JP2011520965A

JP2011520965A - Ｓｇｌｔ２阻害剤を使用する高尿酸血症の治療方法およびｓｇｌｔ２阻害剤を含有する組成物

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Publication number: JP2011520965A
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Inventors: ブルース・ロバート・レスリー
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Abstract

ＳＧＬＴ２阻害剤を単独で、または炭水化物の供給体と組み合わせて、および／または尿酸合成阻害剤と組み合わせて使用する、高尿酸血症を治療するための方法を提供する。加えて、ＳＧＬＴ２阻害剤を、炭水化物の供給体、または尿酸合成阻害剤、または炭水化物の供給体と尿酸合成阻害剤と共に含む医薬組成物が、本発明において提供され、および、発明的な方法における使用のために提供される。

Description

本発明の分野
本発明は、ＳＧＬＴ２阻害剤を単独でまたは炭水化物および／または尿酸合成を阻害する薬剤と組み合わせて投与することを含む、高尿酸血症の治療方法およびその組成物に関する。

本発明の背景
高尿酸血症とは、高血清総尿酸値の疾患である。ヒトおよび高等霊長類において、尿酸は、プリン異化の最終酸化生成物である。他の多くの哺乳動物では、しかしながら、酵素ウリカーゼが、さらに、尿酸をアラントインに酸化する。ヒトおよび高等霊長類において、これらは酵素ウリカーゼを欠き、プリン代謝産物（例えばキサンチンおよびヒポキサンチン）は、キサンチンオキシダーゼによって尿酸に酸化される。米国医師会では、ヒト血中の尿酸濃度は、３．６ｍｇ／ｄＬ（〜２１４μｍｏｌ／Ｌ）および８．３ｍｇ／ｄＬ（〜４９４μｍｏｌ／Ｌ）の間が正常であるとされている。尿酸を含め血清中の総尿酸塩の存在は重要であり、有益である。なぜなら、これらの化合物は強力な抗酸化剤であるからである。ヒトにおいて、血漿の抗酸化能力の約半分は、尿酸を含む総尿酸塩に由来する。

一方、高血清総尿酸値または高尿酸血症はしばしば、いくつかの病気に関連がある。例えば、高血清総尿酸値は、痛風として知られる関節の関節炎の１つのタイプをもたらしうる。痛風は、血流中の総尿酸値の高い濃度に起因する、尿酸一ナトリウムまたは尿酸結晶の関節の関節軟骨、腱および周辺組織での蓄積により生み出される疾患である。これらの組織での尿酸塩または尿酸の蓄積は、これらの組織の炎症反応を引き起こす。尿中の尿酸の飽和レベルは、尿酸または尿酸塩が腎臓で結晶化すると、腎臓結石の１つの形態を生じうる。これらの尿酸結石は、放射線透過性であり、腹部Ｘ線には現れない。従って、それらの存在は、超音波により診断する必要がある。痛風患者には、最終的に尿酸腎臓結石を起こすものもいる。

加えて、高血清総尿酸値は、しばしば、循環器疾患および高血圧を含むいわゆるメタボリックシンドロームと関係する。従来、高総尿酸値は、単に害のない、または尿酸の抗酸化活性のために有益で有りさえすると考えられていた。しかしながら、最近では、この見解は疑問視されている。むしろ、総尿酸塩は、循環器疾患および高血圧の真の危険因子であることが提案されている。ラット動物モデルにおいて、高尿酸血症は、内皮一酸化窒素値の低下、腎臓の緻密斑におけるニューロンの一酸化窒素シンターゼの減少、およびレンニン−アンジオテンシンシステムの刺激を引き起こした。時間とともに、該ラットは、腎臓の微小血管病変を起こし、ついには高血圧を起こした。Heinig et al. Cleveland Clinic Journal of Medicine, 2006, 73:1059-1064。従って、高血清総尿酸値、または高尿酸血症が高血圧の危険因子であるという証拠は存在する。

高尿酸血症は、プリン代謝を介する総尿酸塩および尿酸の加速した生成または総尿酸塩の尿中への排泄障害のいずれかによって引き起こされる。プリンが多い食事の摂取は、高尿酸血症の原因の１つである。該食事のフルクトースの高い値もまた、高尿酸血症を引き起こしうる。他の食事性の原因は、高タンパク質および脂肪の経口摂取、および飢餓である。飢餓は、プリンを血流に放出する過程で、エネルギーのために自身の筋肉量を代謝する体をもたらす。高尿酸血症は、腎臓の疾患を生じ得、また、既存の腎臓の疾患を悪化しうる。

従来の痛風または他の高尿酸関連疾患の長期的予防的処置には、患者に尿中尿酸排せつを増やす尿酸排泄促進薬（例えばプロベネシド、スルフィンピラゾン、またはベンズブロマロン）；および／またはキサンチンオキシダーゼの阻害剤（例えばアロプリノール、フェブキソスタット、またはオキシプリノール）を投与することが挙げられる。キサンチンオキシダーゼ阻害剤は、体内の総尿酸塩産生を減らす。アロプリノール（最も一般に使用されているキサンチンオキシダーゼ阻害剤）は、２０％までの患者に副作用を伴う。従って、更なる安全で有効な高尿酸血症治療に対する要求は存在する。

本発明の概要
本発明は、腎臓に発現したＳＧＬＴ２と呼ばれるナトリウムグルコース輸送体を阻害することにより、高尿酸血症を治療するための方法および薬剤（リージェント）を提供する。ＳＧＬＴ２は、細胞内のナトリウム濃度勾配に反して、電気化学的ナトリウム勾配を利用してグルコースを輸送するタンパク質のファミリーのメンバーである。様々なＮａ＋／グルコース輸送体が、様々な組織で認められる：ＳＧＬＴ１は主に、小腸の腸粘膜および腎臓のネフロン近位尿細管のＳ３セグメントに見られ；およびＳＧＬＴ２は主に、腎臓のネフロン近位尿細管のＳ１セグメントに見られる。本明細書で説明されるとおり、ＳＧＬＴ２阻害剤はグルコースの尿排せつを増加する。この尿中グルコース排せつの増加は、高尿酸血症の治療として有益である。

１つの態様において、本発明は、治療の必要ある哺乳動物にＳＧＬＴ２阻害剤の治療的有効量を投与することを含む、哺乳動物の高尿酸血症の治療方法を提供する。１つの態様において、ＳＧＬＴ２阻害剤は、ダパグリフロジン（dapagliflozin）（化合物Ｉ）である。さらに別の態様において、ＳＧＬＴ２阻害剤化合物は、ダパグリフロジンＰＧＳ（化合物Ｉａ）である。この態様の特定の態様において、本発明の哺乳動物の高尿酸血症を治療するための方法は、その必要がある哺乳動物に治療的有効量のＳＧＬＴ２阻害剤、および任意に少なくとも１つの医薬的に許容される担体、賦形剤または希釈剤を含有する医薬組成物を投与することを含む。

別の態様において、本発明は、治療の必要ある哺乳動物にＳＧＬＴ２阻害剤の治療的有効量および炭水化物の供給体を投与することを含む、哺乳動物の高尿酸血症の治療方法を提供する。該炭水化物は、ＳＧＬＴ２阻害剤および任意に別の抗高尿酸血症剤の前に、後に、または同時に供給されうる。

更なる態様において、本発明のこれらの方法は、該哺乳動物にＳＧＬＴ２阻害剤の治療的有効量に加えて、尿酸合成阻害剤（例えばキサンチンオキシダーゼ阻害剤）を投与することを含み、ここで、尿酸合成阻害剤は、ＳＧＬＴ２阻害剤の前に、後に、または同時に投与される。本発明の特定の態様において、尿酸合成阻害剤はキサンチンオキシダーゼ阻害剤である。

さらに別の態様において、本発明の方法は、哺乳動物にＳＧＬＴ２阻害剤の治療的有効量、炭水化物の供給体、および尿酸合成阻害剤を投与することを含む。

この態様の特定の態様において、本発明の哺乳動物の高尿酸血症を治療するための方法は、その必要がある哺乳動物に治療的有効量のＳＧＬＴ２阻害剤、炭水化物の供給体または尿酸合成阻害剤、または炭水化物の供給体および任意に尿酸合成阻害剤の両方、および少なくとも１つの医薬的に許容される担体、賦形剤または希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む。

更なる態様において、本発明は、ＳＧＬＴ２阻害剤および尿酸合成阻害剤を含む高尿酸血症を治療するための医薬組成物を提供する。１つの態様において、該医薬組成物は、さらに少なくとも１つの医薬的に許容される担体、賦形剤または希釈剤を含む。

別の態様において、本発明は、ＳＧＬＴ２阻害剤、および炭水化物源または尿酸合成阻害剤、または炭水化物源および尿酸合成阻害剤の両方を含む、高尿酸血症を治療するための医薬組成物を提供する。１つの態様において、該医薬組成物は、さらに少なくとも１つの医薬的に許容される担体、賦形剤または希釈剤を含む。

