症或病狀之症狀係指嚴重度之任何減輕、發作延遲、進展減慢或持續時間縮短，無論是否永久或暫時，持久或短暫可歸因於化合物或組合物之投與或與之相關聯。
「生物可利用率」係指給藥之化合物1的遞送至正在研究之動物或人類之全身循環的百分比。當經靜脈內投與時，藥物之總暴露(AUC (0-∞))通常經定義為100%生物可利用(F%)。「口服生物可利用率」係指如與靜脈內注射相比，當醫藥組合物經口服用時，化合物1被吸收至全身循環的程度。
「血漿濃度」係指化合物1於受試者之血液之血漿組分中的濃度。應瞭解，由於關於代謝之可變性及/或與其他治療劑之可能相互作用，化合物1之血漿濃度可在受試者間顯著變化。根據本文中所揭示之一個實施例，化合物1之血漿濃度可在受試者間變化。同樣，諸如最大血漿濃度(C max)或達至最大血漿濃度之時間(T max)，或總血漿濃度時間曲線下面積(AUC (0-∞))之值可在受試者間變化。由於此可變性，構成化合物1之「治療上有效量」必要之量可在受試者間變化。
如本文中所用，術語「共同投與」或類似者意欲包含選定治療劑至單一患者之投與，及意欲包含治療方案，其中該等劑藉由相同或不同投與途徑或同時或在不同時間投與。
如本文中所用，術語「有效量」或「治療上有效量」係指正在投與之劑或化合物之足夠量，其將在一定程度上緩解正在治療之疾病或病狀之症狀中之一或多者。結果可為疾病之徵兆、症狀或原因之減少及/或減輕，或生物系統之任何其他所需更改。例如，用於治療用途之「有效量」為提供疾病症狀之臨床上顯著減少而無不當不良副作用所需之包含如本文中所揭示之化合物之組合物的量。於任何個別情況下，適宜「有效量」可使用諸如劑量遞增研究之技術測定。術語「治療上有效量」包括(例如)預防上有效量。本文中所揭示化合物之「有效量」為達成所需藥理學效應或治療改善而無不當不良副作用之有效量。應瞭解，「有效量」或「治療上有效量」可在受試者間變化，由於化合物1之代謝之變化、受試者之年齡、體重、一般狀況、正在治療之病狀、正在治療之病狀之嚴重度及處方醫生之判斷。僅舉例而言，治療上有效量可藉由劑量遞增臨床試驗測定。
術語「增強(enhance/enhancing)」意指在效能或持續時間方面增加或延長所需效應。舉例而言，「增強」治療劑之效應係指在疾病、病症或病狀之治療期間在效能或持續時間方面增加或延長治療劑之效應的能力。如本文中所用，「增強有效量」係指於治療疾病、病症或病狀中適當增強治療劑之效應之量。當用於患者中時，用於此用途之有效量將取決於疾病、病症或病狀之嚴重度及原因、先前療法、患者之健康狀態及對藥物之反應、及治療醫生之判斷。
如本文中所用，術語「預防上有效量」係指應用於患者之組合物之量，其將在一定程度上緩解正在治療之疾病、病狀或病症之症狀中之一或多者。於此等預防性應用中，此等量可取決於患者之健康狀態、體重及類似者。作為實例，吾人可藉由劑量遞增臨床試驗測定此等預防上有效量。
如本文中所用，術語「受試者」係指為治療、觀察或實驗之目標之動物。僅舉例而言，受試者可為(但不限於)哺乳動物，包括(但不限於)人類。
如本文中所用，術語「目標活性」係指能藉由選擇性調節劑調節之生物活性。某些示例性目標活性包括(但不限於)結合親和力、信號轉導、酶促活性、腫瘤生長、發炎或發炎相關過程、及與疾病或病狀相關聯之一或多種症狀之改善。
如本文中所用，術語「治療(treat/treating/treatment)」包括減輕、廢除或改善疾病或病狀症狀，預防另外症狀，改善或預防症狀之潛在代謝原因，抑制疾病或病狀(例如，阻止疾病或病狀之發展)、緩解疾病或病狀、引起疾病或病狀之衰退、緩解由疾病或病狀引起之狀況、或停止疾病或病狀之症狀。術語「治療(treat/treating/treatment)」包括(但不限於)預防性及/或治療性治療。
如本文中所用，IC 50係指特定測試化合物引起在特定反應之最大表現之50%處的劑量依賴性反應的劑量、濃度或量，該特定反應藉由特定測試化合物誘導、激發或增強。 醫藥組合物 / 調配物
醫藥組合物可以習知方式，使用促進活性化合物加工成可醫藥上使用之製劑之一或多種生理上可接受之載劑(包括賦形劑及助劑)調配。適當調配物取決於所選投與途徑。本文中所述之醫藥組合物之概述可見於(例如) Remington: The Science and Practice of Pharmacy，第19版(Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995)；Hoover, John E., Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975；Liberman, H.A.及Lachman, L.編輯， Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980；及 Pharmaceutical Dosage Fo rms and Drug DeliverySystems，第7版(Lippincott Williams & Wilkins1999)中，其全文係以引用的方式併入本文中。
如本文中所用，醫藥組合物係指(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮(化合物1)與其他化學組分，諸如載劑、穩定劑、稀釋劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑及/或賦形劑之混合物。醫藥組合物促進化合物向哺乳動物之投與。於實踐本文中所提供之治療方法或用途中，治療上有效量之化合物1係呈醫藥組合物向患有待治療之疾病、病症或病狀之哺乳動物投與。較佳地，該哺乳動物為人類。治療上有效量可取決於疾病之嚴重度、受試者之年齡及相對健康、所用化合物之效能及其他因素廣泛變化。化合物可單獨或與一或多種治療劑組合作為混合物之組分使用。
於一些實施例中，為醫藥組合物，其包含(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮(化合物1)及至少一種選自醫藥上可接受之載劑、稀釋劑及賦形劑之非活性成分。於一些實施例中，為醫藥組合物，其包含化合物1之結晶形式及至少一種選自醫藥上可接受之載劑、稀釋劑及賦形劑之非活性成分。於一些實施例中，為醫藥組合物，其包含化合物1之結晶形式形式C及至少一種選自醫藥上可接受之載劑、稀釋劑及賦形劑之非活性成分。於一些實施例中，為醫藥組合物，其包含化合物1之結晶形式形式G及至少一種選自醫藥上可接受之載劑、稀釋劑及賦形劑之非活性成分。於一些實施例中，為醫藥組合物，其包含化合物1之結晶形式形式B及至少一種選自醫藥上可接受之載劑、稀釋劑及賦形劑之非活性成分。於一些實施例中，為醫藥組合物，其包含化合物1之結晶形式形式F及至少一種選自醫藥上可接受之載劑、稀釋劑及賦形劑之非活性成分。於一些實施例中，為醫藥組合物，其包含化合物1之結晶形式形式H及至少一種選自醫藥上可接受之載劑、稀釋劑及賦形劑之非活性成分。於一些實施例中，為醫藥組合物，其包含化合物1之結晶形式形式E及至少一種選自醫藥上可接受之載劑、稀釋劑及賦形劑之非活性成分。
如本文中所用，術語「醫藥組合」意指自將超過一種活性成分混合或組合產生及包含活性成分之固定及非固定組合二者之產品。術語「固定組合」意指活性成分(例如，化合物1)及共劑均以單一實體或劑量之形式同時向患者投與。術語「非固定組合」意指活性成分(例如，化合物1)及共劑作為分開實體同時、合併或依序不具有特定幹預時間限制向患者投與，其中此投與提供兩種化合物於患者體內之有效水平。後者亦適用於混合療法，例如，三種或更多種活性成分之投與。
包含本文中所述化合物之醫藥組合物可以習知方式，諸如僅舉例而言藉助習知混合、溶解、造粒、製糖衣丸、研磨、乳化、封裝、包埋或壓縮製程製造。 劑型
本文中所述之醫藥組合物可經調配用於經由任何習知方式，包括(但不限於)口服、非經腸(例如，靜脈內、皮下或肌肉內)、頰、鼻內、直腸或經皮投與途徑向哺乳動物投與。如本文中所用，術語「受試者」或「個體」係用於意指動物，較佳地哺乳動物，包括人類或非人類。術語個體、患者及受試者可互換使用。
此外，本文中所述之醫藥組合物(其包含化合物1)可經調配成任何適宜劑型，包括(但不限於)固體口服劑型、可控釋放調配物、速熔調配物、泡騰調配物、錠劑、粉末、丸劑、膠囊、延遲釋放調配物、延長釋放調配物、脈動釋放調配物、多顆粒調配物、及混合立即釋放調配物及可控釋放調配物。
用於口服使用之醫藥製劑可藉由將一或多種固體賦形劑與本文中所述化合物中之一或多者混合，視情況將所得混合物研磨，及若所需，則於添加適宜助劑後，將顆粒之混合物加工，以獲得錠劑或糖衣丸核。適宜賦形劑包括(例如)填料，諸如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纖維素製劑，諸如，例如，玉米澱粉、小麥澱粉、水稻澱粉、馬鈴薯澱粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉；或其他，諸如：聚乙烯吡咯啶酮(PVP或聚維酮)或磷酸鈣。若所需，則可添加崩解劑，諸如交聯之交聯羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯啶酮、瓊脂、或藻酸或其鹽(諸如藻酸鈉)。
可口服使用之醫藥製劑包括由明膠製得之推入配合膠囊，以及由明膠及增塑劑(諸如甘油或山梨醇)製得之軟密封膠囊。推入配合膠囊可含有活性成分與填料(諸如乳糖)、黏合劑(諸如澱粉)及/或潤滑劑(諸如滑石或硬脂酸鎂)及視情況穩定劑混合。於軟膠囊中，可將活性化合物溶解或懸浮於適宜液體(諸如脂肪油、液體石蠟或液體聚乙二醇)中。此外，可添加穩定劑。用於口服投與之所有調配物應以適用於此投與之劑量。
於一些實施例中，本文中所揭示之固體劑型可呈錠劑(包括懸浮錠劑、速熔錠劑、咬崩解錠劑、快速崩解錠劑、泡騰錠劑或扁囊劑)、丸劑、粉末(包括無菌包裝粉末、可分配粉末或泡騰粉)、膠囊(包括軟或硬膠囊二者，例如，由動物源明膠或植物源HPMC製得之膠囊，或「撒膠囊」)、固體分散液、固體溶液、生物可侵蝕性劑型、可控釋放調配物、脈衝釋放劑型、多顆粒劑型、小球、顆粒或氣溶膠之形式。於其他實施例中，該醫藥調配物係呈粉末之形式。於仍其他實施例中，該醫藥調配物係呈錠劑，包括(但不限於)速熔錠劑之形式。另外，本文中所述之醫藥調配物可以單膠囊或以多膠囊劑型投與。於一些實施例中，該醫藥調配物係以兩個或三個或四個膠囊或錠劑投與。
於一些實施例中，固體劑型(例如，錠劑、泡騰錠劑及膠囊)係藉由將化合物1之粒子與一或多種醫藥賦形劑混合以形成散裝摻合組合物來製備。當提及此等散裝摻合組合物為均勻時，其意指化合物1之粒子在整個組合物中均勻分散使得該組合物可容易細分成等效單位劑型，諸如錠劑、丸劑及膠囊。個別單位劑量亦可包含膜包衣，其在口攝取後或在與稀釋劑接觸後崩解。此等調配物可藉由習知藥理學技術製造。
習知藥理學技術包括(例如)方法中之一者或組合：(1)乾混合，(2)直接壓縮，(3)研磨，(4)乾法或非水造粒，(5)濕法造粒，或(6)融合。參見，例如，Lachman等人， The Theory and Practice of Industrial Pharmacy(1986)。其他方法包括(例如)噴霧乾燥、盤式塗覆、熔融造粒、造粒、流化床噴霧乾燥或塗覆(例如，沃斯特(wurster)塗覆)、切向塗覆、頂部噴霧、製錠、擠出及類似者。
