CN107320674A - 一种中药组合物及其应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种中药组合物及其应用。所述中药组合物由如下重量份的原料制得：肉苁蓉21‑39份，益智仁8‑16份，红景天7‑13份，远志7‑13份，黄连4‑8份。所述中药组合物安全有效，可以改善认知功能，延缓痴呆病情进展的中药组合物，从而提高患者日常生活能力、社会功能，提高生活质量。

Description

一种中药组合物及其应用

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种中药组合物，更具体的是指一种用于改善认知功能，延缓痴呆病情进展的中药组合物。

背景技术

随着社会老龄化，认知障碍和痴呆患者日益增多，痴呆已成为威胁老年人健康的重大疾病之一。我国目前已有700万以上老年性痴呆患者，约占全世界总例数的1/4，且每年约30万人加入这个行列。痴呆给照料者、家庭、社会均带来沉重负担，痴呆的防治关系我国的国计民生。

目前药物治疗仍是痴呆治疗的主要方法，而对于认知功能障碍，尤其是轻度认知障碍，目前缺乏公认安全有效的治疗药物。现在临床一线使用的西药，如胆碱酯酶抑制剂、兴奋性氨基酸受体拮抗剂等，仅适用于病情较重、已明确诊断为痴呆的患者，且为改善症状的对症治疗，对于大于5年的远期疗效尚不确切，存在可能出现恶心、呕吐、食欲下降、腹痛、体重下降等副作用，耐受性差。对于额颞叶痴呆，目前无药物治疗。

中医中药在防治认知障碍与痴呆方面具有优势。认知障碍与痴呆，属于中医“呆病”范畴，脑髓空虚，脾肾不足，兼痰浊瘀血阻滞脑络，蒙闭脑神，日久而为呆病。临床上辨证多属脾肾两虚兼痰浊瘀血。运用健脾益肾化浊法治疗痴呆，对于改善认知功能，以及老年人常见便秘、失眠、乏力等症状有良好疗效。

但截至目前为止，尚无公认安全有效、具备循证医学证据的用于改善认知功能，延缓痴呆病情进展的中药组合物。

发明内容

本发明的目的是提供一种安全有效的，可以改善认知功能，延缓痴呆病情进展的中药组合物，从而提高患者日常生活能力、社会功能，提高生活质量。

为了达到上述目的，本发明采用以下技术方案：

一种中药组合物，由如下重量份的原料制得：肉苁蓉21-39份，益智仁8-16份，红景天7-13份，远志7-13份，黄连4-8份。

优选地，所述中药组合物由如下重量份的原料制得：肉苁蓉29-31份，益智仁11-13份，红景天9-11份，远志9-11份，黄连5-7份。

进一步优选地，所述中药组合物由如下重量份的原料制得：肉苁蓉30份，益智仁12份，红景天10份，远志10份，黄连6份。

本发明还提供一种中药制剂，由上述中药组合物与药学上可接受的辅料组成。所述中药制剂的剂型可为本领域常用剂型，优选为颗粒剂、水煎剂、丸剂、膏剂、片剂、胶囊剂等。

本发明所述的中药组合物在具体应用时，给药方式通常为口服，每日剂量为68g，分早晚两次服用。

本发明还提供上述中药组合物用于制备治疗改善认知功能，延缓痴呆药物的应用。

本发明所述的中药组合物由肉苁蓉、益智仁、红景天、远志和黄连五味药组成；其中：

肉苁蓉，性味甘、咸、温，归肾、大肠经，填精助阳，化生其源，肝肾双补，上奉于脑，神明可安。肉苁蓉质润滋养，为补肾阳、益精血之良药，又能润肠通便。现代药理研究发现，肉苁蓉中主要的活性成分苯乙醇苷类，具有抗不良刺激、增强学习记忆力、抗氧化的作用；肉苁蓉总苷对阿尔茨海默病模型小鼠学习记忆障碍具有保护作用。肉苁蓉单用或组成复方常用于治疗腰膝酸软、阳痿、不孕、老年痴呆症、帕金森病、肠燥便秘等病症，又可以作为功能食品用于抗疲劳、抗氧化、提高记忆力、防治老年痴呆、抗衰老等。