さらに別の態様において、本発明は、治療の必要ある哺乳動物にＳＧＬＴ２阻害剤の治療的有効量を投与することを含む、高尿酸血症に起因する哺乳動物の痛風を治療するための方法を提供する。１つの態様において、ＳＧＬＴ２阻害剤は、ダパグリフロジン（化合物Ｉ）である。さらに別の態様において、ＳＧＬＴ２阻害剤化合物は、ダパグリフロジンＰＧＳ（化合物Ｉａ）である。この態様の特定の態様において、本発明の哺乳動物の高尿酸血症を治療するための方法は、その必要がある哺乳動物に、治療的有効量のＳＧＬＴ２阻害剤、および任意に少なくとも１つの医薬的に許容される担体、賦形剤または希釈剤を含有する医薬組成物を投与することを含む。

別の態様において、本発明は、治療の必要ある哺乳動物にＳＧＬＴ２阻害剤の治療的有効量および炭水化物の供給体を投与することを含む、哺乳動物の痛風を治療するための方法を提供する。該炭水化物は、ＳＧＬＴ２阻害剤の前に、後に、または同時に供給されうる。更なる態様において、本発明のこれらの方法は、該哺乳動物にＳＧＬＴ２阻害剤の治療的有効量に加えて、尿酸合成阻害剤を投与することを含み、ここで、該尿酸合成阻害剤は、ＳＧＬＴ２阻害剤の前に、後に、または同時に投与される。本発明の特定の態様において、該尿酸合成阻害剤は、キサンチンオキシダーゼ阻害剤である。さらに別の態様において、本発明の方法は、哺乳動物にＳＧＬＴ２阻害剤の治療的有効量、炭水化物の供給体、および尿酸合成阻害剤を投与することを含む。この態様の特定の態様において、本発明の哺乳動物の痛風を治療するための方法は、その必要がある哺乳動物に、治療的有効量のＳＧＬＴ２阻害剤、炭水化物の供給体または尿酸合成阻害剤、または炭水化物の供給体および尿酸合成阻害剤の両方、および少なくとも１つの医薬的に許容される担体、賦形剤または希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む。

別の態様において、本発明は、ＳＧＬＴ２阻害剤および炭水化物源または尿酸合成阻害剤、または炭水化物源および尿酸合成阻害剤の両方を含む、高尿酸血症を治療するための医薬組成物を提供する。１つの態様において、該医薬組成物は、さらに少なくとも１つの医薬的に許容される担体、賦形剤または希釈剤を含む。

本発明の特定の好ましい態様は、下記の特定の好ましい態様のより詳細な説明および特許請求の範囲から明かになるであろう。

図面の簡単な説明
本発明は、以下に説明される添付の図面を参照することにより説明される。

図１は、ＧＳＫ８６９，６８２（上のパネル）およびダパグリフロジンＰＧＳ（下のパネル）で処置された健常人の尿グルコース排泄を比較した、２つの棒グラフを示す。

図２は、様々な投与量のダパグリフロジンＰＧＳで処置した糖尿病被験者の尿グルコース排泄を示すグラフを示す。

図３は、様々な投与量のダパグリフロジンＰＧＳで処置した糖尿病被験者の尿グルコース排泄を示す棒グラフを示す。

本発明の詳細な説明
本発明は、治療する必要がある哺乳動物の高尿酸血症を治療することに向けられた方法および薬剤（リージェント）を提供する。具体的には、これらの方法および薬剤は、該動物における血清総尿酸値の低下、および該哺乳動物における痛風の症状、高血圧、腎不全、および他の高尿酸血症関連疾患の緩和を促進することができる。

１つの態様において、本発明は、治療の必要ある哺乳動物にナトリウムグルコース輸送体２（ＳＧＬＴ２）阻害剤の治療的有効量を投与することを含む、哺乳動物の高尿酸血症の治療方法を提供する。別の態様において、本発明は該哺乳動物に高尿酸血症の治療に対する該ＳＧＬＴ２阻害剤の効果を促進および増強する少なくとも１つの更なる薬剤を投与することをさらに含む、哺乳動物の高尿酸血症の治療方法を提供する。特定の態様において、本発明の高尿酸血症を治療するための方法は、その必要がある哺乳動物に炭水化物の供給体を投与することをさらに含む。この態様の特定の態様において、本発明の哺乳動物の高尿酸血症を治療するための方法は、その必要がある哺乳動物に治療的有効量のＳＧＬＴ２阻害剤、任意に炭水化物の供給体、およびさらに任意に少なくとも１つの医薬的に許容される担体、賦形剤または希釈剤を含有する、医薬組成物を投与することを含む。

特定の態様において、哺乳動物はヒトである。さらに別の態様において、該哺乳動物は、高血清尿酸値の結果として、痛風および／または腎不全である。本発明は、血清総尿酸塩を低下させ、および痛風、腎不全および他の高尿酸血症関連疾患を治療するための方法を提供する。

別の態様において、本発明は治療の必要ある哺乳動物にナトリウムグルコース輸送体２（ＳＧＬＴ２）阻害剤の治療的有効量および尿酸合成阻害剤を投与することを含み、ここで、該尿酸合成阻害剤はＳＧＬＴ２阻害剤の前に、後に、または同時に投与される、哺乳動物の高尿酸血症の治療方法を提供する。特定の態様において、本発明は、治療の必要ある哺乳動物にＳＧＬＴ２阻害剤の治療的有効量、炭水化物の供給体、および尿酸合成阻害剤を投与すること含む哺乳動物の高尿酸血症の治療方法を提供する。

この態様の特定の態様において、本発明の哺乳動物の高尿酸血症を治療するための方法は、その必要がある哺乳動物に治療的有効量のＳＧＬＴ２阻害剤および炭水化物の供給体または尿酸合成阻害剤、または炭水化物および尿酸合成阻害剤の両方、および任意に少なくとも１つの医薬的に許容される担体、賦形剤または希釈剤を含有する医薬組成物を投与することを含む。１つの態様において、尿酸合成阻害剤は、キサンチンオキシダーゼ阻害剤である。

さらに別の態様において、本発明は、高尿酸血症の治療における療法で使用するためのＳＧＬＴ２阻害剤を提供する。更なる態様において、本発明は、高尿酸血症を治療するための医薬の製造におけるＳＧＬＴ２阻害剤の使用を提供する。更なる態様において、本発明は、ＳＧＬＴ２阻害剤および、炭水化物の供給体または尿酸合成阻害剤、または炭水化物の供給体および尿酸合成阻害剤の組み合わせを、高尿酸血症の治療用の医薬として提供する。別の態様において、本発明は、高尿酸血症を治療するための医薬の製造におけるＳＧＬＴ２阻害剤の使用を提供し、ここで、該治療または予防は、炭水化物の供給体または尿酸合成阻害剤、または炭水化物の供給体および尿酸合成阻害剤との、同時使用または連続的使用のための組み合わせを含む。特定の態様において、該炭水化物の供給体および／または該尿酸合成阻害剤は、ＳＧＬＴ２阻害剤での治療の前または後に、連続的に使用される。特定の態様において、尿酸合成阻害剤は、キサンチンオキシダーゼ阻害剤である。

本発明の使用に適する尿酸合成阻害剤にはキサンチンオキシダーゼ阻害剤が挙げられるが、これに限定されない。キサンチンオキシダーゼ阻害剤の例には、アロプリノール、フェブキソスタットおよびオキシプリノールが挙げられるが、これに限定されない。

本明細書で使用される用語「炭水化物の供給体」または「炭水化物源」は、食事中の炭水化物の日常摂取からか、または本発明のＳＧＬＴ２阻害剤と共に処方されるか、もしくは該ＳＧＬＴ２阻害剤と併せて提供されたサプリメントからの、単純なまたは複雑な炭水化物いう。炭水化物源は、尿量を増加させるために、有利に本発明のＳＧＬＴ２阻害剤と共に使用されうる。炭水化物の非限定的な例には、単糖（例えばグルコース）、二糖（例えばスクロース）、および複合オリゴ糖または多糖（例えばでんぷん）が挙げられる。該炭水化物の供給体は、高尿酸血症の治療の必要がある哺乳動物に、ＳＧＬＴ２阻害剤の前に、後に、または同時に、提供されることができる。本発明の炭水化物は、１日あたり約３０〜約２７０ｇの範囲で、好ましくは１日あたり約６０〜約１８０ｇの範囲で、およびより好ましくは約９０ｇで、または１日あたり該哺乳動物の炭水化物の１日摂取量の約３分の１近くを供給されることができる。本発明に使用される炭水化物の適当量を決定することは、当業者または医師の知識の範囲内である。

