CN1159022C - 银杏叶组合物及制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了由银杏叶中提取出的不同的组合物，所述的组合物含有新的活性成份，本发明同时提供组合物及该组合物中单个成份的制备方法，本发明提供了该组合物不同的应用。
Description
技术领域
本发明涉及植物药制剂，具体涉及一种银杏叶组合物及其制备方法与应用。
银杏(Ginkgo Biloba)是现存种子植物中最古老的一种，也是可上溯到2亿多年前二叠纪时的银杏家族的唯一幸存者。在中国，银杏叶制剂用于治疗已有5000多年了，也就是说，从中草药的最早起源就开始用于治疗了。自六十年代以来，银杏叶的植药提取物在很多国家用于治疗脑血管及周围血管疾病，如德国、法国、日本和韩国。
背景技术
银杏叶中的主要有效成份是黄酮类化合物，它包括至少14种不同的化合物，例如黄酮醇、黄酮、黄烷酮和双黄酮等等，这些化合物中，黄酮苷和黄酮醇苷包括山萘素、槲皮素和异鼠李素与葡萄糖或鼠李糖结合物，是市场上用于治疗目的的银杏叶提取物(Tebonin、Tanakan、Roekan或“EGb761”)中最显著的组分，实验表明黄酮苷和黄酮醇苷为有力的抗氧剂，可清除氧自由基从而避免由于年龄老化而引起的细胞和组织损伤，它们会严重影响大脑功能，包括记忆力和注意力，参见J.Pincemail等人，La Presse Medicale Vol.15(1986)，1475-1479；J.Robak等人，Biochem Pharmacol Vol 37(1988)，837-841和J.Kleijnen与P.Knipschild Ginkgo biloba(Drug Profiles)，the Lancet 340：1136(1992)，另外，黄酮苷和黄酮醇苷也可改善周围血管循环，含有高浓度活性成分黄酮苷的银杏叶提取物的制备工艺在(专利)DE-B 1767 098和DE-B 2117 429中都有描述，这些制备物为银杏叶单一成份提取物。
除黄酮外，银杏叶中另一主要活性成份是萜内酯，包括银杏内酯A、B、C、J、M和白果内酯，银杏内酯为含有内酯结构的萜类，参见K.Nakanishi，Pure和Applied Chemistry，Vol.14(1967)89-113；M.Maruyama等人，Tetrahedron Letters(1967)，299-302及303-319和K.Okabe等人，Ginkgolides，J chem.Soc.(1967)，2201-2206，它们是20个碳的笼状分子，含有一个叔丁基和六个5元环A至F，所述六个五元环包括一个螺[4.4}壬烷，一个四氢呋喃环和三个内酯环，不同银杏内酯结构仅是螺壬烷骨架上C1，C3或C7上羟基数目和位置不同。最近发现，由于它们拮抗血小板活化因子(PAF)的特性，银杏内酯A、B、C和M特别是白果内酯B能有效治疗血小板活化因子诱发的疾病如哮喘、支气管炎、老年性痴呆、过敏、心功能失调、风湿病等等以及其它循环系统疾病，参见美国专利号4,734,280；P.Braquet，Drug of the Future，12，643，1987；V Lamant等人，Biochem Pharmacol Vol.36(1987)2749-52；K.Becker等人，Biomed Biochim Acta Vol 47(1988)10-11；P.Braquet等人，J Ethnopharmacol Vol.32(1991)135-9和B.Steinke等人，PlantaMed Vol 59(1993)155-60银杏内酯A和B可增加脑血流量而对大脑起保护作用，参见J.Krieglstein等人，European Journal of PharmaceuticalSciences Vol.3(1995)39-48，美国专利号5,002,965描述了一种使用银杏内酯防止器官移植中排斥反应的方法。
