CN104306371B - 银杏内酯类化合物的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了如下重量配比的组合物在制备治疗和/或预防人或动物性功能障碍的药物、化妆品或日化用品中的用途；组合物中，含白果内酯1～99份、银杏内酯A 1～99份、银杏内酯B 1～99份、银杏内酯C 1～99份、银杏内酯J小于1～99份。本发明意外的发现，将银杏内酯A～K、白果内酯等组合使用后，对性功能障碍有良好的治疗或预防作用，特别针对ED等疾病有良好的疗效，为临床用药提供了选择。
Description
技术领域
本发明涉及银杏内酯单体或组合物的用途，属于医药领域。
背景技术
银杏内酯，属于萜类化合物，称为萜类内酯，由倍半萜内酯和二萜内酯组成，是银杏叶中一类重要的活性成分。目前发现的银杏内酯主要有银杏内酯A、B、C、M、J、K和白果内酯(bilobalide)等。
在药理学家对银杏内酯的研究中，明确银杏内酯是强血小板活化因子拮抗剂，对免疫系统、中枢神经系统、缺血损伤有保护作用，并有抗休克、抗过敏及抗炎作用。其中，银杏内酯A对应激性溃疡有显著的预防作用,对胆碱能损伤记忆功能具有恢复作用，能防止ChAT活力降低,缓解和改善心肌缺血作用，可阻抑DAD的发生,并有抗焦虑作用。银杏内酯B的生理活性最强，是迄今发现的最强的血小板活化因子拮抗剂，可在临床上用于治疗血栓、急性胰腺炎和心血管疾病，还可用于转移性癌症的治疗，对损伤神经元也有保护作用，同时具有抗氧化、延缓衰老的作用。银杏内酯C对治疗心、脑血管疾病有很好的辅助作用。白果内酯有很强的生物活性，具有促进神经生长的作用，可防止脑细胞线粒体氧化应激引起的功能改变，改善老年记忆功能，防止老年痴呆的发生，以及防止脑、脊髓神经脱髓鞘作用，其神经营养、神经保护作用比其它银杏内酯强，用于治疗神经病、脑病和脊髓病，症状包括：感觉异常，软瘫或麻痹性痴呆，非正常神经反射，肌肉萎缩，肌肉痉挛，震颤，表面性或深度敏感性失调，头痛和四肢痛，语言失调，视力和听力失调，玄晕，神经失调和缺乏集中性，记忆力减退及定向力消失等。银杏内酯M是特异的PAF受体拮抗剂，可防治由PAF所致疾病，如各种休克。银杏内酯J有较强的杀菌或抑菌作用，对枯草杆菌、大肠杆菌、酵母菌、金黄色葡萄球菌、痢疾杆菌、绿脓杆菌等均有作用。银杏内酯K对脑缺血有保护作用。
目前还未发现银杏内酯类化合物治疗和/或预防性功能障碍的相关报道。
发明内容
本发明的目的在于提供银杏内酯类化合物的用途。
本发明提供了如下重量配比的组合物在制备治疗和/或预防人或动物性功能障碍的药物、化妆品或日化用品中的用途；
组合物中，含白果内酯1～99份、银杏内酯A1～99份、银杏内酯B1～99份、银杏内酯C1～99份、银杏内酯J小于1～99份。
进一步地，所述组合物中，含白果内酯25.0～50.0份、银杏内酯A20.0～45.0份、银杏内酯B10.0～30.0份、银杏内酯C5.0～15.0份、银杏内酯J小于2份。
优选地，所述组合物中，含白果内酯25.0％～50.0％w/w、银杏内酯A20.0％～45.0％w/w、银杏内酯B10.0％～30.0％w/w、银杏内酯C5.0％～15.0％w/w、银杏内酯J小于2％w/w；白果内酯、银杏内酯A、银杏内酯B、银杏内酯C和银杏内酯J总量大于50％w/w。
其中，所述组合物中银杏内酯A：银杏内酯B：银杏内酯C＝(20～25)：(10～25)：(5～20)，银杏内酯A、银杏内酯B、银杏内酯C的总量与白果内酯的重量配比为1:1。
进一步地，白果内酯、银杏内酯A、银杏内酯B、银杏内酯C和银杏内酯J总量大于65％w/w。
更进一步地，白果内酯、银杏内酯A、银杏内酯B、银杏内酯C和银杏内酯J总量大于98％w/w。
