KR100301263B1 - 피부외용 남성 성기능장애 치료제 및 그의 제조방법 - Google Patents
피부외용 남성 성기능장애 치료제 및 그의 제조방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 피부외용 남성 성기능장애 치료제(Liquid-type topical therapeutic agents for male sexual dysfunction)의 조성 및 그의 제조방법에 관한 것으로, 사상자, 음양곽, 삼칠, 정향, 단향 등 남성 성기능장애에 탁월한 치료효과가 있는 것으로 알려진 생약을 각 사상자 30∼40 중량, 음양곽 20∼30 중량, 삼칠 10∼20 중량, 정향 10∼20 중량, 단향 5∼15 중량의 배합비율로 혼합하고, 이를 에탄올을 추출제로 하여 유효성분을 추출, 그 얻어진 추출액을 여과하고 여액을 다시 증류한 다음, 여기에 피부흡수강화제로 라우로카프람 5∼10 용량를 혼합하여 스프레이 형태의 분사제로 제제화한 생약틴크제로서, 본 발명의 생약틴크제는 남성의 발기부전, 조루증등의 치료에 탁월한 효과가 기대되는 피부외용 남성 성기능장애 치료제이다.
Description
본 발명은 피부외용 남성 성기능장애 치료제 및 그의 제조방법에 관한 것으로, 보다 자세히는 사상자, 음양곽, 삼칠, 정향, 단향을 주성분 생약으로 함유하고 피부흡수강화제로서 라우로카푸람을 함유하는 피부외용 분사 형태의 생약틴크제 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
남성의 성행위시 음경의 발기, 누정, 사정, 극치감은 각기 다양한 기전을 가지고 있으며, 성기능장애를 호소하는 환자에서 각기의 특정을 나타내어 임상에서 성욕감퇴(Decreased libido), 발기장애(Erectile dysfunction), 사정장애 (Ejaculatory dysfunction), 극치감장애(Orgasm failure) 등의 양상을 보인다. 대부분의 남성들은 성기능장애가 질병의 일종이라는 것을 깨닫지 못하고 정력탓으로 돌려 정력식품이나 최음제를 찾는 경우가 많다. 그러나, 성기능장애는 당연히 질병임이 명백한 것으로, 대한민국 남성중 약 200만명 내외가 발기부전으로 고생하고 있으며 당뇨, 고혈압과 같은 성인병의 증가, 스트레스, 산업재해, 음주, 흡연 등으로 누구든지 성기능장애의 가능성이 있으므로 이들 질병의 예방과 치료는 매우 중요하다.
현재 발기부전치료제로는 프로스타그란딘 E1제제로 미국 업존사의 카버젝트(caverject)가 소개되어 있으며, 이 제제는 환자가 직접 음경해면체에 주사하는 약물로, 음경의 평활근을 이완시켜 발기를 유발시키는 것으로, 효과면에서는 확실하나 투여방법이 주사제로 주사에 대한 기피, 음경조직 손상등의 부작용이 우려된다.
또한, 바이버스사의 뮤즈(muse)는 펠렛형의 좌제로, 발기를 유발하는 혈관확장제를 직접 요도를 통해 음경해면체로 전달하기 때문에 다른 부위에 영향을 미치지 않는 점이 최대장점이나, 요도에 통증과 작열감이 있고 요도에 직접 집어 넣는다는 점에서 거부감을 느낄 수 있으며, 자가 주입한뒤 약 5분정도 맛사지가 필요하다고 알려져 있다.
뿐만아니라 미국 화이자사의 비아그라(viagra)라는 제품이 소개되어 있는바, 경구로서 복용이 간편하기는 하나 심장병환자에게는 혈압이 떨어져 심장마비를 일으킬 수 있다고 알려져 있다.
그외에도 남성 성기능장애를 치료하는 생약제제는 최근에 상품화된 에스에스-크림을 비롯하여 여러가지가 있으나, 발기부전과 조루를 동시에 치료할 수 있는 제제는 아직까지 소개된바 없다.
본 발명의 목적은 남성 성기능장애에 대하여 탁월한 치료효과가 있을 뿐 아니라 가능한한 인체에 안전한 것으로 알려진 생약을 원료로 하고, 특수한 피부흡수강화제를 사용하여 치료부위에 위 생약성분의 흡수를 극대화시켜 약물효과를 강화함은 물론 효과발현시간을 단축시킨 분사형태의 치료제를 개발함으로써, 기존의 양약치료제에서 나타났던 부작용이 전혀 없을 뿐 아니라 생약(한약)제제에서는 기대할 수 없었던 효과를 갖도록 하고, 사용을 보다 간편하게 한 신규의 피부외용 남성 성기능장애 치료제 및 그 제조방법을 제공하기 위함이다.
도 1은 토끼의 각막반사억제효과에 대한 실험도.
도 2는 약물도포전 음경해면체 동맥수축기 최고혈류속도에 대한 Doppler 측정사진.
도 3은 약물도포 4일후 음경해면체 동맥수축기 최고혈류속도에 대한 Doppler 측정사진.
도 4는 약물도포 7일후 음경해면체 동맥수축기 최고혈류속도에 대한 Doppler 측정사진.
도 5는 약물도포후 시청각 성자극 음경발기반응(Rigiscan)에 대한 사진.
도 6은 약물치료후 평균사정시간을 나타낸 그림이다.
본 발병의 피부외용 남성 성기능장애 치료제는 사상자, 음양곽, 삼칠, 정향, 단향의 5종의 생약과 피부흡수강화제인 라우로카푸람을 함유한 것으로, 더욱 상세하게는 사상자 30∼40 중량, 음양곽 20∼30 중량, 삼칠 10∼20 중량, 정향 10∼20 중량, 단향 5∼15 중량및 라우로카프람 5∼10 용량를 함유하는 생약틴크제이다.
이하 본 발명의 생약 각 성분에 대한 상세한 설명을 기재한다.
