JPWO2019092770A1

JPWO2019092770A1 - 網膜疾患治療剤

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Publication number: JPWO2019092770A1
Application number: JP2019505546A
Authority: JP
Inventors: 登與志井口; 真由実大和
Original assignee: CARNA HEALTH SUPPORT LLC.
Current assignee: CARNA HEALTH SUPPORT LLC.
Priority date: 2017-11-07
Filing date: 2017-11-07
Publication date: 2019-11-14
Also published as: US11382925B2; US20210154218A1; WO2019092770A1

Abstract

【課題】加齢黄斑変性症等の網膜疾患を治療及び／又は改善する治療剤を提供すること。【解決手段】ナトリウム／グルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ２）阻害物質を有効成分とする加齢黄斑変性症等の網膜疾患の治療剤である。【選択図】図４

Description

本発明は、網膜疾患を治療する治療剤に関する。

網膜疾患の１つである加齢黄斑変性症は、欧米では成人の失明原因の第１位、日本では第４位の病気である。今後、高齢化進展にともない、世界中で加齢黄斑変性症の患者数が増加していくと考えられている。本疾患による視力低下は、多くの患者のＱＯＬを著しく低下させる原因となっているが、未だ有効な治療法はないのが現状である。

また、加齢黄斑変性症の進展増悪の抑制や改善をする経口治療薬は、現在存在しておらず、その開発が強く望まれている。

一方、ＳＧＬＴ２阻害薬は、腎近位尿細管に特異的に存在し、グルコースの再吸収を行っているナトリウム／グルコース共輸送体２（ｓｏｄｉｕｍ／ｇｌｕｃｏｓｅｃｏ−ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ２：ＳＧＬＴ２）を阻害して、尿からのグルコース排泄を促進することにより血糖降下作用を示す糖尿病治療薬であり、既に６種のＳＧＬＴ２阻害薬の臨床応用が行われている（例えば、非特許文献１，２参照）。しかしながら、このＳＧＬＴ２阻害薬が、加齢黄斑変性症などの高血糖に起因しない網膜疾患に対して直接的改善効果を有することは知られていない。

Bailey CJ. Renal glucose reabsorption inhibitors to treat diabetes. Trends Pharmacil Sci 2011; 32:63-71 Zaccadi F, Webb DR, Htike ZZ, Youssef D, Khunti K, Davies MJ. Efficacy and safety of sodium-glucose co-transporter-2 inhibitors in type 2 diabetes mellitus: systematic review and network meta-analysis. Diab Obes Metab 2016; 18:783-94

本発明の課題は、加齢黄斑変性症等の網膜疾患を治療及び／又は改善する治療剤を提供することにある。

本発明者らは、血糖降下作用を示す糖尿病治療薬としてのＳＧＬＴ２阻害薬の作用効果について研究する中で、まず、ＳＧＬＴ２阻害薬の実際の投与量に対して、ＳＧＬＴ２阻害薬が作用する近位尿細管にはごく少量しか届いていないことに着目し、既存のＳＧＬＴ２阻害薬が、血糖降下作用を示す投与量及び血糖降下作用を示さないような低用量投与において、グルコースに起因する網膜症（高血糖に起因する網膜症）に対する改善効果を発揮することを見いだした（ＰＣＴ／ＪＰ２０１６／８６６５８）。

本発明者らは、さらに研究を進めた結果、ＳＧＬＴ２阻害薬が、高血糖を示さない加齢黄斑変性症モデルマウスにおいても保護効果を示すことを見出した。すなわち、高血糖による網膜構成細胞内へのグルコースの過剰流入に起因しない全く別の疾患（高血糖に起因しない網膜疾患）である加齢黄斑変性症に対しても、ナトリウム及び／又はグルコースの取り込み抑制といった機序で、改善効果を発揮することを見いだし、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は、以下のとおりのものである。
［１］ナトリウム／グルコース共輸送体２阻害物質（ＳＧＬＴ２阻害物質）を有効成分とすることを特徴とする高血糖に起因しない網膜疾患の治療剤。
［２］血糖降下が認められない低用量で投与されるよう用いられることを特徴とする上記［１］記載の治療剤。
［３］ＳＧＬＴ２阻害物質が、カナグリフロジン、イプラグリフロジン、ダパグリフロジン、ルセオグリフロジン、エンパグリフロジン及びトホグリフロジンから選ばれる少なくとも１種であることを特徴とする上記［１］又は［２］記載の治療剤。
［４］高血糖に起因しない網膜疾患が、加齢黄斑変性症であることを特徴とする上記［１］〜［３］のいずれか記載の治療剤。