本文中所述之醫藥固體劑型可包含化合物1，及一或多種醫藥上可接受之添加劑，諸如相容性載劑、黏合劑、填充劑、懸浮劑、調味劑、甜味劑、崩解劑、分散劑、表面活性劑、潤滑劑、著色劑、稀釋劑、增溶劑、保濕劑、增塑劑、穩定劑、滲透增強劑、潤濕劑、消泡劑、抗氧化劑、防腐劑、或其一或多個組合。於仍其他態樣中，使用標準塗覆程序，諸如 Remington's Pharmaceutical Sciences，第20版(2000)中所述彼等，圍繞化合物1之調配物提供膜包衣。於一個實施例中，化合物1之粒子中之一些或所有經塗覆。於另一實施例中，化合物1之粒子中之一些或所有經微封裝。於仍另一實施例中，化合物1之粒子未經微封裝且未經塗覆。
用於本文中所述之固體劑型中之適宜載劑包括(但不限於)阿拉伯膠、明膠、膠體二氧化矽、甘油基磷酸鈣、乳酸鈣、 麥芽糖糊精、甘油、矽酸鎂、酪蛋白酸鈉、大豆卵磷脂、氯化鈉、磷酸三鈣、磷酸二鉀、硬脂醯基乳酸鈉、角叉膠、單酸甘油酯、二酸甘油酯、預凝膠澱粉、羥丙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素乙酸酯硬脂酸酯、蔗糖、微晶纖維素、乳糖、甘露醇及類似者。
用於本文中所述之固體劑型之適宜填充劑包括(但不限於)乳糖、碳酸鈣、磷酸鈣、磷酸氫鈣、硫酸鈣、微晶纖維素、纖維素粉末、右旋糖、葡萄糖結合劑(dextrate)、葡聚糖、澱粉、預凝膠澱粉、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基甲基纖維素酞酸酯、羥丙基甲基纖維素乙酸酯硬脂酸酯(HPMCAS)、蔗糖、木糖醇、乳糖醇、甘露醇、山梨醇、氯化鈉、聚乙二醇及類似者。
為了儘可能有效地自固體劑型基質釋放化合物1，於調配物中通常使用崩解劑，尤其當將劑型與黏合劑壓縮時。當水分被吸收至劑型中時，崩解劑藉由膨脹或毛細管行為幫助使劑型基質破裂。用於本文中所述之固體劑型之適宜崩解劑包括(但不限於)天然澱粉(諸如玉米澱粉或馬鈴薯澱粉)、預凝膠澱粉(諸如National 1551或Amijel ®)、或澱粉乙醇酸鈉(諸如Promogel ®或Explotab ®)、纖維素(諸如木產品、微晶纖維素(例如，Avicel ®、Avicel ®PH101、Avicel ®PH102、Avicel ®PH105、Elcema ®P100、Emcocel ®、Vivacel ®、Ming Tia ®及Solka-Floc ®)、甲基纖維素、交聯羧甲基纖維素或交聯纖維素(諸如交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol ®)、交聯羧甲基纖維素或交聯之交聯羧甲基纖維素 ))、交聯澱粉(諸如澱粉乙醇酸鈉)、交聯聚合物(諸如交聯聚維酮)、交聯聚乙烯吡咯啶酮、藻酸鹽(諸如藻酸或藻酸之鹽，諸如藻酸鈉)、黏土(諸如Veegum ®HV (矽酸鎂鋁))、膠(諸如瓊脂、瓜爾膠、槐豆、刺梧桐樹膠(Karaya)、果膠或黃蓍膠)、澱粉乙醇酸鈉、膨潤土、天然海綿、表面活性劑、樹脂(諸如陽離子交換樹脂)、柑橘渣、月桂基硫酸鈉、月桂基硫酸鈉與澱粉組合、及類似者。於本文中所提供之一些實施例中，該崩解劑係選自由以下組成之群：天然澱粉、預凝膠澱粉、澱粉鈉、甲基結晶纖維素、甲基纖維素、交聯羧甲基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯之羧甲基纖維素鈉、交聯之羧甲基纖維素、交聯之交聯羧甲基纖維素、交聯澱粉(諸如澱粉乙醇酸鈉)、交聯聚合物(交聯聚維酮)、交聯聚乙烯吡咯啶酮、藻酸鈉、黏土或膠。於本文中所提供之一些實施例中，該崩解劑為交聯羧甲基纖維素鈉。
黏合劑對固體口服劑型調配物賦予內聚性：針對粉末填充之膠囊調配物，其幫助可填充至軟或硬殼膠囊之塞形成及針對錠劑調配物，其確保錠劑於壓縮後仍完整且幫助確保在壓縮或填充步驟之前之摻合均勻性。適用於用作本文中所述固體劑型中之黏合劑之材料包括(但不限於)羧甲基纖維素、甲基纖維素(例如，Methocel ®)、羥丙基甲基纖維素(例如，Hypromellose USP Pharmacoat-603)、羥丙基甲基纖維素乙酸酯硬脂酸酯(Aqoate HS-LF及HS)、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素(例如，Klucel ®)、乙基纖維素(例如，Ethocel ®)、及微晶纖維素(例如，Avicel ®)、微晶右旋糖、直鏈澱粉、矽酸鎂鋁、多醣酸、膨潤土、明膠、聚乙烯吡咯啶酮/乙酸乙烯酯共聚物、交聯聚維酮、聚維酮、澱粉、預凝膠澱粉、黃蓍膠、糊精、糖(諸如蔗糖(例如，Dipac ®)、葡萄糖、右旋糖、糖蜜、甘露醇、山梨醇、木糖醇(例如，Xylitab ®)、乳糖)、天然或合成膠(諸如阿拉伯膠、黃蓍膠、茄替(ghatti)膠、isapol殼之黏液)、澱粉、聚乙烯吡咯啶酮(例如，Povidone ®CL、Kollidon ®CL、Polyplasdone ®XL-10及Povidone ®K-12)、落葉松阿拉伯半乳聚糖、Veegum ®、聚乙二醇、蠟、藻酸鈉及類似者。
一般而言，20至70%之黏合劑水平係用於粉末填充之明膠膠囊調配物中。錠劑調配物中之黏合劑使用水平變化，無論是否直接壓縮、濕法造粒、輥壓或自身可充當中度黏合劑之其他賦形劑(諸如填料)之使用。熟習此項技術之調配者可確定調配物之黏合劑水平，但是錠劑調配物中之至多70%之黏合劑使用水平係常見。
用於本文中所述之固體劑型中之適宜潤滑劑或助流劑包括(但不限於)硬脂酸、氫氧化鈣、滑石、玉米澱粉、硬脂醯基富馬酸鈉、鹼金屬及鹼土金屬鹽(諸如硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、硬脂酸鋅)、蠟、Stearowet ®、硼酸、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉、白胺酸、聚乙二醇或甲氧基聚乙二醇(諸如Carbowax™、PEG 4000、PEG 5000、PEG 6000)、丙二醇、油酸鈉、山崳酸甘油酯、棕櫚醯基硬脂酸甘油酯、苯甲酸甘油酯、月桂基硫酸鎂或鈉、及類似者。於本文中所提供之一些實施例中，該潤滑劑係選自由硬脂酸、氫氧化鈣、滑石、玉米澱粉、硬脂醯基富馬酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、硬脂酸鋅及蠟組成之群。於本文中所提供之一些實施例中，該潤滑劑為硬脂酸鎂。
用於本文中所述之固體劑型中之適宜稀釋劑包括(但不限於)糖(包括乳糖、蔗糖及右旋糖)、多醣(包括葡萄糖結合劑及麥芽糖糊精)、多元醇(包括甘露醇、木糖醇及山梨醇)、環糊精及類似者。於本文中所提供之一些實施例中，該稀釋劑係選自由以下組成之群：乳糖、蔗糖、右旋糖、葡萄糖結合劑、麥芽糖糊精、甘露醇、木糖醇、山梨醇、環糊精、磷酸鈣、硫酸鈣、澱粉、改性澱粉、微晶纖維素、微纖維素及滑石。於本文中所提供之一些實施例中，該稀釋劑為微晶纖維素。
術語「非水溶性稀釋劑」表示通常用於藥物之調配中之化合物，諸如磷酸鈣、硫酸鈣、澱粉、改性澱粉、微晶纖維素、微纖維素(例如，具有約0.45 g/cm 3之密度，例如，Avicel，粉末化纖維素)及滑石。
用於本文中所述之固體劑型中之適宜潤濕劑包括(例如)油酸、單硬脂酸甘油酯、單油酸脫水山梨糖醇酯、單月桂酸脫水山梨糖醇酯、油酸三乙醇胺、聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯、聚氧乙烯脫水山梨糖醇單月桂酸酯、季銨化合物(例如，Polyquat 10 ®)、油酸鈉、月桂基硫酸鈉、硬脂酸鎂、多庫酯鈉、三醋精、維生素E TPGS及類似者。
用於本文中所述之固體劑型中之適宜表面活性劑包括(例如)月桂基硫酸鈉、單油酸脫水山梨糖醇酯、聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯、聚山梨醇酯、泊洛沙姆(polaxomer)、膽汁鹽、單硬脂酸甘油酯、環氧乙烷及環氧丙烷之共聚物(例如，Pluronic ®(BASF))及類似者。於本文中所提供之一些實施例中，該表面活性劑係選自由月桂基硫酸鈉、單油酸脫水山梨糖醇酯、聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯、聚山梨醇酯、泊洛沙姆、膽汁鹽、單硬脂酸甘油酯、環氧乙烷及環氧丙烷之共聚物組成之群。於本文中所提供之一些實施例中，該表面活性劑為月桂基硫酸鈉。
用於本文中所述之固體劑型中之適宜懸浮劑包括(但不限於)聚乙烯吡咯啶酮(例如，聚乙烯吡咯啶酮K12、聚乙烯吡咯啶酮K17、聚乙烯吡咯啶酮K25或聚乙烯吡咯啶酮K30)、聚乙二醇(例如，該聚乙二醇可具有約300至約6000、或約3350至約4000、或約7000至約5400之分子量)、乙烯基吡咯啶酮/乙酸乙烯酯共聚物(S630)、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚山梨醇酯-80、羥乙基纖維素、藻酸鈉、膠(諸如，例如，黃蓍膠及阿拉伯膠)、瓜爾膠、黃原膠(包括黃原膠)、糖、纖維素(諸如，例如，羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素)、聚山梨醇酯-80、藻酸鈉、聚乙氧基化脫水山梨糖醇單月桂酸酯、聚維酮及類似者。
用於本文中所述之固體劑型中之適宜抗氧化劑包括(例如)丁基化羥基甲苯(BHT)、抗壞血酸鈉及生育酚。
應瞭解，在用於本文中所述之固體劑型中之添加劑之間存在相當大重疊。因此，以上所列之添加劑應視作僅示例性，且不限於可包含於本文中所述之固體劑型中之添加劑之類型。此等添加劑之量可藉由熟習此項技術者根據所需特定性質容易測定。
於其他實施例中，醫藥調配物之一或多個層經塑化。說明性地，增塑劑一般為高沸點固體或液體。可添加塗層組合物之約0.01重量%至約50重量% (w/w)之適宜增塑劑。增塑劑包括(但不限於)酞酸二乙酯、檸檬酸酯、聚乙二醇、甘油、乙醯化甘油酯、三醋精、聚丙二醇、聚乙二醇、檸檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、硬脂酸、硬脂醇、硬脂酸鹽及蓖麻油。
壓縮錠劑為藉由將上述調配物之散裝摻合物壓實而製備之固體劑型。於各種實施例中，經設計以於口中溶解之壓縮錠劑將包含一或多種調味劑。於其他實施例中，壓縮錠劑將包含圍繞最終壓縮錠劑之膜。於一些實施例中，膜包衣可提供化合物1自調配物之延遲釋放。於其他實施例中，膜包衣幫助患者順服性(例如，Opadry ®包衣或糖包衣)。包含Opadry ®之膜包衣通常範圍自錠劑重量之約1%至約3%。於其他實施例中，壓縮錠劑包含一或多種賦形劑。
膠囊可(例如)藉由將化合物1之調配物之散裝摻合物放入膠囊內部來製備。於一些實施例中，將調配物(非水性懸浮液及溶液)放入軟明膠膠囊中。於一些實施例中，將調配物(非水性懸浮液及溶液)放入硬殼明膠膠囊中。於其他實施例中，將調配物放入標準明膠膠囊或非明膠膠囊(諸如包含HPMC之膠囊)中。於其他實施例中，將調配物放入撒膠囊中，其中可整個吞下膠囊或可打開膠囊及在吃之前，將內容物撒在食物上。於一些實施例中，將治療劑量分成多個(例如，兩個、三個或四個)膠囊。於一些實施例中，調配物之完整劑量係以膠囊形式遞送。
於各種實施例中，將化合物1之粒子及一或多種賦形劑乾摻合及壓縮成具有足以提供醫藥組合物之硬度的團塊(諸如錠劑)，該醫藥組合物於口服投與後於小於約30分鐘、小於約35分鐘、小於約40分鐘、小於約45分鐘、小於約50分鐘、小於約55分鐘或小於約60分鐘內實質上崩解，從而釋放調配物至胃腸液。
於另一態樣中，劑型可包括微封裝調配物。於一些實施例中，一或多種其他相容性材料存在於微封裝材料中。示例性材料包括(但不限於) pH調節劑、侵蝕促進劑、消泡劑、抗氧化劑、調味劑、及載劑材料，諸如黏合劑、懸浮劑、崩解劑、填充劑、表面活性劑、增溶劑、穩定劑、潤滑劑、潤濕劑及稀釋劑。
