JP2016512817A - 高尿酸血症の治療におけるカナグリフロジンとプロベネシドの組合せ - Google Patents

Abstract

本発明は、カナグリフロジンとプロベネシドとの組合せ治療剤を含む、高尿酸血症及び関連障害の治療方法を目的とする。

Description

（関連出願の相互参照）
本出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる２０１３年３月１５日出願の米国特許仮出願第６１／７８６，７３８号の利益を主張する。

（発明の分野）
本発明は、カナグリフロジンとプロベネシドとの組合せ治療剤を含む、高尿酸血症及び関連障害の治療方法を目的とする。

高尿酸血症は、血清総尿酸塩値のレベルが高い病状をいう。ヒト及び高等霊長類において、尿酸は、プリン分解の最終酸化生成物である。しかしながら、他の大半の哺乳類において、酵素ウリカーゼは更に尿酸をアラントインに酸化する。酵素ウリカーゼを欠くヒト及び高等霊長類において、キサンチン及びヒポキサンチンなどのプリン代謝物は、キサンチンオキシダーゼによって尿酸に酸化される。米国医師会によって、標準的な尿酸濃度は、ヒト血液中、３．６ｍｇ／ｄＬ（約２１４／ｍｏｌ／Ｌ）〜８．３ｍｇ／ｄＬ（約４９４／ｍｏｌ／Ｌ）であるとみなされている。血清中に尿酸を含む総尿酸塩が存在することは、これらの化合物が強力な抗酸化剤であるために、重要である。ヒトにおいて、血漿の抗酸化能力の約半分は、尿酸を含む総尿酸塩を由来とするものである。

一方、血清総尿酸塩レベルが高いか、又は高尿酸血症は、しばしばいいくつかの疾患と関連付けられる。例えば、血清総尿酸塩レベルが高いことで、痛風として既知の関節炎の一種が引き起こされ得る。痛風は、血中の総尿酸塩レベルが高濃度であることに起因する、関節、腱及び周辺組織の関節軟骨上への尿酸一ナトリウム又は尿酸結晶の蓄積によって起こる病状である。これらの組織上への尿酸塩又は尿酸の蓄積は、これらの組織の炎症反応を引き起こす。高尿酸血症はまた、尿酸又は尿酸塩が腎臓中で結晶化する際に腎臓結石の形成を引き起こし得る、尿中の高尿酸レベル又は高飽和レベルとも関連する。これらの尿酸結石は放射線透過性であるため、腹部Ｘ腺においては現れない。したがって、これらの存在は、超音波によって診断されるべきである。中には、結果的に尿腎臓結石を進行させてしまう痛風の患者がいる。

更には、血清総尿酸塩レベルが高いことは、心循環系疾患及び高血圧などのいわゆる代謝異常症候群ともしばしば関連する。

従来より、総尿酸塩レベルが高いことは、単に無害であるか又は尿酸の抗酸化活性のために有益であるとすら考えられてきた。しかしながら最近になって、この見解は変わってきている。むしろ、総尿酸塩は、心循環系疾患及び高血圧における独立危険因子であることが提言されている。ラットモデルにおいて、高尿酸血症は、内皮の一酸化窒素レベルの低下、腎臓の緻密斑での神経型一酸化窒素合成酵素の低下、及びレニン・アンジオテンシン系の刺激をもたらす。経時的に、ラットは腎臓の細小血管障害が進行し、最終的に高血圧となる。ＨＥＩＮＩＧら、Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、２００６、ｐｐ１０５９〜１０６４、Ｖｏｌ．７３を参照のこと。したがって、血清総尿酸塩レベルが高いか、又は高尿酸血症であることは、高血圧の危険因子である証拠である。

高尿酸血症は、プリン代謝を経て総尿酸塩及び尿酸の生成の加速もしくは、尿中の総尿酸塩の排泄の減少によって引き起こされる。プリン富化食物を消費することは、高尿酸血症の原因の１つである。食物中のフルクトースが高レベルであることも、高尿酸血症を引き起こし得る。他の原因となる食事は、高タンパク質、脂肪、及び栄養不足である。栄養不足によって、体内でエネルギーのために筋肉質量の代謝が引き起こされ、そのプロセス中にプリンが血流に放出される。高尿酸血症は腎疾患を引き起こし、現存する腎病態を悪化させ得る。

痛風又は他の高尿酸関連疾患における従来の継続的かつ予防的な治療には、患者に対してプロベネシド、スルフィンピラゾン、又はベンズブロマロンなどの尿中尿酸の排泄を増加させる尿中尿酸排泄促進剤、及び／又はアロプリノール、フェブキソスタット、又はオキシプリノールなどのキサンチンオキシダーゼの阻害剤を投与することを含む。キサンチンオキシダーゼ阻害剤は、体内での総尿酸塩の生成を低下させる。最も一般的に使用されるキサンチンオキシダーゼ阻害剤であるアロプリニノールは、患者の最大２０％で副作用を伴う。したがって、高尿酸血症において、更に安全かつ有効な治療が必要とされている。

本発明は、（ａ）カナグリフロジン；及び（ｂ）プロベネシドを含む治療有効量の組合せ治療剤を、治療を必要とする対象に投与することを含む、高尿酸血症及び関連障害を治療する方法を目的とする。