本发明所述的银杏内酯单体化合物，均可以通过购买市售产品得到，或通过现有方法分离纯化制备。经检验，所有单体化合物均与相应对照品结构相符，且经HPLC检测其纯度均在98％以上。
本发明所述组合物，可以直接购买市售的银杏内酯注射液，或者通过银杏内酯提取部位的纯化方法制得，还可通过将单体化合物组合而成。如果使用市售产品或对提取部位进行纯化，这些产品中可能含有少量的银杏内酯J，因此，本发明对组合物中的银杏内酯J作了限量。当然，组合物中银杏内酯J的含量可以为0，也不会影响本发明组合物的药效活性。
其中，所述药物、化妆品或日化用品为口服、舌下、外用、植入、吸入、注射、透皮制剂。
其中，所述性功能障碍是指勃起功能障碍、性欲障碍、性交障碍、射精障碍、性感觉障碍、阴茎疲软功能障碍等不能进行正常性活动的行为。
进一步地，所述性功能障碍是指抗抑郁药以外的因素所致的性功能障碍。
进一步地，所述勃起功能障碍为慢性肾功能衰竭性勃起功能障碍、动脉粥样硬化性勃起功能障碍或糖尿病性勃起功能障碍。
所述动脉粥样硬化性勃起功能障碍，即动脉粥样硬化所导致的勃起功能障碍；所述尿病性勃起功能障碍，即糖尿病所导致的勃起功能障碍。
本发明还提供了一种治疗或预防性功能障碍的组合物，它是以上述重量配比的组合物为活性成分，加上常用的辅料或辅助性成分制备得到的药物、化妆品或日化用品。
本发明的一种实施方式中，还包括了上述化合物的盐或水合物。
所述药学上可接受的盐可以选自所述化合物的盐酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、苦味酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、天冬氨酸盐或谷氨酸盐。
本发明的一种实施方式中，还包括了同位素标记的上述化合物或其药学上可接受的盐，所述同位素标记化合物是指与本文中所列化合物相同，但是其中的一个或多个原子被另一个原子取代，该原子的原子质量或质量数不同于自然界中常见的原子质量或质量数。可以引入化合物中的同位素包括氢、碳、氮、氧、硫，即2H,3H、13C、14C、15N、17O、18O、35S。含有上述同位素和/或其它原子同位素的化合物及其立体异构体，以及该化合物、立体异构体的可药用的盐均应包含在本发明范围之内。
本发明所述药学上可接受的辅料，是指除活性成分以外包含在剂型中的物质，包括但不仅限于填充剂(稀释剂)、润滑剂(助流剂或抗粘着剂)、分散剂、湿润剂、粘合剂、调节剂、增溶剂、抗氧剂、抑菌剂、乳化剂、崩解剂等。粘合剂包含糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、黄芪胶、纤维素及其衍生物(如微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素或羟丙甲基纤维素等)、明胶浆、糖浆、淀粉浆或聚乙烯吡咯烷酮等；填充剂包含乳糖、糖粉、糊精、淀粉及其衍生物、纤维素及其衍生物、无机钙盐(如硫酸钙、磷酸钙、磷酸氢钙、沉降碳酸钙等)、山梨醇或甘氨酸等；润滑剂包含微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉、氢氧化铝、硼酸、氢化植物油、聚乙二醇等；崩解剂包含淀粉及其衍生物(如羧甲基淀粉钠、淀粉乙醇酸钠、预胶化淀粉、改良淀粉、羟丙基淀粉、玉米淀粉等)、聚乙烯吡咯烷酮或微晶纤维素等；湿润剂包含十二烷基硫酸钠、水或醇等；抗氧剂包含亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、二丁基苯酸等；抑菌剂包含0.5％苯酚、0.3％甲酚、0.5％三氯叔丁醇等；调节剂包含盐酸、枸橼酸、氢氧化钾(钠)、枸橼酸钠及缓冲剂(包括磷酸二氢钠和磷酸氢二钠)等；乳化剂包含聚山梨酯‐80、没酸山梨坦、普流罗尼克F‐68，卵磷酯、豆磷脂等；增溶剂包含吐温‐80、胆汁、甘油等。