可用於本文中所述之微封裝之材料包括與化合物1相容之材料，其將化合物1自其他非相容性賦形劑充分分離。與化合物1相容之材料為延遲化合物1之化合物於活體內釋放之彼等。
可用於延遲包含本文中所述化合物之調配物之釋放之示例性微封裝材料包括(但不限於)羥丙基纖維素醚(HPC) (諸如Klucel ®或Nisso HPC)、經低取代之羥丙基纖維素醚(L-HPC)、羥丙基甲基纖維素醚(HPMC) (諸如Seppifilm-LC、Pharmacoat ®、Metolose SR、Methocel ®-E、Opadry YS、PrimaFlo、Benecel MP824及Benecel MP843)、甲基纖維素聚合物(諸如 Methocel ®-A、羥丙基甲基纖維素乙酸酯硬脂酸酯Aqoat (HF-LS、HF-LG、HF-MS)及Metolose ®)、乙基纖維素(EC)及其混合物(諸如E461、Ethocel ®、Aqualon ®-EC、Surelease ®)、聚乙烯醇(PVA) (諸如Opadry AMB)、羥乙基纖維素(諸如Natrosol ®)、羧甲基纖維素及羧甲基纖維素(CMC)之鹽(諸如Aqualon ®-CMC)、聚乙烯醇及聚乙二醇共聚物(諸如Kollicoat IR ®)、單酸甘油酯(Myverol)、三酸甘油酯(KLX)、聚乙二醇、改性食物澱粉、丙烯酸聚合物及丙烯酸聚合物與纖維素醚之混合物(諸如Eudragit ®EPO、Eudragit ®L30D-55、Eudragit ®FS 30D、Eudragit ®L100-55、Eudragit ®L100、Eudragit ®S100、Eudragit ®RD100、Eudragit ®E100、Eudragit ®L12.5、Eudragit ®S12.5、Eudragit ®NE30D及Eudragit ®NE 40D)、乙酸酞酸纖維素、Sepifilm (諸如HPMC及硬脂酸之混合物)、環糊精及此等材料之混合物。
於仍其他實施例中，將增塑劑，諸如聚乙二醇(例如，PEG 300、PEG 400、PEG 600、PEG 1450、PEG 3350及PEG 800)、硬脂酸、丙二醇、油酸及三醋精併入微封裝材料中。於其他實施例中，可用於延遲醫藥組合物之釋放之微封裝材料係來自USP或National Formulary (NF)。於又其他實施例中，該微封裝材料為Klucel。於仍其他實施例中，該微封裝材料為美多秀(methocel)。
微封裝化合物1可藉由若干方法調配，其之說明性實例包括(例如)噴霧乾燥製程、旋轉盤溶劑製程、熱熔製程、噴霧冷卻方法、流化床、靜電沉積、離心擠出、旋轉懸浮分離、在液體-氣體或固體-氣體介面處聚合、壓力擠出、或噴霧溶劑萃取浴。除了此等，亦可使用若干化學技術，例如，複合凝聚、溶劑蒸發、聚合物-聚合物不相容性、液體介質中之介面聚合、原位聚合、液體中乾燥、及於液體介質中脫溶劑。此外，亦可使用其他方法，諸如輥壓、擠出/滾圓、凝聚、或奈米粒子塗層。
於一個實施例中，化合物1之粒子經微封裝，之後經調配成以上形式中之一者。於仍另一實施例中，一些或大多數粒子經塗覆，之後藉由使用標準塗覆程序，諸如 Remington's Pharmaceutical Sciences，第20版(2000)中所述彼等進一步調配。
於其他實施例中，化合物1之固體劑量調配物係利用一或多個層塑化(塗覆)。說明地，增塑劑一般為高沸點固體或液體。可添加塗層組合物之約0.01重量%至約50重量% (w/w)之適宜增塑劑。增塑劑包括(但不限於)酞酸二乙酯、檸檬酸酯、聚乙二醇、甘油、乙醯化甘油酯、三醋精、聚丙二醇、聚乙二醇、檸檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、硬脂酸、硬脂醇、硬脂酸鹽及蓖麻油。
於其他實施例中，包含具有化合物1之調配物之粉末可經調配以包含一或多種醫藥賦形劑及香料。此粉末可(例如)藉由將調配物及視情況可選的醫藥賦形劑混合以形成散裝摻合物組合物來製備。另外實施例亦包含懸浮劑及/或潤濕劑。將此散裝摻合物均勻細分成單位劑量包裝或多劑量包裝單位。
於仍其他實施例中，亦根據本發明製備泡騰粉。已使用泡騰鹽以將藥物分散於水中用於口服投與。泡騰鹽為呈乾混合物之含有藥劑之顆粒或粗糙粉末，通常包含碳酸氫鈉、檸檬酸及/或酒石酸。當將本文中所述組合物之鹽添加至水中時，酸及鹼反應以釋放二氧化碳氣體，從而引起「泡騰」。泡騰鹽之實例包括(例如)下列成分：碳酸氫鈉或碳酸氫鈉及碳酸鈉之混合物、檸檬酸及/或酒石酸。可使用導致二氧化碳之釋放之任何酸-鹼組合代替碳酸氫鈉及檸檬酸及酒石酸之組合，只要該等成分適用於醫藥用途且導致約6.0或更高之pH。
於一些實施例中，本文中所述之固體劑型可經調配成腸包衣延遲釋放口服劑型，即，呈如本文中所述之醫藥組合物之口服劑型，其利用腸包衣影響於胃腸道之小腸中之釋放。腸包衣劑型可為壓縮或模製或擠出錠劑/含活性成分及/或其他組合物組分之顆粒、粉末、小球、珠或粒子(其自身經包衣或未經包衣)之模具(經包衣或未經包衣)。腸包衣口服劑型亦可為含有固體載劑或組合物之小球、珠或顆粒(其自身經包衣或未經包衣)之膠囊(經包衣或未經包衣)。
如本文中所用，術語「延遲釋放」係指遞送使得釋放可在腸道中之一些通常可預測位置處實現，更遠為若不存在延遲釋放更改，則已實現。於一些實施例中，用於延遲釋放之方法為塗層。應將任何塗層施覆至足夠厚度使得整個塗層於胃腸液中在低於約5之pH下不溶解，但是在約5及以上之pH下溶解。期望展示pH依賴性溶解度特性之任何陰離子聚合物可用作本文中所述方法及組合物中之腸包衣以達成遞送至下胃腸道。於一些實施例中，本文中所述聚合物為陰離子羧酸聚合物。於其他實施例中，聚合物及其相容性混合物，及其性質中之一些包括(但不限於)：
蟲膠，亦稱作純化紫膠，獲自昆蟲之樹脂分泌物之精製產品。此塗層於pH ＞7之介質中溶解；
丙烯酸聚合物。丙烯酸聚合物之性能(主要其於生物流體中之溶解度)可基於取代之程度及類型變化。適宜丙烯酸聚合物之實例包括甲基丙烯酸共聚物及甲基丙烯酸銨共聚物。Eudragit系列E、L、S、RL、RS及NE (Rohm Pharma)係以溶解於有機溶劑中、水性分散液或乾粉末可得。Eudragit系列RL、NE及RS於胃腸道中不可溶，但是可滲透且主要用於結腸靶向。Eudragit系列E於胃中溶解。Eudragit系列L、L-30D及S於胃中不可溶且於腸中溶解；
纖維素衍生物。適宜纖維素衍生物之實例為乙基纖維素；及纖維素之部分乙酸酯與酞酸酐之反應混合物。性能可基於取代之程度及類型變化。乙酸酞酸纖維素(CAP)於pH ＞6中溶解。Aquateric (FMC)為水基體系及為噴霧乾燥之CAP psuedolatex，具有粒子＜1 μm。Aquateric中之其他組分可包括普朗尼克(pluronic)、吐溫(Tween)及乙醯基化單酸甘油酯。其他適宜纖維素衍生物包括：乙酸偏苯三酸纖維素(Eastman)、甲基纖維素(Pharmacoat, Methocel)、羥丙基甲基纖維素酞酸酯(HPMCP)、羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯(HPMCS)、及羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯(例如，AQOAT (Shin Etsu))。性能可基於取代之程度及類型變化。例如，HPMCP，諸如HP-50、HP-55、HP-55S或HP-55F等級係適宜。性能可基於取代之程度及類型變化。例如，羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯之適宜等級包括(但不限於) AS-LG (LF) (其在pH 5下溶解)、AS-MG (MF) (其在pH 5.5下溶解)、及AS-HG (HF) (其在更高pH下溶解)。此等聚合物係呈顆粒或呈細粉末提供用於水性分散液；聚乙酸乙烯酯酞酸酯(PVAP)。PVAP於pH ＞5中溶解，且其對水蒸氣及胃液滲透性小得多。
於一些實施例中，塗層可及通常的確含有增塑劑及可能其他塗層賦形劑，諸如著色劑、滑石及/或硬脂酸鎂。適宜增塑劑包括檸檬酸三乙酯(Citroflex 2)、三醋精(三乙酸甘油酯)、乙醯基檸檬酸三乙酯(Citroflec A2)、Carbowax 400 (聚乙二醇400)、酞酸二乙酯、檸檬酸三丁酯、乙醯基化單酸甘油酯、甘油、脂肪酸酯、丙二醇及酞酸二丁酯。特定言之，陰離子羧酸丙烯酸聚合物通常將含有10至25重量%增塑劑，尤其酞酸二丁酯、聚乙二醇、檸檬酸三乙酯及三醋精。採用習知塗覆技術(諸如噴塗或盤塗)以施覆塗層。塗層厚度必須足夠以確保口服劑型保持完整直至到達腸道中之局部遞送之所需部位。
除了增塑劑外，可將著色劑、防黏劑、表面活性劑、消泡劑、潤滑劑(例如，巴西棕櫚蠟或PEG)添加至塗層中以溶解或分散塗層材料，及改善塗層性能及經塗覆產品。
於其他實施例中，本文中所述之調配物(其包含化合物1)係使用脈衝劑型遞送。脈衝劑型能在可控滯後時間後之預定時間點或在特定部位提供一或多個立即釋放脈衝。可使用其他類型之可控釋放系統。此等遞送系統之實例包括(例如)聚合物基系統，諸如聚乳酸及聚乙醇酸、聚酸酐及聚己內酯；多孔基質，為脂質(包括固醇)之非聚合物基系統，諸如膽固醇、膽固醇酯及脂肪酸，或中性脂肪，諸如單酸甘油酯、二酸甘油酯及三酸甘油酯；水凝膠釋放系統；矽橡膠系統；肽基系統；蠟塗層、生物可侵蝕性劑型、使用習知黏合劑之壓縮錠劑及類似者。參見，例如，Liberman等人， Pharmaceutical Dosage Forms，第2版，第1卷，第209至214頁(1990)；Singh等人， Encyclopedia of Pharmaceutical Technology，第2版，第751至753頁(2002)；美國專利第4,327,725號、第4,624,848號、第4,968,509號、第5,461,140號、第5,456,923號、第5,516,527號、第5,622,721號、第5,686,105號、第5,700,410號、第5,977,175號、第6,465,014號及第6,932,983號，其各者係以引用的方式明確地併入。
於一些實施例中，提供醫藥調配物，其包含化合物1之粒子及至少一種分散劑或懸浮劑用於向受試者口服投與。調配物可為用於懸浮之粉末及/或顆粒，在與水混合後，獲得實質上均勻懸浮液。
應瞭解，在用於本文中所述之水性分散液或懸浮液中之以上所列之添加劑之間存在重疊，因為給定添加劑通常藉由領域中之不同參與者不同分類，或通常用於若干不同功能中之任一者。因此，以上所列添加劑應視作僅示例性，且不限制可包含於本文中所述調配物中之添加劑之類型。此等添加劑之量可由熟習此項技術者根據所需特定性質容易確定。 方法
