JP2023504004A - トラピジルを使用した認知障害の治療 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】本明細書において、治療上有効な量のトラピジル、その誘導体、代謝産物、プロドラッグ、アナログ、または薬学的に許容可能な塩の投与によって認知障害を予防または治療するための方法、治療薬の組み合わせ、および投与の組み合わせが開示される。いくつかの実施形態では、トラピジル、その誘導体、代謝産物、プロドラッグ、アナログ、または薬学的に許容可能な塩は、抗うつ剤、抗精神病剤、抗不安剤、ドーパミン前駆体、またはドーパミンアゴニストなどのさらなる治療剤と組み合わせて投与される。【選択図】図7
Description
相互参照
本出願は、2019年12月2日に出願された米国仮特許出願第62/942,645号の利益を主張するものであり、当該出願の全体は、参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は、2019年12月2日に出願された米国仮特許出願第62/942,645号の利益を主張するものであり、当該出願の全体は、参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書において、特定の実施形態では、認知障害または精神疾病の治療のための方法、薬学的な組み合わせ、剤形、およびキットが開示される。いくつかの実施形態では、精神疾病は、臨床的うつ病、不安症、無気力、意欲消失、または精神病を含む。いくつか実施形態では、治療は、治療上有効な量のトラピジル、トラピジルのその誘導体、代謝産物、プロドラッグ、アナログ、または薬学的に許容可能な塩の使用を含む。いくつか実施形態では、本明細書に記載される認知障害または精神疾病の治療のための投与の組み合わせが提供され、投与の組み合わせは、トラピジル、ならびにドーパミンアゴニストまたはドーパミン前駆体(例えば、レボドパ)を含む。
本明細書において、いくつかの実施形態では、必要としている対象の認知障害または精神疾病を治療または予防する方法が提供され、該方法は、治療上有効な用量のトラピジル、その誘導体、代謝産物、プロドラッグ、アナログ、または薬学的に許容可能な塩を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、前述の対象は、パーキンソン病と診断されている。いくつかの実施形態では、前述の認知障害または精神疾病は、パーキンソン病によって引き起こされるものではない。いくつかの実施形態では、前述の認知障害または精神疾病は、少なくとも部分的にパーキンソン病によって引き起こされるものである。いくつかの実施形態では、前述の認知障害または精神疾病は、統合失調症によって引き起こされるものではない。いくつかの実施形態では、前述の認知障害または精神疾病は、少なくとも部分的に統合失調症によって引き起こされるものである。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、さらなる治療剤を対象に投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、前述のさらなる治療剤は、パーキンソン病療法である。いくつかの実施形態では、前述の認知障害は、少なくとも部分的に治療剤によって引き起こされるものである。いくつかの実施形態では、トラピジルの投与によって、少なくとも部分的にさらなる治療剤によって引き起こされる認知障害を治療するか、あるいはこれを予防する。いくつかの実施形態では、前述のさらなる治療剤は、(a)抗うつ剤、(b)抗精神病剤、(c)抗不安剤、(d)ドーパミン前駆体、(e)ドーパミンアゴニスト、あるいは(f)(a)~(e)の任意の組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、前述のさらなる治療剤は、ドーパミン前駆体である。いくつかの実施形態では、前述のドーパミン前駆体は、レボドパである。いくつかの実施形態では、前述のさらなる治療剤は、ドーパミンアゴニストである。いくつかの実施形態では、前述のドーパミンアゴニストは、ロチゴチン、カベルゴリン、ペルゴリド、ブロモクリプチン、ピリベジル、プラミペキソール、ロピニロール、リスリド、キナゴリド(quinagolide)、および/またはアポモルフィンである。いくつかの実施形態では、前述の認知障害は、神経変性障害である。いくつかの実施形態では、前述の認知障害は、N-メチル-D-アスパラギン酸受容体(NMDA-R)のアンタゴニストに関連する。いくつかの実施形態では、前述の認知障害は、神経変性によって引き起こされる異常ドーパミン作動性シグナル伝達によって引き起こされるものである。いくつかの実施形態では、精神疾病は、不安症、うつ病、無気力、意欲消失、精神病、あるいはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、前述の認知障害は、認知機能障害である。いくつかの実施形態では、前述の認知機能障害は、軽度認知機能障害および/または認知症である。いくつかの実施形態では、前述の認知機能障害は、統合失調症または注意欠如/多動性障害に起因するものである。いくつかの実施形態では、前述の認知症は、アルツハイマー病、老年期認知症、パーキンソン病認知症、レビー小体型認知症、意味性認知症、皮質下認知症、失語症、ロゴペニック進行性失語症、原発性進行性失語症、進行性非流暢性失語症、偽老衰、失行症、失認症、行動/人格変化、判断力低下、健忘症、前頭側頭型認知症、第17染色体に連鎖する前頭側頭型認知症パーキンソニズム、認知的脆弱性、認知的ずれ、大脳皮質基底核変性症、大脳皮質基底核症候群、レビー小体病、または薬物/物質誘発性認知力低下である。いくつかの実施形態では、前述の認知機能障害は、5つの認知領域、すなわち、注意、作業記憶、遂行機能、視空間機能、および記憶のうちのいずれかにおける欠陥を含む。いくつかの実施形態では、前述の認知機能障害は、遂行機能の欠陥、注意の困難、思考の鈍化、言葉探しの困難、情報学習もしくは記憶の困難、あるいはそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態では、前述の対象は、パーキンソン病を患っている。いくつかの実施形態では、トラピジルは、N,N-ジエチル-5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミンである。いくつかの実施形態では、その誘導体は、AR12455、AR12456、AR12460、AR12463、AR12464、AR12465、またはAR12565を含む。いくつかの実施形態では、その代謝産物は、デスエチル-トラピジル、5-ピペリジン-4’-オリル-7-[N-ペンチル-N-(β-ヒドロキシエチル)]アミノ-s-トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン、5-ピペリジン-4’-オリル-7-[N-ペント-4-オリル-N-(β-ヒドロキシエチル)]アミノ-s-トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン、ヒドロキシ誘導体またはケトペンチル誘導体、ピペリジノールまたはピペリジノン、TP1、またはTP2を含む。いくつかの実施形態では、その薬学的に許容可能な塩は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、シュウ酸、マロン酸、または酒石酸を有する塩を含む。いくつかの実施形態では、トラピジル、その誘導体、代謝産物、プロドラッグ、アナログ、または薬学的に許容可能な塩は、経口投与される。いくつかの実施形態では、トラピジル、その誘導体、代謝産物、プロドラッグ、アナログ、または薬学的に許容可能な塩は、静脈内投与または皮下投与される。いくつかの実施形態では、トラピジル、その誘導体、代謝産物、プロドラッグ、アナログ、または薬学的に許容可能な塩およびさらなる治療剤は、同時に、または順次投与される。いくつかの実施形態では、トラピジル、その誘導体、代謝産物、プロドラッグ、アナログ、または薬学的に許容可能な塩は、さらなる治療剤の投与前に、あるいはさらなる治療剤の投与後に投与される。いくつかの実施形態では、前述のさらなる治療剤は、静脈内投与または皮下投与される。いくつかの実施形態では、前述のさらなる治療剤は、(a)抗うつ剤、(b)抗精神病剤、(c)抗不安剤、(d)ドーパミン前駆体、(e)ドーパミンアゴニスト、あるいは(f)(a)~(e)の任意の組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、前述のさらなる治療剤は、ドーパミン前駆体である。いくつかの実施形態では、前述のドーパミン前駆体は、レボドパである。いくつかの実施形態では、前述のさらなる治療剤は、ドーパミンアゴニストである。いくつかの実施形態では、前述のドーパミンアゴニストは、ロチゴチン、カベルゴリン、ペルゴリド、ブロモクリプチン、ピリベジル、プラミペキソール、ロピニロール、リスリド、キナゴリド(quinagolide)、および/またはアポモルフィンである。いくつかの実施形態では、トラピジル、その誘導体、代謝産物、プロドラッグ、アナログ、または薬学的に許容可能な塩は、対象に1日3回投与される。
本明細書において、いくつかの実施形態では、必要としている対象の認知障害または関連精神疾病の治療のための治療法において使用するための薬学的な組み合わせが提供され、前述の薬学的な組み合わせは、トラピジル、その誘導体、代謝産物、プロドラッグ、アナログ、または薬学的に許容可能な塩と、さらなる治療剤と、の治療薬の組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、前述の対象は、パーキンソン病と診断されている。いくつかの実施形態では、前述の認知障害または精神疾病は、パーキンソン病によって引き起こされるものではない。いくつかの実施形態では、前述の認知障害または精神疾病は、少なくとも部分的にパーキンソン病によって引き起こされるものである。いくつかの実施形態では、前述の認知障害または精神疾病は、統合失調症によって引き起こされるものではない。いくつかの実施形態では、前述の認知障害または精神疾病は、少なくとも部分的に統合失調症によって引き起こされるものである。いくつかの実施形態では、前述の認知障害は、少なくとも部分的にさらなる治療剤によって引き起こされるものである。いくつかの実施形態では、トラピジルの投与によって、少なくとも部分的にさらなる治療剤によって引き起こされる認知障害を治療するか、あるいはこれを予防する。いくつかの実施形態では、前述のさらなる治療剤は、(a)抗うつ剤、(b)抗精神病剤、(c)抗不安剤、(d)ドーパミン前駆体、(e)ドーパミンアゴニスト、あるいは(f)(a)~(e)の任意の組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、前述のさらなる治療剤は、ドーパミン前駆体である。いくつかの実施形態では、前述のドーパミン前駆体は、レボドパである。いくつかの実施形態では、前述のさらなる治療剤は、ドーパミンアゴニストである。いくつかの実施形態では、前述のさらなる治療剤は、ドーパミンアゴニストである。いくつかの実施形態では、前述のドーパミンアゴニストは、ロチゴチン、カベルゴリン、ペルゴリド、ブロモクリプチン、ピリベジル、プラミペキソール、ロピニロール、リスリド、キナゴリド(quinagolide)、および/またはアポモルフィンである。いくつかの実施形態では、前述の認知障害は、神経変性障害である。いくつかの実施形態では、前述の認知障害は、N-メチル-D-アスパラギン酸受容体(NMDA-R)のアンタゴニストに関連する。いくつかの実施形態では、前述の認知障害は、神経変性によって引き起こされる異常ドーパミン作動性シグナル伝達に起因するものである。いくつかの実施形態では、前述の精神疾病は、不安症、うつ病、無気力、意欲消失、または精神病、あるいはそれらの任意の組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、前述の認知障害は、認知機能障害を含む。いくつかの実施形態では、前述の認知機能障害は、軽度認知機能障害および/または認知症を含む。いくつかの実施形態では、前述の認知機能障害は、統合失調症または注意欠如/多動性障害に起因するものである。いくつかの実施形態では、前述の認知症は、老年期認知症、パーキンソン病認知症、レビー小体型認知症、意味性認知症、皮質下認知症、失語症、ロゴペニック進行性失語症、原発性進行性失語症、進行性非流暢性失語症、偽老衰、失行症、失認症、行動/人格変化、判断力低下、健忘症、前頭側頭型認知症、第17染色体に連鎖する前頭側頭型認知症パーキンソニズム、認知的脆弱性、認知的ずれ、大脳皮質基底核変性症、大脳皮質基底核症候群、レビー小体病、または薬物/物質誘発性認知力低下を含む。いくつかの実施形態では、前述の認知機能障害は、5つの認知領域、すなわち、注意、作業記憶、遂行機能、視空間機能、および記憶のうちのいずれかにおける欠陥を含む。いくつかの実施形態では、前述の認知機能障害は、遂行機能の欠陥、注意の困難、思考の鈍化、言葉探しの困難、情報学習もしくは記憶の困難、あるいはそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態では、トラピジルは、N,N-ジエチル-5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミンである。いくつかの実施形態では、その誘導体は、AR12455、AR12456、AR12460、AR12463、AR12464、AR12465、またはAR12565を含む。いくつかの実施形態では、その代謝産物は、デスエチル-トラピジル、5-ピペリジン-4’-オリル-7-[N-ペンチル-N-(β-ヒドロキシエチル)]アミノ-s-トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン、5-ピペリジン-4’-オリル-7-[N-ペント-4-オリル-N-(β-ヒドロキシエチル)]アミノ-s-トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン、ヒドロキシ誘導体またはケトペンチル誘導体、ピペリジノールまたはピペリジノン、TP1、またはTP2を含む。いくつかの実施形態では、トラピジルの薬学的に許容可能な塩は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、シュウ酸、マロン酸、または酒石酸を有する塩を含む。いくつかの実施形態では、トラピジル、その誘導体、代謝産物、プロドラッグ、アナログ、または薬学的に許容可能な塩は、経口投与される。いくつかの実施形態では、トラピジル、その誘導体、代謝産物、プロドラッグ、アナログ、または薬学的に許容可能な塩は、静脈内投与または皮下投与される。いくつかの実施形態では、トラピジル、その誘導体、代謝産物、プロドラッグ、アナログ、または薬学的に許容可能な塩およびさらなる治療剤は、同時に、または順次投与される。いくつかの実施形態では、トラピジル、その誘導体、代謝産物、プロドラッグ、アナログ、または薬学的に許容可能な塩は、さらなる治療剤の投与前に、あるいはさらなる治療剤の投与後に投与される。いくつかの実施形態では、前述の薬学的な組み合わせは、少なくとも1つの薬学的に許容可能な賦形剤、担体または希釈剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、前述の薬学的な組み合わせは、固定投与の組み合わせであり、少なくとも1つの薬学的に許容可能な賦形剤、担体または希釈剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、トラピジル、その誘導体、代謝産物、プロドラッグ、アナログ、または薬学的に許容可能な塩は、対象に1日3回投与される。
本明細書において、いくつかの実施形態では、必要としている対象の認知障害または精神疾病の治療において使用するための投与の組み合わせが提供され、前述の投与の組み合わせは、トラピジル、その誘導体、代謝産物、プロドラッグ、アナログ、または薬学的に許容可能な塩と、さらなる治療剤と、の治療上有効な組み合わせを対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、前述の対象は、パーキンソン病と診断されている。いくつかの実施形態では、前述の認知障害または精神疾病は、パーキンソン病によって引き起こされるものではない。いくつかの実施形態では、前述の認知障害または精神疾病は、少なくとも部分的にパーキンソン病によって引き起こされるものである。いくつかの実施形態では、前述の認知障害または精神疾病は、統合失調症によって引き起こされるものではない。いくつかの実施形態では、前述の認知障害または精神疾病は、少なくとも部分的に統合失調症によって引き起こされるものである。いくつかの実施形態では、前述のさらなる治療剤は、パーキンソン病療法である。いくつかの実施形態では、前述の認知障害は、少なくとも部分的にさらなる治療剤によって引き起こされるものである。いくつかの実施形態では、トラピジルの投与によって、少なくとも部分的にさらなる治療剤によって引き起こされる認知障害を治療するか、あるいはこれを予防する。いくつかの実施形態では、前述のさらなる治療剤は、(a)抗うつ剤、(b)抗精神病剤、(c)抗不安剤、(d)ドーパミン前駆体、(e)ドーパミンアゴニスト、あるいは(f)(a)~(e)の任意の組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、前述のさらなる治療剤は、ドーパミン前駆体である。いくつかの実施形態では、前述のドーパミン前駆体は、レボドパである。いくつかの実施形態では、前述のさらなる治療剤は、ドーパミンアゴニストである。いくつかの実施形態では、前述のドーパミンアゴニストは、ロチゴチン、カベルゴリン、ペルゴリド、ブロモクリプチン、ピリベジル、プラミペキソール、ロピニロール、リスリド、キナゴリド(quinagolide)、および/またはアポモルフィンである。いくつかの実施形態では、前述の認知障害は、神経変性障害である。いくつかの実施形態では、前述の認知障害は、N-メチル-D-アスパラギン酸受容体(NMDA-R)のアンタゴニストに関連する。いくつかの実施形態では、前述の認知障害は、神経変性によって引き起こされる異常ドーパミン作動性シグナル伝達である。いくつかの実施形態では、前述の精神疾病は、不安症、うつ病、無気力、意欲消失、または精神病、あるいはそれらの任意の組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、前述の認知障害は、認知機能障害を含む。いくつかの実施形態では、前述の認知機能障害は、軽度認知機能障害および/または認知症を含む。いくつかの実施形態では、前述の認知機能障害は、統合失調症または注意欠如/多動性障害(ADHD)に起因するものである。いくつかの実施形態では、前述の認知症は、アルツハイマー病、老年期認知症、パーキンソン病認知症、レビー小体型認知症、意味性認知症、皮質下認知症、失語症、ロゴペニック進行性失語症、原発性進行性失語症、進行性非流暢性失語症、偽老衰、失行症、失認症、行動/人格変化、判断力低下、健忘症、前頭側頭型認知症、第17染色体に連鎖する前頭側頭型認知症パーキンソニズム、認知的脆弱性、認知的ずれ、大脳皮質基底核変性症、大脳皮質基底核症候群、レビー小体病、または薬物/物質誘発性認知力低下を含む。いくつかの実施形態では、前述の認知機能障害は、5つの認知領域、すなわち、注意、作業記憶、遂行機能、視空間機能、および記憶のうちのいずれかにおける欠陥を含む。いくつかの実施形態では、前述の認知機能障害は、遂行機能の欠陥、注意の困難、思考の鈍化、言葉探しの困難、情報学習もしくは記憶の困難、あるいはそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態では、トラピジルは、N,N-ジエチル-5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミンである。いくつかの実施形態では、その誘導体は、AR12455、AR12456、AR12460、AR12463、AR12464、AR12465、またはAR12565を含む。いくつかの実施形態では、その代謝産物は、デスエチル-トラピジル、5-ピペリジン-4’-オリル-7-[N-ペンチル-N-(β-ヒドロキシエチル)]アミノ-s-トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン、5-ピペリジン-4’-オリル-7-[N-ペント-4-オリル-N-(β-ヒドロキシエチル)]アミノ-s-トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン、ヒドロキシ誘導体またはケトペンチル誘導体、ピペリジノールまたはピペリジノン、TP1、またはTP2を含む。いくつかの実施形態では、その薬学的に許容可能な塩は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、シュウ酸、マロン酸、または酒石酸を有する塩を含む。いくつかの実施形態では、トラピジル、その誘導体、代謝産物、プロドラッグ、アナログ、または薬学的に許容可能な塩は、経口投与される。いくつかの実施形態では、トラピジル、その誘導体、代謝産物、プロドラッグ、アナログ、または薬学的に許容可能な塩は、静脈内投与または皮下投与される。いくつかの実施形態では、トラピジル、その誘導体、代謝産物、プロドラッグ、アナログ、または薬学的に許容可能な塩およびさらなる治療剤は、別個の剤形、あるいは統合された剤形で投与される。いくつかの実施形態では、トラピジル、その誘導体、代謝産物、プロドラッグ、アナログ、または薬学的に許容可能な塩は、さらなる治療剤の投与前に、あるいはさらなる治療剤の投与後に投与される。いくつかの実施形態では、前述の投与の組み合わせは、少なくとも1つの薬学的に許容可能な賦形剤、担体または希釈剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、前述の投与の組み合わせは、固定投与の組み合わせであり、少なくとも1つの薬学的に許容可能な賦形剤、担体または希釈剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、前述の投与の組み合わせは、対象に1日3回投与される。
引用による組み込み
本明細書で言及されるすべての公開物、特許、および特許出願は、あたかも個々の公開物、特許、または特許出願がそれぞれ参照により具体的かつ個別に組み込まれるのと同じ程度にまで、参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書で言及されるすべての公開物、特許、および特許出願は、あたかも個々の公開物、特許、または特許出願がそれぞれ参照により具体的かつ個別に組み込まれるのと同じ程度にまで、参照により本明細書に組み込まれる。
本発明の態様の新規な特徴は、特に添付の特許請求の範囲に明記されている。本発明の特徴と利点をより良く理解するには、本発明の原理が用いられる例示的実施形態を説明する以下の詳細な説明と添付の図面とを参照されたい。
トラピジルによって、D1受容体を発現するニューロンの発現を増加させることができることを例証する(*-p<0.05)。
トラピジルによって、ドーパミン受容体(D1、D2s、D3、D4、およびD5)を活性化するか、阻害するか、または調整することができないことを例証する。
変動性遅延反応(VDR)タスクによって、正常な霊長類と、パーキンソン病の認知欠陥のモデルとなる、長期低用量のMPTPの後の霊長類との間を線引きすることができることを例証する。正常と比較した場合:***p<0.01
MPTPにより病変した霊長類をレボドパを用いて処置することによって、VDRタスクを正確に完了する能力が低下する傾向があることを例証する。ビヒクルと比較した場合:*p<0.1
単独療法としてのトラピジルは、短い遅延期間(DP1およびDP2)において特に、MPTPにより病変した霊長類のVDRタスクにおける能力を向上することができることを例証する。ビヒクルと比較した場合:**p<0.05、***p<0.01
レボドパと組み合わせたトラピジルも、短い遅延期間(DP1およびDP2)において特に、MPTPにより病変した霊長類のVDRタスクにおける能力を向上することができることを例証する。ビヒクルと比較した場合:*p<0.1、**P<0.05、***P<0.01、L-DOPA 5mg/kgと比較した場合:#p<0.1、##p<0.05、###p<0.01
短い遅延期間において、トラピジルは、レボドパを用いても、あるいはレボドパを用いなくてもVDRタスクを向上することを例証する。ビヒクルと比較した場合:*p<0.1、**P<0.05、***P<0.01、L-DOPA 5mg/kgと比較した場合:#p<0.1、##p<0.05、###p<0.01。注:トラピジルの単独療法と、L-DOPA 5mg/kgは比較しなかった。
トラピジルは、霊長類のVDRタスクの反応時間を大幅に低下させることを例証する。ビヒクルと比較した場合:**p<0.5、***p<0.01
図9A~図9Bは、Y字型迷路の自発的交替行動試験において、トラピジルは、フェンシクリジンに起因して統合失調症のマウスモデルの欠陥を大幅に低減することを例証する。図9Aは、マウスの自発的交替行動のパーセンテージの低下によって検出されるように、PCP(7.5mg/kg、IP)の短期投与によって作業記憶の欠陥が誘発されたことを示し、また、トラピジルの経口投与によって、いくつかの異なる用量において観察された欠陥を是正することができたことを示している。
図9A~図9Bは、Y字型迷路の自発的交替行動試験において、トラピジルは、フェンシクリジンに起因して統合失調症のマウスモデルの欠陥を大幅に低減することを例証する。図9Bは、トラピジルの投与によって、侵入回数に大幅に影響を及ぼすことがないことを示し、交絡因子が存在しないことを示している。ビヒクルと比較した場合:*p<0.1、**P<0.05、***P<0.01、フェンシクリジンの処置と比較した場合:#p<0.1、##p<0.05、###p<0.01
多くの場合、認知障害(例えば、認知機能障害、認知欠陥、認知疾病)は、対象の意思決定する能力、新しい事を学ぶ能力、集中する能力、あるいは思い出す能力に影響を及ぼす。認知障害は、軽度のものから日常活動に影響する重度のものまでに及び、独立して機能する能力を失うことになる可能性もある。ここに記載される認知障害は、パーキンソン病や統合失調症などの神経障害を含む既存の疾病によって悪化する。認知障害を患う個人の多くにおいて、不安症、臨床的うつ病、無気力、および意欲消失などの精神疾病も発症する可能性がある。認知障害と精神疾病の組み合わせは、患者の転帰に交絡因子をもたらす可能性がある。
認知障害や精神疾病は、アメリカ合衆国で何百万人の人に影響を及ぼしている。1600万人のアメリカ人が認知障害を患いながら生きており、これらの患者のほとんどは65歳以上であると推測されている。この認知障害を患いながら生きている個人の人数は、老齢化人口の増加に伴って増加すると予期されている。この差し迫る人数の増加によって、医療制度に大きな負担がかかることになる。パーキンソン病などの既存の疾病を患っている患者のほぼ80%は、何らかの形態の認知障害を発症する。アメリカ合衆国の成人のほぼ5人に1人が精神疾病を患いながら生きている(2019年には5150万人のアメリカ人)。