本発明の方法は、非糖尿病ならびに糖尿病患者の高尿酸血症を治療するために使用することができる。１つの態様において、上記の本発明の方法で使用するためのＳＧＬＴ２阻害剤は、非糖尿病哺乳動物、すなわち高血糖ではない哺乳動物に低血糖症を引き起こさないであろう。別の態様において、上記の本発明の方法で使用されるＳＧＬＴ２阻害剤は、糖尿病哺乳動物に低血糖症を引き起こさないであろう。本発明の方法に従って使用されたＳＧＬＴ２阻害剤の投与された量およびインビボ濃度は、レシピエントの血漿グルコースホメオスタシスを妨げることなく抗高尿酸血症効果を持つために選択されうることが当業者に理解されるであろう。

従って、本発明の高尿酸血症を治療するための方法を行うにおいて、ＳＧＬＴ２阻害剤は該治療の必要がある患者に、高尿酸血症を治療するために使用されるのと同じ程であるが低血糖症を引き起こしうる量より少ない投与量で投与されうる。高尿酸血症の治療の成功が達成されるように、１日投与量は減らされうる。例えば、患者および使用される特定のＳＧＬＴ２阻害剤に依存して、該ＳＧＬＴ２阻害剤は、１日あたり約１〜約１０００ｍｇ、好ましくは約２〜約４００ｍｇ／日、好ましくは２．５〜約７５ｍｇ／日、およびより好ましくは２０〜約５０ｍｇ／日の高尿酸血症治療量にて、経口投与され得、また、それらは単回投与または１日あたり１〜４回の個別の投与の形式で投与されうる。

本発明の方法の特定の態様において、ＳＧＬＴ２阻害剤は、高尿酸血症治療の必要ある哺乳動物に炭水化物の供給体と併せて有利に投与される。特定のメカニズムに限定されることなく、ＳＧＬＴ２阻害剤と炭水化物の供給体の組み合わせは、さらにグルコースの浸透性排せつを促進しうる。特定のメカニズムに限定されることなく、該ＳＧＬＴ２阻害剤の効果に起因し、および炭水化物の供給体によってさらに増大された腎臓中のグルコースの局所高濃度の有利な効果は、２倍であり得：腎臓のグルコースの局所高濃度は、血流への尿酸の再吸着を防ぎ得、およびグルコースの浸透性排せつの増加は、尿中の水流出を増加し、それにより、尿中への過剰尿酸の排出を促進する。本発明はまた、ＳＧＬＴ２阻害剤の治療的有効量を含む、高尿酸血症を治療するための医薬組成物または医薬組み合わせを提供する。さらに別の態様において、本発明は、ＳＧＬＴ２阻害剤の治療的有効量および尿酸合成阻害剤を含む、高尿酸血症を治療するための医薬組成物を提供する。有利に、該医薬組成物は、さらに炭水化物の供給体を含みうる。この態様の特定の態様において、ＳＧＬＴ２阻害剤は、ダパグリフロジンである。さらなる態様において、ＳＧＬＴ２阻害剤は、ダパグリフロジンＰＧＳである。特定の他の態様において、ＳＧＬＴ２阻害剤は、レモグリフロジン（remogliflozin）、レモグリフロジンエタボネート、セルグリフロジン（sergliflozin）またはセルグリフロジンエタボネートである。

本発明のこの態様の使用に適する他のＳＧＬＴ２阻害剤は、本明細書にわたって記載され、例えば、これらに限定されないが、ＡＶＥ２２６８、ＴＳ−０３３、ＹＭ−５４３、ＢＩ１０７７３、ＢＩ４４８４７、およびＴＡ−７２８４が挙げられる。特定の態様において、該医薬組成物は、さらに少なくとも１つの医薬的に許容される担体、賦形剤または希釈剤を含む。本発明は、その必要がある哺乳動物に本発明の医薬組成物を投与することを含む、高尿酸血症の治療方法を提供する。

本発明に従った使用に適するＳＧＬＴ２阻害剤はまた、約１〜約１００ｍｇ／日、好ましくは約１〜約３０ｍｇ／日の高尿酸血症の処置量で患者に注入によって投与されうる。

本発明に使用されるＳＧＬＴ２阻害剤は、ＳＧＬＴ−１と比べて、ＳＧＬＴ２に対して選択的であることがより好ましい。ダパグリフロジンがそうであるようにＳＧＬＴ２に対する高い選択性は、、本発明の使用に有利である。なぜなら、それは、腸ＳＧＬＴ１阻害の予測不可能な影響を回避するからである。

特定の阻害剤のＳＧＬＴ２に対する選択性は、ＳＧＬＴ１およびＳＧＬＴ２アッセイで測定されたＥＣ_５０値を比較することにより決定され得る。簡潔に言えば、ヒトＳＧＬＴ１（ｈＳＧＬＴ１）およびヒトＳＧＬＴ２（ｈＳＧＬＴ２）完全長ｃＤＮＡ配列を、ＭＡＲＡＴＨＯＮＲＥＡＤＹ（商標）ヒト腎臓ｃＤＮＡ（Clontech, Mountain View, CA）を用いるＰＣＲによって、公開された配列（Genbank受入番号NM_003041およびNM_000343）から設計されたプライマーを用いて、クローニングした。ｈＳＧＬＴ１およびｈＳＧＬＴ２配列は、哺乳類発現用ｐＩＲＥＳｎｅｏベクター（Clontech, Mountain View, CA）にクローン化され、そして、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞に安定に導入された。ＳＧＬＴ発現クローンを、Ｇ４１８抗生物質（GENETICIN（登録商標）, Invitrogen, Carlsbad, CA）への耐性および^１４Ｃ−α−メチル−Ｄ−グルコピラノシド（^１４Ｃ−ＡＭＧ）摂取アッセイにおける活性に基づいて選んだ。

ｈＳＧＬＴ１またはｈＳＧＬＴ２を発現する細胞を、標準的な細胞培養技術を用いて維持した。９６ウェルプレートでのナトリウム依存性グルコース輸送のアッセイを、１００μＬ／ウェルのナトリウム含有タンパク質フリーアッセイバッファー（Ｈｅｐｅｓ／ＴｒｉｓｐＨ７．４、１３７ｍＭＮａＣｌ、５．４ｍＭＫＣｌ、２．８ｍＭＣａＣｌ_２、１．２ｍＭＭｇＳＯ_４）、１０μＭ ^１４Ｃ−ＡＭＧ、および阻害剤またはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）ビヒクルを添加するによって開始し、そしてプレートを３７℃で２時間インキュベートした。ナトリウム依存性^１４Ｃ−ＡＭＧ摂取を、ナトリウムフリー摂取条件下で観測されたカウント毎分（ＣＰＭ）を、ナトリウム含有条件下で観測された該カウントから減じることによって、計算した。阻害剤を様々な濃度で、３回ずつ、ナトリウムの存在下でアッセイし、および阻害パーセントを、阻害剤含有ウェルのＣＰＭを、ＤＭＳＯビヒクルのみを含有するウェルのＣＰＭと比較することによって計算した。フロリジン、既知のＳＧＬＴ阻害剤、をアッセイ毎に並行して評価した。用量反応曲線を実験的４パラメターモデルにＸＬＦｉｔ（IDBS、Guilford、UK）を用いて適合させて、半最大反応での該阻害剤濃度（ＥＣ_５０）を決定した。ＳＧＬＴ２選択性はＳＧＬＴ２を選択するＥＣ_５０の比として表される。ＳＧＬＴ２を選ぶ、少なくとも１０、およびより好ましくは少なくとも１００のＥＣ_５０選択的である比を持つＳＧＬＴ２阻害剤は、本発明の使用に適する。

本発明に従った使用に適するＳＧＬＴ２阻害剤は、Ｃ−アリールグルコシドまたはＯ−アリールグルコシドを含む。ＳＧＬＴ２阻害剤、Ｃ−アリールグルコシドおよびＯ−アリールグルコシドは、糖尿病の治療に有効である（米国特許第６，７７４，１１２号参照、この全ては、参照することにより、本明細書に組み込まれる）。本明細書に開示されるとおり、ＳＧＬＴ２阻害剤のこのクラスは、グルコースの尿中への排出を増加することができるだけでなく、尿量を増加することができることが発見されたことは驚くべきことであった。グルコースの尿中排出は、最終結果が、尿中にナトリウムを放出することなく利尿を生じるように、電解質を含まない水の同時排出を必要とする。従って、ＳＧＬＴ２阻害剤を使用する本発明の方法は、高尿酸血症のための有効な治療を部分的に提供する。なぜなら、それは、尿中へのグルコースの排出の過程で電解質を含まない水の緩やかな放出を促進するからである。出願人の知識に対し、他の既知のヒト用抗糖尿病薬で、糖尿を引き起こしうるものはない。有利におよび予想外に、本発明のＳＧＬＴ２阻害剤のこのクラスは、経時的な尿量を増加する。特定のメカニズムに限定されないが、尿量の増加は、血流中の過剰尿酸の尿中への放出を促進し得る。本発明の特定の態様において、ＳＧＬＴ２阻害剤は、Ｃ−アリールグルコシドである。