所述药学上可接受的辅助性成分，它具有一定生理活性，但该成分的加入不会改变上述药物组合物在疾病治疗或对人体生理功能改善过程中的主导地位，而仅仅发挥辅助功效，这些辅助功效仅仅是对该成分已知活性的利用，是医药领域或保健领域惯用的辅助方式。若将上述辅助性成分与本发明化合物配合使用，仍然应属于本发明保护的范围。
本发明意外的发现，将银杏内酯A～K、白果内酯等组合使用后，对性功能障碍有良好的治疗或预防作用，特别针对ED等疾病有良好的疗效，如动脉粥样硬化性ED或糖尿病性ED，为临床用药提供了的选择。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其他多种形式的修改、替换或变更。
以下通过具体实施例的形式，对本发明的上述内容再做进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
以下通过试验例具体说明本发明的有益效果。
试验例1银杏内酯化合物单体对慢性肾功能衰竭(CRF)性ED动物试验观察
据报道，慢性肾功能衰竭(chronic renal failure，CRF)患者57.9％患有阴茎勃起功能障碍(ED)，在终末期中，ED发病率85.4％(完全性占25.4％，中度占35.4％，轻度占24.6％)，50岁以下完全ED占52.6％，50岁以上占70.5％。
本试验通过对SD大鼠施以5/6肾脏切除术建立慢性肾功能衰竭
(CRF)性ED的动物模型，观察银杏内酯化合物对用此方法建立的CRF性ED的效果。
1、实验器材与方法
1.1受试药物：Sildenafil(SN)美国辉瑞公司生产，100mg/片，国药准字：H20020506，蒸馏水配制。
1.2实验动物：SD雄性大鼠100只，2月龄，体重150-200g，由成都中医药大学动物实验中心提供。
1.3CRF大鼠模型的建立与分组
每只大鼠在进入实验研究前，经与雌鼠交配实验证实均具有正常性功能，整个实验过程中均自由摄食和饮水，室温控制在18-22℃，相对湿度控制在60％-70％。
将大鼠常规饲养一周后以切除5/6肾脏法进行造模。除空白对照组(10只)外的90只大鼠用戊巴比妥钠腹腔注射麻醉，局部剪毛，常规皮肤消毒，左侧背部切口，充分暴露左侧肾脏，剥离肾包膜，迅速切除2/3左肾，以明胶海绵压迫切面止血，然后分层缝合。术后7～10d行第2次手术，同样方法麻醉,右侧背部切开，暴露右肾，结扎肾蒂，摘除右肾。
正常饲养2周后，行肾脏切除术的90只大鼠中有76只发生CRF(14只在术中死亡)，逐渐出现多尿、多饮、精神萎靡、毛色干枯、耳郭苍白、目色淡红、眯眼、尾巴湿冷、活动度减少、蜷缩、外阴周围潮湿等症状。
将剩余的76只CRF大鼠随机分成6组，其中模型组(生理盐水组)13只，阳性对照组(SN组(40mg/kg))13只，白果内酯组(40mg/kg)13只，银杏内酯A组(40mg/kg)13只，银杏内酯B组(40mg/kg)12只，银杏内酯C组(40mg/kg)12只，ig给药。
1.4交配实验：分别在第8周后进行交配实验，实验动物放在自制观察笼内，室内保持安静，灯光稍微调暗。适应环境10min后，轻轻将发情雌性大鼠1:1放入观察笼，每只雄鼠观察至第一次射精为止。观察的参数包括：(1)扑捉潜伏期：指动物合笼后，从合笼开始到雄鼠第1次开始追逐；(2)扑捉次数：指观察60min时间内雄鼠追逐雌鼠的次数；(3)爬高潜伏期：与雌鼠同笼至第一次爬高所需要的时间；(4)爬高次数：射精前爬高的次数，不管有无插入。
1.5统计学处理
采用SPSS15.0统计学软件进行分析，数据均采用均数士标准差表示。组间比较采用t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。
2、实验结果
表1银杏内酯化合物对CRF性ED大鼠模型性活动能力的影响观察指标
