CN104706639B - 一种治疗雄性勃起功能障碍的药物组合物及其用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种含有阿伐那非的治疗雄性勃起功能障碍的药物组合物及其用途，属于医药领域。为了解决现有治疗雄性勃起功能障碍的药物存在不良反应及作用时间短或者起效慢的缺陷，本发明提供一种活性成分中含有阿伐那非的药物组合物，其用于治疗雄性勃起功能障碍时可以显著缩短勃起潜伏期并能够明显延长射精潜伏期，并且对于神经性ED具有很好的治疗效果。

Description

一种治疗雄性勃起功能障碍的药物组合物及其用途

技术领域

本发明涉及一种治疗雄性勃起功能障碍的药物组合物及其用途，特别涉及一种含有阿伐那非的治疗雄性勃起功能障碍的药物组合物及其用途，属于医药领域。

背景技术

勃起功能障碍(erectile dysfunction，ED)，是指男子在性刺激下，持续地(3个月以上)不能达到或维持足够硬度的阴茎勃起以完成满意性交。据统计40～70岁的男性中有52％存在着不同程度的ED，估计到2025年，全球将有3.22亿男性存在ED的问题。但勃起功能障碍常常牵涉到全身多系统，且病因复杂，有血管性、神经性、内分泌性、心理性、老年性等多种因素，因此临床疗效并不理想。

目前市场上用于治疗雄性勃起功能障碍的药物主要有三类：第一类为中国传统中药，中药治疗副作用小，但治疗周期长，这主要是由于现有中药的提取方法使药物大部分的有效成分在高温下失去活性，或者提取药物的过程中因没有打破细胞壁的屏障使有效成分的很大一部分还存留在药材内部；第二类为西药——磷酸二酯酶抑制剂，包括伐地那非、他达拉非与西地那非，这类药虽然效果较好，但服用后的不良反应很多，且作用时间短。比如西地那非常见的不良反应有头痛、面部潮红、心绞痛、消化不良和肌肉疼痛，其次为鼻塞、腹泻、头晕和皮疹，其发生率100mg剂量常高于50mg剂量。更严重的，这类药常会使人血压升高，并且服用后对肝脏和肾脏造成损害；第三类为以动物器官所制成的药物，这类药物通过促进血液循环，补充雄性激素来达到治疗目的，服用后也会使血压升高。因此，研究和生产一种安全、有效、廉价、毒副作用低的药物是患者的渴望，具有深远的社会意义。

阿伐那非是一种比西地那非更强效、选择性更高的PDE5抑制剂。临床前研究表明，阿伐那非和有机硝酸类药物联合用药时对血压的降低的副作用要显著低于相应的西地那非。该化合物对其他磷酸二酯酶亲和性很弱，这些结果表明该化合物的心血管副作用应该比西地那非弱。另外，阿伐那非对PDE6的抑制作用很弱，因此其很可能没有其他已上市药物具有的视力障碍副作用。Ⅱ期和Ⅲ期临床试验显示患者服用阿伐那非或西地那非，60％的硬度持续时间都显著好于安慰剂。该化合物的治疗剂量在50mg或100mg的达峰时间显著长于西地那非，而西地那非的峰反应时间在60-120分钟后出现。因此，其起效要比西地那非快，而且耐受性比较好，没有病人因不良反应退出试验。最常见的不良反应仅是面色潮红，副作用和安全性令人满意。因此阿伐那非可以成为一个选择性更高，起效快，副作用少的新一代ED治疗药物。

本发明旨在提供一种起效快,作用时间长，副反应更少的ED治疗药物，其包括阿伐那非和银杏内酯两种药物活性成分。经检索，现有技术中没有以阿伐那非和银杏内酯为药物活性成分的药物的报道。