DE-A 33 38 995和相关美国专利号4,571,407使用白果内酯，一种结构与银杏内酯相关的倍半萜内酯，参见K.Nakanishi等人，R.T.Major等人和K.Weinges等人，J.Am.chem Soc.，Vol.93，1971，3544-3546治疗脑病，脑水肿，脱鞘神经病和脊髓病，在中脑动脉闭合前使用白果内酯在梗塞部位，皮质和梗塞面积明显减小，参见J.Krieglstein等人，European Journal of Pharmaceutical Sciences Vol.3(1995)39-48.实验表明白果内酯有助于复原动物的运动神经，参见C.Bruno等人，PlantaMed 59，1993，302-307。另外，体外和体内实验证明白果内酯具有抑制卡氏肺囊虫生长的特性，参见C.Atzori等人，Antimicrobe AgentsChemother 37(7)1993，1492-1496。美国专利号5,264,216采用白果内酯能治疗下列病菌的某些感染：阴道毛滴虫、大肠杆菌、乳酸杆菌，卡氏肺囊虫、金黄色葡萄球菌、类链球菌。白果内酯抗卡氏肺囊虫感染活性主要用于治疗艾滋病并发感染。
除上述化合物外，银杏叶至少含有12种烷基酚酸化合物，包括银杏酸(漆树酸)，它是6-烷基水杨酸，烷基为正13碳到正19碳有0-3个双键的烷基基团，参见J.L.Gellermann等人，Phytochemistry，Vol.15(1976)，1959-1961和Analytic.Chem.，Vol.40(1968)，739-743。同毒常青藤中刺激物结构相仿，银杏酸是银杏叶提取物毒性作用的因素，这些毒性作用包括胃肠道副作用、头痛、皮肤刺激和水肿，六十年代以来，已有多例在接触银杏叶或果实后出现过敏反应的报告，参见G.A.Hill等人，J.Am.Chem Soc.，Vol.56(1934)，2736-2738，W.F.Sowers等人，Arch，Dermatol.，Vol.91(1965)，452-456；L.E.Becker等人，J.Am.Med.Assoc.，Vol.231(1975)，1162-1163；T.Nakamura，ContactDermatitis，Vol.12(1985)，281-282；R.R.Tomb等人，Contact Dermatitis，Vol.19(1988)281-3和J.P.Lepoittevin等人，Arch Dermatol Res Vol.281(1989)，227-30。于是，许多国家的科学家努力开发脱敏的物质和方法以对抗银杏酸所致的过敏(参见美国专利号4,428,965)。DE-B 17 67098和DE-B 21 17 429开发了一种采用氯代脂肪烃如四氯化碳来去除烷基酚化合物的工艺，然而在该工艺中相当多的有医疗价值的银杏内酯和白果内酯也会失掉了。DE-B 21 17 429开发了一种技术以除去具有丹宁特性的多酚类化合物(原花色素)，在工艺中使用了铅化合物。这些工艺的问题是可能危害操作人员的健康，对环境的潜在威胁以及药品中有害的残留物。
当前最常用的用于治疗目的的银杏叶提取物(Tebonin、Tanakan、Roekan或“EGb 761”)含有24％黄酮苷和6％萜内酯；参见K.Driau La Presse Medicale Vol.15(1986)，1455-1457，银杏内酯A、B、C和J以及约占这6％的一半的白果内酯，银杏叶提取物通常含有低于10ppm烷基酚化合物，每日治疗剂量120mg。
在九十年代，尽了很大的努力增加银杏叶提取物中活性成分的含量并减小银杏酸的浓度，同时，也探讨了为不同治疗提供不同银杏叶提取物有效成份特定组合的可能性。银杏内酯和黄酮苷的组合可使提取物的活性转向抗PAF作用。相反，白果内酯和黄酮苷的组合对治疗脑病、脑水肿、脱鞘神经病、脊髓病更具活性，同时也开发了不使用氯代脂肪烃去除烷基酚和不使用铅去除原花色素的方法。