本発明の方法に使用されうる、Ｃ−アリールグルコシド（Ｃ−グルコシドとも称される）ＳＧＬＴ２阻害剤の例には、これらに限定されないが、下記のものが挙げられる：
１）米国特許第６，５１５，１１７号および第６，４１４，１２６号（その開示は、いかなる目的においても、これらを参照することにより、本明細書に組み込まれる）に開示されるＣ−アリールグルコシド；
２）米国特許出願第１１／２３３６１７号（米国特許出願公開第２００６／００６３７２２Ａ１号）（その開示の全ては参照することにより、本明細書に組み込まれる）に記載されるＣ−アリールグルコシド；
３）米国特許第６，７７４，１１２号、（その開示の全ては参照することにより、本明細書に組み込まれる）に記載されるＣ−アリールグルコシド；
４）米国特許出願公開第２００５／０２０９１６６号（その開示の全ては参照することにより、本明細書に組み込まれる）に開示されるグルコピラノシル置換ベンゼン誘導体；
５）米国特許出願公開第２００６／００７４０３１号（その開示の全ては参照することにより、本明細書に組み込まれる）に開示されるＤ−ピラノシル置換フェニル化合物；
６）米国特許出願公開第２００６／００３５８４１号（その開示の全ては参照することにより、本明細書に組み込まれる）に開示されるＤ−キシロピラノシル置換化合物；
７）米国特許出願公開第２００６／０００９４００号（その開示の全ては参照することにより、本明細書に組み込まれる）に開示されるＤ−キシロピラノシル置換フェニル化合物；
８）米国特許出願公開第２００６／００２５３４９号（その開示の全ては参照することにより、本明細書に組み込まれる）に開示されるＤ−グルコピラノシル−フェニル置換化合物；
９）米国特許出願公開第２００６／０１２２１２６号（その開示の全ては参照することにより、本明細書に組み込まれる）に開示されるＣ−グリコシド誘導体；
１０）米国特許出願公開第２００６／００１９９４８号（その開示の全ては参照することにより、本明細書に組み込まれる）に開示されるＤ−キシロピラノシル置換フェニル化合物。

本発明の方法および医薬組成物に使用されうるＯ−グルコシドＳＧＬＴ２阻害剤の例には、これらに限定されないが、下記のものが挙げられる：
１）米国特許出願公開第２００６／０１９４８０９号（その開示は、いかなる目的においても、これらを参照することにより、本明細書に組み込まれる）に開示される、５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド：
２）ＷＯ０３／０１１８０（その開示は、いかなる目的においても、これらを参照することにより、本明細書に組み込まれる）に開示される、グルコピラニルオキシベンゼン誘導体：
３）米国特許第６，９０８，９０５号（その開示は、いかなる目的においても、これらを参照することにより、本明細書に組み込まれる）に開示される、ピラゾール誘導体：
４）米国特許第６，８１５，４２８号（その開示は、いかなる目的においても、これらを参照することにより、本明細書に組み込まれる）に開示されるピラゾール化合物：
５）米国特許第６，５５５，５１９号（その開示の全ては、いかなる目的においても、参照することにより、本明細書に組み込まれる）に開示されるＯ−グルコシル化ベンズアミド化合物：
６）米国特許第６，６８３，０５６号（その開示の全ては、いかなる目的においても、参照することにより、本明細書に組み込まれる）に開示されるＯ−アリールグルコシド（またはＯ−グルコシド）化合物。
本発明に使用されうる他のＯ−アリールグルコシドＳＧＬＴ２阻害剤は、下記の文献（その各々は、いかなる目的においても、参照することにより、本明細書に組み込まれる）：ＥＰ５９８３５９Ａ１、ＥＰ０８５０９４８Ａ１、ＪＰ０９１８８６２５Ａ、ＪＰ０９１２４６８５Ａ、ＪＰ０９１２４６８４、ＥＰ７７３２２６−Ａ１、およびＪＰ０８０２７００６−Ａ、ＥＰ６８４２５４−Ａ１；に開示される。
本発明の方法および医薬組成物に使用されうるＳＧＬＴ２阻害剤を開示する他の開示物および出版物は下記のとおりである：K. Tsujihara et al., Chem. Pharm. Bull., 44:1174-1180 (1996); M. Hongu et al., Chem. Pharm. Bull., 46:22-33 (1998); M. Hongu et al., Chem. Pharm. Bull., 46:1545-1555 (1998); および A. Oku et al., Diabetes, 48:1794-1800 (1999) および JP 10245391 (Dainippon)。
本発明で使用されうる好ましいＳＧＬＴ２阻害剤には、ダパグリフロジン、レミグリフロジン（remigliflozin）、アンチセンス・オリゴヌクレオチドＩＳＩＳ３８８６２６、セルグリフロジンおよび米国特許出願公開第２００５／０２３３９８２号（Boehringer Ingelheim Corp.）、米国特許出願公開第２００５／０１１９１９２号（Kissei Pharmaceutical Co.）、ＷＯ２００６／０３５７９６（Kissei Pharmaceutical Co.）、ＪＰ２００６／１１７６５１（Taisho Pharmaceutical Co.）、ＪＰ２００４／４３５９６３０（Yamanouchi Pharmaceutical Co.）、ＷＯ２００６／０８０４２１（Chugai Seiyaku Kabushiki Kaishi）、米国特許出願公開第２００５／０２３３９８８号（Tanabe Seiyaku Co.）、ＷＯ２００５／０１２３２１（Tanabe Seiyaku Co.）、米国特許第７，０１５，２０１号（Ajinomoto Co.）、ＷＯ２００６／０５８５９７（Merck Patent GmbH）、ＷＯ２００６／０１１４６９（Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha）、ＵＳ２００３／０１９５２３５（Johnson & Johnson）、およびＷＯ２００６／０３７５３７（Boehringer Ingelheim）（その各々の開示は、いかなる目的においても、その全ては参照することにより、本明細書に組み込まれる）に開示されるものが挙げられる。

好ましい態様において、本発明は、米国特許第６，４１４，１２６号および第６，５１５，１１７号に開示される本発明の方法および医薬組成物に使用するためのＳＧＬＴ２阻害剤を提供し、より好ましくは、ＳＧＬＴ２阻害剤は、化合物Ｉまたはダパグリフロジン：

またはその医薬的に許容される塩、その全ての立体異性体、またはそのプロドラッグエステルである。
別の好ましい態様において、本発明は、化合物ＩＩＩＡ：

または、その医薬的に許容される塩、その全ての立体異性体、またはそのプロドラッグエステルである、本発明の方法および医薬組成物に使用するためのＳＧＬＴ２阻害剤を提供する。
別の好ましい態様において、本発明は、化合物ＩＩ：

または、その医薬的に許容される塩、その全ての立体異性体、またはそのプロドラッグエステルである、本発明の方法および医薬組成物に使用するためのＳＧＬＴ２阻害剤を提供する。

別の好ましい態様において、本発明は、化合物Ｉの結晶形（例えば米国出願第１１／７６５４８１号（その開示の全ては、いかなる目的においても、参照することにより、本明細書に組み込まれる）に開示される結晶形が挙げられる）を提供する。本発明の方法および医薬組成物に使用するためのより好ましい結晶形は、式Ｉの化合物の（Ｓ）−プロピレングリコール溶媒和物、すなわち化合物ＩａまたはダパグリフロジンＰＧＳ：

である。化合物ＩａまたはダパグリフロジンＰＧＳは、米国出願第１１／７６５４８１号（米国特許出願公開第２００８／０００４３３６号として公開され、これは参照することにより本明細書に組み込まれる）に記載されるように製造される。

本発明に従って使用されるＳＧＬＴ２阻害剤は、治療の必要がある種々の哺乳類種（例えばイヌ、ネコ、ウシ、ヒト等）に投与され得る。これらの剤は、全身的（例えば経口または非経口）に投与され得る。

本発明はまた、１つ以上の医薬的に許容される担体と共に処方化された本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。該医薬組成物は、特に固形剤型または液体剤型の経口投与用、非経口注入用または直腸投与用に製剤化され得る。

本発明の医薬組成物は、ヒトおよび他の哺乳動物に、経口投与、直腸投与、非経口投与、嚢内投与、膣内投与、腹腔内投与、頬側投与または経口または鼻腔用スプレーとして投与され得る。本明細書で使用される用語「非経口」は、静脈内、筋肉内、腹腔内、胸骨内（intrasternal）、皮下および関節内注射および点滴を含む投与様式をいう。

ＳＧＬＴ−２阻害剤は、従来の全身投与製剤型（例えば錠剤、カプセル、エリキシル剤または注射製剤に組み込むことができる。上記投与製剤型はまた、必要な生理学的に許容される担体材料、賦形剤、滑沢剤、バッファー、抗菌剤、充填剤（例えばマンニトール）、抗酸化剤（アスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウム）または同種のものを含みうる。非経口製剤は同様に全く十分であるが、経口投与製剤型が好ましい。