发明内容

本发明为了解决现有治疗雄性勃起功能障碍的药物存在不良反应，及作用时间短或者起效慢的缺陷，而提供一种起效快,作用时间长，副反应更少的ED治疗药物。

为了实现本发明的目的，发明人提供了一种含有有效量的如下活性成分的治疗雄性勃起功能障碍的药物组合物：

1)阿伐那非；

2)银杏内酯。

上面所述的药物组合物中阿伐那非与银杏内酯的重量比为1：0.01-1000；优选地，阿伐那非与银杏内酯的重量比为1：0.1-10。

本发明的药物组合物可以制备成口服制剂用于雄性勃起功能障碍的治疗，药物制剂可以为其片剂、胶囊剂、颗粒剂。所述片剂含有一种或多种如下辅料：淀粉、糊精、低取代羟丙基纤维素、硬脂酸镁，微晶纤维素，羟丙基纤维素，淀粉浆乳糖、甘露醇、微粉硅胶、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮。所述胶囊剂或颗粒剂含有一种或多种如下辅料：可压性淀粉、乳糖、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素、微粉硅胶。所述缓释剂或控释剂含有一种或多种如下辅料：可压性淀粉、乳糖、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素、微粉硅胶、卡波姆，海藻酸钠、海藻酸钙，甲壳素。按照本发明所提供的药物组合物制备成的口服制剂中，所述制剂中每一制剂单位含有阿伐那非的有效量为0.1mg-200mg，含有银杏内酯的有效量为2mg-100mg。

本发明还请求保护上述药物组合物在制备治疗雄性勃起功能障碍药物中的用途。本发明实施例9表明，当银杏内酯与阿伐那非连用时，明显缩短了大鼠勃起潜伏期，延长了大鼠的射精潜伏期，从而明显改善大鼠的性能力。复方各组在缩短大鼠勃起潜伏期和延长射精潜伏期无论与银杏内酯单药组比较还是与阿伐那非单药组比较均具有显著性或极显著性的差异可见，银杏内酯与阿伐那非在提高大鼠勃起功能方面表现出很强的协同作用。本发明实施例10表明，阿伐那非单独用药时对神经性ED大鼠治疗作用不明显，很多大鼠在测试过程中射精潜伏期也短，甚至有些大鼠根本不会出现性反应。银杏内酯单独使用时治疗效果也不是很理想。而银杏内酯与阿伐那非组成的复方则表现令人惊喜的治疗作用。用药一周后，射精潜伏期和勃起潜伏期均接近正常组。临床试验表明用药时间越长，治疗作用越明显。本实验大量的证据说明，银杏内酯和阿伐那非作用机理不同，两药联合使用后对神经性ED治疗过程中体现出显著的协同作用。

本发明治疗雄性勃起功能障碍的药物组合物及其用途的优势体现在下列几个方面：

首先，药物的不良反应减少：银杏内酯是从天然药物中提取得到的中药单体，其临床不良反应低，其与阿伐那非联合应用后，可以显著降低PDE5抑制剂类的不良反应，从而使得药物的临床应用范围大大拓宽。

其次，起效快，作用时间长：本发明药物组合物用于正常大鼠时，可以明显缩短了大鼠勃起潜伏期，延长了大鼠的射精潜伏期。用于神经性ED时，射精潜伏期和勃起潜伏期均接近正常组。临床试验表明用药时间越长，治疗作用越明显。这表明其在临床上治疗效果十分优异。

第三，由于在组成固定复方时，各单药的剂量均有减少，因而药物副作用的发生率降低；关于治疗费用，由于所用药物剂量比单独使用时降低，且生产和包装成本降低，因此，治疗费用不仅不会增加，反而会有下降，使得治疗的效益/费用比有明显提高。因此患者的治疗依从性大大增加，生活质量也就明显改善。

具体实施例

现通过如下实施例进一步说明本发明的组合物及其制备方法以及治疗效果，但本发明的保护范围并不限于实施例。

实施例1阿伐那非银杏内酯片剂

制备工艺：称取处方量的阿伐那非，银杏内酯，淀粉，海藻酸钠和低取代羟丙基纤维素混合均匀。另取适宜量的60％乙醇，加入于混合粉末中，混合均匀后制软材，通过16目筛制粒，60℃以下干燥。干燥后完成后用18目筛进行整粒，筛出干粒中的细粉，与过筛的硬脂酸镁混匀，然后再与干颗粒混和均匀，压片，即得。