認知障害はまた、薬物誘発性のものである可能性がある。例えば、高レベルのレボドパ(パーキンソン病の運動症状を治療する至適基準療法(gold standard of care))が与えられたパーキンソン病患者の多くは、認知障害を発症するリスクが増加する可能性がある。レボドパの投与によって、線条体のドーパミン受容体への持続的なドーパミン作動性刺激を生み出す。初期は、パーキンソン病患者の認知障害は、レボドパによるドーパミン作用性刺激によく反応する(例えば、緩和されるか、あるいは予防される)。しかし、レボドパの用量を増加することによって引き起こされるドーパミン受容体の過剰活性化によって、時間とともに、パーキンソン病患者の認知障害が悪化する可能性がある。加えて、過剰なドーパミン作用性刺激は、「U字形」曲線に沿った副作用を有する可能性があり、ドーパミンが少なすぎたり多すぎたりすることで、パーキンソン病患者の認知障害を引き起こす。パーキンソン病患者のレボドパへの反応消失に対処するために、患者の生涯にわたって、用量が増加され、場合によっては、長年に及ぶ可能性がある。早期発症のパーキンソン病患者において、治療計画から生じる認知障害または精神疾病の発症は、回避できない場合もある。
したがって、認知障害および/または精神疾病を治療するのに有効な治療戦略の必要性がある。この必要性は、特に、認知欠陥が症状の一部である疾病、あるいは認知障害または精神疾病(例えば、統合失調症、パーキンソン病)を発症する可能性を増加させる既存の疾病に罹患する患者にとって特に切実なものであり、そもそも、至適基準療法によって、認知障害または精神疾病を悪化させる(あるいは場合によっては引き起こす)。
トラピジルは、虚血性冠動脈心臓、肝臓および腎臓疾患の治療のために使用されている血管拡張薬および抗血小板薬である。トラピジルは、報告されているプロテインキナーゼA調節サブユニット2(PRKAR2AおよびPRKAR2B)の増強薬である。報告されているトラピジルの作用機序は、認知増強薬(アセチルコリンエステラーゼ阻害薬)、抗精神病薬、抗うつ薬、および抗不安薬剤などの認知障害または精神疾病を治療するために使用される既知の治療剤と共有されない。
意外にも、本開示の発明者らは、単一細胞のデコンボリューション計算分析によって、パーキンソン病動物モデルにおいて、トラピジルは既知のドーパミン1受容体アゴニストではないが、ドーパミン1受容体を発現するニューロンを調整することを見極めた。実施例1に示されるように、トラピジルは、ドーパミン2受容体を発現するのではなくドーパミン1受容体を発現するニューロンにおいて大きな遺伝子発現の変化を誘発する。そのような遺伝子発現の選択的な変化は、ドーパミン1アゴニストと同様である。いくつかの実施形態では、治療上有効な用量のトラピジルを対象に投与することによって、ドーパミン1受容体を発現するニューロンを活性化するか、および/または、ドーパミン1受容体を発現するニューロンを調整する。いくつかの実施形態では、ドーパミン1受容体を発現するニューロンを活性化すること、および/または、これを調整すること(例えば、治療上有効な量のトラピジルを投与することによって誘発される)によって、異常なドーパミンシグナル伝達を防止する。いくつかの実施形態では、ドーパミン1受容体を発現するニューロンを活性化すること、および/または、これを調整すること(例えば、治療上有効な量のトラピジルを投与することによって誘発される)によって、対象、例えば、パーキンソン病を患っている対象の認知障害および/または精神疾病を治療または予防する。いくつかの実施形態では、認知障害は、少なくとも部分的に、対象のパーキンソン病を治療するために投与されたレボドパ、あるいは別のドーパミン前駆体またはドーパミンアゴニストによって引き起こされる。
本開示の本発明者らは、トラピジルを単独で、あるいはレボドパと組み合わせて投与することによって、非ヒト霊長類研究において認知機能を上昇させることを発見した。加えて、トラピジルが投与された動物は合計反応時間および反応精度の向上を示すことが観察された。この反応時間の低下は、意欲および/または処理速度の向上を示唆している。何らかの特定の理論に拘束されるわけではないが、観察されている意欲の向上によって無気力の精神疾病を是正し得ると考えられている。無気力は、パーキンソン病患者の間で一般的なものなど、認知機能障害との相関が高い多くの精神疾病のうちの一つであり、これらの患者の潜在的な認知力低下の予測因子として機能することができる。
本発明者らはまた、トラピジルの投与によっても統合失調症のマウスモデルで観察された認知欠陥が改善されることを本明細書に示している。トラピジルが投与されたマウスは、Y字型迷路における自発的交替行動試験のパーセンテージが改善されることを示し、これは、作業記憶が向上されることを示唆している。
本明細書において、ある実施形態では、トラピジル、その誘導体、代謝産物、プロドラッグ、アナログ、または薬学的に許容可能な塩を用いて認知障害または精神疾病を治療または予防する方法が開示される。いくつかの実施形態では、前述の対象は、パーキンソン病を患っている。いくつかの実施形態では、前述の認知障害または精神障害は、パーキンソン病によって引き起こされたものではないか、あるいは関連しない。いくつかの実施形態では、前述の対象は、統合失調症を患っている。また、本明細書において、薬学的な組み合わせまたは投与の組み合わせであって、トラピジル、その誘導体、代謝産物、プロドラッグ、アナログ、または薬学的に許容可能な塩と、さらなる治療剤と、を含む、薬学的な組み合わせまたは投与の組み合わせが開示される。いくつかの実施形態では、前述のさらなる治療剤は、(a)抗うつ剤、(b)抗精神病剤、(c)抗不安剤、(d)ドーパミン前駆体、(e)ドーパミンアゴニスト、あるいは(f)(a)~(e)の任意の組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、前述のさらなる治療剤は、ドーパミン前駆体(例えば、レボドパ)である。いくつかの実施形態では、前述のさらなる治療剤は、ドーパミン前駆体(例えば、レボドパ)と補助療法(例えば、カルビドパ)との併用療法である。いくつかの実施形態では、前述のさらなる治療剤は、ドーパミンアゴニスト(例えば、ロチゴチン、カベルゴリン、ペルゴリド、ブロモクリプチン、ピリベジル、プラミペキソール、ロピニロール、リスリド、キナゴリド、またはアポモルフィン)である。いくつかの実施形態では、前述の薬学的な組み合わせは、対象の認知障害または精神疾病を治療または予防するのに治療上有効なものである。いくつかの実施形態では、前述の薬学的な組み合わせは、少なくとも1つの薬学的に許容可能な賦形剤、担体または希釈剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、前述の薬学的な組み合わせは、固定投与の組み合わせである。
I.治療方法
本明細書において、ある実施形態では、本明細書に記載される治療剤、あるいは治療剤の組み合わせを用いて認知障害または精神疾病を治療または予防する方法が開示される。いくつかの実施形態では、前述の治療剤は、トラピジル、その誘導体、代謝産物、プロドラッグ、アナログ、または薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、前述の対象は、パーキンソン病または統合失調症を患っている。いくつかの実施形態では、前述の対象は、認識機能障害などの薬物誘発性認知障害を患っている。いくつかの実施形態では、認知機能障害を引き起こした薬物は、ドーパミン前駆体(例えば、レボドパ)またはドーパミンアゴニストである。いくつかの実施形態では、前述の対象は、統合失調症を患っている。いくつかの実施形態では、前述の方法は、さらなる治療剤を投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、前述のさらなる治療剤は、ドーパミン前駆体(例えば、レボドパ)である。いくつかの実施形態では、前述のさらなる治療剤は、ドーパミン前駆体(例えば、レボドパ)と補助療法(例えば、カルビドパ)との併用療法である。いくつかの実施形態では、前述のさらなる治療剤は、ドーパミンアゴニスト(例えば、ロチゴチン、カベルゴリン、ペルゴリド、ブロモクリプチン、ピリベジル、プラミペキソール、ロピニロール、リスリド、キナゴリド、またはアポモルフィン)である。いくつかの実施形態では、前述の薬学的な組み合わせは、対象の認知障害または精神疾病を治療または予防するのに治療上有効なものである。いくつかの実施形態では、前述の対象は、ヒトである。いくつかの実施形態では、トラピジル、その誘導体、代謝産物、プロドラッグ、アナログ、または薬学的に許容可能な塩、およびさらなる治療剤(例えば、レボドパ)は、一緒に(例えば、組み合わせた投与形態)または個別に投与される。いくつかの実施形態では、最大200ミリグラムの用量のトラピジルが、対象に投与される。
本明細書において、ある実施形態では、本明細書に記載される治療剤、あるいは治療剤の組み合わせを用いて認知障害または精神疾病を治療または予防する方法が開示される。いくつかの実施形態では、前述の治療剤は、トラピジル、その誘導体、代謝産物、プロドラッグ、アナログ、または薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、前述の対象は、パーキンソン病または統合失調症を患っている。いくつかの実施形態では、前述の対象は、認識機能障害などの薬物誘発性認知障害を患っている。いくつかの実施形態では、認知機能障害を引き起こした薬物は、ドーパミン前駆体(例えば、レボドパ)またはドーパミンアゴニストである。いくつかの実施形態では、前述の対象は、統合失調症を患っている。いくつかの実施形態では、前述の方法は、さらなる治療剤を投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、前述のさらなる治療剤は、ドーパミン前駆体(例えば、レボドパ)である。いくつかの実施形態では、前述のさらなる治療剤は、ドーパミン前駆体(例えば、レボドパ)と補助療法(例えば、カルビドパ)との併用療法である。いくつかの実施形態では、前述のさらなる治療剤は、ドーパミンアゴニスト(例えば、ロチゴチン、カベルゴリン、ペルゴリド、ブロモクリプチン、ピリベジル、プラミペキソール、ロピニロール、リスリド、キナゴリド、またはアポモルフィン)である。いくつかの実施形態では、前述の薬学的な組み合わせは、対象の認知障害または精神疾病を治療または予防するのに治療上有効なものである。いくつかの実施形態では、前述の対象は、ヒトである。いくつかの実施形態では、トラピジル、その誘導体、代謝産物、プロドラッグ、アナログ、または薬学的に許容可能な塩、およびさらなる治療剤(例えば、レボドパ)は、一緒に(例えば、組み合わせた投与形態)または個別に投与される。いくつかの実施形態では、最大200ミリグラムの用量のトラピジルが、対象に投与される。
A.疾患および疾病
1.認知障害
認知障害は、学習、記憶、知覚、または問題解決などの認識能力に主に影響を及ぼすカテゴリーの精神健康障害を含む。いくつかの実施形態では、認知障害は、例えば、軽度認知機能障害(例えば、通常の老化による予期される認知機能低下と、認知症との間の段階)および/または認知症などの認知機能障害を含む。認知症の非限定的な例には、アルツハイマー病、パーキンソン病認知症、老年期認知症、およびレビー小体型認知症が含まれる。いくつかの実施形態では、認知機能障害(例えば、軽度認知機能障害)は、以下の5つの認知領域、すなわち、注意、作業記憶、遂行機能、視空間機能、および記憶のうちのいずれかにおける欠陥を含む。いくつかの実施形態では、注意の欠陥は、対象が集中して専念する能力に影響を及ぼす。いくつかの実施形態では、遂行機能の欠陥は、対象がマルチタスクを行う能力や問題解決に影響を及ぼす。いくつかの実施形態では、視覚空間能力の欠陥は、対象が情報を立体的に把握する能力に影響を及ぼし、距離を判断することができない、あるいはある経路に対してメンタルマップを形成することができないことなどが挙げられる。いくつかの実施形態では、認知機能障害(例えば、軽度認知機能障害)は、遂行機能の欠陥、注意の困難、思考の鈍化、言葉探しの困難、および/または、情報学習もしくは記憶の困難である。
1.認知障害
認知障害は、学習、記憶、知覚、または問題解決などの認識能力に主に影響を及ぼすカテゴリーの精神健康障害を含む。いくつかの実施形態では、認知障害は、例えば、軽度認知機能障害(例えば、通常の老化による予期される認知機能低下と、認知症との間の段階)および/または認知症などの認知機能障害を含む。認知症の非限定的な例には、アルツハイマー病、パーキンソン病認知症、老年期認知症、およびレビー小体型認知症が含まれる。いくつかの実施形態では、認知機能障害(例えば、軽度認知機能障害)は、以下の5つの認知領域、すなわち、注意、作業記憶、遂行機能、視空間機能、および記憶のうちのいずれかにおける欠陥を含む。いくつかの実施形態では、注意の欠陥は、対象が集中して専念する能力に影響を及ぼす。いくつかの実施形態では、遂行機能の欠陥は、対象がマルチタスクを行う能力や問題解決に影響を及ぼす。いくつかの実施形態では、視覚空間能力の欠陥は、対象が情報を立体的に把握する能力に影響を及ぼし、距離を判断することができない、あるいはある経路に対してメンタルマップを形成することができないことなどが挙げられる。いくつかの実施形態では、認知機能障害(例えば、軽度認知機能障害)は、遂行機能の欠陥、注意の困難、思考の鈍化、言葉探しの困難、および/または、情報学習もしくは記憶の困難である。
いくつかの実施形態では、認知障害は、認知障害または精神疾病(例えば、パーキンソン病)以外の疾患または疾病を治療するための治療剤と関連するか、あるいはそれによって引き起こされるものである。いくつかの実施形態では、認知障害または精神疾病を引き起こすか、あるいはそれに関連する治療剤は、ドーパミン前駆体またはドーパミンアゴニストである。いくつかの実施形態では、認知障害または精神疾病を引き起こすか、あるいはそれに関連する治療剤は、プラミペキソール、ロピニロール、ロチゴチン、ペルゴリド、ブロモクリプチン、ピリベジル、ブロモクリプチン、リスリド、アポモルフィン、レボドパ、エンタカポン、トルカポン、セレギリンおよび/またはラサギリンである。いくつかの実施形態では、認知障害または精神疾病を引き起こすか、あるいはそれに関連する薬物は、N-メチル-D-アスパラギン酸受容体アンタゴニストである。
いくつかの実施形態では、認知障害は、パーキンソン病認知症、意味性認知症、皮質下認知症、術後認知機能障害、記憶喪失、失語症、ロゴペニック進行性失語症、原発性進行性失語症、進行性非流暢性失語症、偽老衰、失行症、失認症、行動/人格変化、判断力低下、健忘症、前頭側頭型認知症、第17染色体に連鎖する前頭側頭型認知症パーキンソニズム、認知的脆弱性、認知的ずれ、大脳皮質基底核変性症、大脳皮質基底核症候群、レビー小体病、または薬物/物質誘発性認知力低下を含む。いくつかの実施形態では、認知機能障害は、統合失調症または注意欠如/多動性障害に起因するものである。いくつかの実施形態では、前述の認知障害は、パーキンソン病によって引き起こされるものではない。
2.精神疾病
本明細書に記載される精神疾病は、対象の感情または精神状態(例えば、人の考え方、感じ方、行動のし方)に影響を及ぼす精神疾病を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される精神疾病は、不安症、うつ病、無気力、意欲消失、または精神病、あるいはそれらの任意の組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、前述の精神疾病は、統合失調症または双極性障害などの精神障害を含む。いくつかの実施形態では、前述の精神疾病は、臨床的に診断される。いくつかの実施形態では、前述の精神疾病は、パーキンソン病によって引き起こされるものではない。
本明細書に記載される精神疾病は、対象の感情または精神状態(例えば、人の考え方、感じ方、行動のし方)に影響を及ぼす精神疾病を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される精神疾病は、不安症、うつ病、無気力、意欲消失、または精神病、あるいはそれらの任意の組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、前述の精神疾病は、統合失調症または双極性障害などの精神障害を含む。いくつかの実施形態では、前述の精神疾病は、臨床的に診断される。いくつかの実施形態では、前述の精神疾病は、パーキンソン病によって引き起こされるものではない。
B.対象
本明細書に開示される対象は、例えば、ヒト、マウス、ラット、モルモット、ウサギ、非ヒト霊長類、または家畜などの哺乳動物である。いくつかの実施形態では、前述の対象は、ヒトである。いくつかの実施形態では、前述の対象は、本明細書に開示される疾患または疾病と診断されている患者である。いくつかの実施形態では、前述の対象は、疾患または疾病と診断されていない。いくつかの実施形態では、疾患または疾病は、本明細書に記載される認知機能障害または精神疾病である。
本明細書に開示される対象は、例えば、ヒト、マウス、ラット、モルモット、ウサギ、非ヒト霊長類、または家畜などの哺乳動物である。いくつかの実施形態では、前述の対象は、ヒトである。いくつかの実施形態では、前述の対象は、本明細書に開示される疾患または疾病と診断されている患者である。いくつかの実施形態では、前述の対象は、疾患または疾病と診断されていない。いくつかの実施形態では、疾患または疾病は、本明細書に記載される認知機能障害または精神疾病である。
いくつかの実施形態では、前述の対象は、パーキンソン病を患っている。いくつかの実施形態では、前述の対象は、パーキンソン病を患っていない。いくつかの実施形態では、前述の対象は、パーキンソン病と診断されている。パーキンソン病の4つの主な運動症状は、振戦、硬直、動作緩慢(緩慢な動作)と姿勢不安定(バランスの問題)がある。対象のこれらの症状のうちの2つ以上を観察することが、パーキンソン病を診断するための適切な方法である。適切な方法は、ある特定の単一光子放射断層撮影(SPECT)スキャン(例えば、ドーパミントランスポータースキャン(DaTscan))を行うことも含む。
いくつかの実施形態では、前述の対象は、統合失調症を患っている。いくつかの実施形態では、前述の対象は、統合失調症を患っていない。いくつかの実施形態では、前述の対象は、統合失調症と診断されている。1か月の間、対象が妄想、幻覚、解体した会話および行動、緊張型困惑、あるいは異様行動/多動性行動のうちの少なくとも2つを示す場合は、統合失調症と診断される場合がある。
C.治療剤
1.トラピジル化合物
本明細書において、いくつかの実施形態では、本明細書に開示される対象の認知機能障害または障害、または精神疾病などの、本明細書に記載される疾患または疾病の治療に有用なトラピジルを含む治療剤が開示される。いくつかの実施形態では、前述の対象は、パーキンソン病を患っている。いくつかの実施形態では、前述の治療剤は、ドーパミン前駆体(例えば、レボドパ)などのさらなる治療剤を含む。また、いくつかの実施形態では、トラピジルと、任意選択でさらなる治療剤(例えば、レボドパ)と、を含む医薬組成物が提供される。
1.トラピジル化合物
本明細書において、いくつかの実施形態では、本明細書に開示される対象の認知機能障害または障害、または精神疾病などの、本明細書に記載される疾患または疾病の治療に有用なトラピジルを含む治療剤が開示される。いくつかの実施形態では、前述の対象は、パーキンソン病を患っている。いくつかの実施形態では、前述の治療剤は、ドーパミン前駆体(例えば、レボドパ)などのさらなる治療剤を含む。また、いくつかの実施形態では、トラピジルと、任意選択でさらなる治療剤(例えば、レボドパ)と、を含む医薬組成物が提供される。
トラピジル、トリアゾロピリミジンは,抗狭心症薬および血管拡張薬のクラスに属する。実施例1に実証されるように、トラピジルは、ドーパミン1受容体を発現するニューロンの遺伝子発現を調整することが示されている。
トラピジルは、N,N-ジエチル-5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミンというIUPAC名があり、以下の化学構造を有している。
いくつかの実施形態では、トラピジルはまた、AR12008、Avantrin、Trapymin、Trapymine、Trapidilum、Angichromen、Estelinol、Karnachol、Perucarate、Rocornal、トラピジル東和薬品、およびTraviscoという名称がある。さらなる事例では、トラピジルは、本明細書においてSB-0107と呼ばれる。
いくつかの実施形態では、トラピジル誘導体は、限定されないが、AR12455、AR12456、AR12460、AR12463、AR12464、AR12465、またはAR12565を含む。
いくつかの実施形態では、トラピジル誘導体は、限定されないが、AR12455
、AR12456
、AR12460
、AR12463
、AR12464
、AR12465
、AR12565
、あるいは5-ピペリジノ-7-(N-(n-アミル)-N-(β-ヒドロキシエチル)-アミノ)-s-トリアゾロ(1,5-a)ピリミジン)
いくつかの実施形態では、AR12455は、5-n-ブチルアミノ-7-[N-(n-ヘキシル)-N-(β-ヒドロキシエチル)-アミノ]-s-トリアゾロ-[1,5-a]ピリミジンである。いくつかの実施形態では、AR12456は、5-ジエチルアミノ-7-[N-(n-ヘキシル)-N-(β-ヒドロキシエチル)アミノ]-s-トリアゾロ-[1,5-a]ピリミジンである。いくつかの実施形態では、AR12460は、2-((5-(ジエチルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)(ヘキシル)アミノ)エタン-1-オールである。いくつかの実施形態では、AR12463は、5-モルフォリノ-7-[N-アミル-N-(β-ヒドロキシエチル)アミノール-s-トリアゾロ-[1,5-a]ピリミジンである。いくつかの実施形態では、AR12464は、5-モルフォリノ7-[N-(n-ブチル)-N-(β-ヒドロキシエチル)アミノ]-s-トリアゾロ-[1,5-a]ピリミジンである。いくつかの実施形態では、AR12465は、5-ピペリジノ-7-[N-ヘキシル-N-(β-ヒドロキシエチル)アミノ]-s-トリアゾロ-[1,5-a]ピリミジンである。いくつかの実施形態では、AR12565は、2-((5-(ジエチルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-7-イル)(フェネチル)アミノ)エタン-1-オールである。
いくつかの実施形態では、トラピジル代謝産物は、限定されないが、デスエチル-トラピジル、5-ピペリジン-4’-オリル-7-[N-ペンチル-N-(β-ヒドロキシエチル)]アミノ-s-トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン、5-ピペリジン-4’-オリル-7-[N-ペント-4-オリル-N-(β-ヒドロキシエチル)]アミノ-s-トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン、ヒドロキシ誘導体またはケトペンチル誘導体、ピペリジノールまたはピペリジノン、TP-1
またはTP-2
いくつかの実施形態では、トラピジルの薬学的に許容可能な塩は、限定されないが、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、シュウ酸、マロン酸、または酒石酸を有する塩を含む。
いくつかの実施形態では、トラピジルは、米国特許第6,015,578号、欧州特許第0301423号、または国際公開番号WO1993/009781に開示されているトラピジルである。
いくつかの実施形態では、トラピジルは、Heinroth-Hoffmann et al. (1990) “Influence of trapidil and trapidil Derivatives on the Content of Cyclic Nucleotides in Human Intima Cells Cultured from Atherosclerotic Plaques,” Drug Development Research, 19(3), 321-327、Heinroth et al. (1983) “Influence of trapidil derivatives on arachidonic acid- and prostaglandin endoperoxide analogue-induced platelet aggregation and thromboxane A2 formation,” Biomedica biochimica acta, 43(8-9), S389-92、またはKrause et al. (1985) Advances in Pharmacological Research and Practice: Proceedings of the 4th Congress of the Hungarian Pharmacological Society, Budapest, 139~142頁に開示されているトラピジル誘導体である。
いくつかの実施形態では、トラピジルは、Thurmann et al. (1997) “Pharmacokinetics of the PDGF-antagonist trapidil in patients with and without renal impairment,” Clinical nephrology, 47(2), 99-105、またはPfeifer et al. (1990) “Biotransformation of the trapidil (rocornal) derivative AR 12463 in the rat,” Die Pharmazie, 45(8), 609-614に開示されているトラピジル代謝産物である。
いくつかの実施形態では、トラピジルは、米国特許第6,369,065号に開示されているトラピジル塩である。
いくつかの実施形態では、本明細書において、治療上有効な用量のトラピジル、その誘導体、代謝産物、プロドラッグ、アナログ、または薬学的に許容可能な塩の投与によって、ドーパミン1を発現するニューロンを調整することによって患者を治療する方法も開示される。
いくつかの実施形態では、トラピジル、その誘導体、代謝産物、プロドラッグ、アナログ、または薬学的に許容可能な塩は、経口、非経口(例えば、静脈内、皮下、筋肉内)、鼻腔内、頬側、局所、直腸、または経皮投与として投与される。いくつかの実施形態では、トラピジル、その誘導体、代謝産物、プロドラッグ、アナログ、または薬学的に許容可能な塩は、経口投与として投与される。いくつかの実施形態では、トラピジル、その誘導体、代謝産物、プロドラッグ、アナログ、または薬学的に許容可能な塩は、非経口(例えば、静脈内、皮下、筋肉内)投与として投与される。他の場合では、トラピジル、その誘導体、代謝産物、プロドラッグ、アナログ、または薬学的に許容可能な塩は、経皮投与として投与される。