本発明の治療剤によれば、血糖降下が認められる投与量、及びそれより少ない血糖降下作用が認められない低用量のＳＧＬＴ２阻害薬の投与で、加齢黄斑変性症等の高血糖に起因しない網膜疾患を治療することができる。本発明の治療剤は、低用量の投与で効果が表れることから、既存のＳＧＬＴ２阻害薬の尿糖排泄促進作用に起因する主な副作用である低血糖、多尿・頻尿、脱水、尿路感染症・性器感染症、ケトン体の増加といった問題がなく、また安全性も極めて高い。本発明の治療剤は、加齢黄斑変性症等の治療薬としての新たな適応拡大を可能とするものである。

加齢黄斑変性症モデルマウスの体重に対するイプラグリフロジン投与の効果を示す図である。「ｃｏｎｔｒｏｌ」は、対照マウス（ｎ＝９）を表し、「ＡＭＤ」は、光照射後（８０００ｌｕｘ、１０時間）、一週間飼育した加齢黄斑変性症モデルマウスを表す。「０」は、イプラグリフロジン非投与のＡＭＤマウス（ｎ＝９）を表し、「０．０３」は、イプラグリフロジン０．０３ｍｇ／ｋｇ／日投与のＡＭＤマウス（ｎ＝９）を表し、「０．１」は、イプラグリフロジン０．１ｍｇ／ｋｇ／日投与のＡＭＤマウス（ｎ＝９）を表す。加齢黄斑変性症モデルマウスの血糖に対するイプラグリフロジン投与の効果を示す図である。「ｃｏｎｔｒｏｌ」は、対照マウス（ｎ＝９）を表し、「ＡＭＤ」は、光照射後（８０００ｌｕｘ、１０時間）、一週間飼育した加齢黄斑変性症モデルマウスを表す。「０」は、イプラグリフロジン非投与のＡＭＤマウス（ｎ＝９）を表し、「０．０３」は、イプラグリフロジン０．０３ｍｇ／ｋｇ／日投与のＡＭＤマウス（ｎ＝９）を表し、「０．１」は、イプラグリフロジン０．１ｍｇ／ｋｇ／日投与のＡＭＤマウス（ｎ＝９）を表す。加齢黄斑変性症モデルマウスの網膜のヘマトキシリン・エオジン染色を示す図である。「ｃｏｎｔｒｏｌ」は、対照マウスを表し、「ＡＭＤ」は、光照射後（８０００ｌｕｘ、１０時間）、一週間飼育した加齢黄斑変性症モデルマウスを表す。「Ｉｐｒａ．（０．０３）」は、イプラグリフロジン０．０３ｍｇ／ｋｇ／日投与のＡＭＤマウスを表し、「Ｉｐｒａ．（０．１）」は、イプラグリフロジン０．１ｍｇ／ｋｇ／日投与のＡＭＤマウスを表す。加齢黄斑変性症モデルマウスの網膜の外顆粒層（視細胞を含む）の厚さを数値化した図である。「ｃｏｎｔｒｏｌ」は、対照マウス（ｎ＝３）を表し、「ＡＭＤ」は、光照射後（８０００ｌｕｘ、１０時間）、一週間飼育した加齢黄斑変性症モデルマウス（ｎ＝３）を表す。「０」は、イプラグリフロジン非投与のＡＭＤマウス（ｎ＝３）を表し、「０．０３」は、イプラグリフロジン０．０３ｍｇ／ｋｇ／日投与のＡＭＤマウス（ｎ＝３）を表し、「０．１」は、イプラグリフロジン０．１ｍｇ／ｋｇ／日投与のＡＭＤマウス（ｎ＝３）を表す。「＊＊＊」は、Ｐ＜０．００５ｖｓ対照マウスを表し、「＃」及び「＃＃」は、それぞれ、Ｐ＜０．０５ｖｓイプラグリフロジン非投与ＡＭＤマウス、及びＰ＜０．０１ｖｓイプラグリフロジン非投与ＡＭＤマウスを表す。