사상자(蛇床子, Torilis Fructus)는 산형과(미나리과,Umbelliferae)에 속한 이년생초본인 사상자(TorilisjaponicaDecandolle)의 과실로서, 열매가 잘 익었을때 거두어 잡질을 제거하고 볕에 말린 것이다. 성분으로는 엘-피넨(ℓ-Pinene), 캄펜(Camphene), 이소발레릭산(Isovaleric acid) 등이 함유되어 있으며, 항진균·항바이러스·항트리코모나스 작용이 있고, 성호르몬 유사작용과 국소마취작용이 있어 흥분강장제로 알려진 안전성이 확보된 생약의 일종이다.
음양곽(淫洋藿, Epimedii Herba)은 매자나무과(Berberidaceae)에 속한 다년생본초인 삼지구엽초(Epimedium grandiflorum MORR)의 지상부로서, 여름부터 가을까지 채취하여 햇볕 또는 그늘에서 말린 것이다. 성분으로는 이카린(Icariin), 메칠이카린(des-o-Methylicariin), 마그노플로린(Magnoflorine) 등이 함유되어 있으며, 하복부 요추부의 혈관을 선택적으로 확장시켜 성기에 자극을 주는 성기능흥분작용 및 혈압강하작용, 최음작용이 있는 것으로 알려진 안전성이 확보된 생약의 일종이다.
삼칠(三七, Notoginseng Radix)은 두릅나무과(Araliaceae)에 속하는 삼칠(Panax notoginseng(Bulk) F.H. chen)의 뿌리이다. 성분으로는 산시티사포닌 (Sansitisaponin)과 진세노사이드(Ginsenoside) 등이 함유되어 있으며, 지혈작용이 있어 출혈시 사용하고, 관상동맥혈류량을 증가시키고 혈중콜레스테롤을 낮추는 작용이 있어 관상동맥질환, 고혈압 등의 치료에 사용하는 등 안전성이 확보된 생약의 일종이다.
정향(丁香, Caryophilli Flos, Clove)은 정향나무과(Myrtaceae)에 속하는 정향나무(Eugenia caryophyllataThunberg)의 꽃봉오리로서, 보통 9월에서 다음해 3월 사이에 꽃봉오리가 청색에서 선홍색으로 변할 때 채취하여 화병을 제거하고 햇볕에서 말린 것이다. 성분으로는 유게놀(Eugenol) 등의 정유와 캄페롤(Kamferol), 람네틴(Rhamnetin) 등의 플라보노이드가 함유되어 있으며, 건위작용이 있어 방향성 건위약으로 소화불량, 급만성위장염 등에 사용하며, 치과에서는 충치에 사용될 정도로 진통작용과 국소마취효과가 있는 안전성이 확보된 생약의 일종이다.
단향(白檀香, Santali Lignum album)은 단향과(Santalaceae)에 속하는 상록교목(常綠喬木)인 백단나무(Santalum album Linne)의 목부(木部)의 심재(中心材)로서, 연중 수시로 채취하여 짧게 잘라서 변재(邊材)를 제거하여 사용한다. 심재에 3∼5의 정유가 함유되어 있으며, 정유성분으로는 테르페노이드계 알콜성분으로 분류되는 알파,베타-산탈롤(α,β-Santalol)이 가장 많이(90이상) 함유되어 있고, 기타 산탈린(Santalin)등의 색소성분이 있다. 이는 강력한 요로방부효과가 있어 요로방부제로 사용되고, 피부 민감성을 경감시키는 것으로 알려져 있는 안전성이 확보된 생약의 일종이다.
라우로카푸람(Laurocapram)은 약물과 함께 피부에 도포시 약물의 흡수를 촉진하는 효과가 뛰어난 것으로 알려져 화장품을 비롯한 피부외용제제에 널리 사용되는 안전성이 확보된 피부흡수강화제이다.
또한, 본 발명의 피부외용 남성 성기능장애 치료제의 제조방법은 사상자 30∼40 중량, 음양곽 20∼30 중량, 삼칠 10∼20 중량, 정향 10∼20 중량, 단향 5∼15 중량의 배합비율로 혼합한 후, 이를 에탄올을 추출제로 하여 유효성분을 추출, 그 얻어진 추출액을 여과하고, 얻어진 여과액을 다시 증류한 다음, 여기에 피부흡수강화제로 라우로카프람 5∼10 용량를 혼합하여 스프레이 형태의 분사제로 제제화함을 특징으로 하는 생약틴크제의 제조방법으로 요약된다.
본 발명을 구성하는 생약을 선택하기 위하여 다음과 같이 약리시험을 행하였다.
(다 음)
I. 가토 음경해면체평활근의 이완반응에 미치는 영향
1. 재료
1) 시료 : 1군 - 사상자, 음양곽
2군 - 사상자, 음양곽, 삼칠
3군 - 사상자, 음양곽, 삼칠 + 라우로카프람
4군 - 사상자, 음양곽, 삼칠 + 정향, 단향 +라우로카프람
2) 실험동물 : 체중 2.5∼3 Kg의 뉴질랜드산 흰색 수컷 가토
20 마리
3) 기기 및 기구 :
가. Force transducer (장력측정기)
나. Physiography (Biopac systems, Santa Barbara, California, USA)
다. Organ chamber
라. Tyrode 용액: 조성 - Na+153.6 mEq/L, K+5.3 mEq/L, Ca++3.0 mEq/L, Mg++1.2 mEq/L, Cl-157.2 mEq/L, H2PO4-0.6 mEq/L, SO4 -1.2 mEq/L, HCO3 -7.1 mEq/L, glucose 11.4 mEq/L
마. 만능 stand, Air pump
바. 현미경
사. 수술용 가위, 수술용 핀셋
아. 주사기, 온도계, 실, 비이커
자. 동물 케이지, 동물 고정대
차. 수축제 (Norepinephrine), 이완제 (Acetylcholine)
2. 실험방법
1) 체중 2.5∼3 Kg의 뉴질랜드산 흰색 수컷 가토를 온도 23±1℃, 상대습도 55±5 , 명암교대 12시간으로 사육하였다.
2) 물과 사료는 자유롭게 섭취할 수 있도록 공급하였다.
3) 토끼를 고정대위에 올려놓고 사지와 머리를 고정시킨다.
4) 토끼에게 펜토바비탈소디움(Pentobarbital sodium)(30∼50 mg/kg)을 정맥주사하여 치사시킨 후 경동맥을 절제하여 실혈한다.