いくつかの実施形態では、トラピジル、その誘導体、代謝産物、プロドラッグ、アナログ、または薬学的に許容可能な塩は、経口投与される。いくつかの実施形態では、経口用量は、1日当たり約10mgから1日当たり約3000mgまでに及ぶ。いくつかの実施形態では、経口用量の範囲は、1日当たり約10mgから1日当たり約2900mgまで、1日当たり約10mgから1日当たり約2800mgまで、1日当たり約10mgから1日当たり約2700mgまで、1日当たり約10mgから1日当たり約2600mgまで、1日当たり約10mgから1日当たり約2500mgまで、1日当たり約10mgから1日当たり約2400mgまで、1日当たり約10mgから1日当たり約2300mgまで、1日当たり約10mgから1日当たり約2200mgまで、1日当たり約10mgから1日当たり約2100mgまで、1日当たり約10mgから1日当たり約2000mgまで、1日当たり約10mgから1日当たり約1900mgまで、1日当たり約10mgから1日当たり約1800mgまで、1日当たり約10mgから1日当たり約1700mgまで、1日当たり約10mgから1日当たり約1600mgまで、1日当たり約10mgから1日当たり約1500mgまで、1日当たり約10mgから1日当たり約1400mgまで、1日当たり約10mgから1日当たり約1300mgまで、1日当たり約10mgから1日当たり約1200mgまで、1日当たり約10mgから1日当たり約1100mgまで、1日当たり約10mgから1日当たり約1000mgまで、1日当たり約10mgから1日当たり約950mgまで、1日当たり約10mgから1日当たり約900mgまで、1日当たり約10mgから1日当たり約850mgまで、1日当たり約10mgから1日当たり約800mgまで、1日当たり約10mgから1日当たり約750mgまで、1日当たり約10mgから1日当たり約700mgまで、1日当たり約10mgから1日当たり約650mgまで、1日当たり約10mgから1日当たり約600mgまで、1日当たり約10mgから1日当たり約550mgまで、1日当たり約10mgから1日当たり約500mgまで、1日当たり約10mgから1日当たり約450mgまで、1日当たり約10mgから1日当たり約400mgまで、1日当たり約10mgから1日当たり約350mgまで、1日当たり約10mgから1日当たり約300mgまで、1日当たり約10mgから1日当たり約250mgまで、1日当たり約10mgから1日当たり約200mgまで、1日当たり約10mgから1日当たり約150mgまで、1日当たり約10mgから1日当たり約100mgまで、1日当たり約50mgから1日当たり約3000mgまで、1日当たり約100mgから1日当たり約3000mgまで、1日当たり約150mgから1日当たり約3000mgまで、1日当たり約200mgから1日当たり約3000mgまで、1日当たり約300mgから1日当たり約3000mgまで、1日当たり約400mgから1日当たり約3000mgまで、1日当たり約500mgから1日当たり約3000mgまで、1日当たり約600mgから1日当たり約3000mgまで、1日当たり約700mgから1日当たり約3000mgまで、1日当たり約800mgから1日当たり約3000mgまで、1日当たり約900mgから1日当たり約3000mgまで、1日当たり約1000mgから1日当たり約3000mgまで、1日当たり約1100mgから1日当たり約3000mgまで、1日当たり約1200mgから1日当たり約3000mgまで、1日当たり約1300mgから1日当たり約3000mgまで、1日当たり約1400mgから1日当たり約3000mgまで、1日当たり約1500mgから1日当たり約3000mgまで、1日当たり約1600mgから1日当たり約3000mgまで、1日当たり約1700mgから1日当たり約3000mgまで、1日当たり約1800mgから1日当たり約3000mgまで、1日当たり約1900mgから1日当たり約3000mgまで、1日当たり約2000mgから1日当たり約3000mgまで、1日当たり約2100mgから1日当たり約3000mgまで、1日当たり約2200mgから1日当たり約3000mgまで、1日当たり約2300mgから1日当たり約3000mgまで、1日当たり約2400mgから1日当たり約3000mgまで、1日当たり約2500mgから1日当たり約3000mgまで、1日当たり約2600mgから1日当たり約3000mgまで、1日当たり約2700mgから1日当たり約3000mgまで、1日当たり約2800mgから1日当たり約3000mgまで、1日当たり約2900mgから1日当たり約3000mgまで、1日当たり約50mgから1日当たり約2800mgまで、1日当たり約100mgから1日当たり約2800mgまで、1日当たり約150mgから1日当たり約2800mgまで、1日当たり約200mgから1日当たり約2800mgまで、1日当たり約300mgから1日当たり約2800mgまで、1日当たり約400mgから1日当たり約2800mgまで、1日当たり約500mgから1日当たり約2800mgまで、1日当たり約600mgから1日当たり約2800mgまで、1日当たり約700mgから1日当たり約2800mgまで、1日当たり約800mgから1日当たり約2800mgまで、1日当たり約900mgから1日当たり約2800mgまで、1日当たり約1000mgから1日当たり約2800mgまで、1日当たり約1100mgから1日当たり約2800mgまで、1日当たり約1200mgから1日当たり約2800mgまで、1日当たり約1300mgから1日当たり約2800mgまで、1日当たり約1400mgから1日当たり約2800mgまで、1日当たり約1500mgから1日当たり約2800mgまで、1日当たり約1600mgから1日当たり約2800mgまで、1日当たり約1700mgから1日当たり約2800mgまで、1日当たり約1800mgから1日当たり約2800mgまで、1日当たり約1900mgから1日当たり約2800mgまで、1日当たり約2000mgから1日当たり約2800mgまで、1日当たり約2100mgから1日当たり約2800mgまで、1日当たり約2200mgから1日当たり約2800mgまで、1日当たり約2300mgから1日当たり約2800mgまで、1日当たり約2400mgから1日当たり約2800mgまで、1日当たり約2500mgから1日当たり約2800mgまで、1日当たり約2600mgから1日当たり約2800mgまで、1日当たり約2700mgから1日当たり約2800mgまで、1日当たり約50mgから1日当たり約2500mgまで、1日当たり約100mgから1日当たり約2500mgまで、1日当たり約150mgから1日当たり約2500mgまで、1日当たり約200mgから1日当たり約2500mgまで、1日当たり約300mgから1日当たり約2500mgまで、1日当たり約400mgから1日当たり約2500mgまで、1日当たり約500mgから1日当たり約2500mgまで、1日当たり約600mgから1日当たり約2500mgまで、1日当たり約700mgから1日当たり約2500mgまで、1日当たり約800mgから1日当たり約2500mgまで、1日当たり約900mgから1日当たり約2500mgまで、1日当たり約1000mgから1日当たり約2500mgまで、1日当たり約1100mgから1日当たり約2500mgまで、1日当たり約1200mgから1日当たり約2500mgまで、1日当たり約1300mgから1日当たり約2500mgまで、1日当たり約1400mgから1日当たり約2500mgまで、1日当たり約1500mgから1日当たり約2500mgまで、1日当たり約1600mgから1日当たり約2500mgまで、1日当たり約1700mgから1日当たり約2500mgまで、1日当たり約1800mgから1日当たり約2500mgまで、1日当たり約1900mgから1日当たり約2500mgまで、1日当たり約2000mgから1日当たり約2500mgまで、1日当たり約2100mgから1日当たり約2500mgまで、1日当たり約2200mgから1日当たり約2500mgまで、1日当たり約2300mgから1日当たり約2500mgまで、1日当たり約2400mgから1日当たり約2500mgまで、1日当たり約50mgから1日当たり約2200mgまで、1日当たり約100mgから1日当たり約2200mgまで、1日当たり約150mgから1日当たり約2200mgまで、1日当たり約200mgから1日当たり約2200mgまで、1日当たり約300mgから1日当たり約2200mgまで、1日当たり約400mgから1日当たり約2200mgまで、1日当たり約500mgから1日当たり約2200mgまで、1日当たり約600mgから1日当たり約2200mgまで、1日当たり約700mgから1日当たり約2200mgまで、1日当たり約800mgから1日当たり約2200mgまで、1日当たり約900mgから1日当たり約2200mgまで、1日当たり約1000mgから1日当たり約2200mgまで、1日当たり約1100mgから1日当たり約2200mgまで、1日当たり約1200mgから1日当たり約2200mgまで、1日当たり約1300mgから1日当たり約2200mgまで、1日当たり約1400mgから1日当たり約2200mgまで、1日当たり約1500mgから1日当たり約2200mgまで、1日当たり約1600mgから1日当たり約2200mgまで、1日当たり約1700mgから1日当たり約2200mgまで、1日当たり約1800mgから1日当たり約2200mgまで、1日当たり約1900mgから1日当たり約2200mgまで、1日当たり約2000mgから1日当たり約2200mgまで、1日当たり約2100mgから1日当たり約2200mgまで、1日当たり約50mgから1日当たり約2000mgまで、1日当たり約100mgから1日当たり約2000mgまで、1日当たり約150mgから1日当たり約2000mgまで、1日当たり約200mgから1日当たり約2000mgまで、1日当たり約300mgから1日当たり約2000mgまで、1日当たり約400mgから1日当たり約2000mgまで、1日当たり約500mgから1日当たり約2000mgまで、1日当たり約600mgから1日当たり約2000mgまで、1日当たり約700mgから1日当たり約2000mgまで、1日当たり約800mgから1日当たり約2000mgまで、1日当たり約900mgから1日当たり約2000mgまで、1日当たり約1000mgから1日当たり約2000mgまで、1日当たり約1100mgから1日当たり約2000mgまで、1日当たり約1200mgから1日当たり約2000mgまで、1日当たり約1300mgから1日当たり約2000mgまで、1日当たり約1400mgから1日当たり約2000mgまで、1日当たり約1500mgから1日当たり約2000mgまで、1日当たり約1600mgから1日当たり約2000mgまで、1日当たり約1700mgから1日当たり約2000mgまで、1日当たり約1800mgから1日当たり約2000mgまで、1日当たり約1900mgから1日当たり約2000mgまで、1日当たり約50mgから1日当たり約1800mgまで、1日当たり約100mgから1日当たり約1800mgまで、1日当たり約150mgから1日当たり約1800mgまで、1日当たり約200mgから1日当たり約1800mgまで、1日当たり約300mgから1日当たり約1800mgまで、1日当たり約400mgから1日当たり約1800mgまで、1日当たり約500mgから1日当たり約1800mgまで、1日当たり約600mgから1日当たり約1800mgまで、1日当たり約700mgから1日当たり約1800mgまで、1日当たり約800mgから1日当たり
約1800mgまで、1日当たり約900mgから1日当たり約1800mgまで、1日当たり約1000mgから1日当たり約1800mgまで、1日当たり約1100mgから1日当たり約1800mgまで、1日当たり約1200mgから1日当たり約1800mgまで、1日当たり約1300mgから1日当たり約1800mgまで、1日当たり約1400mgから1日当たり約1800mgまで、1日当たり約1500mgから1日当たり約1800mgまで、1日当たり約1600mgから1日当たり約1800mgまで、1日当たり約1700mgから1日当たり約1800mgまで、1日当たり約50mgから1日当たり約1500mgまで、1日当たり約100mgから1日当たり約1500mgまで、1日当たり約150mgから1日当たり約1500mgまで、1日当たり約200mgから1日当たり約1500mgまで、1日当たり約300mgから1日当たり約1500mgまで、1日当たり約400mgから1日当たり約1500mgまで、1日当たり約500mgから1日当たり約1500mgまで、1日当たり約600mgから1日当たり約1500mgまで、1日当たり約700mgから1日当たり約1500mgまで、1日当たり約800mgから1日当たり約1500mgまで、1日当たり約900mgから1日当たり約1500mgまで、1日当たり約1000mgから1日当たり約1500mgまで、1日当たり約1100mgから1日当たり約1500mgまで、1日当たり約1200mgから1日当たり約1500mgまで、1日当たり約1300mgから1日当たり約1500mgまで、1日当たり約1400mgから1日当たり約1500mgまで、1日当たり約50mgから1日当たり約1200mgまで、1日当たり約100mgから1日当たり約1200mgまで、1日当たり約150mgから1日当たり約1200mgまで、1日当たり約200mgから1日当たり約1200mgまで、1日当たり約300mgから1日当たり約1200mgまで、1日当たり約400mgから1日当たり約1200mgまで、1日当たり約500mgから1日当たり約1200mgまで、1日当たり約600mgから1日当たり約1200mgまで、1日当たり約700mgから1日当たり約1200mgまで、1日当たり約800mgから1日当たり約1200mgまで、1日当たり約900mgから1日当たり約1200mgまで、1日当たり約1000mgから1日当たり約1200mgまで、1日当たり約1100mgから1日当たり約1200mgまで、1日当たり約50mgから1日当たり約1000mgまで、1日当たり約100mgから1日当たり約1000mgまで、1日当たり約150mgから1日当たり約1000mgまで、1日当たり約200mgから1日当たり約1000mgまで、1日当たり約300mgから1日当たり約1000mgまで、1日当たり約400mgから1日当たり約1000mgまで、1日当たり約500mgから1日当たり約1000mgまで、1日当たり約600mgから1日当たり約1000mgまで、1日当たり約700mgから1日当たり約1000mgまで、1日当たり約800mgから1日当たり約1000mgまで、1日当たり約900mgから1日当たり約1000mgまで、1日当たり約50mgから1日当たり約800mgまで、1日当たり約100mgから1日当たり約800mgまで、1日当たり約150mgから1日当たり約800mgまで、1日当たり約200mgから1日当たり約800mgまで、1日当たり約300mgから1日当たり約800mgまで、1日当たり約400mgから1日当たり約800mgまで、1日当たり約500mgから1日当たり約800mgまで、1日当たり約600mgから1日当たり約800mgまで、1日当たり約700mgから1日当たり約800mgまで、1日当たり約50mgから1日当たり約600mgまで、1日当たり約100mgから1日当たり約600mgまで、1日当たり約150mgから1日当たり約600mgまで、1日当たり約200mgから1日当たり約600mgまで、1日当たり約300mgから1日当たり約600mgまで、1日当たり約400mgから1日当たり約600mgまで、1日当たり約500mgから1日当たり約600mgまで、1日当たり約50mgから1日当たり約500mgまで、1日当たり約100mgから1日当たり約500mgまで、1日当たり約150mgから1日当たり約500mgまで、1日当たり約200mgから1日当たり約500mgまで、1日当たり約300mgから1日当たり約500mgまで、1日当たり約400mgから1日当たり約500mgまで、1日当たり約50mgから1日当たり約400mgまで、1日当たり約100mgから1日当たり約300mgまで、1日当たり約100mgから1日当たり約200mgまで、1日当たり約200mgから1日当たり約500mgまで、1日当たり約300mgから1日当たり約500mgまで、または1日当たり約400mgから1日当たり約500mgまでである。
約1800mgまで、1日当たり約900mgから1日当たり約1800mgまで、1日当たり約1000mgから1日当たり約1800mgまで、1日当たり約1100mgから1日当たり約1800mgまで、1日当たり約1200mgから1日当たり約1800mgまで、1日当たり約1300mgから1日当たり約1800mgまで、1日当たり約1400mgから1日当たり約1800mgまで、1日当たり約1500mgから1日当たり約1800mgまで、1日当たり約1600mgから1日当たり約1800mgまで、1日当たり約1700mgから1日当たり約1800mgまで、1日当たり約50mgから1日当たり約1500mgまで、1日当たり約100mgから1日当たり約1500mgまで、1日当たり約150mgから1日当たり約1500mgまで、1日当たり約200mgから1日当たり約1500mgまで、1日当たり約300mgから1日当たり約1500mgまで、1日当たり約400mgから1日当たり約1500mgまで、1日当たり約500mgから1日当たり約1500mgまで、1日当たり約600mgから1日当たり約1500mgまで、1日当たり約700mgから1日当たり約1500mgまで、1日当たり約800mgから1日当たり約1500mgまで、1日当たり約900mgから1日当たり約1500mgまで、1日当たり約1000mgから1日当たり約1500mgまで、1日当たり約1100mgから1日当たり約1500mgまで、1日当たり約1200mgから1日当たり約1500mgまで、1日当たり約1300mgから1日当たり約1500mgまで、1日当たり約1400mgから1日当たり約1500mgまで、1日当たり約50mgから1日当たり約1200mgまで、1日当たり約100mgから1日当たり約1200mgまで、1日当たり約150mgから1日当たり約1200mgまで、1日当たり約200mgから1日当たり約1200mgまで、1日当たり約300mgから1日当たり約1200mgまで、1日当たり約400mgから1日当たり約1200mgまで、1日当たり約500mgから1日当たり約1200mgまで、1日当たり約600mgから1日当たり約1200mgまで、1日当たり約700mgから1日当たり約1200mgまで、1日当たり約800mgから1日当たり約1200mgまで、1日当たり約900mgから1日当たり約1200mgまで、1日当たり約1000mgから1日当たり約1200mgまで、1日当たり約1100mgから1日当たり約1200mgまで、1日当たり約50mgから1日当たり約1000mgまで、1日当たり約100mgから1日当たり約1000mgまで、1日当たり約150mgから1日当たり約1000mgまで、1日当たり約200mgから1日当たり約1000mgまで、1日当たり約300mgから1日当たり約1000mgまで、1日当たり約400mgから1日当たり約1000mgまで、1日当たり約500mgから1日当たり約1000mgまで、1日当たり約600mgから1日当たり約1000mgまで、1日当たり約700mgから1日当たり約1000mgまで、1日当たり約800mgから1日当たり約1000mgまで、1日当たり約900mgから1日当たり約1000mgまで、1日当たり約50mgから1日当たり約800mgまで、1日当たり約100mgから1日当たり約800mgまで、1日当たり約150mgから1日当たり約800mgまで、1日当たり約200mgから1日当たり約800mgまで、1日当たり約300mgから1日当たり約800mgまで、1日当たり約400mgから1日当たり約800mgまで、1日当たり約500mgから1日当たり約800mgまで、1日当たり約600mgから1日当たり約800mgまで、1日当たり約700mgから1日当たり約800mgまで、1日当たり約50mgから1日当たり約600mgまで、1日当たり約100mgから1日当たり約600mgまで、1日当たり約150mgから1日当たり約600mgまで、1日当たり約200mgから1日当たり約600mgまで、1日当たり約300mgから1日当たり約600mgまで、1日当たり約400mgから1日当たり約600mgまで、1日当たり約500mgから1日当たり約600mgまで、1日当たり約50mgから1日当たり約500mgまで、1日当たり約100mgから1日当たり約500mgまで、1日当たり約150mgから1日当たり約500mgまで、1日当たり約200mgから1日当たり約500mgまで、1日当たり約300mgから1日当たり約500mgまで、1日当たり約400mgから1日当たり約500mgまで、1日当たり約50mgから1日当たり約400mgまで、1日当たり約100mgから1日当たり約300mgまで、1日当たり約100mgから1日当たり約200mgまで、1日当たり約200mgから1日当たり約500mgまで、1日当たり約300mgから1日当たり約500mgまで、または1日当たり約400mgから1日当たり約500mgまでである。
いくつかの実施形態では、経口用量は、1日当たり約10mg、1日当たり約15mg、1日当たり約20mg、1日当たり約30mg、1日当たり約40mg、1日当たり約50mg、1日当たり約100mg、1日当たり約150mg、1日当たり約200mg、1日当たり約250mg、1日当たり約300mg、1日当たり約350mg、1日当たり約400mg、1日当たり約450mg、1日当たり約500mg、1日当たり約550mg、1日当たり約600mg、1日当たり約650mg、1日当たり約700mg、1日当たり約750mg、1日当たり約800mg、1日当たり約850mg、1日当たり約900mg、1日当たり約950mg、1日当たり約1000mg、1日当たり約1100mg、1日当たり約1200mg、1日当たり約1300mg、1日当たり約1400mg、1日当たり約1500mg、1日当たり約1600mg、1日当たり約1700mg、1日当たり約1800mg、1日当たり約1900mg、1日当たり約2000mg、1日当たり約2100mg、1日当たり約2200mg、1日当たり約2300mg、1日当たり約2400mg、1日当たり約2500mg、1日当たり約2600mg、1日当たり約2700mg、1日当たり約2800mg、1日当たり約2900mg、または1日当たり約3000mgである。
いくつかの実施形態では、トラピジル、その誘導体、代謝産物、プロドラッグ、アナログ、または薬学的に許容可能な塩は、単回投与で投与される。いくつかの実施形態では、トラピジル、その誘導体、代謝産物、プロドラッグ、アナログ、または薬学的に許容可能な塩は、1日当たり複数回投与で、例えば、2回、3回、4回、5回、6回、またはそれ以上の投与で投与される。いくつかの実施形態では、トラピジル、その誘導体、代謝産物、プロドラッグ、アナログ、または薬学的に許容可能な塩は、静脈内投与または皮下投与される。そのような事例では、静脈内または皮下投与用量は、約1mg/kg体重から約10mg/kg体重まで、約2mg/kg体重から約10mg/kg体重まで、または約4mg/kg体重から約8mg/kg体重までに及ぶ。
2.併用療法
本明細書において、特定の実施形態では、必要としている対象の認知障害を治療または予防する方法が開示され、該方法は、治療上有効な用量のトラピジル、その誘導体、代謝産物、プロドラッグ、アナログ、または薬学的に許容可能な塩、およびさらなる治療剤を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、前述のさらなる治療剤は、トラピジル、その誘導体、代謝産物、プロドラッグ、アナログ、または薬学的に許容可能な塩と同時に投与される。いくつかの実施形態では、前述のさらなる治療剤は、トラピジル、その誘導体、代謝産物、プロドラッグ、アナログ、または薬学的に許容可能な塩の前または後に投与される。いくつかの実施形態では、トラピジルとさらなる治療剤との組み合わせは、必要としている対象の認知障害または精神疾病を治療または予防するのに治療上有効である。
本明細書において、特定の実施形態では、必要としている対象の認知障害を治療または予防する方法が開示され、該方法は、治療上有効な用量のトラピジル、その誘導体、代謝産物、プロドラッグ、アナログ、または薬学的に許容可能な塩、およびさらなる治療剤を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、前述のさらなる治療剤は、トラピジル、その誘導体、代謝産物、プロドラッグ、アナログ、または薬学的に許容可能な塩と同時に投与される。いくつかの実施形態では、前述のさらなる治療剤は、トラピジル、その誘導体、代謝産物、プロドラッグ、アナログ、または薬学的に許容可能な塩の前または後に投与される。いくつかの実施形態では、トラピジルとさらなる治療剤との組み合わせは、必要としている対象の認知障害または精神疾病を治療または予防するのに治療上有効である。
いくつかの実施形態では、トラピジル、その誘導体、代謝産物、プロドラッグ、アナログ、または薬学的に許容可能な塩の投与は、さらなる治療剤を強化し、それによって、認知障害または精神疾病を治療するのに、準臨床用量のさらなる治療薬が必要とされる。いくつかの実施形態では、前述のさらなる治療薬は、レボドパである。
いくつかの実施形態では、前述のさらなる治療剤は、抗うつ薬を含む。抗うつ薬の非限定的な例には、シタロプラム(Celexa)、エスシタロプラム(Lexapro)、フルオキセチン(Prozac、Sarafem、Selfemra、Prozac Weekly)、フルボキサミン(Luvox)、パロキセチン(Paxil、Paxil CR、Pexeva)、セルトラリン(Zoloft)、ボルチオキセチン(以前はBrintellixとして知られていた、Trintellix)、およびビラゾドン(Viibryd)が含まれる。いくつかの実施形態では、トラピジル、その誘導体、代謝産物、プロドラッグ、アナログ、または薬学的に許容可能な塩は、抗うつ薬と組み合わせて投与される。
いくつかの実施形態では、前述のさらなる治療剤は、抗精神病薬剤を含む。抗精神病薬剤の非限定的な例には、アリピプラゾール(Abilify)、アセナピン(Saphris)、カリプラジン(Vraylar)、クロザピン(Clozaril)、ルラシドン(Latuda)、オランザピン(Zyprexa)、クエチアピン(Seroquel)、リスペリドン(Risperdal)、およびジプラシドン(Geodon)が含まれる。いくつかの実施形態では、前述の抗精神病薬剤は、クロルプロマジン、フルフェナジン、ハロペリドール、ペルフェナジン、あるいはそれらの任意の組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、トラピジル、その誘導体、代謝産物、プロドラッグ、アナログ、または薬学的に許容可能な塩は、抗精神病薬剤と組み合わせて投与される。
いくつかの実施形態では、前述のさらなる治療剤は、抗不安薬剤を含む。抗不安薬剤の非限定的な例には、アルプラゾラム(Xanax)、クロルジアゼポキシド(Librium)、クロナゼパム(Klonopin)、ジアゼパム(Valium)、およびロラゼパム(Ativan)が含まれる。いくつかの実施形態では、トラピジル、その誘導体、代謝産物、プロドラッグ、アナログ、または薬学的に許容可能な塩は、抗不安薬剤と組み合わせて投与される。
いくつかの実施形態では、前述のさらなる治療剤は、ドーパミン前駆体またはドーパミンアゴニストを含む。いくつかの実施形態では、トラピジル、その誘導体、代謝産物、プロドラッグ、アナログ、または薬学的に許容可能な塩は、ドーパミン前駆体と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、トラピジル、その誘導体、代謝産物、プロドラッグ、アナログ、または薬学的に許容可能な塩は、ドーパミンアゴニストと組み合わせて投与される。