１つの実施形態では、本発明は、ナグリフロジン及びプロベネシドを含む治療有効量の組合せ治療剤を、治療を必要とする対象に投与することを含む、痛風を治療する方法を目的とする。別の実施形態では、本発明は、カナグリフロジン及びプロベネシドを含む治療有効量の組合せ治療剤を、治療を必要とする対象に投与することを含む、高尿酸血症又は関連障害を治療する方法を目的とし、この治療は痛風の症状を予防する。

更なる実施形態では、本発明は、（ａ）カナグリフロジン、（ｂ）プロベネシド及び（ｃ）薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を目的とする。本発明の実例は、（ａ）カナグリフロジン、（ｂ）プロベネシド及び（ｃ）薬学的に許容される担体を混合することで作られる医薬組成物である。更なる実施形態では、本発明は、（ａ）カナグリフロジン、（ｂ）プロベネシド及び（ｃ）薬学的に許容される担体を混合することを含む、医薬組成物を作成するためのプロセスを目的とする。

特定の実施形態では、本発明は、（ａ）カナグリフロジン及び（ｂ）プロベネシド、又は前述するような医薬組成物を含む治療有効量の組合せ治療剤を、治療を必要とする対象に投与することを含む、高尿酸血症又は関連障害（痛風、痛風腎症、慢性腎疾患、高血圧、及び腎臓結石からなる群から選択される）を治療する方法を目的とする。

１つの実施形態では、本発明は、薬剤として使用するためのプロベネシドと組み合わせたカナグリフロジンを目的とする。別の実施形態では、本発明は、高尿酸血症又は関連障害（痛風、痛風腎症、慢性腎疾患、高血圧、及び腎臓結石など）の治療において使用するためのプロベネシドと組み合わせたカナグリフロジンを目的とする。別の実施形態では、本発明は、高尿酸血症又は関連障害（痛風、痛風腎症、慢性腎疾患、高血圧、及び腎臓結石など）の治療のためのカナグリフロジン及びプロベネシドを含む組成物を目的とする。

本発明の別の実施例は、（ａ）高尿酸血症、（ｂ）痛風、（ｃ）痛風腎症、（ｄ）慢性腎疾患、（ｅ）高血圧、又は（ｆ）腎臓結石の治療における薬剤の調製において、カナグリフロジンをプロベネシドと組み合わせて、治療を必要とする対象に使用する。別の実施形態では、本発明は、高尿酸血症又は関連障害（痛風、痛風腎症、慢性腎疾患、高血圧、及び腎臓結石など）を治療する方法において、治療を必要とする対象におけるプロベネシドと組み合わせたカナグリフロジンを目的とする。

カナグリフロジン単体の投与及びプロベネシドとの併用投与において測定された平均血清尿酸塩レベルを示す。 カナグリフロジン単体の投与及びプロベネシドとの併用投与において測定された平均尿中尿酸レベルを示す。

本発明は、カナグリフロジン及びプロベネシドを含む治療有効量の組合せ治療剤を、治療を必要とする対象に投与することを含む、高尿酸血症及び関連障害を治療する方法を目的とする。

１つの実施形態では、本発明は、カナグリフロジン及びプロベネシドを含む治療有効量の組合せ治療剤を、治療を必要とする対象に投与することを含む、血清総尿酸塩（尿酸）レベルを低下させる方法を目的とする。

別の実施形態では、本発明は、カナグリフロジン及びプロベネシドを含む治療有効量の組合せ治療剤を、治療を必要とする対象に投与することを含む、痛風（高尿酸血症に起因する）、高血圧（高尿酸血症に起因する）又は痛風腎症又は腎臓結石（高尿酸血症に起因する）を治療する方法を目的とする。

特定の好ましい実施形態では、本発明は更に、カナグリフロジン及びプロベネシドを含む治療有効量の組合せ治療剤を、治療を必要とする対象に投与することを含む、痛風を治療する方法を目的とする。

別の実施形態では、本発明は、カナグリフロジン及びプロベネシドを含む治療有効量の組合せ治療剤を、治療を必要とする対象に投与することを含む、血清尿酸レベルを低下させるか又は血清総尿酸塩を低下させる方法を目的とする。

別の実施形態では、本発明は、高尿酸血症又は関連障害を治療する方法を目的とし、治療を必要とする対象は糖尿病でもある（好ましくは、治療を必要とする対象は、ＩＩ型糖尿病又はシンドロームＸも患っている）。別の実施形態では、本発明は、高尿酸血症又は関連障害を治療する方法を目的とし、治療を必要とする対象は糖尿病ではない。

本発明の別の実施形態では、本発明は、カナグリフロジン及びプロベネシド；及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を目的とし、ここで、カナグリフロジンは、約５０〜約５００ｍｇの範囲の量、好ましくは約１００ｍｇ〜約３００ｍｇの範囲の量である。

本発明の別の実施形態では、本発明は、カナグリフロジン及びプロベネシド；及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を目的とし、ここで、プロベネシドは、約２５０〜約１０００ｍｇの範囲の量である。

本明細書で使用されるとき、特に断りがない限り、用語「カナグリフロジン」は、以下の式（Ｉ−Ｘ）の化合物を意味する：

又は、式（Ｉ−Ｘ）の化合物の結晶性半水和物形態。

式（Ｉ−Ｘ）の化合物は、ナトリウム依存性グルコーストランスポーターに対して阻害活性を示し、本明細書に参照により組み込まれる、Ｎｏｍｕｒａ，Ｓ．らにより開示される米国特許出願公開第２００５／０２３３９８８（Ａ１）号（２００５年１０月２０日公開）に記載のようなプロセスによって調製され得る。

