TWI421086B - 治療或減緩發炎性腸病的醫藥組合物 - Google Patents

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Description

治療或減緩發炎性腸病的醫藥組合物
本發明關於一種治療或減緩發炎性腸病(IBD)的醫藥組合物，特別是關於以柴胡(Bupleurum )作為有效成分治療或減緩發炎性腸病(IBD)的醫藥組合物。
目前醫界對於發炎性腸病(inflammatory bowel disease;IBD)的治療藥物可分為四大類：(1)免疫抑制劑，例如azathioprine、cyclosporine、類固醇等；(2)疾病治療藥物，例如sulfsalazine及5-胺基水楊酸(5-aminosalicylic acid;5-ASA)；(3)生物製劑(biological agent)，以抑制體內特異性的發炎反應物質而達到治療效果，例如infliximab及remicade；及(4)抗腹瀉用藥。然而，這些藥物對於發炎性腸病的治療效果皆不優良，而且有產生其他副作用的風險。
目前亦有抑制腫瘤壞死因子(TNF-α)的新一代類風濕性關節炎藥物，用於治療發炎性腸病，例如etanercept、adalimumab等。新一代的類風濕性關節炎藥物雖具有藥效快、療效顯著、免疫耐受性佳的優點，但是價格昂貴、需要靜脈注射、可能引起免疫反應、及有效病人的比例低等的因素，在臨床使用上受相當限制。
本發明人基於上述課題，從常用的中草藥中，積極尋求副作用小、可治療或減緩發炎性腸病的藥物。
柴胡(Bupleurum )自古即列為「神農本草經」上品藥用植物，為「傷寒論」少陽病之主藥，能解熱、鎮痛、解毒、消炎，主治胸脅苦滿、口苦咽乾、往來寒熱、黃疸、與肝炎等。已知柴胡的利用主要在根部，可分離出含有皂苷(saikosaponin)、龍吉甙元(longispinogenin)、固醇、脂肪油、類黃醇及糖類，其中以皂苷為主要成份。
柴胡目前是肝炎治療生藥中積極開發的對象，然而，尚未有柴胡應用於治療發炎性腸病的研究或文獻問世。本發明人等研究特定的柴胡萃取方式，進一步確認柴胡萃取物與發炎性腸病的關係，研發出新穎治療或減緩發炎性腸病的醫藥組合物及方法。
本發明提供一種治療或減緩發炎性腸病(IBD)的醫藥組合物，包括-柴胡(Bupleurum )作為有效成分。
本發明更提供柴胡在製備治療或減緩發炎性腸病之藥物的用途。
本發明之柴胡可選用具有苦平、微寒之性味的柴胡品種。具體而言，可選自下列所構成的群組：阿爾泰柴胡(Bupleurum krylovianum )、北柴胡(Bupleurum chinense )、黃花鴨蹠柴胡(Bupleurum commelynoideum )、狹葉柴胡(Buplcurum scorzonerifolium )、三輻柴胡(Bupleurum triradiatum) 、三島柴胡(Bupleurum falcatum )、及高氏柴胡(Bupleurum kaoi )。
上述柴胡可選取整棵植株，或較佳採用根部。
本發明之柴胡可進一步經由溶劑萃取。例如將柴胡植株研磨成粉末後，室溫下浸泡於乙醇溶液中，經過一段時間，在室溫下乾燥、濃縮，獲得柴胡萃取物。本發明之較佳實施例中，乙醇溶液較佳為乙醇水溶液，而且，乙醇的濃度可為20%~95%體積百分比，較佳為50~95%體積百分比。
萃取的時間通常為2小時以上，較佳為2小時~24小時，更佳為4~5小時。
萃取的溫度通常為室溫，較佳為室溫至乙醇水溶液沸騰迴流的溫度。