いくつかの実施形態では、ドーパミン前駆体は、レボドパを含む。いくつかの実施形態では、ドーパミン前駆体は、レボドパとカルビドパの組み合わせである。いくつかの実施形態では、ドーパミン前駆体は、レボドパとベンセラジドの組み合わせである。いくつかの実施形態では、トラピジル、その誘導体、代謝産物、プロドラッグ、アナログ、または薬学的に許容可能な塩は、レボドパおよび/またはカルビドパと組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、トラピジル、その誘導体、代謝産物、プロドラッグ、アナログ、または薬学的に許容可能な塩は、レボドパおよび/またはベンセラジドと組み合わせて投与される。
いくつかの実施形態では、前述のさらなる治療剤は、プラミペキソール、ロピニロール、ロチゴチン、ペルゴリド、ブロモクリプチン、ピリベジル、ブロモクリプチン、リスリド、アポモルフィン、レボドパ、エンタカポン、セレギリン、ラサギリン、および/またはトルカポンを含むドーパミンアゴニストである。いくつかの実施形態では、トラピジル、その誘導体、代謝産物、プロドラッグ、アナログ、または薬学的に許容可能な塩は、プラミペキソール、ロピニロール、ロチゴチン、ペルゴリド、ブロモクリプチン、ピリベジル、ブロモクリプチン、リスリド、アポモルフィン、レボドパ、エンタカポン、セレギリン、ラサギリン、および/またはトルカポンと組み合わせて投与される。
いくつかの実施形態では、前述のさらなる治療剤は単独で、あるいはトラピジルと組み合わせて経口投与される。いくつかの実施形態では、前述のさらなる治療剤は単独で、あるいはトラピジルと組み合わせて静脈内投与または皮下投与される。
いくつかの実施形態では、トラピジル、その誘導体、代謝産物、プロドラッグ、アナログ、または薬学的に許容可能な塩およびさらなる治療剤は、同時に投与される。いくつかの実施形態では、トラピジル、その誘導体、代謝産物、プロドラッグ、アナログ、または薬学的に許容可能な塩およびさらなる治療剤は、順次投与される。いくつかの実施形態では、トラピジル、その誘導体、代謝産物、プロドラッグ、アナログ、または薬学的に許容可能な塩は、さらなる治療剤の前に投与される。いくつかの実施形態では、トラピジル、その誘導体、代謝産物、プロドラッグ、アナログ、または薬学的に許容可能な塩は、さらなる治療剤の後に投与される。いくつかの実施形態では、トラピジル、その誘導体、代謝産物、プロドラッグ、アナログ、または薬学的に許容可能な塩およびさらなる治療剤は、統合された剤形で投与される。いくつかの実施形態では、トラピジル、その誘導体、代謝産物、プロドラッグ、アナログ、または薬学的に許容可能な塩およびさらなる治療剤は、別個の剤形で投与される。
D.治療薬の投与計画
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される治療剤、併用療法、または医薬組成物は、特定の投与計画に従って投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、1日1回、1日2回、1日3回またはそれ以上投与される。医薬組成物は、日々、毎日、隔日、週5日、週1回、隔週、月2週間、月3週間、月1回、月2回、月3回、またはそれ以上投与される。医薬組成物は、少なくとも1か月、2か月、3か月、4か月、5か月、6か月、7か月、8か月、9か月、10か月、11か月、12か月、18か月、2年、3年、またはそれ以上の間投与される。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される治療剤、併用療法、または医薬組成物は、特定の投与計画に従って投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、1日1回、1日2回、1日3回またはそれ以上投与される。医薬組成物は、日々、毎日、隔日、週5日、週1回、隔週、月2週間、月3週間、月1回、月2回、月3回、またはそれ以上投与される。医薬組成物は、少なくとも1か月、2か月、3か月、4か月、5か月、6か月、7か月、8か月、9か月、10か月、11か月、12か月、18か月、2年、3年、またはそれ以上の間投与される。
いくつかの実施形態では、トラピジルおよびさらなる治療剤は、同時、順次、またはある時間間隔で投与される。いくつかの実施形態では、トラピジルおよびさらなる治療剤は、同時に投与される。いくつかの実施形態では、トラピジルおよびさらなる治療剤は、順次投与される。さらなる場合では、トラピジルおよびさらなる治療剤は、ある時間間隔で投与される(例えば、1日目に第1の医薬組成物(例えば、トラピジル)の第1の投与があり、その後、少なくとも第2の医薬組成物(例えば、さらなる治療剤)の投与前に少なくとも1日、2日、3日、4日、5日、またはそれ以上の間隔が空けられる)。
患者の状態が改善している場合には、医師の判断で、継続的に組成物の投与が行われ、代わりに、投与されている組成物の用量が、特定の期間の間一時的にて低減されるか、あるいは一時的に中断される(すなわち、「休薬期間」)。いくつかの実施形態では、休薬期間の長さは、ほんの一例ではあるが、2日、3日、4日、5日、6日、7日、10日、12日、15日、20日、28日、35日、50日、70日、100日、120日、150日、180日、200日、250日、280日、300日、320日、350日、または365日を含む、2日から1年までの間で変動する。休薬期間の間の用量の低減は、ほんの一例ではあるが、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、または100%を含む、10%から100%までである。
一旦患者の疾病(例えば、認知機能障害または障害)が改善すると、必要に応じて維持用量が投与される。その後、投与量または投与頻度、あるいはその両方は、症状に応じて、改善された疾患、障害、または疾病が維持されるレベルにまで低減されてもよい。
いくつかの実施形態では、このような量に対応する所定の薬剤の量は、特定の化合物、疾患の重症度、治療を必要としている対象または宿主の独自性(例えば、体重)などの要因によって変動するが、それにもかかわらず、例えば、投与されている特定の薬剤、投与経路、および治療されている対象または宿主を含む、症例を取り囲む特定の環境に応じて、当該技術分野で既知の手法で、よく使われる方法で判断される。いくつかの実施形態では、所望の用量は従来、単回投与量で提供されるか、あるいは分割投与量として、同時に(あるいは短時間にわたって)、または適切な間隔、例えば、1日当たり2回、3回、4回またはそれ以上の分割用量(sub-dose)として投与される。
個々の治療投与計画に関する変数の数が大きいため、前述の範囲は単なる示唆的なものにすぎず、これらの推奨値から大きく逸脱することは珍しいことではない。こうした投与量は、限定されないが、使用される化合物の活性、治療される疾患または疾病、投与の様式、個々の対象の必要条件、治療されている疾患または疾病の重症度、および医師の判断を含む、多くの変数に応じて変更される。
いくつかの実施形態では、こうした治療投与計画の毒性と治療有効性は、限定されないが、LD50(集団の50%に対しては致死的な用量)と、ED50(集団の50%に対しては治療上有効な用量)の判断を含む、細胞培養または実験動物における標準的な製薬手順によって決定される。毒性と治療作用との間の用量の比率が治療指数であり、これは、LD50とED50との間の比率として表わされる。高い治療指数を示す化合物が好ましい。細胞培養アッセイと動物研究から得られたデータは、ヒトでの使用のための投与量の範囲を形成する際に使用される。こうした化合物の投与量は、最小限の毒性を有するED50を含む循環濃度の範囲内にあるのが好ましい。投与量は、使用される剤形と利用される投与経路とに応じて、この範囲内で変動する。
II.組成物および製剤
本明細書において、いくつかの実施形態では、本明細書に開示される治療剤を含む医薬組成物(または組み合わせ)が開示される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、トラピジル、その誘導体、代謝産物、プロドラッグ、アナログ、または薬学的に許容可能な塩を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物、または組み合わせは、さらなる治療剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、前述のさらなる治療剤は、ドーパミン前駆体(例えば、レボドパ)である。いくつかの実施形態では、前述のさらなる治療剤は、ドーパミン前駆体(例えば、レボドパ)と補助療法(例えば、カルビドパ)との併用療法である。いくつかの実施形態では、前述のさらなる治療剤は、ドーパミンアゴニスト(例えば、ロチゴチン、カベルゴリン、ペルゴリド、ブロモクリプチン、ピリベジル、プラミペキソール、ロピニロール、リスリド、キナゴリド、またはアポモルフィン)である。いくつかの実施形態では、医薬組成物または組み合わせは、対象の認知障害または精神疾病を治療または予防するのに治療上有効なものである。いくつかの実施形態では、前述の医薬組成物または組み合わせは、少なくとも1つの薬学的に許容可能な賦形剤、担体または希釈剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、前述の薬学的な組み合わせは、固定投与の組み合わせである。いくつかの実施形態では、前述の医薬組成物または組み合わせ中のトラピジルの投与量は、約200ミリグラム以下である。
本明細書において、いくつかの実施形態では、本明細書に開示される治療剤を含む医薬組成物(または組み合わせ)が開示される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、トラピジル、その誘導体、代謝産物、プロドラッグ、アナログ、または薬学的に許容可能な塩を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物、または組み合わせは、さらなる治療剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、前述のさらなる治療剤は、ドーパミン前駆体(例えば、レボドパ)である。いくつかの実施形態では、前述のさらなる治療剤は、ドーパミン前駆体(例えば、レボドパ)と補助療法(例えば、カルビドパ)との併用療法である。いくつかの実施形態では、前述のさらなる治療剤は、ドーパミンアゴニスト(例えば、ロチゴチン、カベルゴリン、ペルゴリド、ブロモクリプチン、ピリベジル、プラミペキソール、ロピニロール、リスリド、キナゴリド、またはアポモルフィン)である。いくつかの実施形態では、医薬組成物または組み合わせは、対象の認知障害または精神疾病を治療または予防するのに治療上有効なものである。いくつかの実施形態では、前述の医薬組成物または組み合わせは、少なくとも1つの薬学的に許容可能な賦形剤、担体または希釈剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、前述の薬学的な組み合わせは、固定投与の組み合わせである。いくつかの実施形態では、前述の医薬組成物または組み合わせ中のトラピジルの投与量は、約200ミリグラム以下である。
A.医薬組成物および製剤
本明細書において、特定の実施形態では、本明細書に記載される治療剤を含む医薬組成物または組み合わせが開示される。いくつかの実施形態では、前述の治療剤は、トラピジルである。いくつかの実施形態では、前述の医薬組成物は、さらなる治療剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、前述のさらなる治療剤は、ドーパミン前駆体(例えば、レボドパ)またはドーパミンアゴニストである。いくつかの実施形態では、医薬組成物または組み合わせは、薬学的に使用されることができる調剤への活性化合物の処理を容易にする、賦形剤および助剤を含む1つ以上の生理学的に許容可能な担体を使用する従来の手法で製剤される。適切な製剤は、選択される投与経路に左右される。周知の技術、担体、および賦形剤はいずれも、適切なものとして、また当該技術分野において理解されるものとして使用される。本明細書に記載される医薬組成物の概要は、例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995)、 Hoover, John E., Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975、Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980、およびPharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins1999)において見出され、当該文献の全体は、参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書において、特定の実施形態では、本明細書に記載される治療剤を含む医薬組成物または組み合わせが開示される。いくつかの実施形態では、前述の治療剤は、トラピジルである。いくつかの実施形態では、前述の医薬組成物は、さらなる治療剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、前述のさらなる治療剤は、ドーパミン前駆体(例えば、レボドパ)またはドーパミンアゴニストである。いくつかの実施形態では、医薬組成物または組み合わせは、薬学的に使用されることができる調剤への活性化合物の処理を容易にする、賦形剤および助剤を含む1つ以上の生理学的に許容可能な担体を使用する従来の手法で製剤される。適切な製剤は、選択される投与経路に左右される。周知の技術、担体、および賦形剤はいずれも、適切なものとして、また当該技術分野において理解されるものとして使用される。本明細書に記載される医薬組成物の概要は、例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995)、 Hoover, John E., Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975、Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980、およびPharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins1999)において見出され、当該文献の全体は、参照により本明細書に組み込まれる。
医薬組成物は、本明細書で使用される場合は、例えば、パーキンソン病を治療するための、トラピジルおよびさらなる治療剤などの本明細書に記載される化合物と、担体、安定剤、希釈剤、分散体、懸濁化剤、粘稠剤、および/または賦形剤などの他の化学成分との混合物を指す。前述の医薬組成物または組み合わせは、生物への化合物の投与を容易にする。本明細書で提供される治療方法または使用方法を実施する際に、本明細書に記載される治療上有効な量の化合物は、治療される疾患、障害、または疾病を患っている哺乳動物に医薬組成物として投与される。好ましくは、前述の哺乳動物はヒトである。治療上有効な量は、疾患の重症度、対象の年齢および相対的な健康状態、使用される化合物の効能および他の要因に応じて大きく変動する可能性がある。化合物は、単一で、または、混合物の成分として1つ以上の治療剤と組み合わせて使用されてもよい。
特定の実施形態では、組成物または組み合わせはまた、酢酸、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸および塩酸などの酸、水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、およびトリスヒドロキシメチルアミノメタンなどの塩基、ならびに、クエン酸/デキストロース、炭酸水素ナトリウム、および塩化アンモニウムなどの緩衝液を含む、1つ以上のpH調節剤または緩衝剤を含む。こうした酸、塩基および緩衝液は、組成物のpHを許容可能な範囲で維持するのに必要な量で含まれる。
他の実施形態では、組成物または組み合わせはまた、組成物の重量モル浸透圧濃度を許容可能な範囲にするのに必要な量で1つ以上の塩を含む。こうした塩には、ナトリウム、カリウムまたはアンモニウムのカチオンおよび塩化物、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、ホウ酸塩、リン酸塩、炭酸水素塩、硫酸塩、チオ硫酸塩、または重亜硫酸塩のアニオンを有するものが含まれ、適切な塩には、塩化ナトリウム、塩化カリウム、チオ硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウムおよび硫酸アンモニウムが含まれる。
「薬学的な組み合わせ(pharmaceutical combination)」という用語は、本明細書で使用される場合は、1つを超える活性成分の混合または組み合わせによってもたらされる生成物を意味し、固定された活性成分の組み合わせと、固定されていない活性成分の組み合わせとの両方を含む。「固定された組み合わせ」という用語は、とは、活性成分、例えば、本明細書に記載される化合物と助剤とが、両方とも単一の物質または投与量の形態で患者に同時に投与されることを意味する。「固定されていない組み合わせ」という用語は、活性成分、例えば、本明細書に記載される化合物と助剤とが、特定の介在時間の制限なく、同時に、並行して、または連続して別個の物質として患者に投与され、こうした投与によって、患者の身体に、有効なレベルの2つの化合物が提供されることを意味する。後者は、カクテル療法、例えば、3つ以上の活性成分の投与にも当てはまる。
本明細書に記載される医薬製剤は、限定されないが、経口、非経口(例えば、静脈内、皮下、筋肉内)、鼻腔内、頬側、局所的、直腸、または経皮投与経路を含む、複数の投与経路によって対象に投与可能である。本明細書に記載される医薬製剤には、限定されないが、水性液体分散体、自己乳化分散体、固溶体、リポソーム分散体、エアロゾル、固体剤形、粉末、即時放出製剤、制御放出製剤、速溶製剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、遅延放出製剤、持続放出製剤、パルス放出製剤、多重微粒子製剤、および即時放出と制御放出の混合製剤が含まれる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物を含む医薬組成物は、ほんの一例ではあるが、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠製造、粉末化、乳化、カプセル化、封入または圧縮処理の手段などによって、従来の手法で製造される。
いくつかの実施形態では、「消泡剤」は、水性分散体の凝固や完成したフィルム中の気泡をもたらす、あるいは一般的に処理を妨げる、処理中の発泡を低減する。典型的な消泡剤には、シリコーン乳濁液またはセスキオレイン酸ソルビタンが含まれる。
「抗酸化剤」には、例えば、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸、重亜硫酸ナトリウムおよびトコフェロールが含まれる。ある実施形態では、抗酸化剤は、必要に応じて、化学安定性を増強する。
特定の実施形態では、本明細書に提供される組成物はまた、微生物活性を阻害するための1つ以上の防腐剤を含む。適切な保存剤には、メルフェン(merfen)およびチメロサールなどの水銀含有物質、安定化二酸化塩素、ならびに、塩化ベンザルコニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、および塩化セチルピリジニウムなどの四級アンモニウム化合物が含まれる。
さらなる実施形態では、本明細書に記載される製剤は、抗酸化剤、金属キレート剤、チオール含有化合物および他の一般的な安定化剤から恩恵を受ける。そのような安定化剤の例には、限定されないが、(a)約0.5%から約2%w/vのグリセロール、(b)約0.1%から約1%w/vのメチオニン、(c)約0.1%から約2%w/vのモノチオグリセロール、(d)約1mMから約10mMのEDTA、(e)約0.01%から約2%w/vのアスコルビン酸、(f)0.003%から約0.02%w/vのポリソルベート80、(g)0.001%から約0.05%w/vのポリソルベート20、(h)アルギニン、(i)ヘパリン、(j)デキストラン硫酸、(k)シクロデキストリン、(l)ペントサンポリ硫酸および他のヘパリノイド、(m)マグネシウムおよび亜鉛などの二価カチオン、または(n)それらの組み合わせが含まれる。
B.剤形
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物または組み合わせは、限定されないが、経口、非経口(例えば、静脈内、皮下、または筋肉内)、頬側、鼻腔内、直腸または経皮投与経路を含む、任意の従来の手段を介して対象に投与するために製剤される。いくつかの実施形態では、前述の組成物は、組み合わされた剤形で投与するために製剤される。いくつかの実施形態では、前述の組成物は、別個の剤形で投与するために製剤される。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物または組み合わせは、限定されないが、経口、非経口(例えば、静脈内、皮下、または筋肉内)、頬側、鼻腔内、直腸または経皮投与経路を含む、任意の従来の手段を介して対象に投与するために製剤される。いくつかの実施形態では、前述の組成物は、組み合わされた剤形で投与するために製剤される。いくつかの実施形態では、前述の組成物は、別個の剤形で投与するために製剤される。
また、本明細書に記載される医薬組成物は、トラピジルおよびさらなる治療剤を含み、治療される患者による経口摂取のために、任意の適切な剤形に製剤され、これには、限定されないが、水性経口分散体、液体、ゲル剤、シロップ剤、エリキシル剤、スラリー、懸濁液など、固体経口剤形、エアロゾル、制御放出製剤、速溶製剤、沸騰性の製剤、凍結乾燥製剤、錠剤、粉末、丸剤、糖衣剤、カプセル剤、遅延放出製剤、持続放出製剤、パルス放出製剤、多重微粒子製剤、および即時放出と制御放出の混合製剤が含まれる。
経口で使用される医薬製剤は、1つ以上の固体賦形剤を、本明細書に記載される化合物のうちの1つ以上と混合し、任意選択で、結果として生じる混合物を粉砕し、所望の場合は適切な助剤を加えた後に、顆粒の混合物を処理して、錠剤または糖衣錠のコアを得ることによって得られる。適切な賦形剤には、例えば、ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールを含む糖などの充填剤、例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース製剤、あるいは、ポリビニルピロリドン(PVPまたはポビドン)またはリン酸カルシウムなどの他のものが含まれる。所望の場合は、架橋結合クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウムなどのその塩などの崩壊剤が加えられてもよい。
糖衣錠のコアには、適切なコーティングが施される。この目的のために、濃縮糖溶剤が使用され、これは、任意選択で、アラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコール、および/または、二酸化チタン、ラッカー溶剤、および適切な有機溶媒または溶媒混合物を含有する。様々な組み合わせの活性化合物の用量を識別または特徴付けるために、染料または色素が錠剤または糖衣錠コーティングに加えられる。
経口で使用される医薬製剤は、ゼラチンで作られた押し込み型カプセル剤、ならびに、ゼラチンで作られた密封された軟カプセル剤、およびグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤が含まれる。押し込み型カプセル剤は、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、および/または、タルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、ならびに、任意選択で安定剤と混合して、活性成分を含有してもよい。軟カプセル剤では、活性化合物は、脂肪油、流動パラフィン、または液体ポリエチレングリコールなどの適切な液体中に溶解または懸濁されてもよい。加えて、安定剤が加えられてもよい。経口投与のための製剤はすべて、こうした投与に適切な投与量でなければならない。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される固形剤形は、錠剤(懸濁錠剤、速溶錠剤、咬合崩壊錠剤、速崩壊錠剤、発泡錠剤、またはカプレットを含む)、丸剤、粉末(無菌包装した粉末、分配可能な粉末、または発泡性粉末を含む)、カプセル剤(軟カプセル剤または硬カプセル剤の両方、例えば、動物由来のゼラチンまたは植物由来のHPMCから作られるカプセル剤、あるいは「スプリンクルカプセル」を含む)、固体分散体、固溶体、生体分解可能な剤形、制御放出製剤、パルス放出剤形、多重微粒子剤形、ペレット剤、果粒剤、またはエアロゾルの形態でもよい。他の実施形態では、医薬製剤は、粉末の形態である。また他の実施形態では、医薬製剤は、限定されないが、速溶錠剤を含む錠剤の形態である。加えて、本明細書に記載される医薬製剤は、単一のカプセル剤として、または複数のカプセル剤の剤形として投与されてもよい。いくつかの実施形態では、医薬製剤は、2、または3、または4つのカプセル剤または錠剤で投与される。
いくつかの実施形態では、固体剤形、例えば、錠剤、発泡錠剤、およびカプセル剤は、混合組成物本体を形成するために、トラピジルおよび/またはさらなる治療剤の粒子を1つ以上の薬学的な賦形剤と混合することによって調製される。これらの混合組成物本体を均質なものとして言及する場合は、組成物が、錠剤、丸剤、およびカプセル剤などの等しく有効な単位剤形へと容易に細分割され得るように、トラピジルおよび/またはさらなる治療剤の粒子が、組成物全体にわたって均一に分散されることを意味する。個々の単位投与量はさらに、経口摂取時あるいは希釈剤との接触時に崩壊するフィルムコーティングを含んでもよい。これらの製剤は、従来の薬理学的技術によって製造できる。
従来の薬理学的技術には、例えば、(1)乾燥混合、(2)直接圧縮、(3)製粉、(4)乾式または非水性の造粒、(5)湿式造粒、または(6)融合の方法うちの1つまたはそれらの組み合わせが含まれる。例えば、Lachman et al., The Theory and Practice of Industrial Pharmacy (1986)を参照されたい。他の方法には、例えば、噴霧乾燥、パンコーティング、溶融造粒、造粒、流動層噴霧乾燥またはコーティング(例えば、ワースターコーティング)、接線コーティング(tangential coating)、頂部噴霧(top spraying)、錠剤化、押し出しなどが含まれる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される薬学的な固体剤形は、本明細書に記載される化合物と、適合性のある担体、結合剤、充填剤、懸濁化剤、香味剤、甘味剤、崩壊剤、分散体、界面活性剤、滑沢剤、着色剤、希釈剤、可溶化剤、湿潤剤、可塑剤、安定剤、浸透促進剤、湿潤剤、消泡剤、抗酸化剤、防腐剤、あるいはそれらのうちの1つ以上の組み合わせなどの、1つ以上のさらなる薬学的に許容可能な添加剤とを含む。さらに他の態様では、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 20th Edition (2000)に記載されている手順などの、標準的なコーティング手順を使用して、フィルムコーティングが、トラピジルおよび/またはさらなる治療剤の製剤のまわりに提供される。別の実施形態では、トラピジルおよび/またはさらなる治療剤の粒子のいくつかまたはすべては、マイクロカプセル化されず、コーティングされない。