5) 음경을 적출하고 Autolysis를 방지하기 위해 적출즉시 37∼38 ℃의 HEPES 완충 Tyroide 용액내에 보관한다.
6) 현미경을 이용하여 음경해면체의 평활근 절편(6 mm × 2 mm × 2 mm)를 제작한다.
7) 제작된 음경해면체 평활근 절편을 실로 매달아 고정시켜 10 ml의 Organ chamber에 옮긴다.
8) Organ chamber에 37∼38 ℃의 HEPES 완충 Tyroide 용액을 채운 후 95 의 산소와 5 의 이산화탄소 가스를 공급해 주면서 37 ℃의 온수조에 담가 온도를 유지시킨다.
9) 음경해면체 평활근 절편에 Force transducer와 physiography를 연결한다.
10)수축제(Norepinephrine)를 가하여 인위적으로 수축시킨 후 이완제 (Acetylcholine)에 대한 이완반응이 관찰되는지를 확인하여 해면체 절편의 손상이 없다는 것을 확인한 후 실험을 진행한다.
11)이완효과 측정:
가. 음경해면체 평활근에 수축제를 가하여 수축시킨 후 각 군별 약물을 1군부터 단계적으로 투여한다.
나. 수축제로 수축시킨 상태에서의 장력을 100으로 하였을 때, 장력이 몇 까지 감소되었는지 측정한다.
3. 실험결과:
1) 각 군별 음경해면체평활근에 대한 이완효과는 표 1과 같다.
(표 1)
각 군의 음경해면체평활근에 대한 이완효과
| 1군 | 2군 | 3군 | 4군 | |
| 수축억제 () | 69.2±11.5 | 54.6±17.12 | 18.4±15.92 | 16.9±19.3 |
| 이완효과 () | 30.8±11.5 | 43.4±17.12 | 81.6±15.92 | 83.1±19.3 |
2) 시험결과 사상자와 음양곽 배합군인 1군의 효과가 30.8 , 사상자와 음양곽, 삼칠을 배합한 2군의 효과가 43.4 로 미미한 정도이지만 발기부전에 대한 효과가 나타났다.
3) 2군의 처방에 라우로카푸람을 배합한 3군의 경우 그 효과가 81.6 로 급격히 상승, 흡수강화제의 첨가로 인하여 약물효과가 극대화됨을 알 수 있었다.
4) 3군의 처방에 정향 및 단향을 첨가한 4군의 경우에는 83.1 로 나타나 정향과 단향은 음경해면체평활근에 대한 이완효과에 특별한 영향을 미치지 않는 것으로 나타났다.
II. 토끼 각막을 이용한 표면감각감수성에 미치는 영향
1. 재료
1) 시료 : A - 정향, 단향
B - 정향, 단향 + 사상자
C - 정향, 단향 + 사상자 + 라우로카푸람
D - 정향, 단향 + 사상자, 음양곽, 삼칠 + 라우로카푸람
E - 대조군 (2Lidocaine액)
2) 실험동물 : 암수 구별없이 체중 2.0 ± 0.8 Kg으로 안구의 질환이 없고 정상적인 각막반사가 나타나는 토끼 20 마리
3) 기기 및 기구 :
가. Mandarin
나. Pin-prick
다. gauge needle
라. 동물 케이지
2. 실험방법
1) 체중 2.0 ± 0.8 Kg으로 안구의 질환이 없고 정상적인 각막반사가 나타나는 토끼 20 마리를 온도 23±1 ℃, 상대습도 55±5 , 명암교대 12 시간으로 사육하였다.
2) 물과 사료는 자유롭게 섭취할 수 있도록 공급하였다.
3) 20 마리의 토끼를 무작위로 5 군으로 나누어 각 군당 A, B, C, D, E의 약물을 각막에 도포하였다.
4) 약물도포는 24 gauge needle을 이용하여 실험약물을 0.1 ml (3 방울)씩 각막낭에 투여하고 1분간 눈을 감게 하여 약물이 유출되지 않게 하였다.
5) 각막 지각검사는 직사광을 피한 실내에서 토끼를 안정시키고 Mandarin을삽입한 24 guage needle을 이용하여 prick에 의한 각막자극으로 각막반사를 유도하였으며, 이러한 각막 지각검사는 약물도포후 5분 간격으로 30분간 시행하였다.
6) 5분마다 시행한 검사에서는 각막 지각검사를 6차례씩 반복 시행하였으며 한번의 pin-prick 자극에 각막반사가 나타나지 않는 경우를 감각둔화로 여겨 평점 1점으로 정하고 6차례 시행한 결과에서 6점을 만점으로 하여 완전 국소 감각둔화로 여겼다.
3. 자료분석:
5분마다 시행한 pin-prick 각막 지각검사에서 각막반사가 억제된 국소 감각둔화효과 평점을 종함하여 평균을 내어 약효강도를 시간에 따라 비교하였다. 결과분석은 paired t test를 이용하였으며, p값이 0.05이하일 때 통계학적으로 유의한 것으로 판정하였다.
4. 실험결과:
1) 각 군별로 토끼의 각막반사 억제효과를 도 1에 나타내었다.
2) Lidocaine 도포후 각막 지각검사 결과 도포 5분에서부터 각막반사 억제가 나타났으며, pin-prick에 의한 각막반사 억제강도는 5.83±0.52 점이었고, 반응은 약 10분간 유지되다가 감소되었다.
3) A군과 B군의 처방에 의한 각막반사 억제는 도포 10분후부터 나타났으며, 그 강도는 각각 3.8±0.68 점과 4.9±0.36 점이었고, 이러한 효과는 30분 이상 지속되었으나, 그 30분 동안 시간이 지남에 따른 효과의 저하가 비교적 뚜렷이 관찰되었다.
4) 피부흡수강화제인 라우로카푸람을 배합한 C군의 경우 각막반사 억제는 도포 5분에서 이미 관찰가능하였으며, 그 강도는 5.77±0.41 점, 지속시간은 30분 이상으로 흡수강화제의 첨가로 인한 약물 발현시간 단축, 약물효과 극대화 현상을 뚜렷히 관찰할 수 있었다.