本明細書で使用されるとき、用語「カナグリフロジン」は、立体異性体の混合物又は各々純粋な異性体若しくは実質的に純粋な異性体を更に含む。更に、用語「カナグリフロジン」は、これらの分子内塩、水和物、溶媒和物又は多形体を含む。

１つの実施形態では、用語「カナグリフロジン」は、その開示が参照により全てにおいて本明細書に組み込まれる国際公開第２００８／０６９３２７号に記載される通り、式（Ｉ−Ｘ）の化合物の結晶性半水和物形態を意味する。

別の実施形態では、本発明は、高尿酸血症又は関連障害を治療する方法を目的とし、ここで、プロベネシドは、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは約２５ｍｇ〜約５００ｍｇの範囲、又はこれらの範囲内の任意の投与用量で存在する。他の実施形態では、本発明は、高尿酸血症及び関連障害を治療する方法を目的とし、カナグリフロジンは、約２５ｍｇ〜約３００ｍｇの範囲、好ましくは、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ及び約５００ｍｇからなる群から選択される範囲の投与用量で存在する。

１つの実施形態では、本発明は、高尿酸血症又は関連障害を治療する方法を目的とし、ここで、プロベネシドは、約２５０ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲の量で、又はこれらの範囲の任意の量で投与される。別の実施形態では、本発明は、高尿酸血症又は関連障害を治療する方法を目的とし、ここで、カナグリフロジンは、約５０ｍｇ〜約５００ｍｇ、好ましくは約１００ｍｇ〜約３００ｍｇの範囲の量で投与される。

４−［（ジプロピルアミノ）スルホニル］安息香酸としても知られるプロベネシドは、尿酸排泄促進剤及び尿細管輸送ブロッキング剤である。プロベネシド錠は、痛風及び痛風関節炎に関連する高尿酸血症の治療に適用される。

プロベネシドは、尿酸排泄促進剤及び尿細管ブロッキング剤である。これは、尿酸塩の細管再吸収を阻害するため、尿酸の尿排泄を増加し、血清尿酸塩レベルが減少する。有効な尿酸尿は混和性尿酸塩プールを削減し、尿酸塩の堆積を遅らせ、尿酸塩沈殿物の再吸収を促進する。プロベネシドは、抗生物質が与えられる任意の経路によって、ペニシリンの尿細管分泌を阻害し、通常は、ペニシリン血漿レベルを上昇させる。様々なペニシリンにおいて、２倍〜４倍の上昇が実証されている。プロベネシドはまた、アミノ馬尿酸（ＰＡＨ）、アミノサリチル酸（ＰＡＳ）、インドメタシン、ナトリウムヨードメサメート及び関連するヨード化有機酸、１７−ケトステロイド、パントテン酸、フェノールスルホンフタレイン（ＰＳＰ）、スルホンアミド、及びスルホニル尿素などの多くの他の化合物の腎輸送を阻害することが報告されている。プロベネシドは、スルホブロモフタレイン（ＢＳＰ）の肝排泄及び腎排泄の両方を減少させる。リンの尿細管再吸収は、副甲状腺機能低下症において阻害されるが、個々の副甲状腺においてはされない。プロベネシドは、血漿中サリチル酸塩濃度に影響せず、ストレプトマイシン、クロラムフェニコール、クロルテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、又はネオマイシンの排泄のいずれにも影響しない。

痛風の治療において、プロベネシド療法は、典型的には、急性の痛風発作が和らぐまで開始されるべきではない。しかしながら、治療中に急性発作が引き起こされる場合、プロベネシドは用量を変更せずに、コルヒチンは十分に治療効果のある用量で投与され、典型的には、他の適切な治療も発作を調節するためにも行われる。推奨される成人用量は、１週間は１日に２回、２５０ｍｇ（例えば、プロベネシド１／２錠）であり、その後は１日に２回、５００ｍｇ（１錠）である。痛風患者において、ある程度の腎障害が現れることがある。１０００ｍｇの１日投与量が適切であり得る。しかしながら、必要であれば、痛風関節炎の症状が制御されない場合には、１日投与量は、４週毎に許容度内で５００ｍｇ増量（通常は２０００ｍｇ／日を超えない）によって増加され得る。プロベネシドは、特に糸球体濾過率が３０ｍＬ／分以下である際に、慢性腎不全に有効ではないことがある。プロベネシドは、通常の血清尿酸塩レベルを維持するであろう用量で継続されるべきである。発作が６ヶ月以上起きず、血清尿酸塩レベルが正常範囲内で維持される場合、１日投与量は、６ヶ月毎に５００ｍｇずつ減少され得る。維持投与量は、血清尿酸塩レベルが上昇しやすくなる量まで減少すべきではない。

１つの実施形態では、本発明は、本明細書に記載されるような高尿酸血症及び関連障害を治療する方法を目的とし、ここで、プロベネシドは、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは約５０ｍｇ〜約５００ｍｇ、好ましくは約２５０ｍｇ〜約５００ｍｇの範囲の投与用量、又はこれらの範囲内の任意の投与用量で存在し、カナグリフロジンは、約２５ｍｇ〜約３００ｍｇの範囲であり、好ましくは、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ及び約５００ｍｇからなる群から選択される投与用量で存在する。