於一些實施例中，為一種治療高尿酸血症或痛風之方法，其包括向有需要個體投與治療上有效量之本文中所述之化合物1之結晶形式。於一些實施例中，為一種治療高尿酸血症之方法，其包括向有需要個體投與治療上有效量之本文中所述之化合物1之結晶形式。於一些實施例中，為一種治療痛風之方法，其包括向有需要個體投與治療上有效量之本文中所述之化合物1之結晶形式。於一些實施例中，為一種治療高尿酸血症或痛風之方法，其包括向有需要個體投與治療上有效量之本文中所述之結晶化合物1形式C。於一些實施例中，為一種治療高尿酸血症之方法，其包括向有需要個體投與治療上有效量之本文中所述之結晶化合物1形式C。於一些實施例中，為一種治療痛風之方法，其包括向有需要個體投與治療上有效量之本文中所述之結晶化合物1形式C。於一些實施例中，為一種治療高尿酸血症或痛風之方法，其包括向有需要個體投與治療上有效量之本文中所述之結晶化合物1形式G。於一些實施例中，為一種治療高尿酸血症之方法，其包括向有需要個體投與治療上有效量之本文中所述之結晶化合物1形式G。於一些實施例中，為一種治療痛風之方法，其包括向有需要個體投與治療上有效量之本文中所述之結晶化合物1形式G。於一些實施例中，為一種治療高尿酸血症或痛風之方法，其包括向有需要個體投與治療上有效量之本文中所述之結晶化合物1形式B。於一些實施例中，為一種治療高尿酸血症之方法，其包括向有需要個體投與治療上有效量之本文中所述之結晶化合物1形式B。於一些實施例中，為一種治療痛風之方法，其包括向有需要個體投與治療上有效量之本文中所述之結晶化合物1形式B。於一些實施例中，為一種治療高尿酸血症或痛風之方法，其包括向有需要個體投與治療上有效量之本文中所述之結晶化合物1形式F。於一些實施例中，為一種治療高尿酸血症之方法，其包括向有需要個體投與治療上有效量之本文中所述之結晶化合物1形式F。於一些實施例中，為一種治療痛風之方法，其包括向有需要個體投與治療上有效量之本文中所述之結晶化合物1形式F。於一些實施例中，為一種治療高尿酸血症或痛風之方法，其包括向有需要個體投與治療上有效量之本文中所述之結晶化合物1形式H。於一些實施例中，為一種治療高尿酸血症之方法，其包括向有需要個體投與治療上有效量之本文中所述之結晶化合物1形式H。於一些實施例中，為一種治療痛風之方法，其包括向有需要個體投與治療上有效量之本文中所述之結晶化合物1形式H。於一些實施例中，為一種治療高尿酸血症或痛風之方法，其包括向有需要個體投與治療上有效量之本文中所述之結晶化合物1形式E。於一些實施例中，為一種治療高尿酸血症之方法，其包括向有需要個體投與治療上有效量之本文中所述之結晶化合物1形式E。於一些實施例中，為一種治療痛風之方法，其包括向有需要個體投與治療上有效量之本文中所述之結晶化合物1形式E。 給藥方法及治療方案
於一些實施例中，結晶化合物1係用於製備用於治療將自降低血清尿酸(sUA)受益之疾病或病狀之藥劑。此外，治療需要此治療之個體之本文中所述之疾病或病狀中之任一者的方法涉及向該個體投與治療上有效量之含有結晶化合物1或其醫藥上可接受之溶劑合物之醫藥組合物。
於一些實施例中，投與含有結晶化合物1之組合物用於預防性、治療性或維持治療。於一些實施例中，投與含有化合物1之組合物用於治療性應用。於一些實施例中，投與含有化合物1之組合物用於預防性應用。
於治療性應用中，以足以治癒或至少部分抑制疾病或病狀之症狀之量向已患有疾病或病狀之患者投與組合物。用於此用途之有效量將取決於疾病或病狀之嚴重度及過程、先前療法、患者之健康狀態、體重、及對藥物之反應、及治療醫生之判斷。
於預防性應用中，向疑似或原本有特定疾病、病症或病狀之風險之患者投與含有本文中所述化合物之組合物。此量經定義為「預防上有效量或劑量」。於此用途中，精確量亦取決於患者之健康狀態、體重及類似者。當用於患者中時，用於此用途之有效量將取決於疾病、病症或病狀之嚴重度及過程、先前療法、患者之健康狀態及對藥物之反應、及治療醫生之判斷。
於一些實施例中，結晶化合物1係每日投與。於一些實施例中，結晶化合物1係每隔一天投與。
於一些實施例中，結晶化合物1係每天一次投與。於一些實施例中，結晶化合物1係每天兩次投與。於一些實施例中，結晶化合物1係每天三次投與。於一些實施例中，結晶化合物1係每天四次投與。
於其中患者之病狀不改善之情況下，在醫生之裁量後，化合物之投與可經長期投與，即，持續延長之時間段，包含整個患者之生命之持續時間，以改善或以其他方式控制或限制患者之疾病或病狀之症狀。
一旦患者之病狀之改善發生，就投與維持劑量(若必要)。隨後，可減少投與之劑量或頻率或二者，作為症狀之函數，至改善之疾病、病症或病狀保留之程度。然而，患者可在症狀之任何復發後需要基於長期之間歇治療。
將對應於此量之給定劑之量將取決於諸如特定化合物、疾病或病狀及其嚴重度、需要治療之受試者或宿主之身份(例如，體重)之因素變化，但是然而可以此領域中識別之方式根據圍繞病例之特定情況，包括(例如)正在投與之特定劑、投與途徑、正在治療之病狀及正在治療之受試者或宿主確定。然而，一般而言，針對成人治療採用之劑量通常將於約0.02至約5000 mg/天之範圍內，於一些實施例中，約1至約1500 mg/天。所需劑量可方便地以單劑量或以同時(或歷時短時間段)或以適宜間隔投與之分開劑量(例如，以每天兩個、三個、四個或更多個子劑量)呈現。
本文中所述之醫藥組合物可呈適用於精確劑量之單投與之單位劑型。於單位劑型中，調配物經分成含有適宜數量之一或多種化合物之單位劑量。單位劑量可呈含有離散數量之調配物之包裝之形式。非限制性實例為經包裝錠劑或膠囊、及小瓶或安瓿中之粉末。水性懸浮液組合物可包裝於單劑量非可重新蓋緊容器中。或者，可使用多劑量可重新蓋緊容器，於該情況下，通常於組合物中包含防腐劑。僅舉例而言，用於非經腸注射之調配物可以單位劑型(其包括(但不限於)安瓿)，或於多劑量容器(其中添加防腐劑)中提供。
適用於本文中所述化合物之每日劑量為約0.01 mg/kg至約20 mg/kg。於一個實施例中，每日劑量為約0.1 mg/kg至約10 mg/kg。於較大哺乳動物(包括但不限於人類)中之指定每日劑量係於約0.5 mg至約1000 mg之範圍內，以單劑量或以分開劑量(包括但不限於一天多達四次)或以延長釋放形式方便地投與。用於口服投與之適宜單位劑型包含約1至約500 mg活性成分。於一個實施例中，單位劑量為約1 mg、約5 mg、約10 mg、約20 mg、約50 mg、約100 mg、約200 mg、約250 mg、約400 mg、或約500 mg。上述範圍僅係建議性的，因為關於個別治療方案之變數量大，且經常顯著偏離此等建議值。此等劑量可取決於許多變數來更改，而不限於所用化合物之活性、待治療之疾病或病狀、投與模式、個別受試者之需求、所治療之疾病或病狀之嚴重度、及執業醫師之判斷。
此等治療方案之毒性及治療功效可藉由於細胞培養物或實驗動物中之標準醫藥程序，包括(但不限於) LD 50(群體之50%致死劑量)及ED 50(於50%之群體中治療有效的劑量)之測定來確定。在毒性與治療效應之間之劑量比率為治療指數及可將其表示為LD 50與ED 50之間之比率。獲自細胞培養物分析及動物研究之資料可用於調配用於人類之劑量範圍。此等化合物之劑量較佳地位於包含具有最低毒性之ED 50之循環濃度之範圍內。劑量可取決於所採用之劑型及所利用之投與途徑而於此範圍內變化。 組合治療
本文中所述之化合物1及其組合物亦可與針對其對於待治療之病狀之治療價值選擇之其他治療劑組合使用。一般而言，於採用組合療法之實施例中，本文中所述之組合物及其他劑不必於相同醫藥組合物中投與，及可必須藉由不同途徑投與，因為不同物理及化學特性。於相同醫藥組合物中確定投與模式及投與之可取性(在可能的情況下)是在臨床醫生之知識內熟知。開始投與可根據領域中識別之建立協定進行，及然後，基於觀察到之效應，可藉由臨床醫生修改劑量、投與模式及投與次數。
於某些實例中，投與本文中所述之結晶化合物1與另一治療劑組合可係適宜的。僅舉例而言，若藉由患者在接受本文中化合物中之一者(諸如結晶化合物1)後經歷之副作用中的一者為噁心，則投與抗噁心劑與初始治療劑組合可係適宜。或，僅舉例而言，本文中所述化合物中之一者之治療效應可藉由投與佐劑增強(即，佐劑自身可最小治療效應，但是與另一治療劑組合，對患者之總體治療效應增強)。或，僅舉例而言，由患者所經歷之效益可藉由投與本文中所述化合物中之一者與亦具有治療效益之另一治療劑(其亦包含治療方案)來增加。於任何情況下，不管正在治療之疾病、病症或病狀，藉由患者經歷之總體效益可簡單為兩種治療劑之加合或患者可經歷協同效益。
於一些實施例中，結晶化合物1係與黃嘌呤氧化酶抑制劑組合投與。於一些實施例中，結晶化合物1係與黃嘌呤氧化酶抑制劑組合投與，其中該黃嘌呤氧化酶抑制劑為異嘌呤醇、氧嘌呤醇、非布司他、托匹司他或肌醇。於一些實施例中，結晶化合物1係與黃嘌呤氧化酶抑制劑組合投與，其中該黃嘌呤氧化酶抑制劑為異嘌呤醇。於一些實施例中，結晶化合物1係與黃嘌呤氧化酶抑制劑組合投與，其中該黃嘌呤氧化酶抑制劑為氧嘌呤醇。於一些實施例中，結晶化合物1係與黃嘌呤氧化酶抑制劑組合投與，其中該黃嘌呤氧化酶抑制劑為非布司他。於一些實施例中，結晶化合物1係與黃嘌呤氧化酶抑制劑組合投與，其中該黃嘌呤氧化酶抑制劑為托匹司他。於一些實施例中，結晶化合物1係與黃嘌呤氧化酶抑制劑組合投與，其中該黃嘌呤氧化酶抑制劑為肌醇。
於一些實施例中，結晶化合物1及黃嘌呤氧化酶抑制劑係以單一劑型組合投與。於一些實施例中，結晶化合物1及黃嘌呤氧化酶抑制劑係以分開劑型組合投與。
於一些實施例中，結晶化合物1係與SGLT2抑制劑組合投與。於一些實施例中，結晶化合物1係與SGLT2抑制劑組合投與，其中該SGLT2抑制劑為卡格列淨、達格列淨、恩格列淨、恩格列淨/利拉利汀、恩格列淨/甲福明或達格列淨/甲福明。於一些實施例中，結晶化合物1係與SGLT2抑制劑組合投與，其中該SGLT2抑制劑為卡格列淨。於一些實施例中，結晶化合物1係與SGLT2抑制劑組合投與，其中該SGLT2抑制劑為達格列淨。於一些實施例中，結晶化合物1係與SGLT2抑制劑組合投與，其中該SGLT2抑制劑為恩格列淨。於一些實施例中，結晶化合物1係與SGLT2抑制劑組合投與，其中該SGLT2抑制劑為恩格列淨/利拉利汀。於一些實施例中，結晶化合物1係與SGLT2抑制劑組合投與，其中該SGLT2抑制劑為恩格列淨/甲福明。於一些實施例中，結晶化合物1係與SGLT2抑制劑組合投與，其中該SGLT2抑制劑為達格列淨/甲福明。
於一些實施例中，結晶化合物1及SGLT2抑制劑係以單一劑型組合投與。於一些實施例中，結晶化合物1及SGLT2抑制劑係以分開劑型組合投與。
於一些實施例中，結晶化合物1係與黃嘌呤氧化酶抑制劑及SGLT2抑制劑組合投與。於一些實施例中，結晶化合物1係與黃嘌呤氧化酶抑制劑及SGLT2抑制劑組合投與，其中該黃嘌呤氧化酶抑制劑為異嘌呤醇、氧嘌呤醇、非布司他、托匹司他或肌醇，及該SGLT2抑制劑為卡格列淨、達格列淨、恩格列淨、恩格列淨/利拉利汀、恩格列淨/甲福明或達格列淨/甲福明。
於一些實施例中，結晶化合物1、黃嘌呤氧化酶抑制劑及SGLT2抑制劑係以單一劑型組合投與。於一些實施例中，結晶化合物1、黃嘌呤氧化酶抑制劑及SGLT2抑制劑係以分開劑型組合投與。
所用化合物之特定選擇將取決於主治醫師之診斷及其對患者之病狀及適宜治療協定之判斷。化合物可同時(例如，同時、基本上同時或於相同治療協定內)或依序投與，取決於疾病、病症或病狀之性質、患者之狀況及所用化合物之實際選擇。投與順序及各治療劑在治療協定期間之投與之重複次數的確定於評價正在治療之疾病及患者之狀況後於醫生之知識內熟知。
當藥物用於治療組合中時，治療上有效劑量可變化。實驗測定藥物及用於組合治療方案之其他劑之治療上有效劑量之方法述於文獻中。例如，節拍式給藥(即，提供更頻繁更低劑量以最小化毒性副作用)之使用已於文獻中廣泛描述。組合治療進一步包括週期性治療，其在各種時間開始及停止以幫助患者之臨床管理。
針對本文中所述之組合療法，經共同投與之化合物之劑量當然將取決於所採用之共藥物之類型、所採用之特定藥物、正在治療之疾病或病狀等等變化。此外，當與一或多種生物活性劑共同投與時，本文中所提供之化合物可與該(等)生物活性劑同時或依序投與。若依序投與，則主治醫師將決定投與蛋白質與該(等)生物活性劑之適宜順序。
於任何情況下，多種治療劑(其中之一者為本文中所述之結晶化合物1)可以任何順序或甚至同時投與。若同時，則多種治療劑可以單一統一形式或以多種形式(僅舉例而言，呈單丸劑或呈兩個分開丸劑)提供。治療劑中之一者可以多劑量提供，或均可以多劑量提供。若不同時，則多劑量之間之時間可自超過0週至小於4週變化。此外，組合方法、組合物及調配物不限於使用僅兩種劑；亦設想多種治療組合之使用。