5) D군의 효과는 C군과 별다른 차이를 나타내지 않아 음양곽과 삼칠은 토끼의 각막반사 억제효과에 특별한 영향을 미치지 않는 것으로 나타났다.
6) 각 군별 약물을 도포한 모든 토끼에서 안구각막, 홍채, 결막 등에 48 시간까지 충혈, 홍반, 부종 및 특이한 병변을 야기시키지 않았다.
즉, 상기와 같은 실험결과로 인해 사상자, 음양곽, 삼칠, 정향, 단향, 라우로카푸람 배합제의 음경해면체 이완효과 및 음경귀두 체성감각유발전위 억제효과가 증가함을 알 수 있어, 발기부전 및 조루증을 동시에 치료할 수 있는 본 발명을 성취할 수 있었던 것이다.
나아가, 사상자, 음양곽, 삼칠이 각 30 중량, 20 중량, 10 중량이하이면 발기부전에 대한 치료효과에 의문이 생기며, 사상자가 40 중량이상이면 특이한 화학구조로 인하여 제제면에서 안정성에 영향을 미치게 된다. 그리고 정향과 단향이 각 10 중량, 5 중량이하이면 조루증에 대한 치료효과에 의문이 생기고, 정향이 20 중량이상이면 마취효과가 심하여 오히려 치료에 부정적인 영향을 미치고, 단향이 15 중량이상이면 특이향으로 인하여 불쾌감을 준다. 또한 라우로카푸람이 5 미만이면 피부흡수 촉진효과가 거의 없으며 10 를 초과하면 부작용이 우려된다.
따라서, 본 발명은 상기와 같이 조성된 피부외용 남성 성기능장애 치료제의 조성물 및 그의 제조방법을 제공할 수 있는 특장점이 있는 것이다.
본 발명의 피부외용 남성 성기능장애 치료제는 상기와 같이 제조된 생약틴크액을 스프레이 형태로 분사가능하도록 고안된 용기에 1병당 3∼5 ml씩 분병하여, 1회 목적으로는 성교 5내지 10분 전에 성기 및 귀두에 2∼3회 분사하고, 치료목적으로는 4주 이상 꾸준히 1일 3회, 1회 2∼3회 분사한다.
본 발명에 따른 피부외용 남성 성기능장애 치료제는 그 조성과 제조방법에 있어 현대과학적 원리를 도입, 효과와 안전성을 동물에 대한 약리실험 및 사람에 대한 임상실험을 거쳐 과학적으로 검증한 결과, 발기부전에 대한 유효율 89 , 조루에 대한 유효율 90 로 효과가 뛰어난 치료제임이 입증되었다.
한편, 본 발명품의 랫드에 대한 급성경구독성시험에서 임상증상, 체중변화, 부검소견에 있어 특이한 이상소견이 관찰된 바 없고, 국소독성시험결과 저독성의 매우 안전한 약물임도 알 수 있었다.
이하, 본 발명의 제조예 및 실험예를 열거하고자 한다.
(제조예 1)
1. 원료의약품분량
100 ml 중
주성분 사상자 (생규) 35 그람
주성분 음양곽 (생규) 25 그람
주성분 삼 칠 (생규) 15 그람
주성분 정 향 (약전) 15 그람
주성분 백단향 (생규) 10 그람
피부흡수강화제 라우로카푸람 (별규) 10 밀리리터
침출제 에탄올 (약전) 적량
2. 제조방법 (1)
1) 원료생약인 사상자, 음양곽, 삼칠, 정향, 단향을 엄선하여 오손물 (汚損物) 또는 혼재물 및 기타의 이물을 제거하고 약용으로 하는 부분을 취한 후 물로 깨끗이 세정하고, 세정된 위 약재 중 사상자, 음양곽, 삼칠은 일광 또는 60℃ 이하의 화력에서, 정유함유생약인 정향과 단향은 정유가 휘산 (揮散)하지 않도록 가급적 낮은 온도에서 풍건 (風乾)한 다음, 각 얻어진 약재를 침출액에 접하는 면적이 커지도록 가급적 세절 (細切)한다.
2) 위와 같이 전처리된 사상자 35 그람, 음양곽 25 그람, 삼칠 15 그람, 정향 15 그람, 단향 10 그람을 취하여 적당한 용기에 넣고 약 500 ml의 에탄올을 가한 후 용기를 밀폐하여 때때로 저어 섞으면서 15일간 상온에서 방치하여 가용성성분을 침출한 다음 무명으로 여과하여 약 400 ml를 얻는다.
3) 다시 잔류물에 60 ml의 에탄올을 넣어서 씻고 압착하여 위 침출액과 씻은 액을 합하면 약 450 ml의 생약틴크액이 된다.
4) 상기와 같이 처리된 생약틴크액을 회수장치에 넣고 증류하여 약 90 ml의 원액을 얻는다.
5) 위에서 얻어진 원액에 10 ml의 라우로카푸람을 가한 후 균질화 하여 제조하면 100 ml의 최종원액이 된다.
3. 제조방법 (2)
제조방법 (1)과 같이 균질화시켜 제조된 최종원액을 스프레이형태로 분사가능하도록 고안된 용기에 1병당 3∼5ml씩 분병포장한다.
(실험예 1)
제제
제조예 1에 따라 제조된 피부외용 남성 성기능장해 치료제의 성분 및 품질규격을 시험한 결과는 다음과 같았다.
ㄱ. 성상 : 특이한 향을 가진 엷은 황색의 맑고 투명한 생약틴크액
ㄴ. 확인 : 식품의약품안전청고시 일반시험법에 따라 시험하였을 때 사상자, 음양곽, 삼칠, 정향, 단향이 확인되었다.
ㄷ. 정향 중 오이게놀의 함량: 100 ml 당 5 mg 이상
ㄹ. pH : 4.0 ∼ 5.0
ㅁ. 메탄올 : 대한약전 일반시험법에 따라 시험하였을 때 검출되지 않았다.
ㅂ. 케톤, 이소프로판올, 제3부탄올 : 대한약전 일반시험법에 따라 시험하였을 때 검출되지 않았다.