本発明の治療剤は、高血糖に起因しない網膜疾患の治療剤であって、ＳＧＬＴ２阻害物質を有効成分とする。

本発明は、ＳＧＬＴ２阻害物質が、血糖降下が認められる投与量、及びそれより少ない血糖降下作用が認められない低用量において、尿細管ＳＧＬＴ２抑制とは全く異なった機序で、網膜保護効果をもつことを見出したものである。すなわち、本発明では、ＳＧＬＴ２阻害物質が、ナトリウム及び／又はグルコースの網膜構成細胞内への取り込みを抑制することで網膜機能保護（視覚機能保護作用）を示すことを見いだしたものである。

本発明の治療剤によれば、高血糖に起因しない網膜障害においても、網膜構成細胞内へのナトリウム及び／又はグルコースの取り込みを抑制し、網膜機能を改善すると考えられる。実際、ＳＧＬＴ２阻害物質は、加齢黄斑変性症モデルマウスの網膜への障害に対する改善効果を示した。

本発明の治療剤の対象となる網膜疾患としては、高血糖に起因しない網膜疾患であれば特に制限されるものではなく、例えば、何らかの理由で網膜に障害が起こり、視野が狭くなったり視力が低下したりする疾患を挙げることができる。具体的には、加齢により網膜の中心部である黄斑に障害が生じる加齢黄斑変性症、網膜色素変性症等を挙げることができる。

本発明の治療剤におけるＳＧＬＴ２阻害物質としては、ＳＧＬＴ２に結合しＳＧＬＴ２を介したナトリウム及び／又はグルコース取り込みに対して拮抗的な阻害作用を示すものであれば特に制限されるものではない。

ＳＧＬＴ２阻害物質としては、カナグリフロジン、イプラグリフロジン、ダパグリフロジン、ルセオグリフロジン、エンパグリフロジン、トホグリフロジン等を例示することができ、具体的には、既存のＳＧＬＴ２阻害薬の有効成分である、カナグリフロジン水和物（Ｃ_２４Ｈ_２５ＦＯ_５Ｓ・１／２Ｈ_２Ｏ）、イプラグリフロジンＬ−プロリン（Ｃ_２１Ｈ_２１ＦＯ_５Ｓ・Ｃ_５Ｈ_９ＮＯ_２）、ダパグリフロジンプロピレングリコール水和物（Ｃ_２１Ｈ_２５ＣｌＯ_６・Ｃ_３Ｈ_８Ｏ_２・Ｈ_２Ｏ）、ルセオグリフロジン水和物（Ｃ_２３Ｈ_３０Ｏ_６Ｓ・ｘＨ_２Ｏ）、エンパグリフロジン（Ｃ_２３Ｈ_２７ＣｌＯ_７）、トホグリフロジン水和物（Ｃ_２２Ｈ_２６Ｏ_６・Ｈ_２Ｏ）等を例示することができる。

なお、上記のように、本発明においては、例えば「カナグリフロジン」という用語は、下記のカナグリフロジン構造を備えたものを意味し、医薬上許容される水和物、アルコール付加物、アミノ酸付加物等を含むものである。その他の「イプラグリフロジン」等のＳＧＬＴ２阻害物質も同様である。

本発明の治療剤の投与量としては、血糖降下が認められる投与量であってもよいし、それより少ない血糖降下作用が認められない低用量であってもよい。すなわち、本発明の治療剤は、ＳＧＬＴ２抑制の尿中有効濃度に達しない低用量の投与でも、血中または網膜組織において視細胞などの網膜構成細胞のＳＧＬＴ２を阻害する有効濃度に達して網膜機能保護的に作用するものである。