本明細書に記載される固体剤形で使用される適切な担体には、限定されないが、アカシア、ゼラチン、コロイド状二酸化ケイ素、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、マルトデキストリン、グリセリン、ケイ酸マグネシウム、カゼイン酸ナトリウム、大豆レシチン、塩化ナトリウム、リン酸三カルシウム、リン酸二カリウム、ステアロイル乳酸ナトリウム、カラギーナン、モノグリセリド、ジグリセリド、α化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートステアラート、スクロース、微結晶セルロース、ラクトース、マンニトールなどが含まれる。
本明細書に記載される固体剤形で使用される適切な充填剤には、限定されないが、ラクトース、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、硫酸カルシウム、微結晶セルロース、セルロース粉末、デキストロース、デキストラート、デキストラン、デンプン、α化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートステアラート(HPMCAS)、スクロース、キシリトール、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール、塩化ナトリウム、ポリエチレングリコールなどが含まれる。
可能な限り効率的に固体剤形マトリックスからトラピジルの化合物および/またはさらなる治療剤を放出するために、特に剤形が結合剤で圧縮されている場合に、崩壊剤がしばしば製剤に使用される。崩壊剤は、水分が剤形中に吸収される際に、膨潤または毛細作用によって剤形マトリックスを崩壊するのを補助する。本明細書に記載される固体剤形で使用される適切な崩壊剤には、限定されないが、トウモロコシデンプンまたはジャガイモデンプンなどの天然のデンプン、National 1551またはAmijel(登録商標)などのα化デンプン、またはPromogel(登録商標)もしくはExplotab(登録商標)などのデンプングリコール酸ナトリウム、木製品などのセルロース、メチル結晶セルロース、例えば、Avicel(登録商標)、Avicel(登録商標)PH101、Avicel(登録商標)PH102、Avicel(登録商標)PH105、Elcema(登録商標)P100、Emcocel(登録商標)、Vivacel(登録商標)、Ming Tia(登録商標)、およびSolka-Floc(登録商標)、架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース(Ac-Di-Sol(登録商標))、架橋カルボキシメチルセルロース、または架橋クロスカルメロースなどの、メチルセルロース、クロスカルメロース、または架橋セルロース、デンプングリコール酸ナトリウムなどの架橋デンプン、架橋ポリビニルピロリドンであるクロスポビドンなどの架橋ポリマー、アルギン酸などのアルギン酸塩またはアルギン酸ナトリウムなどのアルギン酸の塩、Veegum(登録商標)HVなどの粘土(ケイ酸アルミニウムマグネシウム)、寒天、グアー、イナゴマメ、カラヤ、ペクチン、またはトラガカントなどのゴム、グリコール酸ナトリウムデンプン、ベントナイト、天然のスポンジ、界面活性剤、陽イオン交換樹脂などの樹脂、柑橘パルプ、ラウリル硫酸ナトリウム、デンプンと組み合わせたラウリル硫酸ナトリウムなどが含まれる。
結合剤は、固体の経口剤形製剤に接着性を与え、粉末を充填したカプセル製剤については、軟シェルカプセル剤または硬シェルカプセル剤に充填することができるプラグ形成を補助し、錠剤製剤については、錠剤が圧縮後に完全なままであることを確実にするようにし、圧縮または充填工程前に確実に混合が均一であるように補助する。本明細書に記載される固体剤形で結合剤として使用されるのに適切な物質には、限定されないが、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース(例えば、Methocel(登録商標))、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(例えば、Hypromellose USP Pharmacoat-603、ヒドロキシプロピルメチルセルロースステアリン酸アセテート(Aqoate HS-LFおよびHS)、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース(例えば、Klucel(登録商標))、エチルセルロース(例えば、Ethocel(登録商標))、および微結晶セルロース(例えば、Avicel(登録商標))、微結晶デキストロース、アミロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ポリサッカリド酸、ベントナイト、ゼラチン、ポリビニルピロリドン/酢酸ビニルコポリマー、クロスポビドン、ポビドン、デンプン、α化デンプン、トラガカント、デキストリン、スクロース(例えば、Dipac(登録商標))、グルコース、デキストロース、糖蜜、マンニトール、ソルビトール、キシリトール(例えば、Xylitab(登録商標))、ラクトースなどの糖、アラビアゴム、トラガカント、ガティゴムなどの天然または合成のゴム、イサポール皮の粘液剤、デンプン、ポリビニルピロリドン(例えば、Povidone(登録商標)CL、Kollidon(登録商標)CL、Polyplasdone(登録商標)XL-10、およびPovidone(登録商標)K-12)、カラマツアラビノガラクタン、Veegum(登録商標)、ポリエチレングリコール、ワックス、アルギン酸ナトリウムなどが含まれる。
一般に、粉末で充填されたゼラチンカプセル製剤において20~70%の結合剤レベルが使用される。錠剤製剤において結合剤の使用レベルは、直接圧縮、湿式造粒、ローラー圧縮であるか、または、それ自体が中程度の結合剤として作用することができる充填剤などの他の賦形剤を使用するかどうかで変動する。当該技術分野における処方者は、製剤に対する結合剤レベルを決定することができるが、錠剤製剤において結合剤使用レベルが最大70%までとすることは、共通である。
本明細書に記載される固体剤形で使用されるのに適切な潤滑剤または流動促進剤には、限定されないが、ステアリン酸、水酸化カルシウム、タルク、トウモロコシデンプン、ナトリウムステアリルフマレート、アルカリ金属およびアルカリ土類金属の塩、例えば、アルミニウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、ステアリン酸、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ワックス、Stearowet(登録商標)、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ポリエチレングリコールまたはメトキシポリエチレングリコール、例えば、Carbowax(商標)、PEG4000、PEG5000、PEG6000、プロピレングリコール、オレイン酸ナトリウム、ベへン酸グリセリル、パルミチン酸ステアリン酸グリセリル、安息香酸グリセリル、マグネシウム、またはラウリル硫酸ナトリウムなどが含まれる。
本明細書に記載される固体剤形で使用される適切な希釈剤には、限定されないが、糖(ラクトース、スクロース、およびデキストロースを含む)、多糖類(デキストラートおよびバクガデキストリンを含む)、ポリオール(マンニトール、キシリトール、およびソルビトールを含む)、シクロデキストリンなどが含まれる。
用語「非水溶性希釈剤」は、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、デンプン、加工デンプンおよび微結晶セルロース、および微細セルロース(例えば、約0.45g/cm3の密度を有する、例えば、Avicel、粉末セルロース)、ならびにタルクなどの、医薬品の製剤に典型的に使用される化合物を表わす。
本明細書に記載される固体剤形で使用されるのに適切な湿潤剤には、例えば、オレイン酸、モノステアリン酸グリセリル、モノオレイン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、オレイン酸トリエタノールアミン、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、四級アンモニウム化合物(例えば、Polyquat 10(登録商標))、オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムドクセート、トリアセチン、ビタミンE TPGSなどが含まれる。
本明細書に記載される固体剤形で使用されるのに適切な界面活性剤には、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、モノオレイン酸ソルビタン、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、ポリソルベート、ポロクサマー、胆汁酸塩、モノステアリン酸グリセリル、エチレンオキシドとプロピレンオキシドのコポリマー、例えば、Pluronic(登録商標)(BASF)などが含まれる。
本明細書に記載される固形剤形で使用されるのに適切な懸濁液には、限定されないが、ポリビニルピロリドン、例えば、ポリビニルピロリドンK12、ポリビニルピロリドンK17、ポリビニルピロリドンK25、もしくはポリビニルピロリドンK30、ポリエチレングリコール、例えば、ポリエチレングリコールは約300から約6000、約3350から約4000、または約7000から約5400の分子量を有する、ビニルピロリドン/ビニルアセテートコポリマー(S630)、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシ-プロピルメチルセルロース、ポリソルベート80、ヒドロキシエチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ゴム、例えば、トラガカントゴム、アカシアゴム、グアーゴム、キサンタンゴムを含むキサンタンなど、糖、セルロース系、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースなど、ポリソルベート80、アルギン酸ナトリウム、ポリエトキシレートソルビタンモノラウリン酸、ポリエトキシレートソルビタンモノラウリン酸、ポビドンなどが含まれる。
本明細書に記載される固体剤形で使用されるのに適切な抗酸化剤には、例えば、ブチルヒドロキシトルエン(BHT)、アスコルビン酸ナトリウム、およびトコフェロールが含まれる。
本明細書に記載される固体剤形に使用される添加剤間に相当な重複があることが認識されるべきである。故に、上記の列挙された添加剤は、単に例示的なものとして、および、限定されないが、本明細書に記載される固形剤形に含むことができる添加剤のタイプのものとしてみなされるべきである。そのような添加剤の量は、所望の特定の特性に従って、当業者によって容易に決定できる。
他の実施形態では、医薬製剤の1つ以上の層が可塑化される。例示的に、可塑剤は一般的に、高沸点の固体または液体である。適切な可塑剤は、コーティング組成物の約0.01重量%から約50重量%(w/w)まで加えられてもよい。可塑剤には、限定されないが、フタル酸ジエチル、クエン酸エステル、ポリエチレングリコール、グリセロール、アセチル化グリセリド、トリアセチン、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、セバシン酸ジブチル、ステアリン酸、ステアロール、ステアレート、およびヒマシ油が含まれる。
圧縮錠剤は、以上に記載される製剤の混合物本体を圧縮することによって調製される固体剤形である。様々な実施形態では、口の中で溶解するように設計される圧縮錠剤は、1つ以上の香味料を含む。他の実施形態では、圧縮錠剤は、最終的な圧縮錠剤を囲むフィルムを含む。いくつかの実施形態では、フィルムコーティングは、製剤から、トラピジルおよび/またはさらなる治療剤の遅延放出を提供することができる。他の実施形態では、フィルムコーティングは、患者の服薬遵守を支援する(例えば、Opadry(登録商標)コーティング、または糖衣)。Opadry(登録商標)を含むフィルムコーティングは典型的に、約1%から約3%の錠剤重量の範囲である。他の実施形態では、圧縮錠剤は、1つ以上の賦形剤を含む。
カプセル剤は、例えば、以上に記載されるトラピジルおよび/またはさらなる治療剤の製剤の混合物本体をカプセル剤の内部に入れることによって調製される。いくつかの実施形態では、製剤(非水性の懸濁液および溶剤)は、軟ゼラチンカプセルに入れられる。他の実施形態では、製剤は、HPMCを含むカプセルなどの、標準的なゼラチンカプセルまたは非ゼラチンカプセルに入れられる。他の実施形態では、製剤は、スプリンクルカプセルに入れられ、ここで、カプセル剤が丸ごと呑み込まれるか、あるいはカプセル剤が開かれて、その内容物が食前に食べ物に振りかけられてもよい。いくつかの実施形態では、治療用量は、複数の(例えば2つ、3つ、または4つの)カプセルに分けられる。いくつかの実施形態では、製剤の全用量は、カプセル形態で送達される。
様々な実施形態では、トラピジルおよび/またはさらなる治療剤、ならびに1つ以上の賦形剤の粒子は、乾燥混合され、錠剤などの塊に圧縮され、該塊は、経口投与後、約30分未満、約35分未満、約40分未満、約45分未満、約50分未満、約55分未満、または約60分未満で実質的に崩壊し、それによって胃腸液の中に製剤を放出する医薬組成物を提供するのに十分な硬度を有する。
別の態様では、剤形は、マイクロカプセル化された製剤を含んでもよい。いくつかの実施形態では、1つ以上の他の適合性のある材料が、マイクロカプセル化材料中に存在する。例示的な材料には、限定されないが、pH調整剤、侵食促進剤、消泡剤、抗酸化剤、香味剤、および担体材料、例えば、結合剤、懸濁化剤、崩壊剤、充填剤、界面活性剤、可溶化剤、安定剤、潤滑剤、湿潤剤、および希釈剤が含まれる。
本明細書に記載されるマイクロカプセル化に有用な材料は、他の適合性のない賦形剤から、トラピジルまたはさらなる治療剤のいずれかの化合物を十分に単離する、トラピジルおよび/またはさらなる治療剤と適合性のある材料を含む。トラピジルまたはさらなる治療剤のいずれかの化合物と適合性のある材料は、インビボで、トラピジルまたはさらなる治療剤のいずれかの化合物の放出を遅延させる材料である。
本明細書に記載される化合物を含む製剤の放出を遅延させるのに有用な例示的なマイクロカプセル化材料には、限定されないが、Klucel(登録商標)またはNisso HPCなどのヒドロキシプロピルセルロースエーテル(HPC)、低置換ヒドロキシプロピルセルロースエーテル(L-HPC)、Seppifilm-LC、Pharmacoat(登録商標)、Metolose SR、Methocel(登録商標)-E、Opadry YS、PrimaFlo、Benecel MP824、およびBenecel MP843などの、ヒドロキシプロピルメチルセルロースエーテル(HPMC)、Methocel(登録商標)-A、ヒドロキシプロピルメチルセルロースステアリン酸アセテート Aqoat(HF-LS、HF-LG、HF-MS)およびMetolose(登録商標)などの、メチルセルロースポリマー、エチルセルロース(EC)およびそれらの混合物、例えば、E461、Ethocel(登録商標)、Aqualon(登録商標)-EC、Surelease(登録商標)、ポリビニルアルコール(PVA)、例えば、Opadry AMB、ヒドロキシエチルセルロース、例えば、Natrosol(登録商標)、カルボキシメチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロース(CMC)の塩、例えば、Aqualon(登録商標)-CMC、ポリビニルアルコールおよびポリエチレングリコールコポリマー、例えば、Kollicoat IR(登録商標)、モノグリセリド(Myverol)、トリグリセリド(KLX)、ポリエチレングリコール、加工食品デンプン、アクリルポリマー、およびセルロースエーテルとアクリルポリマーの混合物、例えば、Eudragit(登録商標)EPO、Eudragit(登録商標)L30D-55、Eudragit(登録商標)FS 30D Eudragit(登録商標)L100-55、Eudragit(登録商標)L100、Eudragit(登録商標)S100、Eudragit(登録商標)RD100、Eudragit(登録商標)E100、Eudragit(登録商標)L12.5、Eudragit(登録商標)S12.5、Eudragit(登録商標)NE30D、およびEudragit(登録商標)NE 40D、酢酸フタル酸セルロース、セプラフィルム、例えば、HPMCとステアリン酸の混合物、シクロデキストリン、およびこれらの材料の混合物が含まれる。
さらに別の実施形態では、ポリエチレングリコール、例えば、PEG300、PEG400、PEG600、PEG1450、PEG3350、およびPEG800、ステアリン酸、プロピレングリコール、オレイン酸、およびトリアセチンなどの可塑剤は、マイクロカプセル化材料に組み込まれる。他の実施形態では、医薬組成物の放出を遅延させるのに有用なマイクロカプセル化材料は、USPまたは国民医薬品集(NF)からのものである。また他の実施形態では、マイクロカプセル化材料は、Klucelである。また他の実施形態では、マイクロカプセル化材料は、メトセルである。
トラピジルまたはさらなる治療剤のいずれかのマイクロカプセル化化合物は、当業者に既知の方法によって製剤されてもよい。そのような既知の方法には、例えば、噴霧乾燥プロセス、回転盤による溶解プロセス、ホットメルトプロセス、噴霧冷却法、流動層、静電気沈着、遠心押出、回転懸濁液分離、液体-気体または固体-気体界面での重合、圧力による押出、あるいは溶媒抽出槽への噴霧が含まれる。これらに加え、様々な化学技術、例えば、複合コアセルベーション、溶解蒸発、ポリマー-ポリマーの不適合、液体媒体中の界面重合、インサイツの重合、液中乾燥法、および液体培体中の脱溶媒和も使用されてもよい。さらに、ローラー圧縮、出成形/球状化、コアセルベーション、またはナノ粒子コーティングなどの他の方法も使用されてもよい。
他の実施形態では、トラピジルおよび/またはさらなる治療剤のいずれかの化合物の固体投与製剤は、1つ以上の層で可塑化される(コーティングされる)。例示的に、可塑剤は一般的に、高沸点の固体または液体である。適切な可塑剤は、コーティング組成物の約0.01重量%から約50重量%(w/w)まで加えられてもよい。可塑剤には、限定されないが、フタル酸ジエチル、クエン酸エステル、ポリエチレングリコール、グリセロール、アセチル化グリセリド、トリアセチン、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、セバシン酸ジブチル、ステアリン酸、ステアロール、ステアレート、およびヒマシ油が含まれる。
他の実施形態では、本明細書に記載される、トラピジルおよび/またはさらなる治療剤のいずれかの化合物を有する製剤を含む粉末は、1つ以上の薬学的な賦形剤および香味料を含むように製剤されてもよい。そのような粉末は、例えば、混合組成物本体を形成するために製剤と任意選択の医薬賦形剤を混合することによって調製されてもよい。さらなる実施形態には、懸濁化剤および/または湿潤剤も含まれる。この混合物本体は、単位投与のパッケージまたは複数回投与のパッケージユニットに均一に細分割される。
さらに別の実施形態では、発泡性粉末も本開示に合わせて調製される。発泡性塩は、経口投与向けに水中に薬を分散させるために使用されてきた。発泡塩は、通常は炭酸水素ナトリウム、クエン酸、および/または酒石酸で構成される、乾燥混合物中に薬剤を含む顆粒または粗粉末である。本明細書に記載される組成物の塩が水に加えられる場合は、酸と塩基が反応して炭酸ガスを遊離し、それによって「発泡」を引き起こす。発泡性塩の例には、例えば、以下の成分、すなわち、炭酸水素ナトリウム、または炭酸水素ナトリウムと炭酸ナトリウムの混合物、クエン酸および/または酒石酸が含まれる。成分が医薬用途に適しており、かつ、結果として約6.0以上のpHをもたらす限り、二酸化炭素の遊離をもたらす任意の酸-塩基の組み合わせは、炭酸水素ナトリウム、クエン酸、および酒石酸の組み合わせの代わりに使用されてもよい。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される固体剤形は、腸溶コーティングを施された遅延放出経口剤形として、つまり、胃腸管系のうちの小腸での放出に影響を与えるために腸溶コーティングを利用する本明細書に記載されるような医薬組成物の経口剤形として製剤されてもよい。腸溶コーティングを施された剤形は、活性成分および/または他の組成成分の顆粒、粉末、ペレット、ビーズ、または粒子(それ自体、コーティングが施されている、あるいはコーティングが施されていない)を含有する、圧縮された、または成型された、または押出加工された錠剤/型(コーティングが施されている、あるいはコーティングが施されていない)であってもよい。腸溶コーティングを施された経口剤形は、固形担体のペレット、ビーズ、または顆粒を含有するカプセル(コーティングが施されている、あるいはコーティングが施されていない)、または、組成物(それ自体、コーティングが施されている、あるいはコーティングが施されていない)であってもよい。
本明細書で使用される場合は、「遅延放出」との用語は、遅延放出の変化がなかったならば放出が達成されていたであろう位置よりも遠位にある胃腸管の一般に予測可能な位置で達成可能であるような送達を指す。いくつかの実施形態では、放出を遅延するための方法は、コーティングである。コーティング全体が約5未満のpHでは消化液内で溶解しないが、約5以上のpHでは溶解するように十分な厚みで、任意のコーティングが施されるべきである。胃腸管系の下方への送達を達成するために、本明細書に記載される方法および組成物において、腸溶コーティングとして、pH依存性の可溶性プロファイルを示す任意の陰イオンポリマーが使用されてもよいことが予期される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるポリマーは、陰イオンのカルボン酸ポリマーである。他の実施形態では、ポリマーおよびその適合性のある混合物、およびそれらの特性のいくつかには、限定されないが、次のものを含む。
昆虫の樹脂状の分泌物から得られる精製品である、精製ラック(lac)とも呼ばれる、シェラック。このコーティングは、pH>7の媒体中で溶解する。
アクリルポリマー。アクリルポリマーの性能(主に、生体液中での溶解度)は、置換の程度およびタイプに基づいて変動する可能性がある。適切なアクリルポリマーの例には、メタクリル酸コポリマーおよびアンモニウムメタクリル酸塩コポリマーが含まれる。EudragitシリーズE、L、S、RL、RSおよびNE(Rohm Pharma)は、有機溶媒、水性分散体、または乾燥粉末中に可溶化されるものとして、利用可能である。EudragitシリーズRL、NE、およびRSは、胃腸管系では不溶性であるが透過性であり、主に結腸の標的化に使用される。EudragitシリーズEは、胃で溶解する。EudragitシリーズL、L-30DおよびSは、胃では不溶性であり、腸で溶解する。
セルロース誘導体。適切なセルロース誘導体の例は、エチルセルロース、セルロースの部分的な酢酸塩エステルと無水フタル酸の反応混合物である。その性能は、置換の程度およびタイプに基づいて変動する可能性がある。酢酸フタル酸セルロース(CAP)は、pH>6で溶解する。Aquateric(FMC)は、水系であり、<1μmの粒子を有する噴霧乾燥したCAPの擬似ラテックスである。Aquateric中の他の成分には、プルロニック、Tween、およびアセチル化モノグリセリドが含まれてもよい。他の適切なセルロース誘導体には、セルロースアセテートトリメリテート(Eastman)、メチルセルロース(Pharmacoat、Methocel)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(HPMCP)、ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシネート(HPMCS)、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート(例えば、AQOAT(Shin Etsu))が含まれる。その性能は、置換の程度およびタイプに基づいて変動する可能性がある。例えば、HP-50、HP-55、HP-55S、HP-55FのグレードなどのHPMCPが適切である。その性能は、置換の程度およびタイプに基づいて変動する可能性がある。例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートの適切なグレードには、限定されないが、pH5で溶解するAS-LG(LF)、pH5.5で溶解するAS-MG(MF)、およびそれ以上のpHで溶解するAS-HG(HF)が含まれる。これらのポリマーは、顆粒として、または水性分散体のための微粉末として提供される、ポリビニルアセテートフタレート(PVAP)である。PVAPは、pH>5で溶解し、水蒸気および胃液に対してはるかに浸透性がない。
いくつかの実施形態では、コーティングは、当該技術分野で周知である、可塑剤、ならびに恐らくは、着色剤、タルク、および/またはステアリン酸マグネシウムなどの他のコーティング賦形剤を含有してもよく、通常は含有する。適切な可塑剤には、クエン酸トリエチル(Citroflex 2)、トリアセチン(三酢酸グリセリン)、クエン酸アセチルトリエチル(Citroflec A2)、カーボワックス400(ポリエチレングリコール400)、フタル酸ジエチル、トリブチルクエン酸塩、アセチル化モノグリセリド、グリセロール、脂肪酸エステル、プロピレングリコールおよびフタル酸ジブチルが含まれる。特に、陰イオンのカルボキシル基のアクリルポリマーは、通常、可塑剤、とりわけフタル酸ジブチル、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチルおよびトリアセチンの10~25重量%を含有する。コーティングを施すために、スプレーコーティングまたはパンコーティングなどの従来のコーティング技術が使用される。コーティングの厚みは、胃腸管において所望の局所的送達部位に到達するまで、経口剤形が完全なままであることを確実にするのに十分なものでなければならない。
コーティング材を可溶化させるか、あるいは分散させるために、およびコーティング性能およびコーティング製品を改善するために、着色剤、粘着防止剤(detackifiers)、界面活性剤、消泡剤、潤滑剤(例えば、カルナウバロウまたはPEG)が、可塑剤の他にコーティングに加えられてもよい。