本発明の非経口注入用の医薬組成物は、医薬的に許容される、滅菌水性または非水系溶液、分散液（dispersion）、懸濁液またはエマルション、ならびに使用直前に滅菌注射用溶液または分散液に再構成するための滅菌粉末を含む。適当な水性および非水系担体、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例には、水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等）、植物油（例えばオリーブ油）、注射可能な有機エステル（例えばオレイン酸エチル）およびその適当な混合物が挙げられる。適当な流動性は、例えば、コーティング材（例えばレシチン）の使用によって、分散液においては必要な粒径の維持によって、および、界面活性剤の使用によって維持されうる。

これらの組成物はまた、補助剤（例えば防腐剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤）を含み得る。微生物の影響の防止は、種々の抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等を包含することにより確保され得る。また、等張剤（例えば糖、塩化ナトリウム等）を含むことが望ましいかもしれない。注射可能医薬製剤の持続吸収は、吸収を遅らせる剤（例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチン）を含めることによってことによりもたらされうる。

いくつかの場合において、薬物の効果を長引かせるために、皮下または筋肉内注入からの薬物の吸収を遅くすることが望ましい。これは、水溶解性が低い結晶または非晶の物質の懸濁液を使用することによって、達成され得る。薬物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、該溶解速度は結晶の大きさおよび結晶形に依存しうる。別法として、非経口投与される薬物製剤の遅延吸収は、油状ビヒクルに薬物を溶解または懸濁させることによって達成される。

注射可能デポー製剤形は、生分解性ポリマー（例えばポリ乳酸−ポリグリコリド）中の薬物のマイクロカプセルマトリクスを形成することにより調製される。薬物のポリマーに対する比率および使用した特定のポリマーの性質に依存して、薬物放出の速度は、制御され得る。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射製剤はまた、薬物を体内組織に適合するリポソームまたはマイクロエマルションに入れることによって調製される。

注射製剤は、例えば、細菌保持フィルターを通すろ過によって、または使用直前に滅菌水または他の滅菌注射用溶媒に溶解または分散させることができる滅菌固形組成物の製剤形中に殺菌薬を組み込むことによって、滅菌することができる。

経口投与用の固体投与製剤型には、カプセル、錠剤、丸剤、粉末剤および顆粒剤が含まれる。そのような固体投与製剤型において、該活性化合物は、少なくとも１つの不活性な、医薬的に許容される賦形剤または担体、例えばクエン酸ナトリウムまたは第二リン酸カルシウム、および／または
ａ）充填剤または増量剤（例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸）；
ｂ）結合剤（例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアラビアゴム）；
ｃ）湿潤剤（例えばグリセロール）；
ｄ）崩壊剤（例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、所定のシリケートおよび炭酸ナトリウム；
ｅ）溶解遅延剤（solution retarding agent）（例えばパラフィン）；
ｆ）吸収促進剤（例えば第４級アンモニウム化合物）；
ｇ）湿潤剤（例えばセチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート）；
ｈ）吸収剤（例えばカオリンおよびベントナイトクレイ）および
ｉ）滑沢剤（例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびその混合物）と混合される。
カプセル、錠剤および丸剤については、該投与製剤形はまた、緩衝剤を含みうる。

同様のタイプの固形組成物はまた、ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコール等のような賦形剤を使用するソフトおよび硬ゼラチンカプセルの充填剤として使用されうる。

錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤および顆粒剤の固体投与製剤型は、医薬製剤化技術の分野で周知のコーティングおよび殻（例えば腸溶コーティングおよび他のコーティング）を用いて調製され得る。それらは任意に乳白剤を含有していてもよく、それらはまた、それらが活性成分のみを、または優先的に、腸管の特定の部位で、任意に遅延の様式で放出するような組成物であってもよい。使用され得る包埋組成物の例には、高分子物質およびワックスが挙げられる。

活性化合物は、適切な場合には、上述の賦形剤の１つ以上を用いるマイクロカプセル化した製剤形中にあっても良い。

経口投与用の液体投与製剤型には、医薬的に許容されるエマルション、液体、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤が含まれる。活性化合物に加えて、液体投与製剤型は、当該技術分野で通常使用される不活性な希釈剤（例えば、水または他の溶媒）、可溶化剤および乳化剤（例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、オイル（特に、綿実、ラッカセイ、コーン、胚芽、オリーブ、ヒマシおよびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、およびその混合物）を含みうる。

不活性な希釈剤に加えて、経口用組成物はまた、補助剤（例えば湿潤剤、乳化および懸濁化剤、甘味、香味および芳香剤）を含みうる。

懸濁液は、活性化合物に加えて、懸濁化剤（例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル）、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天、トラガカントおよびその混合物を含みうる。

投与量は、患者の年齢、体重、および状態、ならびに投与経路、投与製剤形およびレジメン、および所望の結果に従って、調整される。概して、上述の投与製剤型は、１日あたり約１〜約１０００ｍｇ、好ましくは１日あたり約２〜約４００ｍｇのＳＧＬＴ−２阻害剤量を含量して、１日量の単回投与、または１〜４回の分割投与で投与され得る。

他に指示の無い限り、本明細書で説明される方法に使用されるＳＧＬＴ２阻害剤の投与量および製剤は、本出願を通して議論される種々の特許および出願（それらの全ては本明細書に組み込まれる）に開示される。

本発明の種々の製剤は、任意に１つ以上の充填剤または賦形剤（例えばラクトース、糖、コーンスターチ、加工コーンスターチ、マンニトール、ソルビトール、無機塩（例えば炭酸カルシウム）および／またはセルロース誘導体（例えば木材セルロースおよび微結晶性セルロース））を約０〜約９０重量％、好ましくは約１〜約８０重量％の範囲内の量で含み得る。

１つ以上の結合剤は、該充填剤に加え、または、それの代わりに、組成物の約０〜約３５重量％、好ましくは約０．５〜約３０重量％の範囲内の量で存在し得る。本明細書における使用に適する結合剤の例には、ポリビニルピロリドン（約５０００〜約８０，０００、好ましくは約４０，０００の範囲の分子量）、ラクトース、デンプン（例えばコーンスターチ、加工コーンスターチ）、糖、アラビアゴム等、ならびに微粉末形状の（５００ミクロンより小さい）ワックス結合剤（例えばカルナウバワックス、パラフィン、鯨ろう、ポリエチレンまたは微結晶性ワックス）が挙げられる。

組成物が錠剤の形態である場合、それは、１つ以上の打錠用（tabletting）滑沢剤（例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸カルシウム、タルク、カルナウバワックス等）を、組成物の約０．２〜約８重量％、好ましくは約０．５〜約２重量％の範囲内の量にて含み得る。任意に存在し得る他の従来成分には、保存剤、安定剤、抗粘着性剤（anti-adherent）またはシリカ流量調整剤もしくは流動促進剤（例えばＳｙｌｏｉｄブランド二酸化ケイ素）、ならびにＦＤ＆Ｃ色素が挙げられる。

本発明の錠剤はまた、錠剤組成物の０〜約１５重量％を含みうるコーティング層を含み得る。該コーティング層は、従来のコーティング製剤（formulation）を含み得、および、１つ以上のフィルム形成剤または結合剤、例えば親水性ポリマー（例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース）、および／または疎水性ポリマー（例えばメタクリル酸エステル中性ポリマー、エチルセルロース、セルロースアセテート、ポリビニルアルコール−無水マレイン酸コポリマー、β−ピネンポリマー、木材樹脂のグリセリルエステル等）および１つ以上の可塑剤（例えばクエン酸トリエチル、フタル酸ジエチル、プロピレングリコール、グリセリン、フタル酸ブチル、キャスターオイル等）を含み得る。核錠ならびにコーティング製剤は共に、色を呈するためにアルミニウム・レーキを含み得る。

該フィルム形成剤は、１つ以上の溶媒：例えば、水、アルコール（例えばメチルアルコール、エチルアルコールまたはイソプロピルアルコール）、ケトン（例えばアセトン、またはエチルメチルケトン）、塩素化炭化水素（例えば塩化メチレン、ジクロロエタン、および１，１，１−トリクロロエタン）；を含有する溶媒系から適用される。

色素を使用する場合、フィルム形成剤、可塑剤および溶媒組成物と一緒に該色素は適用される。

投与に対する治療効果に必要とされる薬物の量は、当然ながら、選択された薬剤、疾患の性質および重症度、ならびに治療を受けている哺乳動物によって異なり、そして、最終的には医師の判断によることが当業者に認識されるであろう。さらに、個々の薬物投与の最適量および最適間隔は、望ましい治療効果の性質および範囲、投与の製剤形、経路、箇所、治療される特定の患者、によって決定され得、およびそのような最適条件は従来の技術によって決定され得る。最適な治療過程（例えば投与量の数）は、従来の治療決定テストの過程を用いて、当業者によって確認され得ることもまた好ましい。