本発明において血糖降下作用が認められない低用量としては、血糖が有意に降下しない量であり、例えば、ＳＧＬＴ２阻害物質が認可されている血糖降下薬の有効成分の場合には、認可された最小投与量よりも少ない用量を意味する。その下限は、効果が奏される範囲で適宜決定すればよいが、例えば、カナグリフロジン水和物は、認可された最小投与量の１／１００程度である。イプラグリフロジンＬ−プロリンは、最小投与量における最高血中濃度（Ｃｍａｘ）がカナグリフロジンと類似し、阻害活性を示すＩＣ５０値も類似することから、同様に、認可された最小投与量の１／１００程度である。ダパグリフロジンプロピレングリコール水和物、ルセオグリフロジン水和物、エンパグリフロジン、トホグリフロジン水和物の場合は、最小投与量における最高血中濃度（Ｃｍａｘ）がカナグリフロジンの約１／１０程度であり、ＩＣ５０値は類似することから、１／１０程度である。

具体的には、血糖降下薬として認可されているカナグリフロジン水和物では、成人１日当たり（カナグリフロジンとして）１００ｍｇ未満であり、９０ｍｇ以下であってもよく、７０ｍｇ以下であってもよく、５０ｍｇ以下であってもよく、３０ｍｇ以下であってもよく、１０ｍｇ以下であってもよく、５ｍｇ以下であってもよく、その下限は、１ｍｇ程度である。

イプラグリフロジンＬ−プロリンでは、成人１日当たり（イプラグリフロジンとして）５０ｍｇ未満であり、４０ｍｇ以下であってもよく、３０ｍｇ以下であってもよく、２０ｍｇ以下であってもよく、１０ｍｇ以下であってもよく、５ｍｇ以下であってもよく、１ｍｇ以下であってもよく、その下限は、０．５ｍｇ程度である。

ダパグリフロジンプロピレングリコール水和物では、成人１日当たり（ダパグリフロジンとして）５ｍｇ未満であり、４ｍｇ以下であってもよく、３ｍｇ以下であってもよく、２ｍｇ以下であってもよく、１ｍｇ以下であってもよく、その下限は、０．５ｍｇ程度である。

ルセオグリフロジン水和物では、成人１日当たり（ルセオグリフロジンとして）２．５ｍｇ未満であり、２ｍｇ以下であってもよく、１．５ｍｇ以下であってもよく、１ｍｇ以下であってもよく、０．５ｍｇ以下であってもよく、その下限は、０．２５ｍｇ程度である。

エンパグリフロジンでは、成人１日当たり１０ｍｇ未満であり、９ｍｇ以下であってもよく、６ｍｇ以下であってもよく、４ｍｇ以下であってもよく、２ｍｇ以下であってもよく、その下限は、０．１ｍｇ程度である。

トホグリフロジン水和物では、成人１日当たり（トホグリフロジンとして）２０ｍｇ未満であり、１８ｍｇ以下であってもよく、１５ｍｇ以下であってもよく、１０ｍｇ以下であってもよく、５ｍｇ以下であってもよく、その下限は、２ｍｇ程度である。

本発明の治療剤の投与形態としては、経口用、注射用等が挙げられるが、既存のＳＧＬＴ２阻害薬（血糖降下薬）同様、経口用であることが好ましい。また、本発明の治療剤の形態としては、錠状、顆粒状、粉末状、カプセル状、液状等、各種形態を挙げることができる。

また、本発明の治療剤を用いた高血糖に起因しない網膜疾患の治療方法としては、ＳＧＬＴ２阻害物質を有効成分とする本発明の治療剤を、血糖降下が認められる用量又は血糖降下が認められない用量で患者に投与する方法であれば特に制限されるものではなく、上記のように、その投与方法としては、経口投与、注射投与等を例示することができる。本発明の治療剤の詳細及びその投与量、並びに治療対象の網膜疾患の具体例等については上記のとおりである。