他の実施形態では、トラピジルおよび/またはさらなる治療剤を含む、本明細書に記載される製剤は、パルス剤形を使用して送達される。パルス剤形は、制御された遅延時間後の予め決められた時点で、または特定部位で、1つ以上の即時放出パルスを提供することができる。当業者に既知の他の多くのタイプの制御放出系が、本明細書に記載される製剤と使用されるのに適切である。そのような送達系の例には、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ酸無水物およびポリカプロラクトンなどのポリマーベースの系、多孔性マトリックス、コレステロール、コレステロールエステルおよび脂肪酸などのステロール、またはモノグリセリド、ジグリセリドおよびトリグリセリドなどの中性脂肪を含む、脂質である非ポリマーベースの系、ヒドロゲル放出系、シラスチック(silastic)の系、ペプチドベースの系、ワックスコーティング、生体分解性剤形、従来の結合剤を使用する圧縮錠剤などが含まれる。例えば、Liberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms, 2 Ed., Vol. 1, pp. 209-214 (1990)、Singh et al., Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, 2nd Ed., pp. 751-753 (2002)、米国特許第4,327,725号、第4,624,848号、第4,968,509号、第5,461,140号、第5,456,923号、第5,516,527号、第5,622,721号、第5,686,105号、第5,700,410号、第5,977,175号、第6,465,014号および第6,932,983号を参照されたい。
いくつかの実施形態では、対象への経口投与のための、本明細書に記載されるトラピジルおよび/またはさらなる治療剤と、少なくとも1つの分散体または懸濁化剤との粒子、を含む医薬製剤が提供される。前述の製剤は、懸濁用の粉末および/または顆粒であってもよく、水と混合すると実質的に均一の懸濁液が得られる。
経口投与のための液体製剤の剤形は、限定されないが、薬学的に許容可能な水性経口分散体、乳濁液、溶剤、エリキシル剤、ゲル剤、およびシロップ剤を含む群から選択される水性懸濁液であってもよい。例えば、Singh et al., Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, 2nd Ed., pp. 754-757 (2002)を参照されたい。加えて、液体剤形は、(a)崩壊剤、(b)分散剤、(c)湿潤剤、(d)少なくとも1つの防腐剤、(e)粘度増強剤、(f)少なくとも1つの甘味剤、および(g)少なくとも1つの香味剤などの添加剤を含んでもよい。いくつかの実施形態では、水性分散体は、結晶阻害剤をさらに含んでもよい。
本明細書に記載される水性懸濁液と分散体は、少なくとも4時間、USP薬剤師薬局方(2005年版、905章)で定義されるように均質な状態のまま留まることができる。組成物全体の均質性の決定については、一貫したサンプリング方法によって均質性が決定されるべきである。1つの実施形態では、水性懸濁液は、1分未満持続する物理的な撹拌によって均質の懸濁液へと再懸濁可能である。別の実施形態では、水性懸濁液は、45秒未満持続する物理的な撹拌によって均質の懸濁液へと再懸濁可能である。さらに別の実施形態では、水性懸濁液は、30秒未満持続する物理的な撹拌によって均質の懸濁液へと再懸濁可能である。さらに別の実施形態では、均質な水性分散体を維持するのに撹拌は必要ではない。
水性懸濁液および分散体で使用される崩壊剤の例には、限定されないが、デンプン、例えば、トウモロコシデンプンまたはジャガイモデンプンなどの天然のデンプン、National 1551またはAmijel(登録商標)などのα化デンプン、またはPromogel(登録商標)もしくはExplotab(登録商標)などのデンプングリコール酸ナトリウム、木製品などのセルロース、メチル結晶セルロース、例えば、Avicel(登録商標)、Avicel(登録商標)PH101、Avicel(登録商標)PH102、Avicel(登録商標)PH105、Elcema(登録商標)P100、Emcocel(登録商標)、Vivacel(登録商標)、Ming Tia(登録商標)、およびSolka-Floc(登録商標)、架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース(Ac-Di-Sol(登録商標))、架橋カルボキシメチルセルロース、または架橋クロスカルメロースなどの、メチルセルロース、クロスカルメロース、または架橋セルロース、デンプングリコール酸ナトリウムなどの架橋デンプン、架橋ポリビニルピロリドンであるクロスポビドンなどの架橋ポリマー、アルギン酸などのアルギン酸塩またはアルギン酸ナトリウムなどのアルギン酸の塩、Veegum(登録商標)HVなどの粘土(ケイ酸アルミニウムマグネシウム)、寒天、グアー、イナゴマメ、カラヤ、ペクチン、またはトラガカントなどのゴム、グリコール酸ナトリウムデンプン、ベントナイト、天然のスポンジ、界面活性剤、陽イオン交換樹脂などの樹脂、柑橘パルプ、ラウリル硫酸ナトリウム、デンプンと組み合わせたラウリル硫酸ナトリウムなどが含まれる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される水性懸濁液および分散体に適切な分散剤は、当該技術分野に既知であり、これには、例えば、親水性ポリマー、電解質、Tween(登録商標)60または80、PEG、ポリビニルピロリドン(PVP;Plasdone(登録商標)として商業上知られている)、および炭水化物ベースの分散剤、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースエーテル(例えば、HPC、HPC-SL、およびHPC-L)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースエーテル(例えば、HPMC K100、HPMC K4M、HPMC K15M、およびHPMC K100M)、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル-セルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチル-セルロースステアリン酸アセテート、非結晶セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール(PVA)、ポリビニルピロリドン/酢酸ビニルコポリマー(Plasdone(登録商標)、例えば、S-630)、酸化エチレンおよびホルムアルデヒドを有する4-(1,1,3,3-テトラメチルブチル)-フェノールポリマー(チロキサポールとしても知られている)、ポロクサマー(例えば、Pluronics F68(登録商標)、F88(登録商標)、およびF108(登録商標)、これらは酸化エチレンおよびプロピレンオキシドのブロックコポリマーである)、およびポロキサミン(例えば、エチレンジアミンへのプロピレンオキシドおよび酸化エチレンの連続付加に由来する四官能性のブロックコポリマーである、Poloxamine 908(登録商標)としても知られている、Tetronic 908(登録商標)(BASF Corporation,Parsippany,N.J.))が含まれる。他の実施形態では、分散剤は、以下の薬剤のうちの1つを含まない群から選択され、これには、親水性ポリマー、電解質、Tween(登録商標)60または80、PEG、ポリビニルピロリドン(PVP)、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースエーテル(例えば、HPC、HPC-SL、およびHPC-L)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースエーテル(例えば、HPMC K100、HPMC K4M、HPMC K15M、HPMC K100M、およびPharmacoat(登録商標)USP 2910(Shin-Etsu))、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル-セルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチル-セルロースステアリン酸アセテート、非結晶セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール(PVA)、酸化エチレンおよびホルムアルデヒドを有する4-(1,1,3,3-テトラメチルブチル)-フェノールポリマー、ポロクサマー(例えば、Pluronics F68(登録商標)、F88(登録商標)、およびF108(登録商標)、これらは酸化エチレンおよびプロピレンオキシドのブロックコポリマーである)、またはポロキサミン(例えば、Poloxamine 908(登録商標)としても知られている、Tetronic 908(登録商標))が挙げられる。
本明細書に記載される水性懸濁液および分散体に最適な湿潤剤は、当該技術分野で既知であり、これには、限定されないが、セチルアルコール、グリセロールモノステアレート、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル(例えば、例えば、Tween 20(登録商標)およびTween 80(登録商標)(ICI Specialty Chemicals)などの、市販のTween(登録商標))、およびポリエチレングリコール(例えば、Carbowax 3350(登録商標)およびCarbowax 1450(登録商標)、およびCarbopol 934(登録商標)(Union Carbide))、オレイン酸、モノステアリン酸グリセリン、モノオレイン酸ソルビタン、ソルビタンモノラウレート、オレイン酸トリエタノールアミン、ポリオキシエチレンモノオレイン酸ソルビタン、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ドキュセートナトリウム、トリアセチン、ビタミンE TPGS、タウロコール酸ナトリウム、シメチコン、ホスファチジルコリンなどが含まれる。
本明細書に記載される水性懸濁液または分散体に適切な防腐剤には、例えば、ソルビン酸カリウム、パラベン(例えば、メチルパラベンおよびプロピルパラベン)、安息香酸およびその塩、ブチルパラベンなどのパラオキシ安息香酸の他のエステル、エチルアルコールまたはベンジルアルコールなどのアルコール、フェノールなどのフェノール化合物、または塩化ベンザルコニウムなどの四級化合物が含まれる。防腐剤は、本明細書で使用される場合は、微生物増殖を阻害するのに十分な濃度で剤形に組み込まれる。
本明細書に記載される水性懸濁液または分散体に適切な粘度増強剤には、限定されないが、メチルセルロース、キサンタンゴム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、Plasdon(登録商標)S-630、カルボマー、ポリビニルアルコール、アルギン酸塩、アラビアゴム、キトサンおよびそれらの組み合わせが含まれる。粘度増強剤の濃度は、選択される薬剤および所望される粘度に左右される。
本明細書に記載される水性懸濁液または分散体に適切な甘味剤の例には、例えば、アカシアシロップ、アセサルフェームK、アリターム、アニス、リンゴ、アスパルテーム、バナナ、ババロアクリーム、ベリー、カシス、バタースコッチ、クエン酸カルシウム、カンフル、カラメル、チェリー、チェリークリーム、チョコレート、シナモン、バブルゴム、シトラス、シトラスパンチ、シトラスクリーム、綿菓子、ココア、コーラ、クールチェリー、クールシトラス、シクラマート、サイクラミン酸塩、デキストロース、ユーカリ、オイゲノール、フルクトース、フルーツポンチ、ショウガ、グリチルレチン酸塩、グリシリザ(甘草)シロップ、ブドウ、グレープフルーツ、ハチミツ、イソマルト、レモン、ライム、レモンクリーム、グリチルリチン酸一アンモニウム(MagnaSweet(登録商標))、マルトール、マンニトール、カエデ、マシュマロ、メントール、ミントクリーム、ミックスベリー、ネオヘスペリジンDC、ネオテーム、オレンジ、セイヨウナシ、モモ、ペパーミント、ペパーミントクリーム、Prosweet(登録商標)粉末、ラズベリー、ルートビア、ラム、サッカリン、サフロール、ソルビトール、スペアミント、スペアミントクリーム、イチゴ、イチゴクリーム、ステビア、スクラロース、スクロース、ナトリウムサッカリン、サッカリン、アスパルテーム、アセサルフェームカリウム、マンニトール、タリン、スクラロース、ソルビトール、スイスクリーム、タガトース、タンジェリン、タウマチン、トゥッティフルッティ、バニラ、クルミ、スイカ、セイヨウミザクラ、ウィンターグリーン、キシリトール、またはこれらの香味成分の組み合わせ、例えば、アニス・メントール、チェリー・アニス、シナモン・オレンジ、チェリー・シナモン、チョコレート・ミント、ハチミツ・レモン、レモン・ライム、レモン・ミント、メントール・ユーカリ、オレンジ・クリーム、バニラ・ミント、およびそれらの混合物が挙げられる。1つの実施形態では、水性液体分散体は、水性分散体の体積に対して約0.001%から約1.0%までに及ぶ濃度で甘味剤または香味剤を含んでもよい。別の実施形態では、水性液体分散体は、水性分散体の体積に対して約0.005%から約0.5%までに及ぶ濃度で甘味剤または香味剤を含んでもよい。さらに別の実施形態では、水性液体分散体は、水性分散体の体積に対して約0.01%から約1.0%までに及ぶ濃度で甘味剤または香味剤を含んでもよい。
以上に列挙される添加剤に加えて、液体製剤はまた、水または他の溶剤、可溶化剤、および乳化剤などの、当該技術分野において一般に使用される不活性希釈剤を含んでもよい。例示的な乳化剤は、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、ラウリル硫酸ナトリウム、ドキュセートナトリウム、コレステロール、コレステロールエステル、タウロコール酸、ホスファチジルコリン、綿実油などの油、ラッカセイ油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、ソルビタンの脂肪酸エステル、またはこれらの物質の混合物などである。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される医薬製剤は、自己乳化型薬物送達システム(SEDDS)であってもよい。乳濁液は、通常は液滴の形態での別の相における1つの不混和性相の分散体である。一般に、乳濁液は、活発な機械的分散によって作り出される。乳濁液またはマイクロエマルジョン剤とは対照的に、SEDDSは、外部からの機械的な分散または撹拌なしで、過度の水に加えられたときに自発的に乳濁液を形成する。SEDDSの利点は、溶液全体にわたって液滴を分配するために穏やかな混合のみを必要とするということである。加えて、投与の直前に、水または水相を加えることができ、これにより、不安定なまたは疎水性の活性成分の安定性が確保される。したがって、SEDDSは、疎水性の活性成分の経口送達および非経口送達のために有効な送達システムを提供する。SEDDSは、疎水性の活性成分の生物学的利用能における改善を提供することができる。自己乳化型剤形を生成する方法は、当該技術分野において既知であり、これには、限定されないが、例えば、米国特許第5,858,401号、第6,667,048号、および第6,960,563号が含まれ、当該文献はそれぞれ、参照により具体的に組み込まれる。
特定の添加剤が、しばしば当該分野において異なる医師によって異なったやり方で分類されるか、または一般にいくつかの異なる作用のいずれかのために使用されるため、本明細書に記載される水性分散体または懸濁液において使用される以上に列挙された添加剤間に重複があることが認識されるべきである。故に、上記の列挙された添加剤は、単に例示的なものとして、および、限定されないが、本明細書に記載される製剤に含むことができる添加剤のタイプのものとしてみなされるべきである。そのような添加剤の量は、所望の特定の特性に従って、当業者によって容易に決定できる。
1.注射用製剤
筋肉内、皮下、または静脈内注入に適切な、トラピジルまたはさらなる治療剤の化合物を含む製剤は、滅菌注射用溶液または分散体に再構成するために、生理学的に許容可能な滅菌水溶液または非水溶液、分散液、懸濁液または乳濁液、およびの滅菌粉末を含んでもよい。適切な水性および非水性担体、希釈剤、溶媒、またはビヒクルの例には、水、エタノール、ポリオール(プロピレングリコール、ポリエチレン-グリコール、グリセロール、クレモホール(cremophor)など)、それらの適切な混合物、植物油(オリーブ油など)、およびオレイン酸エチルなどの注射用有機エステルが含まれる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用によって、分散の場合に必要とされる粒径の維持によって、および界面活性剤の使用によって維持されてもよい。皮下注射に適切な製剤は、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、および分散化剤などの添加剤も含んでもよい。微生物の増殖の予防は、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などの、様々な抗菌剤および抗真菌剤によって確実にすることができる。糖、塩化ナトリウムなどの等張剤を含むことも望ましい場合がある。注射用医薬剤形の長期吸収は、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの、吸収を遅延させる薬剤の使用によってもたらすことができる。
筋肉内、皮下、または静脈内注入に適切な、トラピジルまたはさらなる治療剤の化合物を含む製剤は、滅菌注射用溶液または分散体に再構成するために、生理学的に許容可能な滅菌水溶液または非水溶液、分散液、懸濁液または乳濁液、およびの滅菌粉末を含んでもよい。適切な水性および非水性担体、希釈剤、溶媒、またはビヒクルの例には、水、エタノール、ポリオール(プロピレングリコール、ポリエチレン-グリコール、グリセロール、クレモホール(cremophor)など)、それらの適切な混合物、植物油(オリーブ油など)、およびオレイン酸エチルなどの注射用有機エステルが含まれる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用によって、分散の場合に必要とされる粒径の維持によって、および界面活性剤の使用によって維持されてもよい。皮下注射に適切な製剤は、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、および分散化剤などの添加剤も含んでもよい。微生物の増殖の予防は、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などの、様々な抗菌剤および抗真菌剤によって確実にすることができる。糖、塩化ナトリウムなどの等張剤を含むことも望ましい場合がある。注射用医薬剤形の長期吸収は、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの、吸収を遅延させる薬剤の使用によってもたらすことができる。
静脈内注射については、本明細書に記載される化合物は、水溶液中で、好ましくはハンク溶液、リンガー溶液、または生理食塩水緩衝液などの生理的に適合性のある緩衝液中で製剤されてもよい。経粘膜投与のために、浸透する障壁に対して適切な浸透剤が製剤で使用される。そのような浸透剤は、一般に当該技術分野で既知である。他の非経口注射においては、適切な製剤は、好ましくは生理学的に適合性のある緩衝液または賦形剤とともに、水溶液または非水溶液を含んでもよい。そのような賦形剤は、一般に当該技術分野で既知である。
非経口注射は、ボーラス注射または持続注入を含んでもよい。注射用の製剤は、防腐剤を加えるとともに、単位剤形で、例えば、アンプルまたは複数回投与用容器で提供されてもよい。本明細書に記載される医薬組成物は、油性または水性ビヒクル中の滅菌懸濁液、溶液、または乳濁液などの、非経口注射に適切な形態であり、懸濁化剤、安定化剤、および/または分散剤などの配合剤(formulatory agent)を含んでもよい。非経口投与のための医薬製剤は、水溶性形態の活性化合物の水溶液を含む。加えて、活性化合物の懸濁液は、適切な油性注射懸濁液として調製されてもよい。適切な親油性溶媒またはビヒクルには、ゴマ油などの脂肪油、オレイン酸エチルまたはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、あるいはリポソームが含まれる。水性注射懸濁液は、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランなどの、懸濁液の粘度を増加させる物質を含有してもよい。任意選択で、懸濁液はまた、高濃度の溶液の調製を可能にするために化合物の溶解度を増加させる適切な安定剤または薬剤を含有してもよい。代わりに、活性成分は、使用前に、適切なビヒクル、例えば、滅菌発熱性物質除去蒸留水と構成するために粉末形態であってもよい。
2.さらなる製剤
特定の実施形態では、例えば、リポソームおよび乳濁液などの医薬化合物のための送達システムが利用されてもよい。特定の実施形態では、本明細書で提供される組成物は、例えば、カルボキシメチルセルロース、カルボマー(アクリル酸ポリマー)、ポリ(メタクリル酸メチル)、ポリアクリルアミド、ポリカルボフィル、アクリル酸/アクリル酸ブチルコポリマー、アルギン酸ナトリウムおよびデキストランから選択される、粘膜付着性ポリマーも含んでもよい。
特定の実施形態では、例えば、リポソームおよび乳濁液などの医薬化合物のための送達システムが利用されてもよい。特定の実施形態では、本明細書で提供される組成物は、例えば、カルボキシメチルセルロース、カルボマー(アクリル酸ポリマー)、ポリ(メタクリル酸メチル)、ポリアクリルアミド、ポリカルボフィル、アクリル酸/アクリル酸ブチルコポリマー、アルギン酸ナトリウムおよびデキストランから選択される、粘膜付着性ポリマーも含んでもよい。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、局所投与されてもよく、溶液、懸濁液、ローション剤、ゲル剤、ペースト剤、薬用スティック、バーム、クリーム剤または軟膏剤などの、様々な局所投与可能な組成物に製剤されてもよい。そのような医薬化合物は、可溶化剤、安定剤、張性増強剤(tonicity enhancing agent)、緩衝液および防腐剤を含有してもよい。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物はまた、ココアバターまたは他のグリセリドなどの従来の坐剤基剤の他に、ポリビニルピロリドン、PEGなどの合成ポリマーを含有している、浣腸剤、直腸ゲル剤、直腸泡沫剤、直腸エアロゾル、坐剤、ゼリー坐剤、または停留浣腸剤などの直腸組成物に製剤される。組成物の坐剤形態では、限定されないが、任意選択でココアバターと組み合わせた、脂肪酸グリセリドの混合物などの、低融点ワックスが最初に融解される。
III.定義
他に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、請求される主題が属する技術分野における当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。前述の一般的な説明および以下の詳細な説明は、単に例示的かつ例示的なものにすぎず、請求される主題を限定するものではないことを理解されたい。
他に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、請求される主題が属する技術分野における当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。前述の一般的な説明および以下の詳細な説明は、単に例示的かつ例示的なものにすぎず、請求される主題を限定するものではないことを理解されたい。
本出願において、単数形の使用は、特に他に明記されない限り、複数形を含む。本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合は、単数形「a」、「an」、および「the」は、その内容が特に他に明確に指示していない限り、複数の指示対象を含むことに留意されなければならない。本出願において、「または」の使用は、特に他に明記されない限り、「および/または」を意味する。さらに、用語「含むこと(including)」の使用は、「含む(include)」、「含む(includes)」、および「含まれる(included)などの他の形態と同じく、限定されない。
本明細書で使用される場合は、範囲および量は、「約(about)」特定の値または範囲として表わされる可能性がある。「約」はまた、正確な量も含む。したがって、「約5μL」は、「約5μL」と「5μL」も意味する。一般に、用語「約」は、実験誤差内にあると予期される量を含む。
本明細書で使用される項の見出しは、構成上の目的にすぎず、記載される主題を限定するものとして解釈されるべきではない。
本明細書で使用される場合は、「薬物」、「製薬(pharmaceutical)」、「小分子薬物」、「生物学的製剤」、「生物製剤(biopharmaceutical)」、および「治療薬(therapeutic)」は、治療目的で患者に投与される外因性化合物を指すように互換的に使用される。これらの化合物は、医療従事者からの処方箋とともに、または市販の商品に対する処方箋なしで、患者によって得られる。
本明細書で使用される場合は、「認知障害」は、根本的な脳病理を有する場合がある認知能力に影響を及ぼす疾病を指す。いくつかの実施形態では、認知機能障害は、単一の疾患、症状、徴候、または診断である。いくつかの実施形態では、認知機能障害は、密に関連した一連の疾患、症状、徴候、または診断である。
本明細書で使用される場合は、「認知機能障害」は、認知力の低下または欠陥を引き起こす認知障害を指す。いくつかの実施形態では、認知機能障害は、注意、作業記憶、遂行機能、視空間機能、および記憶を含む5つの認知領域のうちの1つ以上における低下または欠陥を含む。
本明細書で使用される場合は、「認知」は、例えば、作動記憶、執行機能、視空間機能、記憶、関連付け、概念形成、パターン認識、言語、注意、知覚、行動、問題解決、および心的イメージを含む精神的活動を指す。