特定の実施形態では、本発明は、カナグリフロジン及びプロベネシドを含む組合せ治療剤を、治療を必要とする対象に投与することを含む、高尿酸血症及び関連障害を治療する方法を目的とし、治療有効量の組合せ治療剤は、低尿酸血症を引き起こすことなく高血尿酸血症又は関連障害を治療するのに十分である。

特定の実施形態では、本発明の方法は、非糖尿病並びに糖尿病の患者における高尿酸血症及び関連障害の治療を目的とする。好ましくは、本発明の方法において、治療有効量の組合せ治療剤は、糖尿病及び／又は非糖尿病患者に低血糖症を引き起こさない（より好ましくは、患者の血漿グルコースホメオスタシスを阻害しない）。

特定の実施形態では、本発明による高尿酸血症及び関連障害の治療において、治療を必要とする対象に、ベンズブロマロン又はスルフィンピラゾンンなどの他の尿酸排泄促進剤を、カナグリフロジンと組み合わせたプロベネシドの代わりに使用することができる。

本明細書で使用されるとき、特に断りがない限り、用語「特に断りがない限り、高尿酸血症又は関連障害」は、高血清尿酸レベル（すなわち、通常以上）によって特徴付けられる任意の疾患、障害又は病状が挙げられる。好適な実施例としては、痛風、痛風腎症、慢性腎疾患、高血圧、及び腎臓結石が挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、高尿酸血症又は関連障害は、痛風、痛風腎症、慢性腎疾患、高血圧、及び腎臓結石からなる群から選択される。

本明細書で使用するとき、用語「シンドロームＸ」、「代謝異常症候群」及び「代謝性シンドロームＸ」は、ＩＩ型糖尿病及び心循環系疾患の進行に関する危険因子を表し、インスリン抵抗性及び高インスリン血症により特徴付けられ、以下：（ａ）グルコース不耐症、（ｂ）２型糖尿病、（ｃ）脂質異常症、（ｄ）高血圧及び（ｅ）肥満、のうちの１つ以上を伴い得る障害を意味する。

本明細書で使用するとき、用語「対象」は、治療、観察又は実験の対象である動物、好ましくは哺乳類、最も好ましくはヒトを指す。好ましくは、対象は、治療及び／又は予防される疾患又は障害の少なくとも１つの症状を経験及び／又は示している。

本明細書で使用されるとき、特に断りがない限り、「治療する」、「治療」などの用語は、疾患、病状、又は障害の治療を目的とする、対象又は患者（好ましくは哺乳類、より好ましくはヒト）の管理及びケアを含み、また、症状又は合併症の進行の予防、症状又は合併症の緩和、又は疾患、病状、若しくは障害の排除のための、本発明の化合物の投与を含むものとする。

本明細書で使用されるとき、特に断りがない限り、用語「予防」は、（ａ）１つ以上の症状の頻度の低減、（ｂ）１つ以上の症状の重篤度の低下、（ｃ）更なる症状の進行の遅延若しくは回避、及び／又は（ｄ）障害若しくは病状の進行の遅延若しくは回避を含むものとする。

本発明が予防方法を目的とする場合、この方法を必要とする対象（すなわち、予防を必要とする対象）が、予防されるべき障害、疾患、又は病状のうち少なくとも１つの症状を経験又は示しているいずれの対象又は患者（好ましくは哺乳類、より好ましくはヒト）をも含むことを、当業者は理解するであろう。更に、この方法を必要とする対象は加えて、予防されるべき障害、疾患、又は病状のいずれの症状も示していないが、それらの障害、疾患、又は病状の進行のリスクがあると医師、臨床医、又は他の医療専門家によってみなされている対象（好ましくは哺乳類、より好ましくはヒト）であってもよい。例えば、限定されるものではないが、家族暦、個体素因、合併（併発）障害又は合併（併発）症状、遺伝子検査などの対象の医療履歴の結果として、対象は障害、疾患又は病状の進行のリスクがあると（またそれゆえ、予防又は予防的治療の必要があると）みなされる場合がある。

本明細書で使用されるとき、用語「治療有効量」は、研究者、獣医、医師、又は他の臨床医により求められている、治療されている疾患又は障害の症状の緩和を含む、組織系、動物、又はヒト内で生体学的反応又は医薬反応を引き出す活性化合物又は医薬品の量を意味する。

ここで、本発明は、（ａ）カナグリフロジン及び（ｂ）プロベネシドの投与を含む、組合せ治療剤又は併用治療剤を目的とし、「治療有効量」は、併用効果が所望の生体応答又は薬物反応を引き出すように一緒に服用される、組み合わせられた薬剤の量を意味する。例えば、（ａ）カナグリフロジン及び（ｂ）プロベネシドの投与を含む組合せ治療剤の治療有効量は、一緒に又は続けて服用される際に、治療に有効である組み合わされた効果を有する（ａ）カナグリフロジン及び（ｂ）プロベネシドの量である。更には、上述の例におけるもののような、治療有効量での組合せ治療剤の場合、（ａ）カナグリフロジンの量及び／又は（ｂ）プロベネシドの量は、それぞれが治療に有効であっても、あるいは有効でなくてもよいことは、当業者により認識されるであろう。