上述萃取方法可再包括一濃縮乾燥過程，將上述經過加熱迴流後的萃取液濃縮、乾燥成固體或結晶體。上述萃取方法可反覆操作數次，以獲得純度較高的萃取物。
在腸炎的動物模式中，腸型態呈現腫脹、糞便型態不能呈正常顆粒形，甚至呈糜狀到水樣的型態。本發明一實施例中，腸炎的動物模式經投予柴胡之後，腸腫脹的現象明顯受到抑制，而且腸炎部位形成軟便的現象，顯示柴胡具有抑制及減緩發炎性腸病的效果。在一實施例中，腸炎的動物模式經投予柴胡之後，亦明顯降低發炎部位的腸浸出液中TNF-α、IL-6、G-CSF、及IL1-β的表現量，推測這些因子與發炎性腸病有關。
根據本發明，柴胡可用以治療或抑制個體的發炎性腸病，包括克隆氏病(Crohn's disease)、腸炎、或具有類似發炎症狀的腸疾病。
上述個體包括哺乳類動物，例如鼠、狗、貓、馬、羊、豬、猴、猿，特別是人。
柴胡的有效使用量可由熟知此技術領域之人士，依個體的年齡、生理狀況、發炎程度等條件予以判斷，沒有特別限制，但較佳可為50~1000mg/kg的劑量，更佳為100mg/kg的劑量。
本發明之醫藥組合物可進一步包括此技術領域中熟知的藥學上可接受載劑及/或添加劑，根據劑型、保存方式、投予方式等因素，以適當比例添加。
本發明之醫藥組合物可經由例如靜脈內、肌肉內、口服或皮下投予，較佳為口服投予。本發明之醫藥組合物也可在適當期間內對患者進行多重劑量投藥，該投藥療程依據藥學上例行方法加以測定。
本發明之具體實施詳細說明如下，然而以下的實施例僅用於進一步揭露本發明之技術內容，不應藉以限制本案的發明範疇。
[實施例1]柴胡萃取物的製造
分別選取阿爾泰柴胡(Bupleurum krylovianum )、北柴胡(Bupleurum chinense )、黃花鴨蹠柴胡(Bupleurum commelynoideum )、狹葉柴胡(Buplcurum scorzonerifolium )、三輻柴胡(Bupleurum triradiatum )、三島柴胡(Bupleurum falcatum )、高氏柴胡(Bupleurum kaoi )的植物根部，研磨成植物粉末。
分別取上述植物粉末0.5g，各自以25ml濃度為25%、50%、75%及95%體積百分比的乙醇水溶液在室溫下振盪過夜後，經過乾燥濃縮後，獲得各柴胡萃取物。
[實施例2]柴胡萃取物對腸炎的腸浸出液中TNF-α、IL-6、G-CSF及IL1-β含量的抑制作用
本發明之柴胡萃取物對腸炎的腸浸出液中TNF-α、IL-6、G-CSF及IL1-β含量的抑制作用可以參考下列文獻進行實驗探討：
1.Current Protocols in Immunology(2001) 15.19.1-15.19.14.
2.Lahat G,Halperin D,Fabian I,et al. Immunomodulatory Effects of Ciprofloxacin in TNBS-Induced Colitis in Mice. Inflamm Bowel Dis 2007;13:557-565.
3.ten Hove T,van den Blink B,Pronk I,et al. Dichotomal role of inhibition of p38 MAPK with SB 203580 in experimental colitis. Gut 2002;50:507-512.
4.Bouma G,Strober W. The Immunological and Genetic Basis of Inflammatory Bowel Disease. Nature Review Immunology 2003;3:521-533.