其中，模型组与对照组比较：**(P<0.01)，*(P<0.05)；SN组、白果内酯组、银杏内酯A组、银杏内酯B组与模型组比较：**(P<0.01)，*(P<0.05)
由表1可以得出，与模型组相比，SN组，白果内酯组、银杏内酯A组、银杏内酯B组都能改善CRF性ED大鼠的勃起功能障碍。其中，SN组、白果内酯组不仅能完全恢复勃起，还能促进大鼠的勃起功能，能极显著性提高雄性大鼠的扑捉次数和爬高频率，缩短扑捉潜伏期和爬高潜伏期(P<0.01)；银杏内酯B组对CRF性ED大鼠改善作用稍次于白果内酯组，但能使CRF性ED大鼠的勃起功能恢复至与空白对照组相当。
试验例2银杏内酯化合物单体对糖尿病性ED动物试验观察
1、实验方法
1.1受试药物
链脲佐菌素(Streptozotocin,STZ)购自美国Sigma公司，阿朴吗啡(Apomorphine,APO)购自美国Sigma公司。Sildenafil(SN)美国辉瑞公司生产，100mg/片，国药准字：H20020506，蒸馏水配制。
1.2实验动物
5月龄健康SD大鼠，全♂，体重200～250g，由四川省实验动物中心提供，进入研究前交配实验证实均有正常的性功能(由与发情雌鼠交配证实)。
1.3糖尿病大鼠模型制备及分组
SD大鼠腹腔内注射STZ 55mg/kg体重制造DM动物模型后，注射阿朴吗啡(APO，Sigma公司)80μg/kg，观察阴茎勃起情况，筛选DM性ED动物模型。取DM性ED大鼠60只，分为空白对照(NDM组，腹腔内注射柠檬酸钠－柠檬酸缓冲液)，模型组(生理盐水组)，阳性对照组(SN组(40mg/kg))，白果内酯组(40mg/kg)、银杏内酯A组(40mg/kg)、银杏内酯B组(40mg/kg)，银杏内酯C组(40mg/kg)，ig给药。
1.4交配方法、观察指标、数据处理同实验一中的交配实验。
2、实验结果
表2银杏内酯化合物对糖尿病ED大鼠模型性活动能力的影响观察指标
其中，模型组与对照组比较：**(P<0.01)，*(P<0.05)；SN组、白果内酯组、银杏内酯A组、银杏内酯B组、银杏内酯C组与模型组比较：**(P<0.01)，*(P<0.05)
由表2可以得出，与模型组相比，SN组、白果内酯组、银杏内酯A组、银杏内酯B组、银杏内酯C组都能改善糖尿病ED大鼠的勃起功能障碍。其中，SN组不仅能完全恢复勃起，还能促进大鼠的勃起功能，能极显著性提高雄性大鼠的扑捉次数和爬高频率，缩短扑捉潜伏期和爬高潜伏期(P<0.01)。
白果内酯组、银杏内酯A组、银杏内酯B组、银杏内酯C组与模型组相比，白果内酯也能显著性提高雄性大鼠的扑捉次数和爬高频率，缩短扑捉潜伏期和爬高潜伏期(P<0.01)。银杏内酯B组能显著缩短爬高潜伏期(P<0.01)，在其他方面亦有一定的提高或改善作用(P<0.05)。银杏内酯A组在缩短大鼠的爬高时间方面有显著性提高(P<0.05)，银杏内酯C在缩短捕捉时间方面有所改善(P<0.05)，但经统计分析无显著性差异。
讨论：
白果内酯与银杏内酯B对慢性肾功能衰竭ED和糖尿病性ED均具有改善作用，而研究表明银杏提取物对PDE5(磷酸二酯酶5)活性的抑制或阻断作用较弱，提示其与西地那非的作用途径和机制可能不同，初步认为可能与缝隙连接蛋白有关，但还需实验证实。
试验例3银杏内酯组合物对高脂血症缺血性ED试验观察
通过对新西兰纯种大白兔喂以高脂饲料建立动脉粥样硬化性ED的动物模型[1,2]，观察银杏内酯组合物对用此方法建立动脉粥样硬化性ED模型的效果。
1.实验器材与方法
1.1受试药物：Sildenafil(SN)美国辉瑞公司生产，100mg/片，国药准字：H20020506，蒸馏水配制。百裕银杏内酯组合物(银杏内酯A：银杏内酯B：银杏内酯C＝20：20：10，银杏内酯A、B、C总量与白果内酯的重量比例为1:1)。