ㅅ. 중금속 : 30 ppm 이하
실험예 2 (안정성시험)
제조예 1에 따라 제조된 피부외용 남성 성기능장애 치료제에 대하여 실험예 1에 기재된 항목에 대하여 시험을 실시한 결과 18개월 이상 제제의 안정성이 보장되었다. 특히 정향 중 오이게놀의 함량시험결과 장기보존시험에서 모두 기준내에 합격품인 것을 확인하였다.
(표 2)
제제 중 정향 (오이게놀)의 함량
| 표준품 | 검체 | 함량() | 평균() | |||
| 취한량(mg) | 피크면적 | 검체번호 | 취한량 | 피크면적 | ||
| 3.0 | 14508537 | Pilot A-1A-2A-3 | 505249 | 906783591548869038818 | 62.563.162.3 | 62.6 |
| Pilot B-1B-2B-3 | 515051 | 925644691403789096852 | 63.863.062.7 | 63.2 | ||
| Pilot C-1C-2C-3 | 505149 | 895176791693959082344 | 61.763.262.6 | 62.5 | ||
| 62.7 |
실험예 3 (임상)
발기부전과 조루증에 대한 임상시험을 행하였으며, 그 결과는 다음과 같다.
[본 발명품의 발기부전 치료에 대한 임상시험]
1. 서론
발기부전 (Erectile Dysfunction, 이하 'ED'라 한다)은 여러 가지 원인으로 해면체 내압이 상승되지 않거나 되더라도 일정시간 유지되지 않아 성교를 하기에 적절한 발기를 일으키고 유지하는 것이 어려운 상태를 말하는 것으로, 우리나라의 경우 20세 이상의 성인 남성 중 약 10인 2백만명 내외가 발기부전인 것으로 추정되고 있다. 이와 같은 발기부전을 치료하는 방법으로는 음경보형물 삽입술 등의 수술치료를 하거나 약물치료의 경우 음경해면체에 직접 주사하는 혈관이완제, 홀몬제, 비아그라 등의 경구용 치료제 등이 있으나, 수술의 경우 비용이 비싸며, 한 번 시술하면 기존의 자연 발기력은 원상회복이 불가능한 단점이 있으며, 기타 홀몬제를 비롯한 주사제, 각종 경구용 치료제는 부작용이 심하여 발기부전에 의한 문제해결에 성공적으로 사용될 수 없었다. 그래서 본 연구자들은 발기부전에 새로운 치료방법을 모색하기 위해 문헌을 조사한 결과, 중국 고대한방서에 기재된 비방을 검토하여 음양곽, 삼칠 등 생약제에서 유효 약효성분을 특별한 제조방법으로 추출하여 본 발명품을 만들어 그 효과를 연구하였다.
2. 대상 및 방법
1) 대상: OO병원에 내원한 환자 중 시험적 임상치료에 동의한 18세 이상의 남성으로서 발기부전이 시작된지 최소 6개월 이상의 환자 30명을 대상으로 하였다.(표 3 참조)
(표 3)
환자의 특성
| Characteristics | Placebo | Treatment | |
| No. of Patients | 15 | 15 | |
| Patient age(Year) | Mean | 51 | 50 |
| Range | 20-69 | 23-70 | |
| Etiology | Organic | 10 | 11 |
| Psychogenic | 2 | 2 | |
| Mixed | 3 | 2 | |
| Duration of ED(Year) | Mean | 3.2 | 2.9 |
| Range | 0.4-20 | 0.5-11 | |
| Med Hx () | Hypertension | 31 | 29 |
| Diabetes | 10 | 7.8 | |
| Prostatectomy | 19 | 18 | |
| Depression | 5.1 | 6.5 | |
| IHD | 9 | 12 |
(2) 연령: 환자의 평균연령은 51 세 (20-69세)로 기질적 발기부전이 10명, 심인성 발기부전이 2명이었으며, 혼합형 발기부전을 앓고 있는 사람은 3명이었다.
2) 시험방법: 피부외용분사제형태의 본 발명을 2-3회 성기 전체에 골고루 뿌린다음, 그 후 5-10분 내에 성행위를 주 2회 갖도록 권하였으며, 다음의 검사를 실시하도록 하였다.
(1) 객관적 검사
가) 음경해면체동맥의 수축기 최고혈류속도 측정 - Color Doppler를 이용하여 약물도포 전과 1일 2회, 4 또는 7일간 약물도포 후의 최고혈류속도를 비교관찰한다.
나) 시청각 성자극 음경발기반응: Rigiscan을 이용하여 약물도포전과 1일 2회, 7일간 약물도포후의 시청각 성자극 음경발기반응 (최고 발기강직도)을 비교관찰한다.
(2) 주관적 평가:
1일 2회, 1개월간 약물도포후 성관계를 시도한 후 발기력의 개선정도를 국제음경발기기능지수 (International Index of Erectile Function)를 이용하여 설문조사한다.
효과측정 지표는 피험자의 삽입횟수 및 발기지속력을 평가한 IIEF 질문 3번과 4번에 대한 응답이었다.
3) 통계처리: Fisher검정과 Altham법을 통한 Mainland-Gart분석으로 검정했다.
3. 시험결과
(1) 객관적 검사
가) 약물 도포 전후의 Doppler 측정 결과는 도 2, 3, 4와 같으며, 약물 투여전, 후의 음경해면체동맥 수축기 최고혈류속도를 비교한 결과, 약물투여 전에는 우측 및 좌측의 음경해면체동맥 수축기 최고혈류속도가 각각 평균 7 cm/sec와 8 cm/sec였으나, 본 발명의 약물 투여 후 각각 평균 10 cm/sec와 15 cm/sec로 크게 증가되어 발기부전에 뛰어난 치료효과가 있음을 알 수 있었다.(표 4 참조)
(표 4)
| 우측 음경해면체동맥 | 좌측 음경해면체동맥 | |
| 도포전 | 7 cm/sec | 8 cm/sec |
| 도포후 | 10 cm/sec | 15 cm/sec |
나) 약물 도포 전후의 시청각 성자극 음경발기반응(최고 발기강직도)을 관찰한 결과, 약물 도포 전의 음경원위부와 음경기저부의 발기강직도가 각각 평균 60 2분간 및 80 3분간에 그치던 것이, 본 발명의 약물 도포 후 각각 평균 60 5분간 및 80 10분 이상으로 현저히 향상되어 발기부전에 뛰어난 효과가 관찰되었다. (도 5 참조)
(2) 주관적 평가:
다음 표 5에 투약종료시 삽입횟수에 대한 IIEF 질문 3번 및 삽입지속력에 대한 IIEF 질문 4번에 응답한 피험자의 평균점수를 나타내었다. (5점 만점으로 최저값은 1이고 최고값은 5이다. 성교를 시도하지 않았음은 0점으로 처리한다)
표 5에서 알 수 있듯이, 본 발명은 발기장애 치료에 효과가 있었다. 전체적으로 발기력 향상을 위한 투약이 효과적이었다고 생각한 피험자의 비율은 위약이약 15 에 그친것에 반해, 본 발병을 투여한 치료군의 경우 89 로 나타났다.