本明細書で使用される場合は、「誘導体」は、本明細書に開示される化合物に由来するか、あるいはそれから得られる化合物を指す。いくつかの実施形態では、誘導体は、その溶解性、吸収性、生物学的半減期などを改善するか、あるいは分子の毒性を低下させ、分子の望ましくない副作用を除去するか、あるいは軽減する。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物の誘導体は、(例えば、放射性同位体で)同位体標識された化合物を含むか、あるいは、限定されないが、発色団または蛍光部分、生物発光標識、または化学発光標識の使用を含む、別の手段による化合物を含む。1つ以上の原子が、自然界で通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子に置き換えられるという事実を別にすれば、本明細書に記載される化合物は、本明細書に提示される様々な式および構造で列挙されたものと同一である、同位体標識された化合物を含む。本発明の化合物に組み込まれる同位体の例には、例えば、2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、35S、18F、36Clなどの、水素、炭素、窒素、酸素、フッ素および塩素の同位体が含まれる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される同位体標識された化合物、例えば、3Hおよび14Cなどの放射性同位体が組み込まれている化合物は、薬物および/または基質組織分布アッセイに有用である。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物の誘導体は、化合物の重水素化したバージョンである。いくつかの実施形態では、化合物の重水素化したバージョンは、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、またはそれ以上の重水素置換を含む。いくつかの実施形態では、重水素などの同位体での置換は、例えば、インビボでの半減期の延長または投与必要量の低下などの、より大きな代謝安定性に起因する特定の治療上の利点をもたらす。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物の誘導体は、AR12455、AR12456、AR12460、AR12463、AR12464、AR12465、またはAR12565を含む。
本明細書で使用される場合は、本明細書に開示される化合物の「代謝産物」は、化合物が代謝されるときに形成されるその化合物の中間体および生成物を指す。さらなる実施形態では、本明細書に記載される化合物は、必要としている生物に投与されると代謝され、それによって代謝産物が生み出され、これが、その後、所望の治療効果を含む所望の作用を生み出すように使用される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物の代謝産物は、活性代謝産物である。「活性代謝産物」という用語は、化合物が代謝されるときに形成される、化合物の生物学的に活性な誘導体を指す。「代謝した(metabolized)」という用語は、本明細書で使用される場合は、生物によって特定の物質が変化するプロセス(限定されないが、加水分解反応および酵素触媒反応が含まれる)の全体を指す。したがって、いくつかの実施形態では、酵素は、化合物に対する具体的な構造の変更を生み出す。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物の有機ラジカル(例えば、アルキル基、芳香環)上の部位は、様々な代謝反応に敏感である。有機ラジカル上の適切な置換基の組み込みによって、この代謝経路を縮小するか、最小限にするか、あるいは排除する。具体的な実施形態では、代謝反応に対する芳香環の感受性を減少させるか、あるいは排除するための適切な置換基は、ほんの一例ではあるが、ハロゲン、重水素、アルキル基、ハロアルキル基、または重水素アルキル基である。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される例示的な代謝産物は、限定されないが、デスエチル-トラピジル、5-ピペリジン-4’-オリル-7-[N-ペンチル-N-(β-ヒドロキシエチル)]アミノ-s-トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン、5-ピペリジン-4’-オリル-7-[N-ペント-4-オリル-N-(β-ヒドロキシエチル)]アミノ-s-トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン、ヒドロキシ誘導体またはケトペンチル誘導体、ピペリジノールまたはピペリジノン、TP1またはTP2を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物の代謝産物は、任意選択で、宿主への化合物の投与および宿主からの組織サンプルの分析によって、あるいはインビトロでの肝細胞を用いた化合物のインキュベーションおよびその結果生じる化合物の分析によってのいずれかで特定される。
本明細書で使用される場合は、本明細書に開示される化合物の「プロドラッグ」は、インビボで本明細書に開示される化合物へと変換される薬剤を指す。プロドラッグは、いくつかの状況において、親薬物よりも投与が容易であるため、しばしば有用である。いくつかの実施形態では、プロドラッグは、経口投与によって生物学的に利用可能であるが、親薬物はそうではない。いくつかの実施形態では、プロドラッグは、親薬物以上に医薬組成物における溶解度が改善されている。特定の実施形態では、プロドラッグは、インビボで投与されると、化合物の生物学的に、薬学的に、または治療的に活性な形態へと化学的に変換される。特定の実施形態では、プロドラッグは、1つ以上の工程またはプロセスによって、化合物の生物学的、薬学的または治療的に活性な形態へと酵素的に代謝される。プロドラッグを生成するために、薬学的に活性な化合物は、インビボでの投与で再生成されるように修飾される。いくつかの実施形態では、プロドラッグは、薬物の代謝安定性または輸送特性を変更して、副作用または毒性を遮蔽するか、薬物の香味を改善するか、あるいは薬物の他の特徴または特性を変更するように設計される。いくつかの実施形態では、プロドラッグは、部位特異的組織への薬物送達を増強する調整剤として使用するために、可逆的な薬物誘導体として設計される。薬力学的プロセスおよびインビボでの薬物代謝の知識により、当業者は、一旦薬学的に活性な化合物がわかれば、その化合物のプロドラッグを設計することができる。(例えば、Nogrady (1985) Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, New York, 388~392頁、Silverman (1992), The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, Academic Press, Inc., San Diego, 352~401頁, Saulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985を参照されたい)。
本明細書で使用される場合は、「アナログ」は、本明細書に開示される化合物に構造的かつ機能的に類似した、またはその作用を模倣した化合物を指す。いくつかの実施形態では、アナログは、本明細書に開示される化合物の生物学的作用を模倣する。他の事例では、アナログは、本明細書に開示される化合物の物理的作用を模倣する。
本明細書で使用される場合は、「薬学的に許容可能な塩」は、治療されている対象の健康全般に対して持続的な有害な作用がないか、あるいは化合物の生物学的活性または特性を抑止しせず、比較的無毒である、本明細書に開示される化合物の塩を指す。いくつかの実施形態では、「薬学的に許容可能な塩」には、無機塩基、有機塩基、無機酸、有機酸、あるいは塩基性または酸性のアミノ酸を有する塩が含まれる。無機塩基の塩には、例えば、ナトリウムまたはカリウムなどのアルカリ金属、カルシウム、マグネシウムまたはアルミニウムなどのアルカリ土類金属、およびアンモニアが含まれる。有機塩基の塩には、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、およびトリエタノールアミンが含まれる。無機酸の塩には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、およびリン酸が含まれる。有機酸の塩には、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、およびpートルエンスルホン酸が含まれる。塩基性アミノ酸の塩には、例えば、アルギニン、リシンおよびオルニチンが含まれる。酸性アミノ酸には、例えば、アスパラギン酸およびグルタミン酸が含まれる。
本明細書で使用される場合、「精神疾病」は、気分、思考、行動、またはそれらの組み合わせに影響を及ぼす疾病を指す。いくつかの実施形態では、精神疾病は、臨床的うつ病、不安症、無気力、または意欲消失を含む。いくつかの実施形態では、前述の精神疾病は、精神病である。
本明細書で使用される場合は、「パーキンソン病」は、運動機能に影響を及ぼす脳の疾患を指す。パーキンソン病の顕著な症状は、(i)手、腕、脚、顎または頭のふるえ、(ii)四肢および躯幹のこわばり、(iii)動かしにくさ、および(iv)バランスおよび協調運動の機能障害を含む。
薬学的に許容可能な塩に対する言及は、溶媒付加の形態を含むことを理解されたい。いくつかの実施形態では、溶媒和物は、化学量論量または非化学量論量のいずれかの溶媒を含有し、水やエタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒を用いた結晶化のプロセス中に形成される。溶媒が水であるときに水和物が形成され、あるいは溶媒がアルコールであるときにアルコラートが形成される。本明細書に記載される化合物の溶媒和物は、本明細書に記載されるプロセス中に好都合に調製または形成される。加えて、本明細書で提供される化合物は、任意選択で、溶媒和された形態と同様に、溶媒和されていない形態でも存在する。
本明細書に記載される方法および製剤は、本明細書に記載される化合物のN-オキシド(適切であれば)、または薬学的に許容可能な塩、ならびに、同じタイプの活性を有するこれら化合物の活性代謝産物の使用も含む。
本明細書で使用される場合は、「個体」、「対象」および「患者」という用語は、任意の哺乳動物を意味する。いくつかの実施形態では、前述の哺乳動物は、ヒトである。いくつかの実施形態では、前述の哺乳動物は、ヒト以外である。用語はいずれも、医療従事者(例えば、医師、正看護師、診療看護師、医師助手、用務職員またはホスピス職員)の監督(例えば、持続的または間欠的)によって特徴付けられる状況を必要とせず、あるいはそれらに限定されない。
「結合剤」は、接着性を与え、これには、例えば、アルギン酸およびその塩、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース(例えば、Methocel(登録商標))、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース(例えば、Klucel(登録商標))、エチルセルロース(例えば、Ethocel(登録商標))、および微結晶セルロース(例えば、Avicel(登録商標))などのセルロース誘導体、微結晶性デキストロース、アミロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ポリサッカリド酸、ベントナイト、ゼラチン、ポリビニルピロリドン/酢酸ビニルコポリマー、クロスポビドン、ポビドン、デンプン、α化デンプン、トラガカント、デキストリン、スクロース(例えば、Dipac(登録商標))、グルコース、デキストロース、糖蜜、マンニトール、ソルビトール、キシリトール(例えば、Xylitab(登録商標))、およびラクトースなどの糖、アカシア、トラガカント、ガティゴムなどの天然または合成ゴム、イサポール皮(isapol husks)の粘液、ポリビニルピロリドン(例えば、Polyvidone(登録商標)CL、Kollidon(登録商標)CL、Polyplasdone(登録商標)XL-10)、カラマツアラビノガラクタン、Veegum(登録商標)、ポリエチレングリコール、ワックス、アルギン酸ナトリウムなどが含まれる。
「担体」または「担体材料」には、薬剤で一般に使用される賦形剤が含まれ、トラピジルおよびさらなる治療薬の化合物などの、本明細書に開示される化合物との適合性、および所望の剤形の放出プロファイル特性に基づいて選択されるべきである。例示的な担体材料には、例えば、結合剤、懸濁化剤、崩壊剤、充填剤、界面活性剤、可溶化剤、安定剤、潤滑剤、湿潤剤、希釈剤などが含まれる。「薬学的に適合性のある担体材料」には、限定されないが、アカシア、ゼラチン、コロイド状二酸化ケイ素、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、マルトデキストリン、グリセリン、ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン(PVP)、コレステロール、コレステロールエステル、カゼイン酸ナトリウム、大豆レシチン、タウロコール酸、ホスファチジルコリン、塩化ナトリウム、リン酸三カルシウム、リン酸二カリウム、セルロースおよびセルロース複合体、糖ナトリウム・ステアロイルラクチラート塩(sugars sodium stearoyl lactylate)、カラギーナン、モノグリセリド、ジグリセリド、α化デンプンなどが含まれる。例えば、 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995)、Hoover, John E., Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975、Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980、および Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins1999)を参照されたい。
「分散剤」及び/又は「粘度調整剤」は、液体培地あるいは造粒方法または配合方法によって薬物の拡散および均質性を制御する物質を含む。幾つかの実施形態では、これらの薬剤はまた、コーティングまたは腐食マトリックスの有効性を促進する。例示的な拡散促進剤/分散剤は、例えば、親水性ポリマー、電解液、Tween(登録商標)60または80、PEG、ポリビニルピロリドン(PVP;Plasdone(登録商標)として商業上知れらている)、および炭水化物ベースの分散剤、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース(例えば、HPC、HPC-SL、およびHPC-L)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(例えば、HPMC K100、HPMC K4M、HPMC K15M、およびHPMC K100M)、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースステアリン酸アセテート(HPMCAS)、非結晶セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール(PVA)、ビニルピロリドン/酢酸ビニルコポリマー(S630)、酸化エチレンおよびホルムアルデヒドを有する4-(1,1,3,3-テトラメチルブチル)-フェノールポリマー(チロキサポールとしても知られている)、ポロクサマー(例えば、Pluronics F68(登録商標)、F88(登録商標)、およびF108(登録商標)、これらは酸化エチレンおよびプロピレンオキシドのブロックコポリマーである)、およびポロキサミン(例えば、エチレンジアミンへのプロピレンオキシドおよび酸化エチレンの連続する付加に由来する四官能性のブロックコポリマーである、Poloxamine 908(登録商標)としても知られている、Tetronic 908(登録商標)(BASF Corporation,Parsippany,N.J.))、ポリビニルピロリドンK12、ポリビニルピロリドンK17、ポリビニルピロリドンK25、またはポリビニルピロリドンK30、ポリビニルピロリドン/酢酸ビニルコポリマー(S-630)、ポリエチレングリコール(例えば、ポリエチレングリコールは、約300から約6000まで、約3350から約4000まで、または約7000から約5400までの分子量を有し得る)、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリソルベート80、アルギン酸ナトリウム、ゴム、例えば、トラガカントゴム、アラビアゴム、グアーゴム、キサンタンゴムを含むキサンタン、糖、セルロース系、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリソルベート80、アルギン酸ナトリウム、ポリエトキシル化ソルビタンモノラウレート、ポリエトキシル化ソルビタンモノラウレート、ポビドン、カルボマー、ポリビニルアルコール(PVA)、アルギン酸塩、キトサン、およびそれらの組み合わせを含む。セルロースまたはトリエチルセルロースなどの可塑剤も、分散剤として使用されてもよい。リポソーム分散体および自己乳化分散体において特に有用な分散剤は、ジミリストイルフォスファチジルコリン、卵からの天然のホスファチジルコリン、卵からの天然のフォスファチジルグリセロール、コレステロールおよびイソプロピルミリステートである。
1つ以上の腐食促進剤の1つ以上の拡散促進剤との組み合わせも、本発明の組成物に使用されてもよい。
「希釈剤」という用語は、送達前に関心対象の化合物を希釈するために使用される化学化合物を指す。希釈剤はまた、より安定した環境を提供することができるため、化合物を安定させるために使用されてもよい。(pHの制御または維持もできる)緩衝液中に溶解された塩は、限定されないが、リン酸緩衝生理食塩水溶液を含む、当該技術分野における希釈剤として利用される。特定の実施形態では、希釈剤は、圧縮を促進するために組成物の嵩を増大させるか、あるいはカプセル剤の充填のための均質の混合のために十分な嵩を作り出す。そのような化合物には、例えば、ラクトース、デンプン、マンニトール、ソルビトール、デキストロース、Avicel(登録商標)などの微結晶セルロース、リン酸水素カルシウム、リン酸二カルシウム二水和物、リン酸三カルシウム、リン酸カルシウム、無水ラクトース、噴霧乾燥したラクトース、α化デンプン、Di-Pac(登録商標)(Amstar)などの圧縮糖、マンニトール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースステアリン酸アセテート、スクロースベースの希釈剤、粉糖、第一硫酸カルシウム一水和物(monobasic calcium sulfate monohydrate)、硫酸カルシウム二水和物、乳酸カルシウム三水和物、デキストレート、加水分解穀類固形物、アミロース、粉末セルロース、炭酸カルシウム、グリシン、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、イノシトール、ベントナイトなどが含まれる。
「崩壊する」という用語は、胃腸液と接触させられたときの剤形の溶解および分散の両方を含む。「崩壊剤(disintegration agent)または崩壊剤(disintegrant)」は、物質の分解または崩壊を促進する。崩壊剤の例には、デンプン、例えば、トウモロコシデンプンまたはジャガイモデンプンなどの天然のデンプン、National 1551またはAmijel(登録商標)などのα化デンプン、またはPromogel(登録商標)もしくはExplotab(登録商標)などのデンプングリコール酸ナトリウム、木製品などのセルロース、メチル結晶セルロース、例えば、Avicel(登録商標)、Avicel(登録商標)PH101、Avicel(登録商標)PH102、Avicel(登録商標)PH105、Elcema(登録商標)P100、Emcocel(登録商標)、Vivacel(登録商標)、Ming Tia(登録商標)、およびSolka-Floc(登録商標)、架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース(Ac-Di-Sol(登録商標))、架橋カルボキシメチルセルロース、または架橋クロスカルメロースなどの、メチルセルロース、クロスカルメロース、または架橋セルロース、デンプングリコール酸ナトリウムなどの架橋デンプン、架橋ポリビニルピロリドンであるクロスポビドンなどの架橋ポリマー、アルギン酸などのアルギン酸塩またはアルギン酸ナトリウムなどのアルギン酸の塩、Veegum(登録商標)HVなどの粘土(ケイ酸アルミニウムマグネシウム)、寒天、グアー、イナゴマメ、カラヤ、ペクチン、またはトラガカントなどのゴム、グリコール酸ナトリウムデンプン、ベントナイト、天然のスポンジ、界面活性剤、陽イオン交換樹脂などの樹脂、柑橘パルプ、ラウリル硫酸ナトリウム、デンプンと組み合わせたラウリル硫酸ナトリウムなどが含まれる。
「薬物吸収」または「吸収」は、典型的に、薬物の投与の部位から血管または作用部位へと障壁を横切る薬物、例えば、胃腸管から門脈またはリンパ系へと移動する薬物の移動のプロセスを指す。
「腸溶コーティング」は、胃で実質的に完全なままであるが、小腸または結腸で薬物を溶解して放出する物質である。一般に、腸溶コーティングは、胃の低いpH環境における放出を防止するが、より高いpH、典型的に6~7のpHでイオン化し、それゆえ、小腸または結腸で十分に溶解して、そこに活性薬剤を放出するポリマー材料を含む。
「腐食促進剤」は、胃腸液における特定の物質の侵食を制御する物質を含む。腐食促進剤は、当業者に一般に知られている。例示的な腐食促進剤には、例えば、親水性ポリマー、電解質、タンパク質、ペプチド、およびアミノ酸が含まれる。
「充填剤」には、ラクトース、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、硫酸カルシウム、微結晶セルロース、セルロース粉末、デキストロース、デキストレート、デキストラン、デンプン、α化デンプン、スクロース、キシリトール、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール、塩化ナトリウム、ポリエチレングリコールなどの化合物が含まれる。
本明細書に記載される製剤に有用な「香味剤」および/または「甘味剤」には、例えば、アカシアシロップ、アセサルフェームK、アリターム、アニス、リンゴ、アスパルテーム、バナナ、ババロアクリーム、ベリー、カシス、バタースコッチ、クエン酸カルシウム、カンフル、カラメル、チェリー、チェリークリーム、チョコレート、シナモン、バブルゴム、シトラス、シトラスパンチ、シトラスクリーム、綿菓子、ココア、コーラ、クールチェリー、クールシトラス、シクラマート、サイクラミン酸塩、デキストロース、ユーカリ、オイゲノール、フルクトース、フルーツポンチ、ショウガ、グリチルレチン酸塩、グリシリザ(甘草)シロップ、ブドウ、グレープフルーツ、ハチミツ、イソマルト、レモン、ライム、レモンクリーム、グリチルリチン酸一アンモニウム(MagnaSweet(登録商標))、マルトール、マンニトール、カエデ、マシュマロ、メントール、ミントクリーム、ミックスベリー、ネオヘスペリジンDC、ネオテーム、オレンジ、セイヨウナシ、桃、ペパーミント、ペパーミントクリーム、Prosweet(登録商標)粉末、ラズベリー、ルートビア、ラム、サッカリン、サフロール、ソルビトール、スペアミント、スペアミントクリーム、イチゴ、イチゴクリーム、ステビア、スクラロース、スクロース、ナトリウムサッカリン、サッカリン、アスパルテーム、アセサルフェームカリウム、マンニトール、タリン、シリトール、スクラロース、ソルビトール、スイスクリーム、タガトース、タンジェリン、タウマチン、トゥッティフルッティ、バニラ、クルミ、スイカ、セイヨウミザクラ、ウィンターグリーン、キシリトール、またはこれらの香味成分の組み合わせ、例えば、アニス・メントール、チェリー・アニス、シナモン・オレンジ、チェリー・シナモン、チョコレート・ミント、ハチミツ・レモン、レモン・ライム、レモン・ミント、メントール・ユーカリ、オレンジ・クリーム、バニラ・ミント、およびそれらの混合物が含まれる。
「潤滑剤」および「滑剤」は、物質の接着または摩擦を防止、低減するまたは阻害する化合物である。例示的な潤滑剤には、例えば、ステアリン酸、水酸化カルシウム、滑石、フマル酸ステアリルナトリウム、鉱油などの炭化水素、または水素化大豆油(Sterotex(登録商標))などの水素化植物油、高級脂肪酸およびそれらのアルカリ金属およびアルカリ土類金属塩、例えば、アルミニウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、ステアリン酸、ステアリン酸ナトリウム、グリセロール、タルク、ワックス、Stearowet(登録商標)、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ポリエチレングリコール(例えば、PEG-4000)またはメトキシポリエチレングリコール、例えば、Carbowax(商標)、オレイン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、ベヘン酸グリセリル、ポリエチレングリコール、マグネシウムまたはラウリル硫酸ナトリウム、コロイダルシリカ、例えば、Syloid(商標)、Cab-O-Sil(登録商標)、トウモロコシデンプンなどのデンプン、シリコンオイル、界面活性剤などが含まれる。
「測定可能な血清濃度」または「測定可能な血漿濃度」は、典型的には、投与後に血流へと吸収された血清の1mL、1dL、または1L当たりの治療剤のmg、μg、またはngで測定された、血清または血漿の濃度を記載している。本明細書で使用される場合は、測定可能な血漿濃度は、典型的には、ng/mlまたはμg/mlで測定される。
「薬力(Pharmacodynamics)」は、作用部位での薬物の濃度に対して観察された生物学的反応を決定する因子を指す。
「薬物動態(Pharmacokinetics)」は、作用部位での薬物の適切な濃度の達成および維持を決定する因子を指す。
「可塑剤」は、マイクロカプセル化材料またはフィルムコーティングを柔らかくして、それらを脆くなくすために使用される化合物である。適切な可塑剤には、例えば、PEG300、PEG400、PEG600、PEG1450、PEG3350、およびPEG800などのポリエチレングリコール、ステアリン酸、プロピレングリコール、オレイン酸、トリエチルセルロースおよびトリアセチンが含まれる。いくつかの実施形態では、可塑剤はまた、分散剤または湿潤剤として機能してもよい。
「可溶化剤」には、トリアセチン、クエン酸トリエチル、オレイン酸エチル、カプリル酸エチル、ラウリル硫酸ナトリウム、ドキュセートナトリウム、ビタミンE TPGS、ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン、N-ヒドロキシエチルピロリドン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、エタノール、n-ブタノール、イソプロピルアルコール、コレステロール、胆汁酸塩、ポリエチレングリコール200-600、グリコフロール、トランスクトール、プロピレングリコール、およびジメチルイソソルビドなどの化合物が含まれる。
「安定剤」は、任意の抗酸化剤、緩衝剤、酸、防腐剤などの化合物が含まれる。
本明細書で使用される場合は、「定常状態」とは、投与された薬物の量が、結果としてプラトーまたは一定の血漿薬物曝露をもたらす1回の投薬間隔内で排出される薬物の量と等しいときのことである。
「懸濁化剤」には、ポリビニルピロリドン、例えば、ポリビニルピロリドンK12、ポリビニルピロリドンK17、ポリビニルピロリドンK25、もしくはポリビニルピロリドンK30、ビニルピロリドン/ビニルアセテートコポリマー(S630)、ポリエチレングリコール、例えば、ポリエチレングリコールは約300から約6000、約3350から約4000、または約7000から約5400の分子量を有する、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシ-プロピルメチルセルロースステアリン酸アセテート、ポリソルベート80、ヒドロキシエチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ゴム、例えば、トラガカントゴム、アカシアゴム、グアーゴム、キサンタンゴムを含むキサンタンなど、糖、セルロース系、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースなど、ポリソルベート80、アルギン酸ナトリウム、ポリエトキシレートソルビタンモノラウリン酸、ポリエトキシレートソルビタンモノラウリン酸、ポビドンなどが含まれる。