取6隻小鼠為一組、共四組小鼠,其中三組從每隻BABL/c小鼠肛門深入大腸內4公分注射1.75mg三硝基苯磺酸(trinitrobenzene sulfonic acid;TNBS)(Sigma)，經過48小時後，該部位誘發形成腸炎。另外一組以不含TNBS的50%乙醇水溶液注射BABL/c小鼠肛門深入大腸內4公分處，作為控制組(A)。經50%乙醇水溶液注射的部位維持正常的腸型態，未誘發成腸炎。
上述誘發為腸炎的部位，取自肛門起6公分大腸，浸泡於PBS 2小時，為(B)載體處理組。
另外，上述誘發為腸炎的小鼠組，分別以(C)口服實施例1以50%乙醇水溶液萃取的阿爾泰柴胡萃取物100mg/kg，作為實驗組；以及(D)口服200mg/kg的5-胺基水楊酸(5-aminosalicylic acid;5-ASA)(Sigma)，作為正對照組。分別取自肛門起6公分大腸，浸泡於PBS 2小時。
上述(A)、(B)、(C)、(D)組的小鼠腸浸出液分別以酵素免疫分析法(ELISA)(R&D)，定量分析TNF-α、IL-6、G-CSF及IL1-β的含量，結果分別如第1~4圖所示。
[實施例3]柴胡萃取物改善腸炎的腸腫大及糞便水糜樣現象
如實施例2，誘發小鼠形成腸炎。分別對形成腸炎的小鼠，口服投予實施例1中以50%乙醇水溶液萃取的：阿爾泰柴胡萃取物100mg/kg及1000mg/kg、北柴胡萃取物100mg/kg、黃花鴨蹠柴胡萃取物100mg/kg、狹葉柴胡萃取物100mg/kg、三輻柴胡萃取物100mg/kg、三島柴胡萃取物100mg/kg、及高氏柴胡萃取物100mg/kg。之後，分別取小鼠肛門起6公分大腸，觀察腸腫大及糞便型態(如第7~14圖)。
另一方面，將上述投予各柴胡萃取物的腸型態，與上述實施例2之(1)以不含有TNBS的50%乙醇水溶液注射小鼠大腸之腸型態(控制組)(如第5圖)；(2)以溶於50%乙醇的TNBS刺激小鼠大腸形成腸炎、但不投予柴胡萃取物之腸型態(載體處理組)(如第6圖)；以及(3)對於誘發腸炎的小鼠口服投予200mg/kg的5-ASA(Sigma)之腸型態(正對照組)(如第15圖)，相互比較。
未投予柴胡萃取物之腸炎模式，腸型態呈現腫大及糞便水糜樣的現象(如第6圖)。然而，在投予上述柴胡萃取物的腸型態中，腸腫脹的現象減少，而且出現軟便甚至正常顆粒狀的狀態，顯示發炎的腸部位出現好轉的現象(第7~14圖)。5-ASA為目前治療發炎性腸病的常用藥物，然而在投予腸炎模式中，腸腫狀的現象並未減緩或消失(如第15圖)。
雖然本發明已以較佳實施例揭露如上，然其並非用以限定本發明，任何熟悉此項技藝者，在不脫離本發明之精神和範圍內，當可做些許更動與潤飾，因此本發明之保護範圍當視後附之申請專利範圍所界定者為準。
第1圖顯示小鼠腸浸出液中TNF-α的含量，(A)顯示以不含TNBS的50%乙醇水溶液注射小鼠大腸的控制組；(B)顯示以TNBS誘發小鼠腸炎的載體處理組；(C)顯示經誘發為腸炎的小鼠，口服100mg/kg實施例1萃取的阿爾泰柴胡萃取物之實驗組；及(D)顯示經誘發為腸炎的小鼠，口服200mg/kg的5-ASA之正對照組。
第2圖顯示小鼠腸浸出液中IL-6的含量，(A)顯示以不含TNBS的50%乙醇水溶液注射小鼠大腸的控制組；(B)顯示溶於50%乙醇的TNBS誘發小鼠腸炎的載體處理組；(C)顯示經誘發為腸炎的小鼠，口服100mg/kg實施例1萃取的阿爾泰柴胡萃取物之實驗組；及(D)顯示經誘發為腸炎的小鼠，口服200mg/kg的5-ASA之正對照組。
第3圖顯示小鼠腸浸出液中G-CSF的含量，(A)顯示以不含TNBS的50%乙醇水溶液注射小鼠大腸的控制組；(B)顯示溶於50%乙醇的TNBS誘發小鼠腸炎的載體處理組；(C)顯示經誘發為腸炎的小鼠，口服100mg/kg實施例1萃取的阿爾泰柴胡萃取物之實驗組；及(D)顯示經誘發為腸炎的小鼠，口服200mg/kg的5-ASA之正對照組。
第4圖顯示小鼠腸浸出液中IL1-β的含量，(A)顯示以不含TNBS的50%乙醇水溶液注射BABL/c小鼠大腸的控制組；(B)顯示溶於50%乙醇的TNBS誘發小鼠腸炎的載體處理組；(C)顯示經誘發為腸炎的小鼠，口服100mg/kg實施例1萃取的阿爾泰柴胡萃取物之實驗組；及(D)顯示經誘發為腸炎的小鼠，口服200mg/kg的5-ASA之正對照組。