治療、預防或改善尋求緩解之該(等)病狀之劑量方案可根據各種因素修改。此等因素包括受試者患有之病症或病狀，以及受試者之年齡、體重、性別、飲食及醫學狀況。因此，實際上採用之劑量方案可廣泛變化及因此可偏離本文中闡述之劑量方案。
組成本文中所揭示之組合療法之醫藥劑可為組合劑型或呈意欲實質上同時投與之分開劑型。組成組合療法之醫藥劑亦可經依序投與，其中任一治療化合物藉由要求兩步投與之方案投與。兩步投與方案可要求活性劑之依序投與或分開活性劑之間隔投與。在多個投與步驟之間之時間週期範圍可自幾分鐘至若干小時，取決於各醫藥劑之性質，諸如醫藥劑之效能、溶解度、生物可利用率、血漿半衰期及動力學特性。目標分子濃度之生理節奏變化亦可決定最佳劑量間隔。
此外，本文中所述化合物亦可與可對患者提供附加或協同效益之程序組合使用。僅舉例而言，期望患者發現本文中所述方法中之治療性及/或預防性效益，其中將本文中所揭示之化合物之醫藥組合物及/或與其他治療劑之組合與遺傳測試組合以測定個體是否為與某些疾病或病狀相關之突變基因之載體。
本文中所述化合物及組合療法可在疾病或病狀之發生之前、期間或之後投與，及投與含有化合物之組合物之時間可變化。因此，例如，化合物可用作預防劑及可向具有發展病狀或疾病之傾向之受試者連續投與以預防疾病或病狀之發生。初始投與可經由任何實際途徑，諸如，例如，靜脈內注射、彈丸注射、歷時約5分鐘至約5小時之輸注、丸劑、膠囊、透皮貼片、頰遞送及類似者或其組合。一旦於檢測或懷疑疾病或病狀之發作後可行，就較佳地投與化合物，及持續治療疾病或病狀所需之時間長度。治療長度可針對各受試者變化，及長度可使用指定標準測定。 套組 / 製品
針對於本文中所述用途之治療方法中之使用，本文中亦描述套組及製品。此等套組包含載體、包裝或經隔室以接收一或多個容器(諸如小瓶、管及類似者)之容器，該(等)容器各包含待用於本文中所述方法中之分開元件中之一者。適宜容器包括(例如)瓶、小瓶、注射器及試管。於一個實施例中，容器係自各種材料(諸如玻璃或塑膠)形成。
本文中所提供之製品含有包裝材料。用於包裝醫藥產品之包裝材料包括(例如)美國專利第5,323,907號。醫藥包裝材料之實例包括(但不限於)泡殼包裝、瓶、管、袋、容器及適用於選定調配物及意欲投與模式及治療之任何包裝材料。
於一些實施例中，本文中所述化合物或組合物於可含有一或多個含有活性成分之單位劑型之包裝或分配器裝置中呈現。本文中所述化合物或組合物係單獨包裝，或與另一化合物或另一成分或添加劑包裝。於一些實施例中，該包裝含有填充有醫藥組合物之成分中之一或多者之一或多個容器。於一些實施例中，該包裝包含金屬或塑膠箔，諸如泡殼包裝。於一些實施例中，該包裝或分配器裝置伴隨投與說明書，諸如投與用於治療贅生性疾病之化合物或組合物之說明書。於一些實施例中，該包裝或分配器伴隨與容器相關聯之以由監管醫藥之製造、使用或銷售之政府機構規定之形式的通知，該通知反映由該機構批准用於人類或獸醫投與之藥物形式。於一些實施例中，此通知(例如)為由美國食品及藥物管理(U.S. Food and Drug Administration)針對處方藥物批准之標籤，或批准之產品插入物。於一些實施例中，製備以相容醫藥載劑調配之包含本文中所述化合物之組合物，放入適宜容器中，及標記用於治療指定病狀。
例如，該(等)容器包含結晶化合物1，視情況呈組合物或與如本文中所揭示之另一劑組合。此等套組視情況包含與其於本文中所述方法中之用途相關之識別描述或標籤或說明書。
套組通常包含列出內容物之標籤及/或使用說明書，及具有使用說明書之包裝插入物。通常亦包含一組說明書。
於一個實施例中，標籤在容器上或與容器相關聯。於一個實施例中，當形成標籤之字母、數字或其他特徵經附接、模製或蝕刻至容器自身中時，標籤在容器上；當其於亦固持容器之容器或載體內呈現(例如，作為包裝插入物)時，標籤係與容器相關聯。於一個實施例中，標籤係用於指示內容物待用於特定治療性應用。標籤亦指示內容物之使用方向，諸如於本文中所述方法中。
於某些實施例中，醫藥組合物於含有一或多個含有本文中所提供之化合物之單位劑型之包裝或分配器裝置中呈現。該包裝(例如)含有金屬或塑膠箔，諸如泡殼包裝。於一個實施例中，該包裝或分配器裝置伴隨投與說明書。於一個實施例中，該包裝或分配器亦伴隨與容器相關聯之以由監管醫藥之製造、使用或銷售之政府機構規定之形式的通知，該通知反映由該機構批准用於人類或獸醫投與之藥物形式。此通知(例如)為由美國食品及藥物管理針對處方藥物批准之標籤，或批准之產品插入物。於一個實施例中，亦製備以相容醫藥載劑調配之含有本文中所提供之化合物之組合物，放入適宜容器中，及標記用於治療指定病狀。 實例 縮略語之列表
如整篇本發明之描述中所用，除非另有指定，否則下列縮略語應理解為具有下列含義： ACN或MeCN            乙腈 Bn                           苄基 BOC或Boc               胺基甲酸第三丁酯 t‑Bu                        第三丁基 Cy                           環己基 DCE                        二氯乙烷(ClCH 2CH 2Cl) DCM                       二氯甲烷(CH 2Cl 2) DIPEA或DIEA          二異丙基乙胺 DMAP                     4‑( N,N‑二甲胺基)吡啶 DMF                       二甲基甲醯胺 DMA N,N‑二甲基乙醯胺 DMSO                     二甲亞碸 eq或equiv                當量 Et                           乙基 Et 2O                        乙醚 EtOH                       乙醇 EtOAc                     乙酸乙酯 HPLC                      高效液相層析法 Me                          甲基 MeOH                     甲醇 MS                          質譜法 GC                          氣相層析法 h                             小時 KF                          卡爾費休(Karl Fischer) min                         分鐘 MsOH                      甲磺酸 NMP                       N-甲基吡咯啶酮 NMR                       核磁共振 RP‑HPLC                 逆相-高效液相層析法 RH                          相對濕度 r.t.                          室溫 TFA                        三氟乙酸 THF                        四氫呋喃 TLC                        薄層層析法 V                            體積 I. 化學合成
除非另有指定，否則試劑及溶劑係如自商業供應商接收態使用。無水溶劑及經烘箱乾燥之玻璃器具係用於對水分及/或氧氣敏感之合成轉化。產率未經最佳化。反應時間為近似值且未經最佳化。除非另有指定，否則管柱層析法及薄層層析法(TLC)係在矽膠上進行。 實例 1 ：製備 (3,5- 二溴 -4- 羥基苯基 )(2-(1- 羥基乙基 ) 苯并呋喃 -3- 基 -4,5,6,7- d 4) 甲酮 ( 化合物 1) 步驟 1 ： 2- 羥基苯甲醛 -3,4,5,6- d 4(Int-1)
將含於ACN (10 V)中之苯- d 6 -酚(1.0 eq)、氯化鎂(1.5 eq)及三乙胺(3.7 eq)之溶液在20℃下攪拌0.5小時。添加甲醛(8.0 eq)及將反應混合物在回流下加熱3小時。將反應混合物冷卻至室溫及添加10% HCl溶液(10V)。將混合物用EtOAC (3 x 6V)萃取。將合併之有機層用鹽水(6 V)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，及濃縮，以得到呈黃色油之2-羥基苯甲醛-3,4,5,6- d 4( Int-1)。 步驟 2 ： 1-( 苯并呋喃 -2- 基 -4,5,6,7-d4) 乙 -1- 酮 (Int-2)
將含於丙酮(14 V)中之2-羥基苯甲醛-3,4,5,6- d 4( Int-1) (1.0 eq)、溴丙酮(1.0 eq)及碳酸鉀(3.0 eq)之溶液在回流下加熱6小時。將反應混合物冷卻至室溫及過濾。將濾液濃縮及將粗產物再結晶(石油醚/EtOAc 10:1)，以得到呈黃色固體之1-(苯并呋喃-2-基-4,5,6,7- d 4)乙-1-酮( Int-2)。 步驟 3 ： 2- 乙基苯并呋喃 -4,5,6,7- d 4 (Int-3)
將含於二乙二醇(16 V)中之1-(苯并呋喃-2-基-4,5,6,7- d 4)乙-1-酮( Int-2) (1.0 eq)之溶液在120℃下加熱。添加N 2H 4.H 2O (2.0 eq)及水(1V)。將反應混合物在180℃下加熱10分鐘及然後冷卻至120℃。添加KOH (2.0 eq)及將反應混合物在120℃下加熱6小時。將反應混合物冷卻，倒入水中，及用EtOAc (20 V x 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(20 V)洗滌及濃縮，以得到呈無色油之2-乙基苯并呋喃-4,5,6,7- d 4( Int-3)。 步驟 4 ： (2- 乙基苯并呋喃 -3- 基 -4,5,6,7- d 4)(4- 甲氧基苯基 ) 甲酮 (Int-4)
將含於DCM (30 V)中之2-乙基苯并呋喃-4,5,6,7- d 4( Int-3) (1.0 eq)及4-甲氧基苯甲醯氯(1.15 eq)之溶液冷卻至0℃及放入AlCl 3(1.1 eq)。將反應混合物在0℃下攪拌2小時。在5℃下，將D 2O (2 V)逐滴添加至混合物中及將混合物攪拌0.5小時。添加水(8 V)。分離有機層，用鹽水(10 V)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，及在真空下在40℃下濃縮，以得到呈黃色固體之(2-乙基苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)(4-甲氧基苯基)甲酮( Int-4)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6)：δ 7.81-7.77 (dd, 2H), 7.12-7.08 (dd, 2H), 3.88(s, 3H), 2.86-2.78 (q, 2H), 1.28-1.23 (t, 3H)；LCMS：285 [M+H] +。 步驟 5 ： (2- 乙基苯并呋喃 -3- 基 -4,5,6,7- d 4)(4- 羥基苯基 ) 甲酮 (Int-5)