「界面活性剤」には、ラウリル硫酸ナトリウム、ドキュセートナトリウム、Tween60または80、トリアセチン、ビタミンE TPGS、モノオレイン酸ソルビタン、ポリオキシエチレンモノオレイン酸ソルビタンモノオレイン酸ソルビタン ポリソルベート、ポロクサマー、胆汁酸塩、モノステアリン酸グリセリン、酸化エチレンおよびプロピレンオキシドのコポリマー、例えばPluronic(登録商標)(BASF)などの化合物が含まれる。いくつかの他の界面活性剤には、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリドおよび植物油、例えば、ポリオキシエチレン(60)硬化ヒマシ油;およびポリオキシエチレンアルキルエーテルおよびアルキルフェニルエーテル、例えば、オクトキシノール10、オクトキシノール40を含む。いくつかの実施形態では、界面活性剤は、物理的な安定性を増強するためにまたは他の目的のために含まれる。
「粘度増強剤」には、例えば、メチルセルロース、キサンタンゴム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースステアリン酸アセテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、カルボマー、ポリビニルアルコール、アルギン酸塩、アカシア、キトサンおよびそれらの組み合わせが含まれる。
「湿潤剤」には、オレイン酸、モノステアリン酸グリセリン、モノオレイン酸ソルビタン、ソルビタンモノラウレート、オレイン酸トリエタノールアミン、ポリオキシエチレンモノオレイン酸ソルビタン、ポリオキシエチレンモノラウレート、ドキュセートナトリウム、オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ドキュセートナトリウム、トリアセチン、Tween80、ビタミンE TPGS、アンモニウム塩などの化合物が含まれる。
IV.実施例
以下の実施例は、例示のみを目的として含まれており、本発明の範囲を限定することは意図されていない。
以下の実施例は、例示のみを目的として含まれており、本発明の範囲を限定することは意図されていない。
実施例1:パーキンソン病のラットの線条体本体(bulk)におけるトラピジルの作用の単一細胞デコンボリューションは、ニューロン発現ドーパミン1受容体を調整することを実証する
Sprague Dawleyの雄のラット(n=25)は、内側前脳束において6-ヒドロキシドーパミン(「6-OHDA」)を片側性に投与することを通じて、パーキンソン病様にした。2週間の、手術からの回復後、ラットを3つの群に分け、1)レボドパ(6mg/kg)/ベンセラジド(15mg/kg)およびビヒクル(BID)(n=5)、2)レボドパ(6mg/kg)/ベンセラジド(15mg/kg)およびトラピジル(7.5mg/kg、BID)(n=10)、あるいは3)レボドパ(6mg/kg)/ベンセラジド(15mg/kg)およびトラピジル(15mg/kg、BID)(n=10)のいずれかを、2週間毎日腹腔内投与した。14日目に、最終薬物投与後にラットを屠殺して、病変と同側の線条体を収集した。組織本体からRNAを抽出した。Illumina社のシーケンサーでRNA-seqを行うために、準備工程を完了させた。サンプルを配列決定し、サンプル当たり平均およそ2800万リードを得た。品質管理工程後に、各サンプルのリードは、(STARを使用して)ドブネズミゲノムに対して整列させ、(HTseqを使用して)カウントし、(DESeq2を使用して)差次的発現を計算した。
Sprague Dawleyの雄のラット(n=25)は、内側前脳束において6-ヒドロキシドーパミン(「6-OHDA」)を片側性に投与することを通じて、パーキンソン病様にした。2週間の、手術からの回復後、ラットを3つの群に分け、1)レボドパ(6mg/kg)/ベンセラジド(15mg/kg)およびビヒクル(BID)(n=5)、2)レボドパ(6mg/kg)/ベンセラジド(15mg/kg)およびトラピジル(7.5mg/kg、BID)(n=10)、あるいは3)レボドパ(6mg/kg)/ベンセラジド(15mg/kg)およびトラピジル(15mg/kg、BID)(n=10)のいずれかを、2週間毎日腹腔内投与した。14日目に、最終薬物投与後にラットを屠殺して、病変と同側の線条体を収集した。組織本体からRNAを抽出した。Illumina社のシーケンサーでRNA-seqを行うために、準備工程を完了させた。サンプルを配列決定し、サンプル当たり平均およそ2800万リードを得た。品質管理工程後に、各サンプルのリードは、(STARを使用して)ドブネズミゲノムに対して整列させ、(HTseqを使用して)カウントし、(DESeq2を使用して)差次的発現を計算した。
組織本体のRNA-seqの結果は、近年開発されたアルゴリズム(Frishbergら、Nature Methods 2019)と、マウス線条体からの単一細胞RNA-seq参照データ(Gokceら、Cell Reports 2016)とを使用して、個々の細胞型に対する予測作用に、計算によりデコンボリューションした。組織本体のデータを11の細胞型(ドーパミン1受容体またはドーパミン2受容体を発現するニューロン、アストロサイト、オリゴデンドロサイト、免疫細胞、および血管細胞を含む)にデコンボリューションすることによって、どの細胞型に、トラピジルに起因した遺伝子発現変化があったかを評価した。トラピジルによって大幅に活性化された唯一の細胞型発現は、ドーパミン1受容体を発現するニューロンであった(図1)。ドーパミン1受容体を発現するニューロンの発現のこのような変化は、ドーパミン1受容体を活性化するドーパミンアゴニストと一致している(Gerfen et al. Science 1990)。トラピジルはドーパミン受容体の活性化剤または阻害剤でないため、この知見は驚くべきものである(実施例2)。
パーキンソン病における認知機能障害がドーパミン作用性シグナル伝達の欠陥に起因する可能性があるため、トラピジルが治療上有用である可能性がある。
実施例2:トラピジルは、ドーパミン受容体を活性化することも、阻害することも、または調整することもない
細胞ベースの薬理学的なアッセイにおいて、ドーパミン受容体(D1、D2s、D3、D4、およびD5)に関して、トラピジルを、関連する生理学的濃度(最大20uM)で試験した。使用した4つの濃度のうちのいずれにおいても、大幅な作用(閾値は、活性化50%または阻害50%に設定)は観察されなかった(図2)。
細胞ベースの薬理学的なアッセイにおいて、ドーパミン受容体(D1、D2s、D3、D4、およびD5)に関して、トラピジルを、関連する生理学的濃度(最大20uM)で試験した。使用した4つの濃度のうちのいずれにおいても、大幅な作用(閾値は、活性化50%または阻害50%に設定)は観察されなかった(図2)。
実施例3:非ヒト霊長類試験のためのトラピジルの初期投薬レベル
効力試験はしばしば、不適切な投薬によって解釈不可能なデータを生成する。SB-0107のヒト血漿PKプロファイルおよびラット血漿PKプロファイルは取得できるが、非ヒト霊長類におけるトラピジルの用量-曝露量の関係は取得できない。トラピジルの経口投薬時の血漿レベルは、MPTPにより病変したパーキンソン病の非ヒト霊長類において、3、10、15、および20mg/kgの4つの異なる用量で特徴付けた。分析を行うために、薬物化合物投与前および投与後(10分、30分、1時間、2時間、4時間、6時間、8時間、および24時間)に血液を採取した。計算した薬物動態学的パラメータを表1に示す。最終的には、効力試験において、10mg/kgおよび15mg/kgの経口用量を使用した(実施例4)。
効力試験はしばしば、不適切な投薬によって解釈不可能なデータを生成する。SB-0107のヒト血漿PKプロファイルおよびラット血漿PKプロファイルは取得できるが、非ヒト霊長類におけるトラピジルの用量-曝露量の関係は取得できない。トラピジルの経口投薬時の血漿レベルは、MPTPにより病変したパーキンソン病の非ヒト霊長類において、3、10、15、および20mg/kgの4つの異なる用量で特徴付けた。分析を行うために、薬物化合物投与前および投与後(10分、30分、1時間、2時間、4時間、6時間、8時間、および24時間)に血液を採取した。計算した薬物動態学的パラメータを表1に示す。最終的には、効力試験において、10mg/kgおよび15mg/kgの経口用量を使用した(実施例4)。
実施例4:長期低用量のMPTPにより病変した非ヒト霊長類モデルにおける認知機能障害を治療する際のトラピジルの有効性
長期低用量のMPTPにより病変した非ヒト霊長類モデルにおけるパーキンソン病の認知機能障害を治療する際のインビボでの有効性を試験するために、実施例3から決定した投与量を使用してトラピジルを投与した。
長期低用量のMPTPにより病変した非ヒト霊長類モデルにおけるパーキンソン病の認知機能障害を治療する際のインビボでの有効性を試験するために、実施例3から決定した投与量を使用してトラピジルを投与した。
動物は、長期低用量の毒素MPTPに起因して軽度認知機能障害を発症するが、運動機能障害は発症しないので、注意、作業記憶、および遂行機能を含む、患者において観察される同じ領域の認知機能障害を評価することが可能である。(認知機能に最小限の作用を及ぼす)低用量のレボドパを用いて、あるいはこれを用いることなく認知力試験を向上させるトラピジルの能力を試験し、(認知機能を損ない始める)高用量のレボドパと比較する。
5匹の雄の非ヒト霊長類を使用し、無作為に部分ラテン方格法で8回処置を受けさせる(表2)。動物は、病変前に、変動性遅延反応(VDR)を含むいくつかの認知タスクを完了するように予め訓練した。VDRは、空間作業記憶タスクであり、ここで、NHPは、可変遅延期間(2から60秒まで、DP1~DP5)後にスクリーン上の位置を思い出すと報酬が与えられる。期間が短ければ(すなわち、DP1、DP2)、注意要素しか要求されないが、遅延期間が長ければ、さらなる記憶要素が含まれる(すなわち、D4、D5)。このタスクは、その認知領域(空間作業記憶および注意)に起因して特異的に選択したものであったが、これは、認知機能障害モデルにおいてドーパミン1受容体アゴニズムによってこれらのタスクが向上し、モデルにおいて高用量のレボドパによってこれらのタスクが損なわれ、パーキンソン病患者において認知機能が損なわれるからである。
長期低用量のMPTPの後に、5匹の霊長類は、VDRタスクを5つすべての遅延期間において正確に完了する能力に大幅な欠陥を示し(図3)、したがって、空間作業記憶、遂行機能、および注意という領域において認知欠陥を実証する。動物にレボドパを投与すると(5~20mg/kg、第6~8群)、特に短い遅延期間(DP1およびDP2)において、より低い精度でVDR試験を完了する傾向がある(図4)。
トラピジルは、10mg/kgで、2つの短い遅延期間においてVDRの反応精度を大幅に向上することができる(図5)。これは、空間作業記憶、遂行機能、および注意の領域において認知を向上することを意味する。さらに、低用量のレボドパ(5mg/kg)とトラピジルの組み合わせを用いた治療群における反応精度によって、短い遅延期間においてトラピジルがVDRタスクの反応を向上することをさらに示す(図6)。最終的に、トラピジルは、レボドパを用いても用いなくても、DP1およびDP2において正解の反応を大きく向上することを示す(図7)。図5~7では、「最良の用量」は、トラピジルによる治療に対する応答の観点では、5匹の霊長類のそれぞれに対して10mg/kgまたは15mg/kgのいずれかの最良のものを指す。
さらに、トラピジル10mg/kgの単独療法を用いた、遅延期間DP1およびDP2における向上についてより詳細に調査したが、これは、それがいかなる治療作用の中でも最も強い作用があったからである。特に、トラピジル(10mg/kg)を用いると、霊長類の合計反応時間(刺激合図から霊長類の反応まで)が大幅に低下したことが観察された(図8)。この低下は、意欲や励みの向上を示唆しており、場合によっては、パーキンソン病における無気力という関連精神疾病を是正し得る。パーキンソン病における無気力は、パーキンソン病における認知機能障害との相関が高いことが示されており、また、無気力は、潜在的な認知力低下の予測因子となる。反応時間の低下の程度は、抗無気力作用を有する既知の薬物である、任意の用量のレボドパによる反応時間の最大限の低下に沿ったものである。しかし、霊長類は、トラピジルでタスクをより速く完了するだけでなく、レボドパとは異なり、より正確な様式でこれを行った(図7)。
実施例5:フェンシクリジン誘発性統合失調症のマウスモデルにおける認知機能障害の治療の際のトラピジルの有効性
フェンシクリジン(PCP)の短期投与は、認知を含む様々なタイプの欠陥を評価するためのげっ歯類における統合失調症に関する確立したモデルである。これは、潜在的な統合失調症の薬理学的治療を評価するための一般的なモデルである。マウスとラットは、作業記憶の認知能力の評価であるY字型迷路の自発的交替行動試験を含む様々な行動評価を使用して検出できる認知欠陥を示す。
フェンシクリジン(PCP)の短期投与は、認知を含む様々なタイプの欠陥を評価するためのげっ歯類における統合失調症に関する確立したモデルである。これは、潜在的な統合失調症の薬理学的治療を評価するための一般的なモデルである。マウスとラットは、作業記憶の認知能力の評価であるY字型迷路の自発的交替行動試験を含む様々な行動評価を使用して検出できる認知欠陥を示す。
用量設定試験において、C57BL/6Jマウスをいくつかの処置群に分けた(表3)。PCP(7.5mg/kg、IP)の短期投与によって、自発的交替行動のパーセンテージの低下によって検出されるように、作業記憶の欠陥を誘発した(図9A)。トラピジルの経口投与によって、いくつかの異なる用量のPCPによって誘発した自発的交替行動のパーセンテージにおいて観察された欠陥を是正することができた。これらの結果は、陽性対照として使用した、非定型抗精神病薬であるクロザピン(2.5mg/kg、IP)と一致する。また、交絡因子を評価するために、Y字型迷路への総侵入回数を目録化した(catalogued)。PCP群対比の侵入回数において大幅な差は存在しなかったため、そのような交絡因子は検出されなかった(図9B)。
実施例6.トラピジルを用いた認知症の治療
認知症と診断されている患者に、治療上有効な用量のトラピジル、トラピジルの誘導体、トラピジルの代謝産物、トラピジルのプロドラッグ、トラピジルのアナログ、またはトラピジルの薬学的に許容可能な塩を投与する。いくつかの実施形態では、トラピジル、トラピジルの代謝産物、トラピジルのプロドラッグ、トラピジルのアナログ、またはトラピジルの薬学的に許容可能な塩の治療上有効な用量は、1日3回投与される、200ミリグラム以下である。
認知症と診断されている患者に、治療上有効な用量のトラピジル、トラピジルの誘導体、トラピジルの代謝産物、トラピジルのプロドラッグ、トラピジルのアナログ、またはトラピジルの薬学的に許容可能な塩を投与する。いくつかの実施形態では、トラピジル、トラピジルの代謝産物、トラピジルのプロドラッグ、トラピジルのアナログ、またはトラピジルの薬学的に許容可能な塩の治療上有効な用量は、1日3回投与される、200ミリグラム以下である。
いくつかの実施形態では、患者は、パーキンソン病とも診断されている。この実施例では、認知症は、パーキンソン病によって引き起こされるものではない。いくつかの実施形態では、パーキンソン病を治療するために、補助療法(例えば、カルビドパ)を用いて、あるいはこれを用いることなく、患者に、治療上有効な用量のドーパミン前駆体(例えば、レボドパ)またはドーパミンアゴニストも投与する。いくつかの実施形態では、トラピジル、トラピジルの誘導体、トラピジルの代謝産物、トラピジルのプロドラッグ、トラピジルのアナログ、またはトラピジルの薬学的に許容可能な塩の用量と組み合わせて投与するときは、レボドパの用量は、準臨床用量である。
いくつかの実施形態では、患者は、統合失調症とも診断されている。いくつかの実施形態では、統合失調症を治療するために、患者に、治療上有効な用量の抗精神病薬(例えば、アリピプラゾール)も投与する。いくつかの実施形態では、トラピジル、トラピジルの誘導体、トラピジルの代謝産物、トラピジルのプロドラッグ、トラピジルのアナログ、またはトラピジルの薬学的に許容可能な塩の用量と組み合わせて投与するときは、アリピプラゾールの用量は、準臨床用量である。
実施例7.トラピジルを用いた無気力の治療
無気力と診断されている患者に、治療上有効な用量のトラピジル、トラピジルの誘導体、トラピジルの代謝産物、トラピジルのプロドラッグ、トラピジルのアナログ、またはトラピジルの薬学的に許容可能な塩を投与する。いくつかの実施形態では、トラピジル、トラピジルの代謝産物、トラピジルのプロドラッグ、トラピジルのアナログ、またはトラピジルの薬学的に許容可能な塩の治療上有効な用量は、1日3回投与される、200ミリグラム以下である。
無気力と診断されている患者に、治療上有効な用量のトラピジル、トラピジルの誘導体、トラピジルの代謝産物、トラピジルのプロドラッグ、トラピジルのアナログ、またはトラピジルの薬学的に許容可能な塩を投与する。いくつかの実施形態では、トラピジル、トラピジルの代謝産物、トラピジルのプロドラッグ、トラピジルのアナログ、またはトラピジルの薬学的に許容可能な塩の治療上有効な用量は、1日3回投与される、200ミリグラム以下である。
いくつかの実施形態では、患者は、パーキンソン病とも診断されている。この実施例では、無気力は、パーキンソン病によって引き起こされるものではない。いくつかの実施形態では、パーキンソン病を治療するために、補助療法(例えば、カルビドパ)を用いて、あるいはこれを用いることなく、患者に、治療上有効な用量のドーパミン前駆体(例えば、レボドパ)またはドーパミンアゴニストも投与する。いくつかの実施形態では、トラピジル、トラピジルの誘導体、トラピジルの代謝産物、トラピジルのプロドラッグ、トラピジルのアナログ、またはトラピジルの薬学的に許容可能な塩の用量と組み合わせて投与するときは、レボドパの用量は、準臨床用量である。
いくつかの実施形態では、患者は、統合失調症とも診断されている。いくつかの実施形態では、統合失調症を治療するために、患者に、治療上有効な用量の抗精神病薬(例えば、アリピプラゾール)も投与する。いくつかの実施形態では、トラピジル、トラピジルの誘導体、トラピジルの代謝産物、トラピジルのプロドラッグ、トラピジルのアナログ、またはトラピジルの薬学的に許容可能な塩と組み合わせて投与するときは、アリピプラゾールの用量は、準臨床用量である。
実施例8.パーキンソン病患者の薬物誘発性認知欠陥の治療または予防
パーキンソン病患者において、パーキンソン病を治療するための臨床投与量のレボドパおよび/またはカルビドパの投与によって、認知欠陥が引き起こされたり、あるいは悪化したりしている。認知欠陥を治療するために、患者に、治療上有効な量のトラピジル、トラピジルの誘導体、トラピジルの代謝産物、トラピジルのプロドラッグ、トラピジルのアナログ、またはトラピジルの薬学的に許容可能な塩を投与する。治療上有効な量のトラピジルの誘導体、トラピジルの代謝産物、トラピジルのプロドラッグ、トラピジルのアナログ、またはトラピジルの薬学的に許容可能な塩の投与後に、患者の認知機能は改善する。
パーキンソン病患者において、パーキンソン病を治療するための臨床投与量のレボドパおよび/またはカルビドパの投与によって、認知欠陥が引き起こされたり、あるいは悪化したりしている。認知欠陥を治療するために、患者に、治療上有効な量のトラピジル、トラピジルの誘導体、トラピジルの代謝産物、トラピジルのプロドラッグ、トラピジルのアナログ、またはトラピジルの薬学的に許容可能な塩を投与する。治療上有効な量のトラピジルの誘導体、トラピジルの代謝産物、トラピジルのプロドラッグ、トラピジルのアナログ、またはトラピジルの薬学的に許容可能な塩の投与後に、患者の認知機能は改善する。
いくつかの実施形態では、トラピジル、トラピジルのプロドラッグ、トラピジルのアナログ、またはトラピジルの薬学的に許容可能な塩は、患者における、パーキンソン病の治療のためのレボドパおよび/またはカルビドパの治療作用を強化し、その結果、パーキンソン病を治療するために、経時的に、より低(準臨床)投与量のレボドパおよび/またはカルビドパしか必要としない。したがって、トラピジル、トラピジルのプロドラッグ、トラピジルのアナログ、またはトラピジルの薬学的に許容可能な塩の投与は、臨床投与量のレボドパおよび/またはカルビドパを投与することによって引き起こされるか、あるいはこれによって悪化する患者の認知欠陥を予防するのに有効である。
Claims (38)
- 必要としている対象の認知障害または精神疾病を治療または予防する方法であって、該方法は、治療上有効な用量のトラピジル、その誘導体、代謝産物、プロドラッグ、アナログ、または薬学的に許容可能な塩を前記対象に投与することを含む、方法。
- 前記方法は、
(a)抗うつ剤、
(b)抗精神病剤、
(c)抗不安剤、
(d)ドーパミン前駆体、
(e)ドーパミンアゴニスト、あるいは
(f)(a)~(e)の任意の組み合わせ
を含むさらなる治療剤を前記対象に投与することをさらに含む、請求項1に記載の方法。 - 前記ドーパミン前駆体は、レボドパである、請求項2に記載の方法。
- 前記認知障害または前記精神疾病は、パーキンソン病によって引き起こされるものではない、請求項1に記載の方法。
- 前記精神疾病は、不安症、うつ病、無気力、意欲消失、または精神病を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記認知障害は、認知機能障害を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記認知機能障害は、軽度認知機能障害または認知症を含む、請求項6に記載の方法。
- 認知症は、アルツハイマー病、老年期認知症、またはレビー小体型認知症を含む、請求項7に記載の方法。
- 前記認知機能障害は、注意、作業記憶、遂行機能、視空間機能、または記憶、あるいはそれらの任意の組み合わせにおける欠陥を含む、請求項6に記載の方法。
- 前記認知機能障害は、思考の鈍化、会話の鈍化、言葉探しの困難、あるいはそれらの任意の組み合わせである、請求項6に記載の方法。
- 前記トラピジルは、N,N-ジエチル-5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミンである、請求項1に記載の方法。
- 前記薬学的に許容可能な塩は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、シュウ酸、マロン酸、または酒石酸を有する塩を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記トラピジル、その誘導体、代謝産物、プロドラッグ、アナログ、または薬学的に許容可能な塩は、経口投与、静脈内投与、または皮下投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記トラピジル、その誘導体、代謝産物、プロドラッグ、アナログ、または薬学的に許容可能な塩、および前記さらなる治療剤は、同時に投与される、請求項2に記載の方法。
- 前記トラピジル、その誘導体、代謝産物、プロドラッグ、アナログ、または薬学的に許容可能な塩、および前記さらなる治療剤は、順次投与される、請求項2に記載の方法。
- 前記トラピジル、その誘導体、代謝産物、プロドラッグ、アナログ、または薬学的に許容可能な塩は、少なくとも部分的に、前記対象においてドーパミン1受容体を発現するニューロンを活性化することによって、前記対象の前記認知障害または前記精神疾病を治療または予防する、請求項1に記載の方法。
- 前記治療上有効な用量は、約200ミリグラム以下を含む、請求項1に記載の方法。
- 必要としている対象の認知障害または精神疾病の治療または予防のための治療法において使用するための投与の組み合わせであって、該投与の組み合わせは、
(a)トラピジル、その誘導体、代謝産物、プロドラッグ、アナログ、または薬学的に許容可能な塩と、
(b)さらなる治療剤であって、
(i)抗うつ剤、
(ii)抗精神病剤、
(iii)抗不安剤、
(iv)ドーパミン前駆体、
(v)ドーパミンアゴニスト、あるいは
(vi)(i)~(v)の任意の組み合わせを含む、さらなる治療剤と、
の治療薬の組み合わせを含む、投与の組み合わせ。 - 前記認知障害または前記精神疾病は、パーキンソン病によって引き起こされるものではない、請求項20に記載の投与の組み合わせ。
- 前記精神疾病は、不安症、うつ病、無気力、意欲消失、または精神病を含む、請求項20に記載の投与の組み合わせ。
- 前記認知障害は、認知機能障害を含む、請求項20に記載の投与の組み合わせ。
- 前記認知機能障害は、軽度認知機能障害または認知症である、請求項23に記載の投与の組み合わせ。
- 認知症は、アルツハイマー病、老年期認知症、またはレビー小体型認知症を含む、請求項24に記載の投与の組み合わせ。
- 前記認知機能障害は、注意、作業記憶、遂行機能、視空間機能、または記憶、あるいはそれらの任意の組み合わせにおける欠陥を含む、請求項24に記載の投与の組み合わせ。
- 前記認知機能障害は、思考の鈍化、会話の鈍化、言葉探しの困難、あるいはそれらの任意の組み合わせである、請求項24に記載の投与の組み合わせ。
- 前記ドーパミン前駆体は、レボドパである、請求項20に記載の投与の組み合わせ。
- 前記トラピジルは、N,N-ジエチル-5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミンである、請求項20に記載の投与の組み合わせ。
- 前記トラピジルの薬学的に許容可能な塩は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、シュウ酸、マロン酸、または酒石酸を有する塩を含む、請求項20に記載の投与の組み合わせ。
- 前記トラピジル、その誘導体、代謝産物、プロドラッグ、アナログ、または薬学的に許容可能な塩は、経口投与、静脈内投与、または皮下投与される、請求項20に記載の投与の組み合わせ。
- 前記さらなる治療剤は、経口投与、静脈内投与、または皮下投与される、請求項20に記載の投与の組み合わせ。
- 前記トラピジル、その誘導体、代謝産物、プロドラッグ、アナログ、または薬学的に許容可能な塩、および前記さらなる治療剤は、同時に投与される、請求項20に記載の投与の組み合わせ。
- 前記トラピジル、その誘導体、代謝産物、プロドラッグ、アナログ、または薬学的に許容可能な塩、および前記さらなる治療剤は、順次投与される、請求項20に記載の投与の組み合わせ。
- 少なくとも1つの薬学的に許容可能な賦形剤、担体または希釈剤をさらに含む、請求項20に記載の投与の組み合わせ。
- 前記治療薬の組み合わせに存在する前記トラピジル、その誘導体、代謝産物、プロドラッグ、アナログ、または薬学的に許容可能な塩の投与量は、約200ミリグラム以下である、請求項20に記載の投与の組み合わせ。
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