投与すべき最適用量（カナグリフロジン、プロベネシド及び／又はカナグリフロジン及びプロベネシドを含む組合せ治療剤において）は、当業者により容易に決定することができ、例えば投与様式、製剤の強度、及び疾患症状の進行度により変動するであろう。更に、対象の年齢、体重、食事及び投与時間を含む、治療される特定の対象と関連する因子によって、投薬量を調整する必要性がもたらされる。

本明細書で使用されるとき、用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含む生成物、並びに直接的又は間接的に特定の成分の特定の量の組合せから生じる任意の生成物を包含することを意図する。

より簡潔な説明を提供するために、本明細書で与えられる量的表現の一部は、用語「約」により修飾されていない。用語「約」が明確に用いられていようといまいと、本明細書に記載する全ての量はその実際値を指すことを意味し、またこのような値の実験及び／又は測定条件による近似値を含む、当該技術分野における通常の技量に基づいて合理的に推測されるこのような値の近似値を指すことも意味することが理解される。更には、より簡潔な説明を提供するために、本明細書の定量的な表現のいくつかは、約Ｘの量〜約Ｙの量の範囲として記述される。範囲が記述されている場合、その範囲は、記述された上限及び下限に限定されず、約Ｘの量〜約Ｙの量の完全範囲、又はその範囲中の任意の量若しくは範囲を含むと考えられる。

本発明は、更に、（ａ）カナグリフロジン、（ｂ）プロベネシド及び１つ以上の薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物を含む。有効成分として本明細書に記載される本発明の化合物のうち１つ以上を含有する医薬組成物は、従来の医薬配合技術に従って、化合物と医薬担体とよく混合することにより調製され得る。担体は、所望の投与経路（例えば、経口、非経口）に応じて様々な形態をとり得る。したがって、懸濁液、エリキシル剤及び溶液などの液体経口製剤において好適な担体及び添加剤としては、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、保存剤、安定剤、着色剤などが挙げられ、粉末、カプセル及び錠剤などの固体経口製剤において好適な担体及び添加剤としては、デンプン、糖、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などが挙げられる。固体経口製剤は、糖などの物質でコーティングされてもよく、又は主要な吸収部位を調節するために腸溶コーティングされてもよい。非経口投与剤では、担体は通常、滅菌水からなり、溶解度の上昇又は保存のために他の成分を添加してもよい。注入用の懸濁液又は溶液はまた、水性担体を適切な添加剤と共に用いて調製され得る。

本発明の医薬組成物を調製するために、有効成分としての本発明の１つ以上の化合物は、従来の医薬配合技術に従って医薬担体とよく混合されるが、この担体は、投与に所望される製剤の形態、例えば経口若しくは筋肉内のような非経口により、多種多様な形態をとることができる。組成物を経口剤形態に調製する際、任意の通常の製薬媒体を用いることができる。したがって、例えば、懸濁液、エリキシル剤及び溶液などの液体経口製剤において好適な担体及び添加剤としては、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、保存剤、着色剤などが挙げられ、粉末、カプセル、カプレット剤、ジェルキャップ及び錠剤のような固体経口製剤において好適な担体及び添加剤として、デンプン、糖、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などが挙げられる。投与が容易であるため、錠剤及びカプセルは最も有利な経口投薬単位形態であり、その場合、固体医薬担体が明らかに使用される。所望により、錠剤は、標準的な技術により、糖コーティング又は腸溶コーティングされてよい。非経口のための担体は通常、滅菌水を含むが、例えば溶解性を助ける又は保存のために他の成分を含んでもよい。注入用の懸濁液も調製することができ、その場合、適切な液体担体、懸濁化剤などを使用することができる。本明細書の医薬組成物は、投薬単位当たり、例えば、錠剤、カプセル、粉末、注射液、茶さじ一杯など当たり、上述した有効投薬量を送達するのに必要な有効成分の量を含有する。本明細書の医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル、粉末、注射液、坐剤、茶さじ一杯などの投薬単位当たり、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇのプロベネシド、好ましくは約２５ｍｇ〜約５００ｍｇ、又はこれらの範囲内の任意量のプロベネシド（好ましくは、約１２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約５００ｍｇ及び１０００ｍｇからなる群から選択されるプロベネシド）、及び約２５ｍｇ〜約５００ｍｇ又はこれらの範囲内の任意量のカナグリフロジン（好ましくは、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、及び約３００ｍｇからなる群から選択されるカナグリフロジン）を含有する。しかしながら、この投与量は、患者の要求、治療される症状の重篤度、及び使用される化合物に応じて変わり得るものである。連日投与又は周期後投与のいずれかを用いることができる。