1.2实验动物：性成熟雄性新西兰大白兔，体重：2～2.5kg，由四川省实验动物中心提供。雄兔均有正常勃起功能。
1.3试验方法：按文献[1，2]方法造模成功后的性成熟雄性纯种新西兰大白兔60只，体重2.9～3.5kg；雄兔均有正常勃起功能。随机分为模型组(生理盐水组)、阳性对照组(SN组(10mg/kg))[3,4]、百裕银杏内酯高剂量组(100mg/kg)、百裕银杏内酯中剂量组(50mg/kg)、百裕银杏内酯低剂量组(10mg/kg)，ig给药。
1.4交配实验：分别在第8周后进行交配实验，实验动物放在自制观察笼内，室内保持安静，灯光稍微调暗。适应环境10min后，轻轻将发情雌兔放入观察笼。每只雄兔观察至第一次射精为止。观察的参数包括：(1)扑捉潜伏期：指动物合笼后，从合笼开始到雄兔第1次开始追逐；(2)扑捉次数：指观察60min时间内雄鼠追逐雌兔的次数；(3)爬高潜伏期：与雌兔同笼至第一次爬高所需要的时间；(4)爬高次数：射精前爬高的次数，不管有无插入。
1.5统计学处理
采用SPSS15.0统计学软件进行分析，数据均采用均数士标准差表示。组间比较采用t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。
2.实验结果
表3百裕银杏内酯组合物对高脂血症ED家兔模型性活动能力的影响观察指标
其中，模型组与对照组比较：**(P<0.01)，*(P<0.05)；SN组，百裕高、中、低剂量组与模型组比较：**(P<0.01)，*(P<0.05)
由表3可得：SN组，百裕高、中、低剂量组与模型组比较，数据都接近或高于正常组。说明SN和百裕银杏内酯均能改善高脂血症所致的性功能障碍症状。其中，SN组，百裕高、中剂量组能极显著地提高雄性家兔的捕捉次数和爬高次数，缩短捕捉潜伏期(P<0.01)和爬高潜伏期(P<0.01)。而百裕低剂量组在提高动物的捕捉次数和爬高次数方面与模型组比较，有所提高，但统计处理无显著性差异。
试验例4银杏内酯组合物对糖尿病性ED动物试验观察
1.实验方法
1.1受试药物
链脲佐菌素(Streptozotocin,STZ)购自美国Sigma公司，阿朴吗啡(Apomorphine,APO)购自美国Sigma公司。Sildenafil(SN)美国辉瑞公司生产，100mg/片，国药准字：H20020506，蒸馏水配制。百裕银杏内酯组合物(银杏内酯A：银杏内酯B：银杏内酯C＝20：20：10，银杏内酯A、B、C总量与白果内酯的重量比例为1:1)。
1.2实验动物
5月龄健康SD大鼠，全♂，体重200～250g，由四川省实验动物中心提供，进入研究前交配实验证实均有正常的性功能(由与发情雌鼠交配证实)。
1.3糖尿病大鼠模型制备及分组
SD大鼠腹腔内注射STZ 55mg/kg体重制造DM动物模型后，注射阿朴吗啡(APO，Sigma公司)80μg/kg[5]，观察阴茎勃起情况,筛选DM性ED动物模型[6]。取DM性ED大鼠60只，分为空白对照(NDM组，腹腔内注射柠檬酸钠－柠檬酸缓冲液)，阳性对照组(SN组(10mg/kg))，百裕银杏内酯高剂量组(42mg/kg)、百裕银杏内酯中剂量组(21mg/kg)、百裕银杏内酯低剂量组(10.5mg/kg)，ig给药。
1.4交配方法、观察指标、数据处理同实验一
2.实验结果
表4百裕银杏内酯组合物对糖尿病ED大鼠模型性活动能力的影响观察指标
其中，模型组与对照组比较：**(P<0.01)，*(P<0.05)；SN组，百裕高、中、低剂量组与模型组比较：**(P<0.01)，*(P<0.05)
由表4可以得出，与模型组相比，SN组，百裕高、中、低剂量组都能改善糖尿病ED大鼠的勃起功能障碍。其中，SN组不仅能完全恢复勃起，还能促进大鼠的勃起功能，能极显著性提高雄性大鼠的扑捉次数和爬高频率，缩短扑捉潜伏期和爬高潜伏期(P<0.01)。