(1)益智仁，性辛，温。归肾、脾经，可暖肾固精缩尿，温脾开胃摄唾。益智仁可助苁蓉温脾补肾，涩精益气。现代药理研究发现，益智乙醇提取物对神经细胞凋亡具有保护作用，益智仁水提物对脑缺血再灌注神经元损伤具有良好的保护作用。实验发现益智仁水提取物可显著改善脑缺血、脑老化鼠的学习记忆能力。

(2)远志，性苦，辛，温。归心，肾，肺经。可安神益智，祛痰开窍，宣散心气，通达肾气而强志不忘，为通肾安志、益智强识之佳品，是目前临床上常用的益智健脑的中药。《神农本草经》：“……益智慧，耳目聪明，不忘，强志，倍力。”远志是不忘散(《证治准绳》)中的主药，“令人不忘”。现代药理研究证明，远志及其远志皂苷具有改善学习记忆、镇静催眠、抗抑郁、抗氧化、抗衰老、抑菌抗炎、镇咳祛痰、保护心脑血管等多方面的生物活性。

(3)红景天，性甘、寒，归脾、肺经，可健脾化浊，通窍益智。现代药理学研究发现红景天具有抗疲劳、抗缺氧、提高工作效率、提高脑力活动的作用，并能增加血液中红细胞、血红蛋白含量。红景天苷在降低神经细胞凋亡及坏死上有显著作用，也有研究发现红景天可以增强脑的机能，并可能使其向年轻化的方向转化，具有较好的改善学习记忆、防治老年性痴呆的作用。

(4)黄连味苦，寒，“久服令人不忘”，能清解瘀热。将上述5味药按照特定比例进行配伍应用，可获得具有健脾益肾，化浊通窍益脑之效。现代药理研究发现，黄连素可减轻海马神经元的死亡，具有显著的神经保护作用；黄连总生物碱可阻遏铝负荷导致的小鼠学习记忆能力降低，并有抗焦虑作用。

虽然上述五味药均属于本领域常用药物，但本发明是在长期临床实践中总结提炼，从大量相关药物中筛选出这五种中药，并以特定比例配伍：肉苁蓉、益智仁补肾填精，充脑益智，为君药；红景天健脾补气，兼能活血化浊；远志交通心肾，安神益智，又能开窍祛痰，共为臣药；黄连为佐，清热化浊，清解瘀热。五药相合，发挥协同作用，不仅能补肾益脑，又可润肠通便、安神助眠、健脾祛痰。

本发明从现有多种中草药中筛选出肉苁蓉、益智仁、红景天、远志、黄连这五味，并以特定比例配伍，使各组分发挥协同作用，有效改善认知功能，延缓痴呆病情进展；且经临床试验和动物试验结果可知，本发明所述中药组合物能在一定程度上改善卒中后患者神经功能缺损，提高患者日常生活能力及社会功能，提高患者生活质；提高VD大鼠学习、记忆能力。本发明所得中药组合物安全有效，值得大力推广使用。