(표 5)
IIEF 질문 3, 4에 대한 평가결과
| Placebo group | Treatment group | P | ||
| How often were you able to penetrate your patner? | BaselineWeek 4 | 1.92.2 | 1.93.6 | 〈0.0001 |
| How often were you able to maintain your erection after penetration? | BaselineWeek 4 | 1.62.1 | 1.63.5 | 〈0.0001 |
[본 발명품의 조루증 치료에 대한 임상시험]
1. 서론
조루증(Premature Ejaculation; 이하 'PE'라 한다)은 성행위시에 음경의 질내삽입 직전이나 직후에 사정되거나 성교횟수의 반 이상에서 자신 및 상대자가 만족을 얻을 수 있는 충분한 시간동안 사정을 조절할 수 없는 현상으로, 사정장애의 가장 흔한 형태이며, 성기능장애의 60-70 를 차지한다. 이와 같은 조루증의 치료방법으로는 정신요법과 약물요법이 있으나, 정신요법은 너무 장기간의 노력이 필요하고 실패하거나 재발의 우려도 많으므로 약물을 이용한 치료법이 많이 사용되고 있다. 이러한 목적의 약물로는 성중추신경의 흥분을 억제시키는 향정신성 약물이나, 성말초신경의 둔화를 위한 국소마취용 제제 혹은 혈관작용제 등이 있으나, 중추신경 억제제의 경우에는 성적 의욕상실로 성행위 자체가 불가능해질 우려가 있고, 리도카인(Lidocaine) 연고와 같은 국소마취제는 혈관수출작용으로 발기부전증을 유발할 수도 있고, 지속시간이 짧아 성행위 직전에 사용해야 하는 문제가 있으며, 니트로글리세린(Nitroglycerin)과 같은 혈관확장제는 두통 등의 부작용이 심하여 조루증에 의한 문제해결에 성공적으로 사용될 수 없었다. 그래서 본 연구자들은 조루증에 새로운 치료방법을 모색하기 위해 문헌을 조사한 결과, 중국 고대한방서에 기재된 비방을 검토하여 사상자, 정향 등 생약제에서 유효 약효성분을 특별한 제조방법으로 추출하여 본 발명품을 만들어 그 효과를 연구하였다.
2. 대상 및 방법
1) 대상: OO병원에 내원한 환자 중 시험적 임상치료에 동의한 조루증 환자 30명과 조루증을 동반한 심인성 발기부전 환자 20명, 총 50명을 대상으로 하였다. (표 6 참조)
(1) 진단: 조루증 증상을 호소하는 평균기간은 11.3년 (1-30년)이었고, 증상의 시작은 사춘기부터 증세를 호소하는 원발성 조루증 환자가 80이상 (49명)으로 대다수를 차지하였고, 결혼초기부터 8명, 결혼생활을 시작하면서 조루증이 발생한 환자는 3명이었다. 조루증의 정도는 성행위시 음경이 질내 삽입직전이나 직후에 사정하는 환자가 10명이었으며, 1분내 사정하는 환자가 37명, 2분내 사정하는 환자가 9명, 3분내 사정하는 환자가 4명이었다. 성행위에 대한 배우자의 만족도는 평균 12.5(5-25)로 매우 낮았다.
(표 6)
환자의 특성
| Characteristics | Pure PE | PI PE* |
| No. of Patients | 30 | 20 |
| Patient age (Year) | 39 (24-49) | 42 (31-57) |
| Partner age (Year) | 35.4 (22-46) | 27.8 (30-53) |
| Duration of marriage (Year) | 11 (0.5-26) | 16 (1-33) |
| Duration of PE (Year) | 11.0 (1-27) | 11.6 (2-30) |
| Ejaculation time (minute) | 1.54 | 1.33 |
| PSP**() | 15.4 | 9.6 |
* PI PE: Psychogenic Impotence PE
** PSP: Partner satisfactory percentage
(2) 연령: 기혼자에 있어 평균 결혼 기간은 13.5년 (0.5년-33년)이었고, 환자의 평균연령은 35.5세 (24-57세) 배우자의 평균연령은 32.6세 (22-53세)이었다.
(3) 검사: 조루증의 모든 환자는 이학적 검사에서 신경계통의 특이한 질병력이나 질환이 없었으며, 요로감염이나 만성전립선염 등의 비뇨기과적 질환을 동반한 경우에는 대상에서 제외하였고, 성기능에 관련된 내분비 홀몬검사는 정상범주였다.
(4) 기타 약물복용 경험: 22명 (37)에서 각종 국소마취제를 사용하거나 한약을 복용한 경험이 있었으며 그 중 1명만이 효과가 있었다고 하였다.
2) 시험방법: 피부외용분사제형태의 본 발명품을 2-3회 성기 전체에 골고루 뿌린다음, 그 후 5-10분 내에 성행위를 주 2회 갖도록 권하였으며, 1주 간격으로 4차례의 추적관찰을 통하여 매주 사정조절능력을 조사하였다. 사정조절능력평가는 성행위 개시후 질내로 음경이 삽입한 후로부터 사정시까지의 시간(이하 사정시간)과 부부간의 만족도를 환자 본인이 자가평가하게 하였다. 또한 관찰기간 중 특별한 부작용이나 과민반응, 피부염 등의 여부를 자세히 관찰하였다. 4주를 1회의 치료단위로 하여 결과를 분석하였고 치료후 3개월 후에 전화를 이용하여 조루증의 재발여부를 관찰하였다.