百裕高、中、低剂量与模型组相比，百裕高剂量也能显著性提高雄性大鼠的扑捉次数和爬高频率，缩短扑捉潜伏期和爬高潜伏期(P<0.01)。百裕中剂量组在提高大鼠的捕捉方面有极显著性提高(P<0.01)，能显著缩短爬高潜伏期(P<0.05)。百裕低剂量组在大鼠的捕捉方面有显著性提高(P<0.05)，在缩短爬高方面有所提高，但经统计分析无显著性差异。
讨论
银杏内酯组合物对缺血性ED和有糖尿病性ED一定的改善和治疗作用，但其活性低于阳性对照SN组，而研究表明银杏提取物对PDE5(磷酸二酯酶5)活性的抑制或阻断作用较弱，提示其与西地那非的作用途径和机制可能不同，初步认为可能与缝隙连接蛋白有关，但还需实验证实。
试验例5、银杏内酯组合物用于ED临床疗效观察
临床资料：
勃起功能障碍(ED)是指在企图性交时，阴茎勃起硬度不足于插入阴道，或阴茎勃起硬度维持时间不足于完成满意的性活动。因勃起机制是阴茎海绵体平滑肌松弛、阴茎动脉扩张、血流增加和静脉回流受阻等完整血流动力学过程，在这一过程中，任何功能障碍或者阴茎结构上的任何缺陷都可能造成和导致勃起功能障碍。而ED超过一半都与阴茎海绵体血流动力学异常有关，故本试验选择血管性ED患者进行试验。
本组35例，均已婚。年龄25～60岁，平均年龄40岁，男，均为汉族。病程1～5年，均为临床拟诊为血管性ED患者。均有吸烟和饮酒史，所有ED患者血清性激素促卵泡成熟激素(FSH)、促黄体激素(LH)、睾酮(T)、泌乳素(PRL)、雌二醇激素(E2))测定均正常，血清生化检查发现高脂血症5例，高血压病2例，高脂血症同时伴有高血压病者8例，高脂血症伴冠心病者7例，糖尿病10例，其余3例患者无其它慢性病史。所有患者均有健康的配偶，同时均排除先天性生殖器官发育不良、外伤性血管损伤等。
诊断标准：
(1)阴茎海绵体注射(ICI)试验：作为临床初步筛选有无血管性ED的关键检查，勃起角度＞90°，维持勃起时间＞15min，视为ICI试验阳性(正常)；对于勃起角度始终＜60°，勃起时间不足30min，而且不能进行性交，视为ICI试验阴性。
(2)肱动脉血压指数(PBI)测定：分别测量阴茎动脉的血压和上臂肱动脉的血压，计算公式：PBI＝阴茎动脉血压/肱动脉血压。若PBI≥0.75，表明阴茎动脉血流正常；若PBI≤0.75，则表示阴茎动脉供血不足。此方法可作为动脉性ED的初步筛选指标。
(3)阴茎彩色双功能超声(DU)：采用飞利浦HDI500彩色双功能超声诊断仪，探头频率7.5MHZ，先检查整个萎软期阴茎海深动脉供血和静脉回流，测量其内径及血流参数，然后注射罂粟碱诱发勃起,测量海绵体动脉收缩期最大流速(PSV)、海绵体动脉血流加速度(ACC)和加速度时间(AT)、海绵体动脉舒张末期最大流速(EDV)、海绵体动脉血流阻力指数(RI)、背深静脉血流状况。血管性ED判断标准：①动脉型ED：双侧平均PSV≤25cm/s，ACC＜400cm/s，AT＞122ms，海绵体动脉内径增加率小于50％；血流速度不对称。②静脉型ED：EDV＞4cm/s，RI＜0.80；海绵体动脉直径增加率减小，阴茎背深静脉有持续性回流。③混合性ED：PSV≤25cm/s，EDV＞4cm/s，RI＜0.80。DU检查可以明确提示海绵体动脉血流速度和阻力，背深静脉有无持续性回流，可以作为血管性ED的筛选指标，但DU不能提供海绵体间漏和脚静脉漏的解剖位置。因此DU提示静脉性ED者还需进行海绵体造影，进一步确诊静脉漏的位置和分型。