在0至5℃下，向在0℃下之含於DCM (10 V)中之(2-乙基苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)(4-甲氧基苯基)甲酮( Int-4) (1.0 eq)之溶液中逐滴添加BBr 3(2.2 eq)。將反應混合物升溫至室溫及攪拌14小時。添加冰水(10 V)及將混合物攪拌0.5小時。分離有機層，用鹽水(10 V)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，及在真空下在40℃下濃縮，以得到呈棕色固體之(2-乙基苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)(4-羥基苯基)甲酮( Int-5)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6)：δ 10.47 (s, 1H), 7.71-7.68 (dd, 2H), 6.92-6.88 (dd, 2H), 2.84-2.78 (q, 2H), 1.28-1.24 (t, 3H)；LCMS：271 [M+H] +。 步驟 6 ： (3,5- 二溴 -4- 羥基苯基 )(2- 乙基苯并呋喃 -3- 基 -4,5,6,7- d 4) 甲酮 (Int-6)
在0至5℃下，向在10℃下之含於 DCM (10 V)中之(2-乙基苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)(4-羥基苯基)甲酮( Int-5) (1.0 eq)之溶液中逐滴添加NBS (1.7 eq)。將反應混合物升溫至18℃及攪拌16小時。在10℃下，向反應混合物中放入另外NBS (0.14 eq)及在18℃下攪拌16小時。在10℃下，向反應混合物中放入另外NBS (0.05 eq) 及在18℃下攪拌3小時。添加水(15 V)及將混合物攪拌0.5小時。分離有機層，用鹽水(15 V)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，及在真空下在40℃下濃縮，以得到黃色固體。將黃色固體於EtOAc/正庚烷(1 V/10 V)中在60℃下製漿2小時。將混合物冷卻至10℃及過濾，以得到呈黃色固體之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-乙基苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮( Int-6)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6)：δ 11.05 (s, 1H), 7.92 (s, 2H), 2.84-2.75 (q, 2H), 1.27-1.20 (t, 3H)；LCMS：429 [M+H] +。 步驟 7 ：乙酸 2,6- 二溴 -4-(2- 乙基苯并呋喃 -3- 羰基 -4,5,6,7- d 4) 苯酯 (Int-7)
在0至5℃下，向在0℃下之含於DCM (10 V)中之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-乙基苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮( Int-6) (1.0 eq)及三乙胺(2.5 eq)之溶液中逐滴添加乙醯氯(2.0 eq)。將反應混合物升溫至15℃及攪拌2小時。添加水(10 V)。分離有機層，用鹽水(10 V)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，及在真空下在40℃下濃縮，以得到粗製固體。將粗製固體在50℃下用含活性炭(0.5 w/w)之EtOAc (10 V)脫色1小時。將混合物冷卻至30℃及用矽藻土幫助過濾以移除活性炭。將濾液在真空下在40℃下濃縮。將殘留物溶解於i-PrOH (2 V)中及在60℃下加熱1小時。將溶液冷卻至45℃，放入晶種(0.5% w/w)，及攪拌1小時。將溶液冷卻至25℃及攪拌16小時。將混合物過濾及將固體乾燥，以得到呈黃色固體之乙酸2,6-二溴-4-(2-乙基苯并呋喃-3-羰基-4,5,6,7- d 4)苯酯( Int-7)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6)：δ 8.08 (s, 2H), 2.81-2.74 (q, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.27-1.22 (t, 3H)；LCMS：471 [M+H] +。 步驟 8 ：乙酸 2,6- 二溴 -4-(2-(1- 溴乙基 ) 苯并呋喃 -3- 羰基 -4,5,6,7- d 4) 苯酯 (Int-8)
將含於氯苯(10 V)中之乙酸2,6-二溴-4-(2-乙基苯并呋喃-3-羰基-4,5,6,7- d 4)苯酯( Int-7) (1.0 eq)、NBS (1.1 eq)及AIBN (0.1 eq)之混合物在55℃下加熱6小時，同時攪拌。將反應混合物冷卻至25℃，添加水(10 V)，及將混合物攪拌1小時。分離有機層，經Na 2SO 4乾燥，及在真空下濃縮至1.5至2 V。向溶液中放入庚烷(5 V)及在真空下濃縮至1.5至2 V。重複此三次。向溶液中放入庚烷(3 V)，冷卻至5℃，及攪拌4小時。將混合物過濾及將固體用庚烷(1 V x 2)洗滌，及乾燥，以得到呈黃色固體之乙酸2,6-二溴-4-(2-(1-溴乙基)苯并呋喃-3-羰基-4,5,6,7- d 4)苯酯( Int-8)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6)：δ 8.11 (s, 2H), 5.47-5,40 (q, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.05-2.03 (d, 3H)；LCMS：469 [M+H - HBr] +。 步驟 9 ：乙酸 1-(3-(3,5- 二溴 -4- 羥基苯甲醯基 ) 苯并呋喃 -2- 基 -4,5,6,7- d 4) 乙酯 (Int-9)
將含於N-甲基吡咯啶(8 V)中之乙酸2,6-二溴-4-(2-(1-溴乙基)苯并呋喃-3-羰基-4,5,6,7- d 4)苯酯( Int-8) (1.0 eq)及CsOAc (5.0 eq)之混合物在25℃下攪拌12小時。將反應混合物過濾。向濾液中添加水(15 V)及EtOAc (10 V)。用12N HCl將所得混合物之pH調整至2至3。將混合物攪拌1小時及然後靜置0.5小時。收集有機溶液及將水溶液用EtOAc (10 V)萃取。將合併之有機溶液用水(10 V x 3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，及在真空下濃縮。將殘留物藉由矽膠層析法純化，以得到呈灰白色固體之乙酸1-(3-(3,5-二溴-4-羥基苯甲醯基)苯并呋喃-2-基-4,5,6,7- d 4)乙酯( Int-9)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6)：δ 7.93 (s, 2H), 5.88-5.87(q, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.63-1.61 (d, 3H)；LCMS：427 [M+H – CH 3CO 2H] +。 步驟 10 ： (3,5- 二溴 -4- 羥基苯基 )(2-(1- 羥基乙基 ) 苯并呋喃 -3- 基 -4,5,6,7- d 4) 甲酮 ( 化合物 1)
向含於甲醇(10 V)中之乙酸1-(3-(3,5-二溴-4-羥基苯甲醯基)苯并呋喃-2-基-4,5,6,7- d 4)乙酯( Int-9) (1.0 eq)之混合物中添加Cs 2CO 3(3.0 eq)。將反應混合物在28℃下攪拌12小時。添加水(20 V)及用12N HCl將所得混合物之pH調整至2至3。將混合物攪拌1小時。將混合物過濾及將濾餅用水(2 V x 2)洗滌。將濾餅、EtOAc (15 V)及1 N HCl (5 V)之溶液在25℃下攪拌1小時。收集有機溶液，經Na 2SO 4乾燥，及在真空下濃縮至2至3 V。將溶液在50℃下加熱1小時，放入晶種(1% w/w)，及在50℃下加熱2小時。逐滴添加正庚烷(10 V)及將混合物在50℃下加熱2小時，將混合物冷卻至25℃及攪拌12小時。藉由過濾收集固體及乾燥，以得到呈灰白色固體之(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮( 化合物 1)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6)：δ 11.11 (bs, 1H), 7.95 (s, 1H), 5.60 (bs, 1H), 4.88-4.83 (q, 1H), 1.49-1.48 (d, 3H)；LCMS：427 [M+H –H 2O] +。 II. 多晶型物之表徵 實例 2 ： X- 射線粉末繞射 (XRPD)
X-射線粉末繞射研究係使用Bruker D8 Advance利用下列儀器參數進行：
X- 射線幾何學 反射
檢測器 LYNXEYE_XE_T(1D模式)
開口角度 Max
輻射 Cu/K-α1 (λ=1.5406Å)
X-射線發生器功率 40 kV，40 mA
一級光束路徑狹縫 Twin_一級機動狹縫10.0 mm按樣品長度；SollerMount軸向索勒(soller) 2.5°
二級光束路徑狹縫 檢測器OpticsMount索勒狹縫2.5°；Twin_二級機動狹縫5.2 mm
掃描模式 連續掃描
掃描類型 鎖定耦合
步長 0.02°
時間/步 0.3秒/步
掃描範圍 2°至40°
樣品旋轉速度 15 rpm
樣品支架 單晶矽，具有腔
化合物1之形式C之XRPD分析( 圖 1)顯示，形式C係結晶的，其具有在8.0° 2-θ、15.9° 2-θ、21.2° 2-θ、24.4° 2-θ、25.4° 2-θ、25.6° 2-θ、及26.3° 2-θ處之特徵峰。
化合物1之形式G之XRPD分析( 圖 4)顯示，形式G係結晶的，其具有在13.9° 2-θ、14.4° 2-θ、20.7° 2-θ、及27.9° 2-θ處之特徵峰。
化合物1之形式B之XRPD分析( 圖 7)顯示，形式B係結晶的，其具有在20.3° 2-θ、21.0° 2-θ、22.5° 2-θ、23.1° 2-θ、23.4° 2-θ、27.9° 2-θ、及37.9° 2-θ處之特徵峰。
化合物1之形式F之XRPD分析( 圖 10)顯示，形式F係結晶的，其具有在7.4° 2-θ、14.8° 2-θ、16.0° 2-θ、22.2° 2-θ、24.7° 2-θ、29.8° 2-θ、及35.2° 2-θ處之特徵峰。
化合物1之形式H之XRPD分析( 圖 13)顯示，形式H係結晶的，其具有在15.2° 2-θ、20.5° 2-θ、21.5° 2-θ、22.3° 2-θ、23.7° 2-θ、25.8° 2-θ、28.1° 2-θ、及32.9° 2-θ處之特徵峰。
化合物1之形式E之XRPD分析( 圖 16)顯示，形式E係結晶的，其具有在6.9° 2-θ、14.4° 2-θ、20.7° 2-θ、21.0° 2-θ、27.7° 2-θ、及31.1° 2-θ處之特徵峰。 實例 3 ：熱重分析
固體之熱重分析係使用TA Discovery 5500 TGA進行。將樣品放入開口鋁鍋中，量經自動稱重。將樣品以10℃/min之加熱速率加熱上至最終溫度。