好ましくは、これらの組成物は、経口、非経口、鼻腔内、舌下若しくは直腸投与、又は吸入若しくは送気による投与のための、例えば錠剤、丸剤、カプセル、粉末、顆粒、無菌非経口溶液若しくは懸濁液、定量エアゾル若しくは液体噴霧剤、ドロップ、アンプル、自動注入装置又は坐薬などの投薬単位形態である。錠剤などの固体組成物の調製に関しては、主要有効成分を、医薬担体、例えば、トウモロコシデンプン、乳糖、ショ糖、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、又はゴムのような従来の錠剤化成分、及び例えば水のような他の医薬希釈剤と混合して、本発明の化合物の均質混合物又はその薬学的に許容される塩を含有する固体の事前処方組成物を形成する。特定の実施形態では、２つの活性成分が、例えば二相錠剤製剤のように一緒に配合され得る。これらの事前処方組成物を均質と呼ぶ場合、組成物を錠剤、丸剤及びカプセルのような同等に有効な投与形態に容易に細分することができるように、有効成分が組成物の全体にわたって均一に分散していることを意味する。固形事前処方組成物は、次に、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇのプロベネシド、好ましくは約２５ｍｇ〜約５００ｍｇ、又はこれらの範囲内の任意量のプロベネシド、及び約２５ｍｇ〜約５００ｍｇ又はこれらの範囲内の任意量のカナグリフロジンを含有する、上述の種類の投薬単位形態に細分される。組成物の錠剤又は丸剤は、持続性作用の利点を付与する投与形態を提供するためにコーティングするか又はそれ以外の方法で配合することができる。例えば、錠剤又は丸剤は、内殻投与成分及び外殻投与成分（outer dosage component）を含むことができ、後者は前者を包む形態である。２つの成分は、胃での崩壊に抵抗し、かつその内核成分を無傷で十二指腸内まで通過させる、又は放出を遅延させることができる、腸溶性の層により分離することができる。様々な物質をかかる腸溶性の層又はコーティングに使用することができ、かかる物質は、シェラック、セチルアルコール及び酢酸セルロースのような物質と共に多くのポリマー酸を含む。特定の実施形態では、外殻投与成分及び内核投与成分は、異なる活性成分（例えば、外殻投与成分はカナグリフロジンを含んでよく、内核投与成分はプロベネシドを含んでよく、外殻投与成分はプロベネシドを含んでよく、内核投与成分はカナグリフロジンを含んでよい、など）を含み得る。

経口投与又は注射による投与により本発明の組成物を組み込み得る液体形態としては、水溶液、好適に香味付けされたシロップ剤、水性又は油性懸濁液、及び綿実油、ゴマ油、ヤシ油又はピーナッツ油などの食用油を含む香味付けされたエマルション、並びにエリキシル剤及び同様の医薬賦形剤が挙げられる。水性懸濁液における好適な分散剤又は懸濁化剤としては、合成及び天然ゴム、例えばトラガカント、アカシア、アルギン酸塩、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニル−ピロリドン又はゼラチンが挙げられる。

本発明で記載される高尿酸血症及び関連障害を治療する方法は、本明細書で定義される化合物のいずれか及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を使用して実施することもできる。担体は、結合剤、懸濁化剤、滑沢剤、着香剤、甘味剤、保存剤、染料、及びコーティングが挙げられるがこれらに限定されない必要及び不活性な医薬賦形剤を含む。経口投与に好適な組成物としては、丸剤、錠剤、カプレット剤、カプセル（それぞれ、迅速放出、時限放出及び持続放出製剤を含む）、顆粒、及び粉末のような固体形態、並びに溶液、シロップ、エリキシル剤、及び懸濁液のような液体形態が挙げられる。非経口投与に有用な形態としては、滅菌液剤、エマルション及び懸濁液が挙げられる。

有利には、本発明の化合物は１日に１回の用量で投与することができ、又は１日の全投薬用量を１日に、２回、３回、又は４回の用量に分割して投与してもよい。

例えば、錠剤又はカプセルの形態での経口投与には、活性薬剤成分をエタノール、グリセロール、水などのような経口用の無毒の薬学的に許容される不活性担体と組み合わせることができる。更に、望ましい又は必要な場合には、好適な結合剤、潤滑剤、崩壊剤及び着色剤を混合物に取り込まれ得る。好適な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、グルコース又はβ−ラクトースのような天然の糖、コーン甘味料、アカシア、トラガカントのような天然及び合成ガム、又はオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられるが、これらに限定されない。崩壊剤としては、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられるが、これらに限定されない。

液体は、合成及び天然のガム（例えば、トラガカント、アカシア、メチルセルロースなど）などの好適に香味付けされた懸濁液若しくは分散剤として形成する。非経口投与のためには、滅菌懸濁液及び溶液が望ましい。静脈内投与が望ましいとき、好適な保存剤を一般に含有する等張製剤を用いる。

本発明の医薬組成物を調製するには、有効成分として、カナグリフロジン及びプロベネシドを、従来の医薬配合技術に従って、医薬担体とよく混合されるが、担体は、投与（例えば、経口又は非経口）において所望される製剤の形態に応じて、非常に様々な形態をとることができる。好適な薬学的に許容される担体は、当技術分野で周知である。これらの薬学的に許容される担体のいくつかの説明は、米国薬剤師会（American Pharmaceutical Association）及び英国薬剤師会（Pharmaceutical Society of Great Britain）により出版されたＴｈｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓに見出すことができ、これらの開示は本明細書中に組み込まれる。

医薬組成物を処方する方法は、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ、第２版、補訂、１〜３巻、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎら編；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ、１〜２巻、Ａｖｉｓら編；及びＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｄｉｓｐｅｒｓｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ、１〜２巻、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎら編；Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，刊行、などの複数の刊行物で記載されており、これらの開示は、本明細書に参照として組み込まれる。

本発明の化合物は、高尿酸血症又は関連障害の治療が必要なときにはいつでも、前述の任意の組成物で、当技術分野にて確立された投薬レジメンに従って投与することができる。

経口投与において、組成物は、好ましくは、約２５、約５０、約１００、約１５０、約２００、約２５０、約３００、及び約５００ミリグラムのカナグリフロジン及び約５０、約１２５、約２５０、約５００、又は約１０００ミリグラムのプロベネシドを含有する錠剤の形態で提供される。錠剤は、１日あたり１〜４回、好ましくは１日あたり１回又は２回のレジメンで投与され得る。