第5圖顯示以不含TNBS的50%乙醇水溶液注射小鼠大腸的大腸型態，大腸直徑約1 mm，糞便呈顆粒狀。
第6圖顯示以TNBS刺激小鼠大腸形成腸炎，但不投予任何柴胡萃取物的大腸型態，大腸腫大直徑達約3-5 mm，糞便呈水糜狀。
第7圖顯示以TNBS刺激小鼠大腸形成腸炎，口服投予100mg/kg阿爾泰柴胡萃取物之大腸型態。
第8圖顯示以TNBS刺激小鼠大腸形成腸炎，口服投予1000mg/kg阿爾泰柴胡萃取物之大腸型態。
第9圖顯示以TNBS刺激小鼠大腸形成腸炎，口服投予100mg/kg北柴胡萃取物之大腸型態。
第10圖顯示以TNBS刺激小鼠大腸形成腸炎，口服投予100mg/kg黃花鴨蹠柴胡萃取物之大腸型態。
第11圖顯示以TNBS刺激小鼠大腸形成腸炎，口服投予100mg/kg狹葉柴胡萃取物之大腸型態。
第12圖顯示以TNBS刺激小鼠大腸形成腸炎，口服投予100mg/kg三輻柴胡萃取物之大腸型態。
第13圖顯示以TNBS刺激小鼠大腸形成腸炎，口服投予100mg/kg三島柴胡萃取物之大腸型態。
第14圖顯示以TNBS刺激小鼠大腸形成腸炎，口服投予100mg/kg高氏柴胡萃取物之大腸型態。
第15圖顯示以TNBS刺激小鼠大腸形成腸炎，口服投予200mg/kg的5-ASA之大腸型態。

Claims (13)

  1. 一種治療或減緩發炎性腸病的醫藥組合物，包括柴胡(Bupleurum )的乙醇萃取物為唯一的有效成分。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之治療或減緩發炎性腸病的醫藥組合物，其中該柴胡係選自具有苦平、微寒之性味的柴胡品種。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之治療或減緩發炎性腸病的醫藥組合物，其中該柴胡係選自由下列所構成的群組：阿爾泰柴胡(Bupleurum krylovianum )、北柴胡(Bupleurum chinense )、黃花鴨蹠柴胡(Bupleurum commelynoideum )、狹葉柴胡(Buplcurum scorzonerifolium )、三輻柴胡(Bupleurum triradiatum )、三島柴胡(Bupleurum falcatum )、及高氏柴胡(Bupleurum kaoi )或其組合。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之治療或減緩發炎性腸病的醫藥組合物，其中該柴胡來自柴胡根部。
  5. 如申請專利範圍第1-4項任一項所述之治療或減緩發炎性腸病的醫藥組合物，其中該柴胡以濃度20%~95%體積百分比之乙醇水溶液萃取。
  6. 如申請專利範圍第1-4項任一項所述之治療或減緩發炎性腸病的醫藥組合物，其中該發炎性腸病包括克隆氏病(Crohn’s disease)、腸炎、或具有類似發炎症狀的腸疾病。
  7. 一種柴胡的乙醇萃取物為唯一的有效成分在製備治療或減緩發炎性腸病之藥物的用途。
  8. 如申請專利範圍第7項所述之用途，其中該柴胡係選 自具有苦平、微寒之性味的柴胡品種。
  9. 如申請專利範圍第7項所述之用途，其中該柴胡係選自由下列所構成的群組：阿爾泰柴胡(Bupleurum krylovianum )、北柴胡(Bupleurum chinense )、黃花鴨蹠柴胡(Bupleurum commelynoideum )、狹葉柴胡(Buplcurum scorzonerifolium )、三輻柴胡(Bupleurum triradiatum )、三島柴胡(Bupleurum falcatum )、及高氏柴胡(Bupleurum kaoi )或其組合。
  10. 如申請專利範圍第7項所述之用途，其中該柴胡來自柴胡根部。
  11. 如申請專利範圍第7-10項任一項所述之用途，其中該柴胡以濃度20%~95%體積百分比之乙醇水溶液萃取。
  12. 如申請專利範圍第7-10項任一項所述之用途，其中該發炎性腸病包括克隆氏病(Crohn’s disease)、腸炎、或具有類似發炎症狀的腸疾病。
  13. 如申請專利範圍第7-10項任一項所述之用途，其中該藥物為口服投予。
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