(4)阴茎海绵体造影(PCG)：阴茎海绵体注入罂粟碱，诱发阴茎勃起后，在海绵体内注入38％泛影葡胺(或优维显)40ml后即摄片，以30、60、90、120、900s分别摄取不同体位X片位各一张。若出现白膜之外显影，认为静脉漏存在，依X片示：分5种类型：①背深静脉漏：可见阴茎背深静脉和前列腺周围静脉丛→膀胱外侧静脉→髂内静脉显影。②阴茎脚静脉漏：可见阴茎脚静脉和阴部内静脉显影。③海绵体间漏：见龟头，尿道海绵体显影。④异常静脉漏：表现为阴茎背浅静脉→阴部外静脉→大隐静脉显影。⑤复合静脉漏：两种或两种以上静脉漏同时存在。PCG检查，可以明确静脉漏的部位和类型，为临床手术治疗血管性ED提供可靠的诊断依据，可以作为静脉漏确诊方法。
试验内容：
要求经诊断为血管性ED的患者口服本发明的银杏内酯组合物(银杏内酯A：银杏内酯B：银杏内酯C＝20：25：5，银杏内酯A、B、C总量与白果内酯的重量比例为1:1)，3g/次，1次/天，服药时间为3个月，并根据个体差异进行适当的性生活。
疗效判断标准：
参照国内外疗效标准。痊愈：阴茎勃起有力，可以经历性生活兴奋、强化、高潮、消退4期。显效：阴茎勃起有力，但上述4期不完整。好转：阴茎勃起时尚有力，时而不坚，不能完成兴奋、强化、高潮、消退4期。无效：勃起稍有或无改善，不能性交。
治疗结果：
在所进行的35例临床试验中，其中有1例高脂血症伴冠心病者退出试验，总共有34例完成3个月试验。在所完成的34例中，痊愈19例，痊愈率55.9％；显效10例，显效率29.4％；好转4例，好转率11.8％；无效1例，无效率2.9％；总有效率为97.1％。
试验例6、银杏内酯组合物用于性欲减退临床疗效观察
临床资料：
性欲减退是以性生活接应能力和初始性行为水平皆降低为特征的多种状态，其呈现的特征为①成年而不是老年；②缺乏性的兴趣和性活动的要求；③持续至少三个月。导致性欲减退的原因很多，本试验选择具有代表性的常见的3个因素所致的性欲减退患者作为试验对象，即疾病因素(慢性前列腺炎、附睾炎、尿道炎、内分泌疾病、全身性慢性疾病)、药物因素(镇静剂、安眠剂、抗胃痉挛药、治疗胃及十二指肠药物等)、不良嗜好因素(长期喝酒、长期抽烟)。
本组38例，均已婚。年龄30～58岁，平均年龄43岁，男，均为汉族。病程4个月～2年，均自述为性欲减退患者。慢性前列腺炎患者9例，尿道炎患者2例，服用镇静剂2年以上患者5例，服用甲氰咪胍1年以上患者4例，因工作需要长期喝酒患者8例，长期抽烟(烟龄3年以上)患者10例。所有患者均有健康的配偶，同时均排除先天性生殖器官发育不良。
诊断标准：
性欲减退的诊断尚无统一标准，无法进行精确的实验测定，主要由患者自述并根据其他大量的临床诊断方法进行综合判断。
试验内容：
要求自述为性欲减退的患者口服本发明的银杏内酯组合物(银杏内酯A：银杏内酯B：银杏内酯C＝25：15：10，银杏内酯A、B、C总量与白果内酯的重量比例为1:1)，3g/次，1次/天，服药时间为3个月，并根据治疗效果进行适当的性生活。
疗效判断标准：
因性欲减退尚无统一的疗效判断标准，本试验以下述4种方式进行判断。痊愈：恢复或超过患病之前的状态，并可以完整地经历性生活兴奋、强化、高潮、消退4期。显效：较患病时期有明显改善，有主动的性兴趣、性需求和性活动，但上述4期不完整。好转：较患病时期有所好转，但性活动不易起动，且起动后不能顺利的完成性活动。无效：性需求意识稍有或无改善，不能性交。
治疗结果：
在所进行的38例临床试验中，没有退出的病例，全部完成了3个月的试验。痊愈18例，痊愈率47.4％；显效12例，显效率31.6％；好转5例，好转率13.1％；无效3例，无效率7.9％；总有效率为92.1％。
试验例7、银杏内酯组合物用于射精障碍临床疗效观察
临床资料：
射精障碍是指男性在性欲兴奋高潮过程中精液不能正常排除的一种病理状态。射精障碍作为性功能障碍中的一种，是男性病中病发率较高的一种疾病，包括早泄、不射精、逆行射精、性快感缺少、射精延迟、射精无力和射精痛，导致射精障碍的主要原因有：药物因素(某些高血压药物)、疾病因素(异位输尿管囊肿、肛门或直肠手术、前列腺切除术等)、手淫等。