化合物1之形式C之TGA ( 圖 2)顯示，在約130℃下約0.4%重量損失及在約130℃至170℃下約0.4%重量損失。
化合物1之形式G之TGA ( 圖 5)顯示，在約120℃下約4.2%重量損失，與晶體結構中之1當量水一致。
化合物1之形式B之TGA ( 圖 8)顯示，在198℃下約16.2%重量損失。
化合物1之形式F之TGA ( 圖 11)顯示，在約90℃下約6.6%重量損失及在約90℃至185℃下約17.8%重量損失。
化合物1之形式H之TGA ( 圖 14)顯示，在170℃下約17.5%重量損失。 實例 4 ：示差掃描量熱法 (DSC)
DSC研究係使用TA Discovery DSC 2500或Q2000 (mDSC)進行。將樣品於針孔鋁鍋中稱重及記錄精確量。將樣品以10℃/min之加熱速率利用50 mL/min氮氣淨化自30℃加熱上至最終溫度。
化合物1之形式C之DSC分析( 圖 3)顯示具有在137℃起始之熔化吸熱。
化合物1之形式G之DSC分析( 圖 6)顯示具有在約72℃起始之脫水峰。於脫水後未觀察到熔點。
化合物1之形式B之DSC分析( 圖 9)顯示具有在約60℃起始之脫水峰。於脫水後未觀察到熔點。
化合物1之形式F之DSC分析( 圖 12)顯示具有在約39℃起始之脫水峰及具有在約108℃起始之脫溶劑峰。於脫水及脫溶劑後未觀察到熔點。
化合物1之形式H之DSC分析( 圖 15)顯示具有在約108℃起始之脫溶劑峰。於脫溶劑後未觀察到熔點。 III. 化合物 1 之非晶型及結晶形式之合成 實例 5 ：合成非晶型化合物 1
在室溫下，將來自實例1之化合物1 (6.5 g)溶解於1,4-二噁烷(50 mL)中。將溶液透過0.45 µm尼龍膜過濾器過濾及然後凍乾。將所得固體藉由XRPD表徵及發現為非晶型化合物1。 實例 6 ：合成結晶化合物 1 形式 C
在50℃下，將來自實例1之化合物1 (80 mg)溶解於最少量之乙醇/水(v:v = 45:55)中及透過0.45 µm尼龍膜過濾器藉由在14,000 rpm下離心過濾。將一半體積之透明溶液以0.1℃/min冷卻至5℃及然後進一步冷卻至-20℃。藉由透過0.45 µm尼龍膜過濾器在14,000 rpm下離心過濾來收集沉澱，以得到結晶化合物1形式C，將其藉由XRPD ( 圖 1)、TGA ( 圖 2)及DSC ( 圖 3)分析。 實例 7 ：合成結晶化合物 1 形式 E
在5℃下，將化合物1 (來自實例6之非晶型形式，50 mg)利用攪拌棒在磁性攪拌盤上以400 rpm之速率於0.1至0.4 mL甲醇中平衡4週。藉由透過0.45 µm尼龍膜過濾器在14,000 rpm下離心過濾來收集沉澱，以得到結晶化合物1形式E (甲醇溶劑合物)，將其藉由XRPD ( 圖 16)分析。 實例 8 ：合成結晶化合物 1 形式 G
當將來自實例7之化合物1形式E放在環境條件(20至25℃，65至75%RH)下3天時，獲得化合物1形式G。結晶化合物1形式G係藉由XRPD ( 圖 4)、TGA ( 圖 5)及DSC ( 圖 6)分析。 實例 9 ：合成結晶化合物 1 形式 B
在室溫下，將來自實例1之化合物1 (60 mg)溶解於吡啶(0.2 mL至2.3 mL)中及透過0.45 µm尼龍膜過濾器藉由在14,000 rpm下離心過濾。將一半體積之透明溶液於環境條件(約20至27℃；30至70%RH)中緩慢蒸發。收集沉澱，以得到結晶化合物1形式B (吡啶溶劑合物)，將其藉由XRPD ( 圖 7)、TGA ( 圖 8)及DSC ( 圖 9)分析。
或者，藉由下列程序獲得結晶化合物1形式B (吡啶溶劑合物)。在50℃下，將來自實例1之化合物1 (80 mg)溶解於最少量之吡啶/庚烷(v:v = 1:1)中及透過0.45 µm尼龍膜過濾器藉由在14,000 rpm下離心過濾。將一半體積之透明溶液以0.1℃/min冷卻至5℃及然後進一步冷卻至-20℃。藉由透過0.45 µm尼龍膜過濾器在14,000 rpm下離心過濾來收集沉澱，以得到結晶化合物1形式B (吡啶溶劑合物)。 實例 10 ：合成結晶化合物 1 形式 F
在5℃下，將化合物1 (來自實例6之非晶型形式，50 mg)用攪拌棒在磁性攪拌盤上以400 rpm之速率於0.1至0.4 mL NMP/水(v:v = 1:1)中平衡4週。藉由透過0.45 µm尼龍膜過濾器在14,000 rpm下離心過濾來收集沉澱，以得到結晶化合物1形式F (NMP-水溶劑合物)，將其藉由XRPD ( 圖 10)、TGA ( 圖 11)及DSC ( 圖 12)分析。 實例 11 ：合成結晶化合物 1 形式 H
在50℃下，將來自實例1之化合物1 (80 mg)溶解於最少量之N,N-二甲基乙醯胺(v:v = 1:1)中及透過0.45 µm尼龍膜過濾器藉由在14,000 rpm下離心過濾。將一半體積之透明溶液以0.1℃/min冷卻至5℃及然後進一步冷卻至-20℃。藉由透過0.45 µm尼龍膜過濾器在14,000 rpm下離心過濾來收集沉澱，以得到結晶化合物1形式B (N,N-二甲基乙醯胺溶劑合物)，將其藉由XRPD ( 圖 13)、TGA ( 圖 14)及DSC ( 圖 15)分析。 IV. 生物學資料 實例 12 ：化合物 1 及苯溴馬隆與人類 URAT1 攝取轉運蛋白之活體外相互作用研究
攝取實驗係使用穩定表現人類URAT1攝取轉運蛋白之MDCKII細胞進行。將細胞在37 ± 1℃下於95:5空氣:CO 2之氛圍中培養及以表1中所述之細胞數目平板接種至標準96孔組織培養板上。 表 1
轉運蛋白 對照細胞系 細胞數目/孔 培養基 在分析之前培育 緩衝液
人類URAT1 經Mock轉染之MDCKII 1×10 5 DMEM 4.5 g/L葡萄糖 24小時 HBSS w/o Cl -(pH 7.4)
DMEM：杜貝克氏(Dulbecco’s)改良依格(Eagle’s)培養基；HBSS：漢克氏(Hank's)平衡鹽溶液；w/o：不具有
在實驗之前，移除培養基及將細胞用100 µL不具有Cl -之HBSS洗滌兩次。在37 ± 1℃下於50 µL含有探針受質(20µM尿酸)及試驗品(TA)或溶劑之無Cl -之HBSS，pH 7.4中進行攝取實驗。有機溶劑濃度於所有孔中相等，且不超過1% (v/v)。
表2中呈現處理組。 表 2
於96孔板形式中之處理組 孔數目
含TA之分析緩衝液(0.01、0.04、0.12、0.37、1.11、3.33及10.0 µM)於經轉染細胞中 3 / TA濃度
含TA之分析緩衝液(0.01、0.04、0.12、0.37、1.11、3.33及10.0 µM)於對照細胞中 3 / TA濃度
1% DMSO對照於經轉染細胞中 3
1% DMSO對照於對照細胞中 3
含參考抑制劑之分析緩衝液與1% DMSO於經轉染細胞中 3
含參考抑制劑之分析緩衝液與1% DMSO於對照細胞中 3
於實驗後，將細胞用100 µL無Cl -之冰冷HBSS洗滌兩次及用50 µL 0.1M NaOH溶解。針對液體閃爍計數，藉由量測來自各孔之等分試樣(35 µL)來測定經放射性標記之探針受質轉運。
結果：兩種試驗品(化合物1及苯溴馬隆)於HBSS緩衝液中在所用測試濃度下可溶；最高測試濃度為10 µM。化合物1在10 µM之濃度下以IC 50= 0.067 µM 100%抑制URAT1介導之尿酸累積。苯溴馬隆在10 µM之濃度下以IC 50= 0.196 µM 98%抑制URAT1介導之尿酸累積。
圖 1.說明結晶(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮(化合物1)形式C之X-射線粉末繞射(XRPD)圖。
圖 2.說明結晶(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮(化合物1)形式C之熱重分析(TGA)溫譜圖。
圖 3.說明結晶(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮(化合物1)形式C之示差掃描量熱法(DSC)溫譜圖。
圖 4.說明結晶(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮(化合物1)水合物形式G之X-射線粉末繞射(XRPD)圖。
圖 5.說明結晶(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮(化合物1)水合物形式G之熱重分析(TGA)溫譜圖。
圖 6.說明結晶(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮(化合物1)水合物形式G之示差掃描量熱法(DSC)溫譜圖。
圖 7.說明結晶(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮(化合物1)吡啶溶劑合物形式B之X-射線粉末繞射(XRPD)圖。
圖 8.說明結晶(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮(化合物1)吡啶溶劑合物形式B之熱重分析(TGA)溫譜圖。
圖 9.說明結晶(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮(化合物1)吡啶溶劑合物形式B之示差掃描量熱法(DSC)溫譜圖。
圖 10.說明結晶(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮(化合物1) NMP-水溶劑合物形式F之X-射線粉末繞射(XRPD)圖。
圖 11.說明結晶(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮(化合物1) NMP-水溶劑合物形式F之熱重分析(TGA)溫譜圖。
圖 12.說明結晶(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮(化合物1) NMP-水溶劑合物形式F之示差掃描量熱法(DSC)溫譜圖。
圖 13.說明結晶(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮(化合物1) N,N-二甲基乙醯胺溶劑合物形式H之X-射線粉末繞射(XRPD)圖。
圖 14.說明結晶(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮(化合物1) N,N-二甲基乙醯胺溶劑合物形式H之熱重分析(TGA)溫譜圖。
圖 15.說明結晶(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮(化合物1) N,N-二甲基乙醯胺溶劑合物形式H之示差掃描量熱法(DSC)溫譜圖。
圖 16.說明結晶(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮(化合物1)甲醇溶劑合物形式E之X-射線粉末繞射(XRPD)圖。

Claims (60)

  1. 一種(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮之結晶形式，其中該(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮之結晶形式為具有下列性質中之至少一者之形式C： (a)與 圖 1中所示實質上相同之X-射線粉末繞射(XRPD)圖； (b)具有在8.0°2-θ、15.9°2-θ、21.2°2-θ、24.4°2-θ、25.4°2-θ、25.6°2-θ、及26.3°2-θ處之特徵峰之X-射線粉末繞射(XRPD)圖； (c)與 圖 2中闡述者實質上相似之熱重分析(TGA)； (d)與 圖 3中闡述者實質上相似之DSC溫譜圖； (e)具有在約137℃起始之吸熱之DSC溫譜圖； (f)非吸濕性；或 (g)其組合。