以下の実施例は、本発明の理解を助けるために記載するものであり、本明細書に付属する「特許請求の範囲」に記載される発明をいかなる意味においても限定することを目的としたものではなく、またそのように解釈されるべきではない。

実施例１尿及び血清中の尿酸塩レベルにおけるカナグリフロジン及びプロベネシドの影響−臨床試験結果
健康な対象における、複数回投与の影響を評価するための、単独施設の非盲検固定シークエンス研究を、以下のｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ ｒｅｇｉｓｔｒｙ ｗｅｂｓｉｔｅで記載される（研究：ＮＣＴ０１４２８２８４）ように行った。−研究は、以下の３期にわたって行った：（１）約１９日間のスクリーニング期（−２１日目〜−３日目）、（２）２０日間の非盲検治療期（−２日目〜１８日目）、及び（３）フォローアップ期（１８日目の終了後７日目〜１０日目）。総研究期間は、約４９日間であった。

研究患者
ＢＭＩが１８〜３０ｋｇ／ｍ^２であり、体重が５０ｋｇ以上の１８歳〜５５歳の約１４人の健常な男性及び女性を、本研究の登録において資格があるものとした。以下の医学的状態のうちのいずれかの履歴（又は現状）がある被験者は除外した：（ａ）急性又は慢性腎不全（９０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２未満のｅＧＦＲ）；（ｂ）腎臓結石又は膀胱結石（腎結石症）；（ｃ）高尿酸尿症（＞８００ｍｇ／日）、又は痛風；及び／又は（ｄ）高尿酸血症（＞６．８ｍｇ／ｄＬ、４０４μｍｏｌ／Ｌ）。本研究から除外された被験者における理由は以下を含む：（ａ）フォローアップ非実施；（ｂ）同意の取り下げ；（ｃ）薬理ゲノミクス調査への同意の取り下げ（パート１）；（ｄ）本研究への要望並びに禁止事項及び制限事項に対して被験者が従わなかった；及び／又は（ｅ）評価者が安全上の理由（例えば、副作用）から、被験者が研究治療を停止することが最も重要であると判断した際に、被験者が研究治療を継続できなかった（最終評価を得られなかった）。

総計１４人が登録し、そのうちの３名の被験者を研究から事前に除外した。１１人の被験者は、計画通りに研究を完了した。被験者の多くは男性であり（男性１３名、女性１名）、平均年齢は２７歳、平均体重は７９．６ｋｇ、及び平均ＢＭＩは２５．４ｋｇ／ｍ^２であった。

試験薬剤：
一方の面に「ＣＦＺ」、もう一方の面に「３００」とデボス加工された、３００ｍｇのカプセル形状のフィルムコーティングされた白色経口錠剤（ロット番号：１ＤＧ４５１０−Ｘ；有効期限１１月０１３）としてカナグリフロジンを供給した。

米国薬局方（ＵＳＰ）によるシングルロットの５００ｍｇ錠剤としてプロベネシド（ロット番号：３９４１４８Ａ；有効期限２０１３年１月）を供給した。

用法及び投与
全試験薬剤は、午前７：３０〜９：３０に、２４０ｍＬの無炭酸水で摂取した。試験薬剤を、噛んだり、割ったり、溶解したり、又は砕いたりせずに、丸ごと飲み込ませた。１４日目〜１７日目において、朝に試験薬剤を投与した後、最初の４時間、被験者は直立（起立又は着席）したまま、横にならない。各被験者において、カナグリフロジン及びプロベネシドの両方を投与する日において、両投与はほぼ同時に投与された。

１日目〜１７日目において、カナグリフロジンを３００ｍｇの錠剤として単回投与した。１５日目〜１７日目において、プロベネシドを５００ｍｇの錠剤として１日２回投与した。１４日目及び１７日目において、被験者は、断食状態で試験薬剤を摂取し、試験薬剤投与の約４時間後に標準化された昼食を摂った。他の全試験日において、被験者は、標準化された食事を採る１時間前にカナグリフロジン及び／又はプロベネシドを摂取した。尿酸レベルへの影響を最小限にするために、試験食を施設の栄養士が標準化した。被験者は、試験のスクリーニング〜完了まで、高プリン富化食品を消費しないことが提案された。

臨床検査
全実験室試験は、認可された臨床研究室（Physicians Reference Labatoru（ＰＲＬ），７８００ Ｗｅｓｔ １１０ｔｈ Ｓｔｒｅｅｔ，Ｏｖｅｒｌａｎｄ Ｐａｒｋ，ＫＳ ６６２１０−２３０４）によって実行された。臨床検査とは、以下：
（ａ）血清化学：グルコース、クレアチニン、血中尿素窒素（ＢＵＮ）、総タンパク質、総ビリルビン、リン酸塩、アルブミン、カルシウム、断食時血中尿素窒素、ナトリウム、カリウム、塩化物、マグネシウム、乳酸脱水素酵素、アルカリホスファターゼ、アラニントランスアミナーゼ、アスパラギン酸トランスアミナーゼ、ガンマグルタミルトランスフェラーゼ、重炭酸塩、クレアチンホスホキナーゼ、総コレステロール（スクリーニングのみ）、及びトリグリセリド（スクリーニングのみ）；及び
（ｂ）尿中尿酸排泄：試験プロトコルの時間及び事象スケジュールで指定され時間に、２４時間全ての尿を収集した。試料を完全に混合し、輸送まで２℃〜８℃で保管した。