实施例2阿伐那非银杏内酯片剂

制备工艺：称取处方量的阿伐那非，银杏内酯，淀粉，糊精和低取代羟丙基纤维素混合均匀。另取适宜量的60％乙醇，加入于混合粉末中，混合均匀后制软材，通过16目筛制粒，60℃以下干燥。干燥后完成后用18目筛进行整粒，筛出干粒中的细粉，与过筛的硬脂酸镁混匀，然后再与干颗粒混和均匀，压片，即得。

实施例3阿伐那非银杏内酯胶囊剂

制备工艺：将处方中的主药和辅料过100目筛，分别称取阿伐那非、银杏内酯与微晶纤维素、乳糖、微粉硅胶混合均匀后，装填胶囊，即得。

实施例4阿伐那非银杏内酯片剂

制备工艺：称取处方量的阿伐那非，银杏内酯，卡波姆，羟丙基纤维素混合均匀。另取适宜量的8％淀粉浆溶液，加入混合粉末中，混合均匀后制软材，通过16目筛制粒，60℃以下干燥。干燥后完成后用18目筛进行整粒，筛出干粒中的细粉，与过筛的硬脂酸镁混匀，然后再与干颗粒混和均匀，压片，即得。

实施例5阿伐那非银杏内酯片剂

制备工艺：称取处方量的阿伐那非，银杏内酯，微晶纤维素，羟丙基纤维素混合均匀。另取适宜量的8％淀粉浆溶液，加入混合粉末中，混合均匀后制软材，通过16目筛制粒，60℃以下干燥。干燥后完成后用18目筛进行整粒，筛出干粒中的细粉，与过筛的硬脂酸镁混匀，然后再与干颗粒混和均匀，压片，即得。

实施例6阿伐那非银杏内酯胶囊剂

制备工艺：将处方中的主药和辅料过100目筛，分别称取阿伐那非、银杏内酯与微晶纤维素、乳糖、微粉硅胶混合均匀后，装填胶囊，即得。

实施例7阿伐那非银杏内酯片剂

制备工艺：将处方中的各辅料过100目筛，称取阿伐那非、银杏内酯与乳糖、卡波姆混合均匀后，再分别加入处方量的微粉硅胶、微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮和交联羧甲基纤维素钠，混合均匀，加入60％乙醇溶液制软材，18目筛制颗粒，湿颗粒于60℃干燥，16目筛整粒，加入硬脂酸镁混合均匀，压片，即得。

实施例8阿伐那非银杏内酯胶囊剂

制备工艺：将处方中的主药和辅料过100目筛，分别称取阿伐那非、银杏内酯与微晶纤维素、乳糖、微粉硅胶混合均匀后，装填胶囊，即得。

实施例9本发明药物组合物对正常大鼠勃起功能的影响

1.正常大鼠挑选

实验选用动物为8周龄大的wistar品系大鼠。雌鼠和雄鼠分开饲养，严格执行驯养计划(早六点到晚六点关灯)。Wistar大鼠适应环境后即进行实验用鼠挑选。

交配行为测定在聚丙烯透明笼(30cm×40cm×60cm)中进行。聚丙烯透明笼置于安静且光线略暗环境中，记录各行为发生的持续时间及频次。测定时间为30min,每只大鼠测定1次。雌鼠在测试之前36h注射0.75μg/g雌二醇，实验前4～6h再注射15μg/g的黄体酮。雄鼠在整个挑选过程中未服用任何药物。大鼠挑选在四周内完成，每周测试一次，将连续两次在30min内射精2-3次，且射精潜伏期在6min以上的雄鼠作为实验用鼠(N＝144)。