  2. 如請求項1之結晶形式，其中該結晶形式具有與 圖 1中所示實質上相同之X-射線粉末繞射(XRPD)圖。
  3. 如請求項1之結晶形式，其中該結晶形式具有包括在8.0°2-θ、15.9°2-θ、21.2°2-θ、24.4°2-θ、25.4°2-θ、25.6°2-θ、及26.3°2-θ處之特徵峰之X-射線粉末繞射(XRPD)圖。
  4. 如請求項1之結晶形式，其中該結晶形式具有與 圖 2中闡述者實質上相似之熱重分析(TGA)。
  5. 如請求項1之結晶形式，其中該結晶形式具有與 圖 3中闡述者實質上相似之DSC溫譜圖。
  6. 如請求項1之結晶形式，其中該結晶形式具有包括在約137℃起始之吸熱之DSC溫譜圖。
  7. 如請求項1之結晶形式，其中該結晶形式係非吸濕性。
  8. 如請求項1之結晶形式，其中該結晶形式經表徵為具有性質(a)、(b)、(c)、(d)、(e)及(f)。
  9. 如請求項1至8中任一項之結晶形式，其中該結晶形式係獲自乙醇/水。
  10. 如請求項1至9中任一項之結晶形式，其中該結晶形式未經溶劑合。
  11. 一種(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮水合物之結晶形式，其中該(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮水合物之結晶形式為具有下列性質中之至少一者之形式G： (a)與 圖 4中所示實質上相同之X-射線粉末繞射(XRPD)圖； (b)具有在13.9°2-θ、14.4°2-θ、20.7°2-θ、及27.9°2-θ處之特徵峰之X-射線粉末繞射(XRPD)圖； (c)與 圖 5中闡述者實質上相似之熱重分析(TGA)； (d)與 圖 6中闡述者實質上相似之DSC溫譜圖； (e)具有在約72℃起始之脫水峰之DSC溫譜圖；或 (f)其組合。
  12. 如請求項11之結晶形式，其中該結晶形式具有與 圖 4中所示實質上相同之X-射線粉末繞射(XRPD)圖。
  13. 如請求項11之結晶形式，其中該結晶形式具有包括在13.9°2-θ、14.4°2-θ、20.7°2-θ、及27.9°2-θ處之特徵峰之X-射線粉末繞射(XRPD)圖。
  14. 如請求項11之結晶形式，其中該結晶形式具有與 圖 5中闡述者實質上相似之熱重分析(TGA)。
  15. 如請求項11之結晶形式，其中該結晶形式具有與 圖 6中闡述者實質上相似之DSC溫譜圖。
  16. 如請求項11之結晶形式，其中該結晶形式具有包括在約72℃起始之脫水峰之DSC溫譜圖。
  17. 如請求項11之結晶形式，其中該結晶形式經表徵為具有性質(a)、(b)、(c)、(d)、及(e)。
  18. 如請求項11至17中任一項之結晶形式，其中該結晶形式係獲自甲醇，接著於3天內暴露於環境條件(20至25℃，65至75%RH)。
  19. 如請求項11至18中任一項之結晶形式，其中該結晶形式包含約1.5當量水。
  20. 一種(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮吡啶溶劑合物之結晶形式，其中該(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮吡啶溶劑合物之結晶形式為具有下列性質中之至少一者之形式B： (a)與 圖 7中所示實質上相同之X-射線粉末繞射(XRPD)圖； (b)具有在20.3°2-θ、21.0°2-θ、22.5°2-θ、23.1°2-θ、23.4°2-θ、27.9°2-θ、及37.9°2-θ處之特徵峰之X-射線粉末繞射(XRPD)圖； (c)與 圖 8中闡述者實質上相似之熱重分析(TGA)； (d)與 圖 9中闡述者實質上相似之DSC溫譜圖； (e)具有在約60℃起始之脫溶劑峰之DSC溫譜圖；或 (f)其組合。
  21. 如請求項20之結晶形式，其中該結晶形式具有與 圖 7中所示實質上相同之X-射線粉末繞射(XRPD)圖。
  22. 如請求項20之結晶形式，其中該結晶形式具有包括在20.3°2-θ、21.0°2-θ、22.5°2-θ、23.1°2-θ、23.4°2-θ、27.9°2-θ、及37.9°2-θ處之特徵峰之X-射線粉末繞射(XRPD)圖。
  23. 如請求項20之結晶形式，其中該結晶形式具有與 圖 8中闡述者實質上相似之熱重分析(TGA)。
  24. 如請求項20之結晶形式，其中該結晶形式具有與 圖 9中闡述者實質上相似之DSC溫譜圖。
  25. 如請求項20之結晶形式，其中該結晶形式具有包括在約60℃起始之脫溶劑峰之DSC溫譜圖。
  26. 如請求項20之結晶形式，其中該結晶形式經表徵為具有性質(a)、(b)、(c)、(d)、及(e)。
  27. 如請求項20至26中任一項之結晶形式，其中該結晶形式係獲自吡啶或吡啶/庚烷。
  28. 如請求項20至27中任一項之結晶形式，其中該結晶形式包含約0.9當量之吡啶。
  29. 一種(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮NMP-水溶劑合物之結晶形式，其中該(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮NMP-水溶劑合物之結晶形式為具有下列性質中之至少一者之形式F： (a)與 圖 10中所示實質上相同之X-射線粉末繞射(XRPD)圖； (b)具有在7.4°2-θ、14.8°2-θ、16.0°2-θ、22.2°2-θ、24.7°2-θ、29.8°2-θ、及35.2°2-θ處之特徵峰之X-射線粉末繞射(XRPD)圖； (c)與 圖 11中闡述者實質上相似之熱重分析(TGA)； (d)與 圖 12中闡述者實質上相似之DSC溫譜圖； (e)具有在約39℃起始之脫水峰及在約108℃起始之脫溶劑峰之DSC溫譜圖；或 (f)其組合。
  30. 如請求項29之結晶形式，其中該結晶形式具有與 圖 10中所示實質上相同之X-射線粉末繞射(XRPD)圖。
  31. 如請求項29之結晶形式，其中該結晶形式具有包括在7.4°2-θ、14.8°2-θ、16.0°2-θ、22.2°2-θ、24.7°2-θ、29.8°2-θ、及35.2°2-θ處之特徵峰之X-射線粉末繞射(XRPD)圖。
  32. 如請求項29之結晶形式，其中該結晶形式具有與 圖 11中闡述者實質上相似之熱重分析(TGA)。
  33. 如請求項29之結晶形式，其中該結晶形式具有與 圖 12中闡述者實質上相似之DSC溫譜圖。
  34. 如請求項29之結晶形式，其中該結晶形式具有包括在約39℃起始之脫水峰及在約108℃起始之脫溶劑峰之DSC溫譜圖。
  35. 如請求項29之結晶形式，其中該結晶形式經表徵為具有性質(a)、(b)、(c)、(d)、及(e)。
  36. 如請求項29至35中任一項之結晶形式，其中該結晶形式係獲自NMP/水。
  37. 如請求項29至36中任一項之結晶形式，其中該結晶形式包含約0.9當量之NMP。
  38. 一種(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮N,N-二甲基乙醯胺溶劑合物之結晶形式，其中該(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-(1-羥基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7- d 4)甲酮N,N-二甲基乙醯胺溶劑合物之結晶形式為具有下列性質中之至少一者之形式H： (a)與 圖 13中所示實質上相同之X-射線粉末繞射(XRPD)圖； (b)具有在15.2°2-θ、20.5°2-θ、21.5°2-θ、22.3°2-θ、23.7°2-θ、25.8°2-θ、28.1°2-θ、及32.9°2-θ處之特徵峰之X-射線粉末繞射(XRPD)圖； (c)與 圖 14中闡述者實質上相似之熱重分析(TGA)； (d)與 圖 15中闡述者實質上相似之DSC溫譜圖； (e)具有在約108℃起始之脫溶劑峰之DSC溫譜圖；或 (f)其組合。
  39. 如請求項38之結晶形式，其中該結晶形式具有與 圖 13中所示實質上相同之X-射線粉末繞射(XRPD)圖。
  40. 如請求項38之結晶形式，其中該結晶形式具有包括在15.2°2-θ、20.5°2-θ、21.5°2-θ、22.3°2-θ、23.7°2-θ、25.8°2-θ、28.1°2-θ、及32.9°2-θ處之特徵峰之X-射線粉末繞射(XRPD)圖。
  41. 如請求項38之結晶形式，其中該結晶形式具有與 圖 14中闡述者實質上相似之熱重分析(TGA)。
  42. 如請求項38之結晶形式，其中該結晶形式具有與 圖 15中闡述者實質上相似之DSC溫譜圖。
  43. 如請求項38之結晶形式，其中該結晶形式具有包括在約108℃起始之脫溶劑峰之DSC溫譜圖。
  44. 如請求項38之結晶形式，其中該結晶形式經表徵為具有性質(a)、(b)、(c)、(d)、及(e)。
  45. 如請求項38至44中任一項之結晶形式，其中該結晶形式係獲自N,N-二甲基乙醯胺。
  46. 如請求項38至45中任一項之結晶形式，其中該結晶形式包含約0.9當量之N,N-二甲基乙醯胺。
  47. 如請求項1至46中任一項之結晶形式，其用於藥物。
  48. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至46中任一項之結晶形式，及至少一種選自醫藥上可接受之載劑、稀釋劑及賦形劑之非活性成分。
  49. 如請求項48之醫藥組合物，其經調配用於口服、靜脈內、肌肉內或皮下投與。
  50. 一種治療有需要個體之高尿酸血症或痛風之方法，其包括向該個體投與治療上有效量之如請求項1至46中任一項之結晶形式。
  51. 如請求項50之方法，其中該結晶形式係經口投與。
  52. 如請求項50或請求項51之方法，其中該治療上有效量係隨食物服用。
  53. 如請求項50或請求項51之方法，其中該治療上有效量不隨食物服用。
  54. 如請求項50至53中任一項之方法，其中該治療上有效量係每天一次向該個體投與。
  55. 如請求項50至53中任一項之方法，其中該治療上有效量係每天兩次向該個體投與。
  56. 如請求項50至55中任一項之方法，其進一步包括投與至少一種另外治療劑。
  57. 如請求項50至56中任一項之方法，其進一步包括投與黃嘌呤氧化酶抑制劑。
  58. 如請求項57之方法，其中該黃嘌呤氧化酶抑制劑為異嘌呤醇(allopurinol)、氧嘌呤醇(oxypurinol)、非布司他(febuxostat)、托匹司他(topiroxostat)或肌醇。
  59. 如請求項50至58中任一項之方法，其進一步包括投與SGLT2抑制劑。
  60. 如請求項59之方法，其中該SGLT2抑制劑為卡格列淨(canagliflozin)、達格列淨(dapagliflozin)、恩格列淨(empagliflozin)、恩格列淨/利拉利汀(linagliptin)、恩格列淨/甲福明(metformin)或達格列淨/甲福明。
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