実験室試験の種類によって、研究室データをまとめた。通常の基準範囲及び異常な結果を、実験室データのまとめに使用した。１８日目及び試験最終日におけるベースラインでの各実験室分析において、記述統計を算出した。

結果
血清尿酸塩レベル：
以下の表１は、血清尿酸塩レベルの平均値及び試験工程にわたって算出された平均減少量を記載している。ベースラインにおいて、試験を受けた全患者は、臨床的に通常の範囲内の血清尿酸塩レベル（±標準偏差）であることを示した。図１は、試験日の関数として、平均血清尿酸塩レベル（±標準偏差）を示している。

カナグリフロジン単体の投与後、平均血清尿酸塩レベル（μｍｏｌ／Ｌ）は、ベースラインから（２日目、３日目、及び１４日目において、それぞれ約１９％、約２４％及び約２３％）減少した。プロベネシドの同時投与後、ベースラインからの更なる減少（１５日目、１６日目、１７日目、及び１８日目においてそれぞれ約１８％、約５３％、約５９％、及び６１％）が観察された。試験終了時の診察（試験薬剤の最終投与の約７〜１０日後）において、平均血清尿酸塩レベルは、ベースラインと比較して約１８％低かった。

尿中尿酸排泄：
以下の表２は、尿中尿酸排泄及び試験工程にわたって算出された平均変化量を記載している。図２は、試験日の関数として、平均尿酸排泄値（±標準偏差）を示している。

平均尿中尿酸塩排泄（ｍｍｏｌ／日）は、カナグリフロジン単体での治療中、１日目、２日目、及び１３日目においてベースラインと比較して上昇（それぞれ約１９％、６％、及び１％）した。１５日目にカナグリフロジンとプロベネシドとを共に投薬を開始する際、平均尿中尿酸排泄は上昇（ベースラインより約６３％）し、次にプロベネシドの同時投与の継続中、１６日目及び１７日目におけるベースラインレベルまで（ベースラインから３４％及び１４％まで）減少した。

これらの試験結果は、カナグリフロジン治療の開始１４日の間、ベースラインと比較して、血清尿酸塩レベルが平均で約１９％〜２４％減少したことを示している。プロベネシドがカナグリフロジンと同時投与された際、血清尿酸塩の更なる減少が観察され、尿中の２４時間にわたる尿酸塩排泄はそれらに対応して漸増した。これらのデータは、カナグリフロジンとプロベネシドの同時投与は、尿酸排泄メカニズムを通してカナグリフロジン単体で観察される血清尿酸塩の低下を増加させることを示している。

上記の明細書は説明を目的として与えられる実施例と共に本発明の原理を教示するものであるが、本発明の実施には、以下の特許請求の範囲及びその均等物の範囲に含まれるすべての通常の変形例、適合例及び／又は改変例が包含される点は理解されるであろう。

Claims (15)

1. カナグリフロジン及びプロベネシドを含む治療有効量の組合せ治療剤を、治療を必要とする対象に投与することを含む、高尿酸血症又は関連障害を治療する方法。
2. 前記高尿酸血症又は関連障害の治療は、痛風の症状を予防する、請求項１に記載の方法。
3. 前記高尿酸血症又は関連障害は、痛風、痛風腎症、慢性腎疾患、高尿酸血症に起因する高血圧、及び腎臓結石からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
4. 前記カナグリフロジンは結晶性半水和物として存在する、請求項１に記載の方法。
5. 前記カナグリフロジンは、約５０〜約５００ｍｇの範囲の量で投与される、請求項１に記載の方法。
6. 前記カナグリフロジンは、約１００〜約３００ｍｇの範囲の量で投与される、請求項５に記載の方法。
7. 前記プロベネシドは、約２５０〜約１０００ｍｇの範囲の量で投与される、請求項１に記載の方法。
8. 前記カナグリフロジンは、約１００ｍｇ〜約３００ｍｇ／日の範囲の量で投与され、前記プロベネシドは、約２５０ｍｇ〜約１０００ｍｇ／日の範囲の量で投与される、請求項１に記載の方法。
9. カナグリフロジン及びプロベネシドを含む治療有効量の組合せ治療剤を、治療を必要とする対象に投与することを含む、痛風を治療する方法。
10. 治療有効量のカナグリフロジン及びプロベネシドの組合せ治療剤と；薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
11. 前記カナグリフロジンは結晶性半水和物として存在する、請求項１０に記載の医薬組成物。
12. 前記カナグリフロジンは、約５０〜約５００ｍｇの範囲の量である、請求項１０に記載の医薬組成物。
13. 前記カナグリフロジンは、約１００〜約３００ｍｇの範囲の量である、請求項１２に記載の医薬組成物。
14. 前記プロベネシドは、約２５０〜約１０００ｍｇの範囲の量である、請求項１０に記載の医薬組成物。
15. 前記カナグリフロジンは、約１００ｍｇ〜約３００ｍｇ／日の範囲の量であり；前記プロベネシドは、約２５０ｍｇ〜約１０００ｍｇ／日の範囲の量で投与される、請求項１０に記載の医薬組成物。

Images