附图说明

图1为大鼠运动轨迹图。

图2为本发明所述中药组合物对VD大鼠记忆功能的影响。

具体实施方式

为了进一步说明本发明，以下结合实施例对本发明提供的一种中药组合物，其制备方法及应用进行详细描述，但不能将其理解为对本发明保护范围的限定。

下面结合临床试验、实验研究数据说明本发明的有益效果：

一、临床试验

1、研究对象

纳入急性脑梗死后认知障碍患者为研究对象，共90例，随机分为干预组(45例)及对照组(45例)，干预90天，随访90天。

1.1诊断标准

(1)参照1995年中华医学会第四次全国脑血管病学术会议修订的《各类脑血管疾病诊要点》中脑梗死诊断标准；

(2)参照2006年NINDS—CSN关于血管源性认知障碍统一标准。1.2纳入标准

(1)符合西医脑梗死诊断；

(2)符合脑梗死OCSP分型中部分前循环梗死(PACI)、后循环梗死(POCI)或腔隙梗死(LACI)；

(3)发病14天以内；

(4)年龄在40岁以上，80岁以下者；

(5)神经心理学检测：MoCA＜26分；19分(文盲组为17分)≤MMSE评分≤26分(文盲组为24分)；临床痴呆量表评分(CDR)0.5分、1分；

(6)受试者知情并签署知情同意书。

1.3排除标准

(l)短暂性脑缺血发作(TIA)；

(2)脑梗死OCSP分型中的全前循环梗死(TACI)；

(3)脑出血及蛛网膜下腔出血，脑肿瘤、脑外伤、血液病等引起的卒中患者；

(4)发病超过14天；

(5)因风湿性心脏病、冠心病及其他心脏病合并房颤，引起脑栓塞者；

(6)因严重视、听功能障碍、失用、失语不能配合检查者；

(7)可影响认知功能的其他神经系统疾病(如严重的帕金森病、正常颅压脑积水、脑肿瘤、脑炎等)；

(8)病情沟通困难者，精神疾患患者；

(9)抑郁症，汉密尔顿抑郁量表(HAMD)评分≥17分；

(10)过去6个月内确定为酒精或药物依赖者；

(11)其他可引起认知损害的疾病，如甲状腺功能异常、严重贫血、梅毒、HIV等；

(12)既往卒中病史且遗留严重后遗症，不能配合神经心理学检查者；

(13)有严重原发性疾病，不能依从上述方案者。

2、研究方法

干预组：内科基础治疗+本发明中药组合物(肉苁蓉30g，益智仁12g，红景天10g，远志10g，黄连6g)，每日2次，疗程为90天，随访90天。

对照组：内科基础治疗。

注意：不可使用其他具有亲智能、神经递质调节等作用的中西药物。

随访方案：每30天联络患者一次，进行宣传教育，强化依从性。于干预结束后第90天随访，结果填入随访观察表。主要内容包括一般情况、中医症状、认知功能测评、生存质量评价、终点事件(痴呆，心、脑血管病相关事件)发生情况，病情恶化率等。

3、疗效评价指标

①总体认知功能评价：蒙特利尔认知评估(MoCA)(北京版)，简易精神状态检查(MMSE)。

对患者总体认知功能、记忆力、定向力、执行功能、语言、运用、视空间和结构能力等进行评定。得分越低，认知障碍程度越重。

②日常生活能力综合评定：日常生活能力量表(ADL)、社会功能活动问卷(FAQ)。

日常能力减退是痴呆的核心症状之一。对于独立生活所必需的能力，如穿衣、吃饭、如厕，以及复杂的日常或社会活动能力，如外出、工作、家务能力等，进行综合评定。可以反映病情的进展，评价治疗效果。得分越高，能力减退越重。

③神经功能缺损评定：美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)

用于评定卒中后神经功能缺损程度，分值越高，功能缺损越重。

④中医症状及证候观察：中医“呆病”核心症状、周边症状。

4、研究结果

4.1总体认知功能评价(MMSE、MoCA)

在访视期第90天及第180天，干预组MMSE总分、MoCA总分均高于入组时，差异均具有统计学意义(P＜0.01)；在访视期第90天及第180天，干预组MoCA总分均高于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05，P＜0.01)，干预组MMSE总分均高于对照组，但差异无统计学意义(P＞0.05)。见表1。

结果表明：本发明所述中药组合物能够改善患者综合认知功能，患者能够获益。

表1两组患者MMSE、MoCA总分比较

注：组内前后对照**P＜0.01；组间比较^##P＜0.01，^#P＜0.05。

4.2痴呆转化率

以入组时MoCA总分21分为界，将患者分为MoCA总分≥21分及MoCA总分＜21分两个组，对患者进行分层评价疗效。访视期第90天，入组时MoCA总分≥21分的患者中，干预组痴呆转化率为17.39％(4例)，对照组痴呆转化率为18.18％(4例)，差异无统计学意义(P＞0.05)入组时MoCA总分＜21分的患者中，干预组痴呆转化率为68.18％(15例)，对照组痴呆转化率为95.65％(22例)，差异具有统计学意义(P＜0.05)；