本発明に従った好ましい錠剤およびカプセル製剤は、下記テーブル２にて説明される。

本発明に従った好ましい保存用顆粒製剤（カプセルで使用するため）は、下記テーブル３に説明される。

代表的な注射用製剤は、本発明の化合物５０ｍｇをバイアルに無菌的に入れ、無菌的に凍結乾燥および密封することによって調製される。使用するためには、バイアルの内容物を生理的食塩水（２ｍＬ）で混合し、注射用製剤を調製する。

本発明の化合物のＳＧＬＴ２阻害剤活性は、下記のアッセイ系を使用することによって決定することができる。

ＳＧＬＴ２活性についてのアッセイ

ヒトＳＧＬＴ２のｍＲＮＡ配列をヒト腎臓ｍＲＮＡからの逆転写および増幅により、標準的な分子生物学技術を用いてクローン化した。ｃＤＮＡ配列をＣＨＯ細胞に安定にトランスフェクトし、クローンをＳＧＬＴ２活性について、本質的にRyan et al., 1994, “HK-2: an immortalized proximal tubule epithelial cell line from normal adult human kidney,” Kidney International 45:48-57に記載されるように、アッセイした。クローン的に選択された細胞株中でのＳＧＬＴ２活性の阻害の評価を、下記の変更を加えながら、本質的にRyan et al.に記載されるように行った。細胞を９６−ウェルプレート中で、２〜４日間、７５，０００または３０，０００細胞／ウェルまで、Ｆ−１２栄養混合物（Ham's F-12; GIBCO, Long Island, NY）、１０％ウシ胎仔血清、３００μｇ／ｍＬジェネテシンおよびペニシリン−ストレプトマイシン中で増殖させた。コンフルエンスにて、細胞を１０ｍＭＨｅｐｅｓ／Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．４、１３７ｍＭＮ−メチル−Ｄ−グルカミン、５．４ｍＭＫＣｌ、２．８ｍＭＣａＣｌ_２、１．２ｍＭＭｇＳＯ_４で２回洗浄した。次いで、細胞を１０μＭ［^１４Ｃ］ＡＭＧ、および１０μＭ阻害剤（最終ＤＭＳＯ＝０．５％）１０ｍＭＨｅｐｅｓ／Ｔｒｉｓ中、ｐＨ７．４、１３７ｍＭＮａＣｌ、５．４ｍＭＫＣｌ、２．８ｍＭＣａＣｌ_２、１．２ｍＭＭｇＳＯ_４と共に３７℃で１．５時間インキュベートした。取り込みアッセイを、氷冷１ＸＰＢＳ（０．５ｍＭフロリジン含有）でクエンチし、その後、細胞を０．１％ＮａＯＨで溶解させた。ＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔシンチレーション液を添加した後、細胞を１時間振盪し、ついで［^１４Ｃ］ＡＭＧをＴｏｐＣｏｕｎｔシンチレーションカウンターで定量した。コントロールは、ＮａＣｌあり、およびＮａＣｌ無しで行った。ＥＣ_５０値の決定のために、適当な反応範囲の２つの対数間隔（log interval）にわたって、１０種の阻害剤濃度を使用し、そして３通りのプレートをプレートにわたって平均化した。Ryan et al., Id.

以下のワーキングイグザンプルは、本発明の説明するものである。全ての温度は、他に指示が無い限り、摂氏度で表される。

実施例１〜３
式Ｉ（ダパグリフロジン）のＳＧＬＴ２阻害剤を含有するカプセルを２．５ｍｇ（実施例１）、１０ｍｇ（実施例２）および１００ｍｇ（実施例３）（非溶媒和物形態として）の強さで、２ピース、灰色不透明、サイズ＃０（２．５ｍｇおよび１０ｍｇ）およびサイズ＃００（０ｍｇについて）硬ゼラチンカプセルとして調製した。

実施例１および２
組成物：カプセル用のダパグリフロジン（非溶媒和物形態として１０．０％ｗ／ｗ）含有顆粒２５．０ｍｇ、灰色、不透明、サイズ＃０カプセル殻に充填。
Ａ．保存用顆粒組成物

^１この量は純度１００％のダパグリフロジンの量によって表される。その正確な量はダパグリフロジンの純度によって異なる。
^２使用される微結晶性セルロースの量は、ダパグリフロジンの純度によって異なる。
^３その好ましい量は１．２５％（ｗ／ｗ）である。その範囲は１．２５−１．５０％（ｗ／ｗ）である。

パートＡの保存用顆粒および実施例１および実施例２のカプセルを下記の方法に従って調製した。

実施例１
Ｂ．実施例１保存用顆粒の手順
１．ダパグリフロジンをふるいにかける。
２．二酸化ケイ素をふるいにかける。
３．二酸化ケイ素とダパグリフロジンを適当なブレンダー中で混合する。
４．アルファ化デンプンおよび微結晶性セルロースを必要に応じてふるいにかける。
５．工程４の成分を適当なブレンダーに加える。
６．工程３の混合物を工程５のブレンド物に加え、そして、混合する。
７．デンプングリコール酸ナトリウムをふるいにかける。
８．工程７の成分を工程６のブレンド物に加え、そして、混合する。
９．工程８のブレンド物をふるいにかけ、そして、混合する。
１０．一部のステアリン酸マグネシウムをふるいにかける。
１１．工程１０の成分を工程９のブレンド物に加え、そして、混合する。
１２．工程１１のブレンド物を圧縮（densify）する。
１３．工程１２の該圧縮したブレンド物を縮小化する。
１４．残りのステアリン酸マグネシウムをふるいにかける。
１５．工程１４の成分を工程１３の顆粒に加え、そして、混合する。

Ｃ．実施例１製品：ダパグリフロジンカプセル、２．５ｍｇ（非溶媒和物形態として）
１．カプセル（１０．０％）ｗ／ｗ（非溶媒和物形態として）のために、空のカプセル殻に十分な実施例１パートＡ保存用顆粒を詰め、２．５ｍｇカプセルを得る。
２．カプセルの粉塵を掃う。

実施例２
製品：ダパグリフロジンカプセル、１０ｍｇ（非溶媒和物形態として）
１．カプセル（１０．０％ｗ／ｗ非溶媒和物形態として）のために、空のカプセル殻に実施例１パートＡ保存用顆粒を詰め、１０ｍｇカプセルを得る。
２．カプセルの粉塵を掃う。
３．カプセルの重さを量って選別する。

実施例１（２．５ｍｇ）および実施例２（１０ｍｇ）カプセルを肥満の治療に使用する。

実施例３
ダパグリフロジンカプセル、１００ｍｇ（非溶媒和物形態として）

組成物：４３８．６ｍｇのダパグリフロジン（実施例３パートＡ）保存用顆粒を、カプセル（２２．８％ｗ／ｗ非溶媒和物形態として）のために、灰色、不透明、サイズ＃０カプセル殻に充填。
Ａ．保存用顆粒組成物

^１この量は純度１００％のダパグリフロジンの量によって表される。
その正確な量はダパグリフロジンの純度によって異なる。
^２使用される微結晶性セルロースの量は、ダパグリフロジンの純度によって異なる。
^３その好ましい量は１．２５％（ｗ／ｗ）である。その範囲は１．２５−１．５０％（ｗ／ｗ）である。

パートＡの保存用顆粒および実施例３カプセルを下記の方法に従って調製した。
Ｂ．保存用顆粒の手順
１．二酸化ケイ素をふるいにかける。
２．二酸化ケイ素をダパグリフロジンと適当なブレンダー中で混合する。
３．工程２のブレンド物をふるいにかけ、そして、再度混合する。
４．アルファ化デンプンおよび微結晶性セルロースを、必要に応じてふるいにかける。
５．工程４の成分を工程３のブレンド物に加え、そして、混合する。
６．デンプングリコール酸ナトリウムをふるいにかける。
７．工程６の成分を工程５のブレンド物に加え、そして、混合する。
８．一部のステアリン酸マグネシウムをふるいにかける。
９．工程８の成分を工程７のブレンド物に加え、そして、混合する。
１０．工程９のブレンド物を圧縮する。
１１．工程１０の該圧縮したブレンド物を縮小化する。
１２．残りのステアリン酸マグネシウムをふるいにかける。
１３．工程１２の成分を工程１１の顆粒に加え、そして、混合する。

Ｃ．実施例３製品：ダパグリフロジンカプセル、１００ｍｇ（非溶媒和物形態として）
１．カプセル（２２．８％ｗ／ｗ非溶媒和物形態として）のために、空のカプセル殻に実施例３保存用顆粒を詰める。
２．カプセルの粉塵を掃う。
３．カプセルの重さを量って選別する。