2.分组与给药

将108只大鼠随机分成9组，每组12只。实验中药品均用蒸馏水配制，每组大鼠给予的治疗药物如下所示：

正常组：灌胃给予等体积的蒸馏水

阿伐那非高组：灌胃给予5mg/kg阿伐那非

阿伐那非低组：灌胃给予0.5mg/kg阿伐那非

银杏内酯高组：灌胃给予0.05mg/kg银杏内酯

银杏内酯低组：灌胃给予0.005mg/kg银杏内酯

复方一组：灌胃给予5mg/kg阿伐那非+0.005mg/kg银杏内酯

复方二组：灌胃给予5mg/kg阿伐那非+0.05mg/kg银杏内酯

复方三组：灌胃给予1mg/kg阿伐那非+0.005mg/kg银杏内酯

复方四组：灌胃给予1mg/kg阿伐那非+0.05mg/kg银杏内酯

临床拟用的给药途径为口服，故本试验采用灌胃法给药。各组大鼠给药剂量为0.3ml/100g体重，每天给药1次，给药1周后停止给药。

3.检测指标

给药结束后即刻检测各项指标。雌鼠在测试之前36h注射0.75μg/g雌二醇，实验前4～6h再注射15μg/g的黄体酮。在实验期间,每只刺激雌体仅用一次。雄鼠最后一次给药结束后2-3小时即进行测试，交配行为测定在聚丙烯透明笼(30cm×40cm×60cm)中进行。聚丙烯透明笼置于安静且光线略暗环境中，记录各行为发生的持续时间及频次。测定时间为30min,每只大鼠测定1次。实验过程中记录各组内雄鼠射精频率、勃起潜伏期、射精潜伏期、交配潜伏期。每次测定结束,用自来水和75％酒精冲洗实验箱,以消除混杂和残留气味。

其中勃起潜伏期为通过录像观察从雌雄鼠共处到大鼠阴茎第一次勃起所需的时间，阴茎头充血及末端阴茎体出现计为阴茎勃起；射精潜伏期是指阴茎插入阴道到射精开始的时间；交配潜伏期是指雄鼠阴茎勃起至开始交配的时间；交配次数是指30min测试过程中观测到大鼠的交配次数。

表1 不同药物组合物对wistar大鼠性能力的影响(Mean±SE)

与正常组比较，^￥P＜0.05，^￥￥P＜0.01；与阿伐那非组比较，^*P＜0.05，^**P＜0.01；与银杏内酯组比较，^#P＜0.05，^##P＜0.01；

通过上述实验显示，银杏内酯单独使用时，银杏内酯低组和银杏内酯高组对大鼠的性能力指标无明显改善。但当银杏内酯与阿伐那非连用时，明显缩短了大鼠勃起潜伏期，延长了大鼠的射精潜伏期，从而明显改善大鼠的性能力。复方各组在缩短大鼠勃起潜伏期和延长射精潜伏期无论与银杏内酯单药组比较还是与阿伐那非单药组比较均具有显著性或极显著性的差异可见，银杏内酯与阿伐那非在提高大鼠勃起功能方面表现出很强的协同作用。

实施例10本发明药物组合物对神经性ED模型大鼠勃起功能的影响试验

1神经性ED模型的建立

通过对10只废弃wistar大鼠的解剖，初步掌握海绵体神经的解剖.将144只实验大鼠用6％水合氯醛腹腔麻醉大鼠(60—80mg/kg)，经碘酒消毒后取下腹正中切口，逐层打开腹腔，在耻骨联合前充分分离肌肉组织，以便充分暴露前列腺的后外侧，在前列腺的后外侧，首先找到盆腔神经节，仔细分离海绵体神经，通过电刺激实验加以证实，然后用血管钳双侧钳夹海绵体神经lmin制作海绵体神经损伤模型。对照组未作任何处理。一个月后，再次通过电刺激实验证实造模是否成功。