访视期第180天，入组时MoCA总分≥21分的患者中，干预组痴呆转化率为17.39％(4例)，对照组痴呆转化率为22.73％(5例)，差异无统计学意义(P＞0.05)。入组时MoCA总分＜21分的患者中，干预组痴呆转化率为59.09％(13例)，对照组痴呆转化率为95.65％(22例)，差异具有统计学意义。见表2。

表2两组患者痴呆转化率比较[例(％)]

注：^#P＜0.05；^##P＜0.01。

结果表明：对于入组时认知功能损害相对较重的患者，本发明所述中药组合物可以减缓认知功能的恶化，降低痴呆转化率，延缓病情向痴呆进展，使患者获益。

4.3神经功能缺损评定(NIHSS、改良Rankin)

NIHSS：①组内比较，干预组、对照组在第90天及第180天，得分均低于入组时得分，差异均具有统计学意义(P＜0.01)；②组间比较，干预组在第90天、第180天，得分均低于对照组得分，但差异无统计学意义(P＞0.05)。具体见表3。

改良Rankin量表：①组内比较，干预组、对照组在第90天及第180天，得分均低于入组时得分，差异具有统计学意义(P＜0.01)；②组间比较，干预组在第90天及第180天，得分与对照组相近，差异无统计学意义(P＞0.05)。具体见表3。

表3两组患者NIHSS、改良Rankin总分比较

注：组内前后对照**P＜0.01

结果表明：本发明所述中药组合物可能在一定程度上改善卒中后患者神经功能缺损，但目前尚无明确证据，可能与纳入病例数较小有关，有待进一步研究。

4.4日常生活能力与社会功能(ADL、FAQ)

在第90天、第180天，干预组ADL、FAQ评分均低于对照组，组间比较有显著差异(P＜0.05，P＜0.01)见表4。

表4两组患者ADL、FAQ总分比较

注：组内前后对照**P＜0.01，*P＜0.05；组间比较^##P＜0.01，^#P＜0.05。

结果表明：本发明所述中药组合物可以明显提高患者日常生活能力及社会功能，提高患者生活质量。

5、中医症状及证候观察

对“呆病”的15项中医核心症状、29项周边症状进行了观察分析，(15项核心症状：转盼遗忘、多忘善误、神思不聚、持筹握算差、多疑寡断、言语懒、言语重复、言善误、言辞贫乏、忧愁思虑、神情呆滞、表情淡漠、思维、反应迟钝、懒动嗜卧、日间静则瞌睡；29项周边症状：形体肥胖、面色萎黄、口唇紫暗、头重如裹、头晕、失眠、多梦、急躁易怒、视物模糊、双目干涩、耳鸣、口渴、口苦、口臭、口黏腻、言语謇涩、咯痰、神疲、气短、乏力、心悸、善太息、纳差、腰膝酸软/痛、肢倦身重、肢体疼痛、自汗、夜尿频多、便干难解)。结果发现，本发明所述中药组合物对核心症状中“转盼遗忘”、“神思不聚”、“言语懒”、“忧愁思虑”、“思维、反应迟钝”等症状改善明显；周边症状中多数症状改善明显，其中神疲、乏力、头重如裹、口臭、夜尿频多、便干难解这几项改善显著。

6、结论

本发明所述中药组合物可以改善认知功能，提高日常生活能力、社会功能，提高患者生活质量；减少痴呆转化，延缓病情进展；有效改善“转盼遗忘”、“神思不聚”、“言语懒”、“忧愁思虑”、“思维、反应迟钝”，缓解神疲、乏力、头重如裹、口臭、夜尿频多、便干难解等症状。

二、动物实验研究

1、动物分组和给药

(1)动物分组：健康雄性Wistar大鼠，体重220-250g，随机分为7组:正常组(control)、假手术组(sham)、模型组(model)、中药低剂量组(生药量1g/Kg/d)、中药中剂量组(生药量3g/Kg/d)、中药高剂量组(生药量6g/Kg/d)、西药对照组(尼麦角林片，Nicergoline Ng 7mg/kg/d)。术后每天灌胃给药1次，连续6周。