実施例４〜６
式Ｉａ（ダパグリフロジン（Ｓ）−プロピレングリコール溶媒和物（ＰＧＳ）（またはダパグリフロジンＰＧＳ）であるＳＧＬＴ２阻害剤を含有する錠剤を、下記に記載のように、２．５ｍｇ（実施例４）、１０ｍｇ（実施例５）および５０ｍｇ（実施例６）の強さで調製した。

実施例４
製品：ダパグリフロジンＰＧＳ錠剤、２．５ｍｇ
Ａ．錠剤組成物

^１ダパグリフロジンＰＧＳは、プロピレングリコール溶媒和物である。非溶媒和物ダパグリフロジンの量は理論的には、ダパグリフロジンＰＧＳの８１．２９％に相当する。ダパグリフロジンＰＧＳの実際の量は、該薬物「そのもの」の純度に依存する。
^２これは補完用の賦形剤である。使用した量は、該薬物の「そのもの」の純度および／または使用したステアリン酸マグネシウムの実際の量によって異なる。
^３目標量は１．９４ｍｇである。許容される範囲は１．５５−２．３３ｍｇである。

パートＡの保存用顆粒および実施例４錠剤を下記の方法に従って調製した。

Ｂ．保存用顆粒の手順
１．ダパグリフロジンＰＧＳおよびステアリン酸マグネシウムを、適当なふるいを用いて、別々に脱凝集（Deaggregate）する。
２．ダパグリフロジンＰＧＳを一部の微結晶性セルロースと適当な混合器中で混合し、そして、それを適当なブレンダーに移す。
３．工程２を混合するために使用した該混合器を一部の微結晶性セルロースで「ドライリンス」する。
４．工程３のブレンド物を工程２のブレンド物に加える。
５．工程４の混合物を残りの微結晶性セルロース、一部のクロスポビドン、一部のクロスカルメロースナトリウム、一部の二酸化ケイ素およびラクトース無水物と混合する。
６．タルクおよび粒状（intragranular）ステアリン酸マグネシウムを工程５の混合物に加え、そして、混合する。
７．工程６の粉末ブレンド物を圧縮する。
８．工程７の圧縮物を縮小化して、顆粒を得る。
９．工程８の顆粒を残りの量のクロスポビドン、クロスカルメロースナトリウムおよび二酸化ケイ素と混合する。
１０．工程９の顆粒を残りの量のステアリン酸マグネシウムと混合する。

Ｃ．実施例４製品：ダパグリフロジンＰＧＳ錠剤、２．５ｍｇ
１．打錠装置を準備する。
２．実施例４保存用顆粒を錠剤（２．４６％ｗ／ｗ）、（２．５ｍｇ）に打錠する。

実施例５
製品：ダパグリフロジンＰＧＳ錠剤、１０ｍｇ
Ａ．錠剤組成物

^１ダパグリフロジンＰＧＳはプロピレングリコール溶媒和物である。非溶媒和物ダパグリフロジンＰＧＳの量は、理論的には、ダパグリフロジンＰＧＳの８１．２９％に相当する。ダパグリフロジンＰＧＳの実際の量は、該薬物の「そのもの」の純度に依存する。
^２これは補完用の賦形剤である。使用される量は、該薬物の「そのもの」の純度および／または使用されたステアリン酸マグネシウムの実際の量によって異なる。
^３目標量は、１．９４ｍｇである。許容される範囲は、１．５５−２．３３ｍｇである。

パートＡの保存用顆粒および実施例５錠剤を、下記の方法に従って調製した。

Ｂ．保存用顆粒の手順
１．ダパグリフロジンＰＧＳおよびステアリン酸マグネシウムを、適当なふるいを用いて、別々に脱凝集（Deaggregate）した。
２．微結晶性セルロース、ダパグリフロジンＰＧＳ、一部のクロスポビドン、一部のクロスカルメロースナトリウム、一部の二酸化ケイ素およびラクトース無水物を、適当なブレンダー中で混合する。
３．タルクおよび粒状ステアリン酸マグネシウムを工程２の混合物に加え、そして、適当なブレンダー中で混合する。
４．工程３の粉末ブレンド物を圧縮する。
５．工程４の圧縮物を縮小化して、顆粒を得る。
６．工程５の顆粒を残りの量のクロスポビドン、クロスカルメロースナトリウムおよび二酸化ケイ素と混合する。
７．工程６の顆粒を残りの量のステアリン酸マグネシウムと混合する。

Ｃ．実施例５製品：ダパグリフロジンプロピレングリコール溶媒和物（ＰＧＳ）錠剤、１０ｍｇ
１．打錠装置を準備する。
２．実施例５保存用顆粒を錠剤（９．８４％ｗ／ｗ）に打錠する。

実施例６
製品：ダパグリフロジンＰＧＳ錠剤、５０ｍｇ
Ａ．錠剤組成物

^１示される量は、純度１００％のダパグリフロジンＰＧＳの量に基づく。正確な量は、ダパグリフロジンＰＧＳ「そのもの」の純度によって異なる。
^２これは補完用の賦形剤である。使用される量は、該薬物の「そのもの」の純度および／または使用されたステアリン酸マグネシウムの実際の量によって異なる。
^３目標量は、４．８５ｍｇである。許容される範囲は、３．７６−５．９５ｍｇである。

パートＡの保存用顆粒および実施例６錠剤を、下記の方法に従って調製した。
Ｂ．保存用顆粒の手順
１．ダパグリフロジンＰＧＳ微結晶性セルロース、ラクトース無水物、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、タルクおよび二酸化ケイ素を適当なブレンダー中で混合する。
２．工程１の混合物を適当なミルに通す。
３．工程１の生産量を測定し、そして必要なステアリン酸マグネシウムの量を計算する。
４．工程２の混合物を適当なブレンダー中で混合する。
５．工程４の混合物をステアリン酸マグネシウムと混合する。
６．工程５の粉末ブレンド物を乾燥造粒する。
７．工程６の顆粒を粒度を調整する。
８．工程７に基づいた生産量を測定する。
９．工程８の顆粒を残りの量のクロスポビドン、クロスカルメロースナトリウムおよび二酸化ケイ素と混合する。
１０．工程９の顆粒を残りの量のステアリン酸マグネシウムと混合する。

Ｃ．実施例６製品：ダパグリフロジンＰＧＳ錠剤、５０ｍｇ
１．打錠装置を準備する。
２．実施例６保存用顆粒（１９．７％ｗ／ｗ）を錠剤（５０ｍｇ）に打錠する。

実施例７
ＳＧＬＴ２阻害剤ダパグリフロジンＰＳＧは健常人のグルコース尿中排出を増加する。

ダパグリフロジンＰＧＳの糖尿的（glucosuric）影響は、既知のＳＧＬＴ２阻害剤（ＧＳＫ８６９，６８２）と比較して尿中のカロリーの顕著な減少をもたらす。図１に示されるとおり、ＳＧＬＴ２阻害剤の２つの単一漸増用量試験の間接比較の結果が示される。図１の一番上のパネルは、５０、１００、２００または５００ｍｇのＧＳＫ８６９，６８２を摂取した健常人の２４時間内のグルコース排出の量／日を示す。一番下のパネルは、５、２０、５０または１００ｍｇのダパグリフロジンＰＧＳを摂取した健常人の２４時間内のグルコース排出の量／日を示す。

同様の実験において、Ｃ−アリールグルコシドダパグリフロジンＰＧＳおよび２つのＯ−アリールグルコシドの健常人の尿グルコース排泄に対する影響を比較した。
結果は、テーブル４に示される。
テーブル４
選ばれたＳＧＬＴ２阻害剤の投与後の健常人の２４時間の尿中グルコース排せつ

^＊セルグリフロジン−Ａ（ＧＳＫ８６９６８２）は下記の構造を有する。

実施例８
ＳＧＬＴ２阻害剤ダパグリフロジンＰＧＳは糖尿病患者において２４時間のグルコースの尿中排出を増加する。

別の試験において、糖尿病患者を投与量５、２５、または１００ｍｇにてダパグリフロジンＰＧＳで、またはプラセボで処置した。尿中グルコース排せつ量（ｇ／日）を時間に応じてプロットし、図２に示される。全対象の尿グルコース値は、プロットにて示され、および平均尿グルコースは、濃い線である。プラセボ処置の対象と比較して、ダパグリフロジンＰＧＳ処置の対象は尿グルコース排泄の高い値を示した。