本组20例，均已婚。年龄22～50岁，平均年龄30岁，男，均为汉族。病程6个月以上，均自述为射精障碍患者。使用抗高血压药物患者5例，做过肛门或直肠手术患者8例，有手淫习惯(1年以上)患者7例，在所有患者中，自述为早泄患者7例，不射精患者6例，射精痛患者5例，射精无力患者2例。所有患者均有健康的配偶，并曾有过和谐幸福的性活动，均排除先天性致病因素。
诊断标准：
(1)不射精患者进行阴茎套试验，性交后观察阴茎套内有无精液并做相关检查。性交后进行阴道涂片检查，无精液及精子。
(2)其余几种情况无统一诊断标准，无法进行精确的实验测定，主要由患者自述。
试验内容：
要求自述或被诊断为射精障碍的患者口服本发明的银杏内酯组合物(银杏内酯A：银杏内酯B：银杏内酯C＝20：10：20，银杏内酯A、B、C总量与白果内酯的重量比例为1:1)，3g/次，1次/天，服药时间为3个月，并根据个体差异进行适当的性生活。
疗效判断标准：
因性欲减退尚无统一的疗效判断标准，本试验以下述3种方式进行判断。痊愈：恢复患病之前的状态，并可以完成正常的射精活动。显效：较患病时期有明显改善，但射精活动尚不能达到患病前的水平。无效：射精活动稍有或无改善，与患病时差别不大。
治疗结果：
在所进行的20例临床试验中，没有退出的病例，全部完成了3个月的试验。痊愈10例，痊愈率50.0％；显效6例，显效率30.0％；无效4例，无效率20.0％；总有效率为80.0％。
Claims (10)
1.如下重量配比的组合物在制备治疗和/或预防人或动物性功能障碍的药物、化妆品或日化用品中的用途；
组合物的活性成分由如下重量配比的组分组成：
含白果内酯25.0~50.0份、银杏内酯A 20.0~45.0份、银杏内酯B 10.0~30.0份、银杏内酯C 5.0~15.0份。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述组合物中，含白果内酯25.0%~50.0%w/w 、银杏内酯A 20.0%~45.0% w/w、银杏内酯B 10.0%~30.0% w/w、银杏内酯C 5.0%~15.0%w/w；白果内酯、银杏内酯A、银杏内酯B、银杏内酯C总量大于50% w/w。
3.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于：所述组合物中银杏内酯A：银杏内酯B：银杏内酯C=（20~25）：（10~25）：（5~20），银杏内酯A、银杏内酯B、银杏内酯C的总量与白果内酯的重量配比为1:1。
4.根据权利要求3所述的用途，其特征在于：白果内酯、银杏内酯A、银杏内酯B、银杏内酯C总量大于65% w/w。
5.根据权利要求4所述的用途，其特征在于：白果内酯、银杏内酯A、银杏内酯B、银杏内酯C总量大于98% w/w。
6.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述药物、 化妆品或日化用品为口服、舌下、植入、吸入、注射、透皮制剂。
7.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述性功能障碍是指包括勃起功能障碍、性欲障碍、性交障碍、射精障碍、性感觉障碍、阴茎疲软功能障碍在内的不能进行正常性活动的行为。
8.根据权利要求7所述的用途，其特征在于：所述性功能障碍是指抗抑郁药以外的因素所致的性功能障碍。
9.根据权利要求7所述的用途，其特征在于：所述勃起功能障碍为慢性肾功能衰竭性勃起功能障碍、动脉粥样硬化性勃起功能障碍或糖尿病性勃起功能障碍。
10.一种治疗或预防性功能障碍的组合物，其特征在于：它是以权利要求1所述重量配比的组合物为活性成分，加上常用的辅料或辅助性成分制备得到的药物、化妆品或日化用品。
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