(2)实验药物

中药组：肉苁蓉30g，益智仁12g，红景天10g，远志10g，黄连6g。

对照药：尼麦角林片，7mg/kg，临用前用蒸馏水配至所需浓度。2、制备动物模型

应用2-VO法制作血管性痴呆大鼠模型，其具体步骤如下：Wistar大鼠，术前禁食12h，10％水合氯醛溶液(0.35ml/100g)腹腔注射麻醉。仰卧位固定于鼠板上，沿颈部中线正中切开，钝性分离肌肉及结缔组织，分离出双侧颈总动脉并结扎，逐层缝合肌肉和皮肤。假手术组仅分离暴露双侧颈总动脉而不结扎，余过程同前。

实验过程中，所有因手术、麻醉等原因死亡，术后存活时间未达取材时间要求动物，均不入组。

3、行为学实验

3.1Morris水迷宫实验

Morris水迷宫(中国医学科学院药物研究所)是一个直径170cm、高40cm的圆形水池。实验前确保池内水温在26±1℃，室内的光线强度及参照物保持始终不变。将圆形水池等分为四个象限，一个高11cm的透明玻璃平台放置在四个象限之一的中心，向水池内注水，使水位的高度高于平台1cm，在水内撒入奶粉使大鼠不能看见平台。利用olympus自动摄像机(日本东京奥林巴斯有限公司)对大鼠游泳过程进行跟踪记录。

3.1.1定位航行试验

本试验中逃避潜伏期作为评价大鼠学习和记忆能力的指标。将大鼠面对水池放入水中，从平台所在象限的相邻及对面象限入水，入水点为每个象限的弧形边缘1/2处。每天进行2次试验，2次试验中间间隔15分钟，连续进行试验5天数据。从大鼠入水开始计时，找到隐匿平台为止记作逃避潜伏期。连续训练大鼠5天后，记录第6天的逃避潜伏期。每只大鼠限时120秒寻找平台，找到平台后允许在平台上休息30秒，如果未能在120秒内找到平台，则逃避潜伏期记为120秒，由试验者将其引至平台。数据采集及图像分析均由图像自动监视和处理系统完成。

指标：逃避潜伏期(评价大鼠空间学习和记忆能力)

3.1.2空间探索试验

定位航行试验5天试验完成后，于当天立即进行空间探索试验。简要试验过程为撤去水池中的平台，让大鼠自由游泳，入水点为平台对侧象限。120秒内大鼠跨越平台次数作为大鼠记忆功能的评价指标。整个试验进行2次，2次试验中间间隔15分钟。

指标：跨越平台次数(评价大鼠空间记忆能力)

3.2跳台实验

跳台实验装置为50cm×lOcm×60cm的反射箱。分隔成5间。底部铺以可通电的铜栅，间距为0.5cm，电压强度由变压器控制。每问左角置一高度和直径均为4.5cm的橡胶平台。将大鼠放入反应箱内适应环境3min后通以36V交流电，受到电击后，大鼠跳到橡胶平台上以躲避伤害性刺激，如大鼠跳下平台，受到电刺激后会重新返回平台。如此训练5min，大鼠可形成记忆，停留在平台上。记录每鼠受到电击的次数或错误次数(number of errors)，以此作为学习成绩。24h后再次测试，先将大鼠放置在平台上。记录大鼠第1次跳下平台的潜伏期和5min之内跳下平台受到电击的次数(错误次数)。

3.3穿梭箱实验

使用大鼠穿梭程序自动控制仪。先将动物放入箱内暗适应5min，使其熟悉环境。实验程序为：以灯光为条件刺激，电击为非条件刺激。开始时给予持续灯光刺激5s，如大鼠不逃至另一端(穿梭)，则给予电击(给箱底通电流3mA、频率15Hz的电刺激)，使动物逃至箱底不通电的另一端，此时电击停止，否则持续受电击5s。间隔60s后再给予光刺激，开始下一轮训练。每次试验进行20次光、电刺激。如大鼠在灯光刺激后即能完成穿梭动作称主动回避反应(Active avoidance response，AAR)；而经电刺激后才能完成穿梭动作称被动回避反应(ER)；不能完成穿梭动作则认为失败(Fail)。