実施例９
ＳＧＬＴ２阻害剤ダパグリフロジンで１２週間処置した患者は、尿量の増加および血清尿酸値の低下を示した。

Ｃ−アリールグルコシドＳＧＬＴ２阻害剤は、糖尿病患者の血中グルコース値を低下させることが知られている（参照、米国特許第６，７７４，１１２号、参照することによりその全ては本明細書に組み込まれる）が、しかし、尿量を増加させることは知られていない。この実験において、ダパグリフロジンＰＧＳの糖尿および尿量に対する影響を試験した。４７人の薬物無投与またはメトホルミン処置の２型糖尿病患者（２４０ｍｇ／ｄＬと同じぐらいの空腹時血清グルコース値を持つ）が本試験に含まれた。
メトホルミンは、非腎性メカニズムによって血漿グルコース濃度を下げ、そして、糖尿を誘導するとは知られていない。患者は、０日目に種々の量のダパグリフロジンＰＧＳまたはプラセボを受けた。１日目および１４日目に、患者を糖尿値および尿量の変化について検査した。図３に示されるとおり、尿中グルコース値は、ダパグリフロジン処置対象においては２４時間内に増加したが、プラセボ処置対象には無かった。ダパグリフロジン処置群内では、２４時間の糖尿の定率は、約２ｇ／時間および４８ｇ／日（５ｍｇダパグリフロジンＰＧＳ）および約３ｇ／時間および７２ｇ／日（２５ｍｇおよび１００ｍｇダパグリフロジンＰＧＳ）であると見積もられた。用量依存的な空腹時血清グルコース（ＦＳＧ）値の低下、および経口グルコース負荷試験（ＯＧＴＴ）における食後グルコース値の低下もまた、ダパグリフロジン処置患者において認められた。ＦＳＧおよびＯＧＴＴ反応は共に２週間で改善したが、尿量の増加がないことは、同じ期間で明かであった。患者の血清尿酸値は、この実験では測定しなかった。

長期のダパグリフロジンＰＧＳ治療を受けた患者で、尿量増加が認められた。別の実験において、糖尿病患者を２．５ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、および５０ｍｇのダパグリフロジンＰＧＳで１２週間処置した。（Ｎ＝３８９、ボディー・マス・インデックス（ＢＭＩ）＞３０、グリコシル化血色素ヘモグロビンＨｂＡ１Ｃ値約７．７−８．０％を持つ）。治療の１２週間後、該患者は、毎日、尿中に５０−６０ｇのグルコースを排せつし、およびＯＧＴの改善、および、ＨｂＡ１Ｃ値の低下（０．７１−０．９％、１５００ｍｇメトホルミンで処置された患者（ＨｂＡ１Ｃ値０．７３％を示した）と同様）を示した。
有意に、ダパグリフロジンＰＧＳで１２週間処置された患者は、５−２０％の尿量増加を示した。さらに、ダパグリフロジンＰＧＳを受けた患者は、全ての濃度において、１２週間の治療の後、血清尿酸値の減少を示す（テーブル５を参照）。血清尿酸値の低下の平均は、約１ｍｇ／ｄＬであり、一方、プラセボを受けた患者は、０．１６ｍｇ／ｄＬのみの血清尿酸の減少であった。従って、ダパグリフロジンＰＧＳは血清尿酸値を減少させ、高尿酸血症の治療として使用することができる。
テーブル５
ダパグリフロジンＰＧＳは、１２週間の治療の後、対象の血清尿酸を減少させた。

Claims

治療の必要ある哺乳動物にナトリウムグルコース輸送体２（ＳＧＬＴ２）阻害剤の治療的有効量を投与することを特徴とする、哺乳動物の高尿酸血症の治療方法。
該哺乳動物がヒトである、請求項１に記載の治療方法。
該ヒトが高尿酸血症の結果として痛風であり、かつ、該高尿酸血症の治療方法は該ヒトの痛風の症状を防ぐことを特徴とする、請求項２に記載の治療方法。
該哺乳動物に炭水化物の供給体を投与することをさらに含み、該炭水化物の供給体は、ＳＧＬＴ２阻害剤の前に、後に、または同時に投与されることを特徴とする、請求項１に記載の治療方法。
該哺乳動物に尿酸合成阻害剤を投与することをさらに含み、該尿酸合成阻害剤はＳＧＬＴ２阻害剤の前に、後に、または同時に投与されることを特徴とする、請求項１に記載の治療方法。
尿酸合成阻害剤がキサンチンオキシダーゼ阻害剤である、請求項４に記載の治療方法。
ＳＧＬＴ２阻害剤がＣ−アリールグルコシドまたはＯ−アリールグルコシドである、請求項１に記載の治療方法。
ＳＧＬＴ２阻害剤がＣ−アリールグルコシドである、請求項７に記載の治療方法。
低血糖症を誘導することなく高尿酸血症を治療するのに十分な量でＳＧＬＴ２阻害剤は投与されることを特徴とする、請求項１に記載の治療方法。
該ＳＧＬＴ２阻害剤が：

［式中、
Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^２ａは独立して、水素、ＯＨ、ＯＲ^５、アルキル、ＣＦ_３、ＯＣＨＦ_２、ＯＣＦ_３、ＳＲ^５ｉまたはハロゲンであるか、または、
Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^２ａの２つは、それらが結合している炭素と一緒になって、５、６または７員炭素環またはヘテロ環（ここで、該ヘテロ環は、１〜４個のＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、および／またはＳＯ_２であるヘテロ原子をその環中に含み得る）を形成していてもよく；
Ｒ^３およびＲ^４は独立して、水素、ＯＨ、ＯＲ^５ａ、Ｏアリール、ＯＣＨ_２アリール、アルキル、シクロアルキル、ＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣＦ_３、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯ_２Ｒ^５ｂ、−ＣＯ_２Ｈ、ＣＯＲ^６ｂ、−ＣＨ（ＯＨ）Ｒ^６ｃ、−ＣＨ（ＯＲ^５ｈ）Ｒ^６ｄ、−ＣＯＮＲ^６Ｒ^６ａ、−ＮＨＣＯＲ^５ｃ、−ＮＨＳＯ_２Ｒ^５ｄ、−ＮＨＳＯ_２アリール、アリール、−ＳＲ^５ｅ、−ＳＯＲ^５ｆ、−ＳＯ_２Ｒ^５ｇ、−ＳＯ_２アリール、または５、６または７員ヘテロ環（ここで、該ヘテロ環はその環中に１〜４個のＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、および／またはＳＯ_２であるヘテロ原子を含み得る）であるか、または、
Ｒ^３およびＲ^４は、それらが結合している炭素と一緒になって、５、６または７員炭素環またはヘテロ環（ここで、該ヘテロ環はその環中に１〜４個のＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、および／またはＳＯ_２であるヘテロ原子を含み得る）を形成し；
Ｒ^５、Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ、Ｒ^５ｃ、Ｒ^５ｄ、Ｒ^５ｅ、Ｒ^５ｆ、Ｒ^５ｇ、Ｒ^５ｈおよびＲ^５ｉは独立して、アルキルであり；
Ｒ^６、Ｒ^６ａ、Ｒ^６ｂ、Ｒ^６ｃ、およびＲ^６ｄは独立して、水素、アルキル、アリール、アルキルアリールまたはシクロアルキルであるか、または、
Ｒ^６およびＲ^６ａは、それらが結合している窒素と一緒になって、５、６または７員ヘテロ環（ここで、該ヘテロ環は、１〜４個のＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、および／またはＳＯ_２であるヘテロ原子をその環中に含み得る）を形成し；
ＡはＯ、Ｓ、ＮＨ、または（ＣＨ_２）_ｎ（ここでｎは０〜３である）であり；
ただし、Ａが（ＣＨ_２）_ｎ（ここで、ｎは０、１、２、または３である）であるか、またはＡがＯであり、かつ、少なくとも１つのＲ^１、Ｒ^２、およびＲ^２ａが、ＯＨまたはＯＲ^５である場合、少なくとも１つのＲ^１、Ｒ^２、およびＲ^２ａは、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、またはＯＣＨＦ_２であり、および／または少なくとも１つのＲ^３およびＲ^４は、ＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣＦ_３、−ＣＮ、−ＣＯ_２Ｒ^５ｂ、ＣＨ（ＯＲ^５ｈ）Ｒ^６ｄ、ＣＨ（ＯＨ）Ｒ^６ｃ、ＣＯＲ^６ｂ、−ＮＨＣＯＲ^５ｃ、−ＮＨＳＯ_２Ｒ^５ｄ、−ＮＨＳＯ_２アリール、アリール、−ＳＲ^５ｅ、−ＳＯＲ^５ｆ、−ＳＯ_２Ｒ^５ｇまたは−ＳＯ_２アリールである］
、またはその医薬的に許容される塩、立体異性体、またはプロドラッグエステルである、請求項１に記載の治療方法。
該ＳＧＬＴ２阻害剤が、

またはその立体異性体もしくはプロドラッグエステルである、請求項１に記載の治療方法。
該ＳＧＬＴ２阻害剤が、

である、請求項１に記載の治療方法。
該ＳＧＬＴ２阻害剤が、

またはその立体異性体、またはそのプロドラッグエステルである、請求項１に記載の方法。
ＳＧＬＴ２阻害剤および尿酸合成阻害剤または炭水化物の供給体を含む医薬組成物。
該ＳＧＬＴ２阻害剤が、

または、その立体異性体、またはその医薬的に許容される塩、またはそのプロピレングリコール溶媒和物である、請求項１４に記載の医薬組成物。