2.分组与给药

将108只大鼠随机分成9组，每组12只，设正常组。实验中药品均用蒸馏水配制，每组大鼠注射药物组合如下所述。

模型组：灌胃给予等体积的蒸馏水

阿伐那非高组：灌胃给予5mg/kg阿伐那非；

阿伐那非低组：灌胃给予0.5mg/kg阿伐那非；

银杏内酯高组：灌胃给予0.05mg/kg银杏内酯；

银杏内酯低组：灌胃给予0.005mg/kg银杏内酯；

复方一组：灌胃给予5mg/kg阿伐那非+0.005mg/kg银杏内酯；

复方二组：灌胃给予5mg/kg阿伐那非+0.05mg/kg银杏内酯；

复方三组：灌胃给予1mg/kg阿伐那非+0.005mg/kg银杏内酯；

复方四组：灌胃给予1mg/kg阿伐那非+0.05mg/kg银杏内酯；

临床拟用的给药途径为口服，故本试验采用灌胃法给药。各组大鼠给药剂量为0.3ml/100g体重，每天给药1次，给药1周后停止给药。

3.检测指标

检测指标及检测方法同实施例9中检测指标和检测方法。

表2 不同药物组合物对wista大鼠神经性ED的治疗作用(Mean±SE)

	勃起潜伏期(s)	交配潜伏期(s)	射精潜伏期(s)	交配次数
					模型组	135.8±25.1	75.4±9.4	235.1±34.8	0.3±0.1
阿伐那非高组	72.4±16.3￥	38.5±5.5	350.5±56.3￥	1.8±0.2
					阿伐那非低组	79.6±14.1￥	45.8±4.5	320.1±49.6￥	1.5±0.2
银杏内酯高组	96.5±15.6￥	56.1±5.8	265.3±23.4	0.9±0.2
					银杏内酯低组	126.3±13.5	69.1±4.6	242.4±35.7	0.7±0.3
复方一组	58.4±17.6￥￥*##	25.4±4.3	610.6±40.5￥￥**##	3.5±0.3
					复方二组	47.0±24.5￥￥**##	23.9±5.1	660.5±36.5￥￥**###	3.3±0.2
复方三组	49.6±16.8￥￥*##	25.3±4.6	605.6±36.7￥￥*##	3.5±0.2
					复方四组	51.2±15.6￥￥*##	24.1±4.1	670.6±41.6￥￥**##	3.4±0.6

与正常组比较，^￥P＜0.05，^￥￥P＜0.01；与阿伐那非组比较，^*P＜0.05，^**P＜0.01；与银杏内酯组比较，^##P＜0.01；

上述实验显示，阿伐那非单独用药时对神经性ED大鼠治疗作用不明显，很多大鼠在测试过程中射精潜伏期也短，甚至有些大鼠根本不会出现性反应。银杏内酯单独使用时治疗效果也不是很理想。而银杏内酯与阿伐那非组成的复方则表现令人惊喜的治疗作用。用药一周后，射精潜伏期和勃起潜伏期均接近正常组。临床试验表明用药时间越长，治疗作用越明显。本实验大量的证据说明，银杏内酯和阿伐那非作用机理不同，两药联合使用后对神经性ED治疗过程中体现出显著的协同作用。

Claims (5)

1.一种治疗雄性勃起功能障碍的药物组合物，其特征在于，其含有有效量的如下活性成分：

1）阿伐那非；

2）银杏内酯；

其中所述的药物组合物为口服制剂，所述的口服制剂为其片剂、胶囊剂、颗粒剂，所述制剂中每一制剂单位含有阿伐那非的有效量为0.1mg-200mg，含有银杏内酯的有效量为2mg-100mg。

2.权利要求 1 所述药物组合物在制备治疗雄性勃起功能障碍药物中的用途。

3.如权利要求 2 所述的用途，其特征在于，所述的雄性勃起功能障碍为神经性ED。

4.如权利要求 2 所述的用途，其特征在于，所述的药物组合物能够缩短勃起潜伏期。

5.如权利要求 2 所述的用途，其特征在于，所述的药物组合物能够延长射精潜伏期。