［予備試験］
ＢＡＬＢ／ｃマウスに、光照射（８０００ｌｕｘ、１０時間）を行い、その後１週間飼育した。既存のＳＧＬＴ２阻害薬イプラグリフロジンを０．０３ｍｇ／ｋｇ／日、及び０．１ｍｇ／ｋｇ／日の量で、光照射日を含み４日間経口投与し、体重及び血糖に対する効果を確認した。なお、本モデルは、加齢黄斑変性症モデルとして汎用されている。

図１及び図２に、既存のＳＧＬＴ２阻害薬イプラグリフロジン０．０３ｍｇ／ｋｇ／日、及び０．１ｍｇ／ｋｇ／日の投与の場合の体重および血糖値の結果を示す。
図１及び図２に示すように、いずれの投与量においても、イプラグリフロジン非投与の場合と比較して体重、血糖に変化は認められなかった。なお、尿糖についても、体重、血糖と同様に、イプラグリフロジン非投与の場合と比較して変化は認められなかった。

［実施例１］
ヘマトキシリン・エオジン染色にて、イプラグリフロジンの血糖降下を認めない低用量（０．０３ｍｇ／ｋｇ／日、及び０．１ｍｇ／ｋｇ／日）における網膜に対する保護効果を確認した。その結果を図３及び図４に示す。図４は、網膜の外顆粒層（視細胞を含む）の厚さを計測し、数値化したものである。

図２に示すように、イプラグリフロジン０．０３ｍｇ／ｋｇ／日、及び０．１ｍｇ／ｋｇ／日は、血糖降下を示さない投与量であるが、図３及び図４に示すように、このイプラグリフロジン０．０３ｍｇ／ｋｇ／日、及び０．１ｍｇ／ｋｇ／日の投与で、ＡＭＤマウスの網膜で見られた膜の菲薄化の有意な改善が認められた。ヒトの加齢黄斑変性、特に萎縮型においては、網膜色素上皮が徐々に萎縮していき、網膜が障害され視力が徐々に低下していくことから、イプラグリフロジンによる網膜の保護効果により、最終的には視覚機能の改善が期待される。

以上のように、本発明の治療剤は、血糖降下を認めない用量において、加齢黄斑変性症を改善する効果をもつことが明らかとなった。

本発明の治療剤は、加齢黄斑変性症等の治療薬としての新たな適応拡大を可能とするものであり、産業上の有用性は高い。

本発明において血糖降下作用が認められない低用量としては、血糖が有意に降下しない量であり、ＳＧＬＴ２阻害物質が認可されている血糖降下薬の有効成分の場合には、認可された最小投与量よりも少ない用量を意味する。その下限は、効果が奏される範囲で適宜決定すればよいが、例えば、カナグリフロジン水和物は、認可された最小投与量の１／１００程度である。イプラグリフロジンＬ−プロリンは、最小投与量における最高血中濃度（Ｃｍａｘ）がカナグリフロジンと類似し、阻害活性を示すＩＣ５０値も類似することから、同様に、認可された最小投与量の１／１００程度である。ダパグリフロジンプロピレングリコール水和物、ルセオグリフロジン水和物、エンパグリフロジン、トホグリフロジン水和物の場合は、最小投与量における最高血中濃度（Ｃｍａｘ）がカナグリフロジンの約１／１０程度であり、ＩＣ５０値は類似することから、１／１０程度である。

Claims

ナトリウム／グルコース共輸送体２阻害物質（ＳＧＬＴ２阻害物質）を有効成分とすることを特徴とする高血糖に起因しない網膜疾患の治療剤。
血糖降下が認められない低用量で投与されるよう用いられることを特徴とする請求項１記載の治療剤。
ＳＧＬＴ２阻害物質が、カナグリフロジン、イプラグリフロジン、ダパグリフロジン、ルセオグリフロジン、エンパグリフロジン及びトホグリフロジンから選ばれる少なくとも１種であることを特徴とする請求項１又は２記載の治療剤。
高血糖に起因しない網膜疾患が、加齢黄斑変性症であることを特徴とする請求項１〜３のいずれか記載の治療剤。