4.结果

4.1本发明所述中药组合物对VD大鼠水迷宫的影响

在定位航行实验中，模型组大鼠的运动轨迹以边缘式和随机式为主，假手术组及各给药组大鼠以直线式和趋向式为主，具体见图1。在定位航行实验中，模型组平均平台逃避潜伏期明显延长，尼麦角林和本发明所述中药组合物高中低剂量组均可以缩短潜伏期时间(p＜0.01)。说明慢性缺血导致血管性痴呆组大鼠学习能力下降，而经过本发明所述中药组合物治疗后，VD大鼠学习能力提高。结果见图2A(其中，与假手术组相比，*p<0.05，**p<0.01；与模型组相比，#p<0.05，##p<0.01)。

空间探索实验中，与假手术组比较，VD组大鼠跨越平台次数明显减少(p＜0.01)；与VD组比较，尼麦角林和本发明所述中药组合物高剂量组大鼠跨越平台次数增多，提示VD组大鼠存在记忆功能受损，本发明所述中药组合物治疗可改善VD大鼠记忆功能。结果见图2B(其中，与假手术组相比，*p<0.05，**p<0.01；与模型组相比，#p<0.05，##p<0.01)。

4.2本发明所述中药组合物对VD大鼠跳台实验的影响

在跳台实验中，模型组的学习成绩错误次数、记忆成绩错误次数明显增多，潜伏期明显缩短(与假手术组相比，P＜0.01)，尼麦角林和本发明所述中药组合物高、中、低剂量组均可以降低错误次数，延长潜伏期(p＜0.01)。结果见表5。

表5本发明所述中药组合物对VD大鼠跳台实验的影响(n＝7)

注：#与假手术组比较，P＜0.01；*与模型组比较，P＜0.01。

4.3本发明所述中药组合物对VD大鼠穿梭箱实验的影响

在穿梭箱实验中，各组术前主动回避反应次数无明显差异(p＞0.05)；术后6周，模型组的主动回避反应次数较正常组、假手术组明显下降(P＜0.01)；尼麦角林和本发明所述中药组合物高、中、低剂量组主动回避反应次数较模型组明显增多(P＜0.01)。结果见表6。

表6 VD大鼠穿梭箱实验主动回避反应次数(n＝7)

组别	术前	术后6周
			正常组	17.6±2.1	18.1±1.4
假手术组	17.1±1.7	17.9±1.2
			模型组	17.9±2.1	10.4±3.6#
尼麦角林组	18.1±2.3	14.1±3.8*
			中药高剂量组	17.6±1.9	15.7±2.9*
中药中剂量组	17.3±1.8	13.4±2.7*
			中药低剂量组	18.0±1.9	14.2±3.4*

注：#与假手术组比较，P＜0.01；*与模型组比较，P＜0.01。

5、结论：

各组行为学实验结果提示VD组大鼠存在学习、记忆功能受损，本发明所述中药组合物治疗可明显提高VD大鼠学习、记忆能力。

虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (7)

1.一种中药组合物，其特征在于，由如下重量份的原料制得：肉苁蓉21-39份，益智仁8-16份，红景天7-13份，远志7-13份，黄连4-8份。

2.根据权利要求1所述的中药组合物，其特征在于，由如下重量份的原料制得：肉苁蓉29-31份，益智仁11-13份，红景天9-11份，远志9-11份，黄连5-7份。

3.根据权利要求1所述的中药组合物，其特征在于，由如下重量份的原料制得：肉苁蓉30份，益智仁12份，红景天10份，远志10份，黄连6份。

4.一种中药制剂，其特征在于，由权利要求1-3任一所述中药组合物与药学上可接受的辅料组成。

5.根据权利要求4所述的中药制剂，其特征在于，所述中药制剂的剂型为颗粒剂、水煎剂、丸剂、膏剂、片剂、胶囊剂。

6.权利要求1-3任一所述中药组合物在制备治疗改善认知功能，延缓痴呆药物中的应用。

7.权利要求4-5所述中药制剂在制备治疗改善认知功能，延缓痴呆药物中的应用。