3) 통계처리: 치료전과 치료후의 임상연구에서 사정시간의 변화를 IBM computer의 SPSS program을 이용한 Chi-square test로 검정하였고, p값이 0.05이하인 경우를 통계학적으로 유의한 차이가 있는 것으로 판정하였다.
3. 시험결과
평균사정시간은 치료전 1분내외에서 1주후 9분, 2주후 12분, 3주후 14분, 4주후 15분으로 증가하였으며, 단순 조루증 환자 30명 중 26명 (87 )에서, 심인성 발기부전을 동반한 조루증 환자 20명 중 19명 (95 )에서 사정시간이 8분이상 증가하여, 본 발명은 발기부전을 동반한 조루증 환자에게서 더 좋은 효과를 나타냄을 알 수 있었다. 총 효율은 90 로 나타났다.(도 6 참조)
* 전형병례 1
양XX씨, 남, 57세, ○○시 경찰간부
11년전부터 성생활이 미진했고, 조루증세가 있었으며, 성교불능증세가 있었다. 현 ○○병원 및 기타 저명한 중의원에서 치료를 받아왔으나 별 효과를 거두지 못하였다. 매번 성교시간은 1분 정도였으며, 음경 삽입 후 조기에 사정이 이루어져아내로 하여금 성생활에 만족을 하지 못하게 하였다. 이러한 이유로 자주 부부싸움이 일어났다. 그러나 이 제품을 사용하고 1주일이 경과한 후 증상이 호전되고, 기능이 부분적으로 회복되었다. 성교시간은 10-15분으로 연장되었고, 계속하여 1개월간 이 약을 사용한 후 성생활이 기본적으로 회복되었다.
* 전형병례 2.
진XX씨. 남, 54세, ○○시 수협간부
나이가 들어감에 따라 성욕이 감퇴하고 한 달에 한 번 성교를 하는데도 성공하기가 어려웠다. 성교시 음경이 음도에 닿으면 즉시 사정하여 부인으로부터 매우 불평을 받아왔다. 본 발명을 사용한 지 1개월 후에 만족할 만한 성생활을 영위할 수 있었으며, 성교시간도 연장되었다. 3개월 후에는 부부생활이 정상적으로 회복되었다.
* 전형병례 3
무XX씨. 남, 27세 ○○시 제과 공장직원
1년전부터 부부간에 성적으로 문제가 있어 부인의 성욕구를 만족시켜 주지 못하였다. 성교시간은 약 1분으로 삽입하면 즉시 사정이 이루어졌다. 여러 가지의 중초약을 복용하였으나 별효과를 거두지 못하였다. 그러나 본 발명을 5회 사용한 후 그 효과가 뚜렷이 나타나 성공적인 부부생활을 영위할 수 있었다. 연속적으로 1개월간 사용한 후 성교시간은 30분 이상으로 연장되었고, 성생활도 정상으로 회복되었다.
* 전형병례 4
이XX씨, 남, 43세, ○○시 플라스틱 공장간부
9년전부터 성생활이 만족스럽지 못하고, 조루증세가 있었다. ○○시 유명한 병원에서 치료를 받았으나, 효과를 거두지 못했다. 본 발명을 소개받아 반개월 동안 사용한 후 조루증세가 뚜렷하게 개선되었다. 몇 개월 동안 계속적으로 사용한 후 성생활이 정상적으로 회복되었다.
* 전형병례 5
증XX씨, 남, 42세, ○○현 벽돌공장 직원
조루증세가 있어 부부생활이 만족스럽지 못하였다. 성교시간은 1분을 넘지 못했으며 삽입후 즉시 사정이 이루어졌다. 심적으로 큰 부담을 가지고 현 ○○병원과 중의, 중초약을 통한 치료를 시도사였으나, 효과가 없었다. 본 발명을 반개월 동안 사용한 후 부부생활이 점점 좋아졌고, 조루증도 호전되었다. 환자 본인의 말에 따르면 '사랑의 권리'를 얻어내었다고 하였다. 최근에는 부부생활이 정상적으로 회복되었다고 한다.
(실험예 4)
국소독성
1. 본 발명품의 가토에 대한 피부자극시험
1) 시험방법:
가. 시험동물은 젊고 건강한 백색토끼(2.0-3.0 Kg)를 사용한다.
나. 시험동물은 6마리 이상을 사용하여야 한다. 필요에 따라 대조군을 둔다.
다. 투여량은 시험물질이 액체인 경우 0.5 ml로 한다.
라. 도포부위는 털깍은 등부위의 피부이고, 2.5 ㎝ × 2.5 ㎝의 비찰과피부 2개부위와 찰과피부 2개부위로 한다.
마. 도포방법은 가로세로 2.5 ㎝의 피부에 시험물질을 적용한 후 가아제로 덮고, 가아제를 테이프로 고정한다. 가아제의 위에 시험물질의 증발을 막기위해 침투성이 없고 반응성이 없는 고형 재질의 박지로 덮고 테이프 등을 사용하여 고정한다.
바. 적용부위의 관찰은 시험물질 투여후 24, 72시간에 실시하고 표 7에 의해 평가한다.
(표 7)
피부반응의 평가
(1) 홍반과 가피형성
| ·홍반이 전혀없음 | 0 |
| ·아주 가벼운 홍반 (육안으로 겨우 식별할 정도) | 1 |
| ·분명한 홍반 | 2 |
| ·약간 심한 홍반 | 3 |
| ·심한 홍반(홍당무색의 발적)과 가벼운 정도의 가피 | 4 |
| ·총 가능한 홍반점수 | 4 |
(2) 부종형성
| ·부종이 전혀 없음 | 0 |
| ·아주 가벼운 부종 (육안으로 겨우 식별할 정도) | 1 |
| ·가벼운 부종(뚜렷하게 부어올라서 변연부가 분명히 구별될 경우) | 2 |
| ·보통의 부종 (약 1mm 정도 부어올랐을 경우) | 3 |
| ·심한 부종(1 mm이상 부어오르고 노출부위 밖에까지 확장된 상태) | 4 |
| ·총 가능한 부종점수 | 4 |
2) 결과:
본 발명품을 토끼의 피부에 밀착, 도포시 일반 임상증상 및 체중에 별다른 변화가 없었으며, 피부반응은 시험기간 동안 육안적으로 비찰과 피부와 찰과피부의 자극성을 평가한 결과 아주 가벼운 홍반은 있었으나, 부종등은 관찰되지 않았으며, 1차자극지수가 1.7로 자극성이 거의 없는 제품으로 평가하게 되었다.
2. 본 발명품의 가토에 대한 안점막자극시험
1) 시험방법
가. 시험동물은 젊고 건강한 백색토끼 (2.0-3.0 Kg)를 사용한다.
나. 시험동물의 양쪽안구는 시험개시 24시간전에 미리 안검사를 실시하여 안구손상 등 각막의 손상이 없어야 한다.
다. 점안량은 액체인 경우 0.1 ml로 한다.
라. 시험물질을 9 마리의 토끼 한쪽 눈에 점안하고, 그 중 3 마리는 20-30 초 후 양쪽 눈에 미온 무균생리식염수 20 ml로 1 분간 세안하고, 나머지 6 마리는 세안하지 않는다.
마. 관찰은 시험물질을 투여하지 않은 다른쪽 눈을 대조로 하여, 시험물질을 투여 후 1, 2, 3, 3, 7일에 실시하여 표 8에 의해 평가하고, 그후에도 상해가 잔존하면 3 일 간격으로 투여 13 일 이상 행한다.
(표 8)
안구병변의 등급
(1) 각막 : A × B × 5 최대치=80
(A) 혼탁 : 안구의 농후한 정도 (가장 농후한 지점을 관찰함)
| ·화농이나 혼탁이 없음 | 0 |
| ·혼탁이 분산 혹은 밀집되어 있음 (정상적인 투명성이 약간 둔화된 것과는 다름) 홍채의 말단이 명확히 관찰됨 | 1 |
| ·반투명한 부분이 쉽게 관측됨, 홍채의 말단이 약간 불명확함 | 2 |
| ·진주 색깔을 나타냄, 홍채의 말단이 관찰안됨, 동공의 크기가 가까스로 관측됨 | 3 |
| ·각막이 불투명, 혼탁 때문에 홍채가 관찰안됨 | 4 |
(B) 혼탁된 각막의 범위
| ·1/4이하 (그러나 0은 아니다) | 1 |
| ·1/4이상 1/2미만 | 2 |
| ·1/4이상 3/4미만 | 3 |
| ·1/4이상 1까지 | 4 |
(2) 홍채 : A × 5 최대치=10
(A) 등급
| ·정상 | 0 |
| ·현저한 주름의 형성, 충혈, 종창, 각막 주위에 중등도의 충혈, 이상과 같은 단독 혹은 혼합, 홍채는 빛에 대하여 반응함 (둔한 반응은 양성) | 1 |
| ·빛에 대해 반응 없음, 출혈, 대부분 파괴 (이상과 같은 증상의 일부 혹은 전부) | 2 |
(3) 결막 : (A + B + C) × 2
(A) 발적(안검결막, 안구결막에 한함. 각막, 홍채 제외)
| ·혈관은 정상 | 0 |
| ·몇몇 혈관은 명확히 충혈 | 1 |
| ·넓은 심홍색 색조, 각각의 혈관은 쉽게 관찰 안됨 | 2 |
| ·엷은 선홍색 | 3 |
(B) 결막부종
| ·부풀지 않음 | 0 |
| ·정상보다 약간 종창 (순막포함) | 1 |
| ·안검의 부분적 외전을 동반한 현저한 종창 | 2 |
| ·눈이 반쯤 감길 정도의 안검의 종창 | 3 |
| ·눈이 반 이상 감길 정도의 안검의 종창 | 4 |
(C) 배출물
| ·배출물 없음 | 0 |
| ·약간의 배출물 (정상동물의 내부 눈꼬리에서 관찰되는 작은 양 제외) | 1 |
| ·손눈섭과 눈꺼풀을 적시는 배출물 | 2 |
| ·눈주위의 상당부위와 속눈섭과 눈꺼풀을 적시는 배출물 | 3 |
2) 결과:
체중측정 결과 본 발명품에 기인한 변화는 없었으며, 일반증상을 관찰한 결과 본 발명을 투여한 후, 안구가 정상으로 회복될 무렵까지 동물의 일반증상 변화 및 사망례는 없었으며 안구관찰결과 상기 자극성평가에서 지수가 각기 0∼1로 나타나 무작극물 범주에 속하는 것으로 평가되었다.
상기의 실험예 1, 2, 3 및 4로 미루어보아, 본 발명에 따른 피부외용 남성 성기능장애 치료제는 제제면에서 안정성이 뛰어나고, 독성이 없이 안전하며 효과면에서도 발기부전, 조루증 등 남성 성기능장애에 대한 치료효과가 입증되었다.
따라서, 본 발명은 산업적으로 매우 우수한 발명으로, 본 발명의 피부외용 남성 성기능장애 치료제는 주목될 만하다.
Claims (3)
- 사상자 30∼40 중량, 음양곽 20∼30 중량, 삼칠 10∼20 중량, 정향 10∼20 중량, 단향 5∼15 중량및 라우로카푸람 5∼10 용량의 비율로 구성됨을 특징으로 하는 피부외용 남성 성기능장애 치료제의 조성물.
- 제 1항에 있어서, 조성비가 사상자 35 중량, 음양곽 25 중량, 삼칠 15 중량, 정향 15 중량, 단향 10 중량및 라우로카푸람 10 용량의 비율로 구성됨을 특징으로 하는 피부외용 남성 성기능장애 치료제의 조성물.
- 전처리된 사상자 30∼40 중량, 음양곽 20∼30 중량, 삼칠 10∼20 중량, 정향 10∼20 중량, 단향 5∼15 중량의 배합비율로 혼합하고, 이를 에탄올로 추출한후, 얻어진 추출액을 여과하고 여액을 증류한 다음, 여기에 피부흡수강화제로 라우로카프람 5∼10 용량를 혼합하고 균질화시킨 후 스프레이 형태의 분사제로 제제화함을 특징으로 하는 피부외용 남성 성기능장애 치료제의 제조방법.
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