美国专利号5,399,348提及到一种银杏叶提取物的制备方法，它不采用氯代脂肪烃分离烷基酚化合物，而是首先通过一沉淀过滤工序，然后从脂肪烃进行多步液液萃取，使用铅化合物或聚酰胺以去除原花色素。该方法如下：银杏叶以一种有机溶剂如丙酮水溶液，一至三个碳的醇水溶液或无水甲醇提取，分离大部份有机溶剂后得到一水溶液，然后用水稀释至固体含量(含固量)5-25％(重量)。稀释后的水溶液冷却沉淀以去除亲脂性组分，然后以硫酸铵处理并用甲乙酮、丙酮或甲乙酮、丙酮混合物萃取，萃取液以水和醇稀释后得到一水醇溶液，再以铅化合物或不溶性聚酰胺处理。处理后的水醇溶液最后再用一个脂肪烃或脂环烃溶剂萃取以进一步去除烷基酚化合物，最终得到一干燥提取物。
另外，在以甲乙酮或甲乙酮、丙酮混合物萃取后，萃取液可被浓缩至含固量50～70％，然后以水和醇稀释得到含固量10％(重量)含水、醇各50％(重量)的水醇溶液，然后将一种铅盐水溶液，乙酸铅、碱或乙酸铅或硝酸铅或氢氧化铅水悬浮液，最好是碱式乙酸铅溶液加入到上述水醇溶液中，直到由颜色褐色转为赭色，形成沉淀，并分离除去水醇溶液用脂肪烃或脂环烃溶剂萃取以进一步去除烷基酚化合物，然后浓缩至醇浓度不超过5％，加入硫酸铵至浓度为20％(重量)，得到的醇水溶液用比例为9∶1至4∶6的甲乙酮乙醇混合物萃取，形成一有机相萃取液，该相浓缩至固体含量50～70％后干燥，除了铅盐也可用聚酰胺如聚酰胺6，聚酰胺66或交联聚乙烯吡咯烷酮(Polyvidon)。
美国专利号5,399 348发现采用上述方法，所得银杏叶制备物含黄酮苷20到30％，银杏内酯A、B、C、J 2.5～4.5％，白果内酯2.0～4.0％，烷基酚化合物小于10ppm以及小于10％的原花色素。
美国专利号5,322,688开发了一种与上述相似的去除烷基酚化合物的工艺，但是与采用铅去除原花色素不同，美国专利号5,322,688采用了萃取工艺，使用了不与水混溶的4或5个碳的醇如正丁醇。该方法的特点是银杏叶以丙酮水溶液，一至三个碳的醇水溶液或无水甲醇提取，蒸发或蒸馏除去提取液中大部份有机溶剂，得到的水溶液以水稀释至固体含量5-25％。稀释后的水溶液冷却、沉淀除去水不溶性的亲脂成分，然后水溶液以10～30％硫酸铵处理并用甲乙酮或甲乙酮丙酮混合物萃取，萃取液以丁醇或戊醇萃取，丁醇或戊醇萃取液以水和醇稀释，得到的水醇溶液再以脂肪烃或脂环烃溶剂萃取以进一步除去烷基酚化合物，最后浓缩水相溶液，所得浓缩物经干燥后即得提取物。
另外，在上述用甲乙酮或甲乙酮丙酮混合物提取后，也可将提取液浓缩至固体含量50至70％，然后以水稀释至固体含量10％(重量)，水浓缩液即用不与水混溶的C4或C5醇萃取，醇层浓缩至固体含量50至70％，该浓缩液以水和醇稀释得到一含干燥提取物5～20％的含醇20～60％(重量)的醇水溶液，将该溶液以脂肪烃或脂环烃溶剂萃取，以进一步除去烷基酚化合物，最后，浓缩水相浓缩物，经干燥得干燥提取物。
美国专利号5,322,688提出采用上述方法所得银杏叶制备物含有黄酮苷20～30％，银杏内酯A、B、C和J 2.5-4.5％，白果内酯2.0～4.0％，烷基酚类化合物低于10ppm以及小于10％的原花色素。
美国专利号5,389,370也采用了美国专利号5,322,688所描述的去除烷基酚化合物和原花色素的方法，但是提供了含高浓度活性成份以及它们的组合物的银杏叶提取物的制备方法。美国专利号5,389,370的工艺的特点是：含黄酮苷至少1.4％的银杏叶以丙酮水溶液，最多三个碳的醇水溶液或无水甲醇提取，分离除去大部分有机溶剂直至浓度不大于10％，得到的经浓缩的水性溶液以水稀释至固体含量15～20％(重量)然后放置冷却直至沉淀生成，这些沉淀由不易溶于水的亲脂性成分组成，经过滤除去，剩下的水溶液以甲酸酯或乙酸酯如乙酸乙酯或乙酸乙酯与一脂肪烃或脂环烃的混合物进行多步萃取，水相中溶解的酯可藉蒸馏完全除去，剩余溶液以与水不相溶的C-4或C-5醇萃取，醇相以水洗涤，随后浓缩，残留的溶剂通过恒沸蒸馏完全除去，残留物以40％(重量)醇水溶液稀释生成一稀释的残留物。
另外，在上述工艺中，为去除乙酸乙酯或乙酸乙酯/烃萃取液中的提取伴随物，可将萃取液用活性碳或硅胶柱层析处理。而且，上述工艺中乙酸乙酯或乙酸乙酯/烃混合得到的萃取液可首先用活性碳处理以除去伴随的杂质，然后银杏内酯结晶析出，纯净的白果内酯和剩余的银杏内酯通过柱层析从母液中分离。
在上述工艺中最后一步得到的稀释后的残留物可用脂肪烃或脂环烃溶剂进一步萃取以降低烷基酚化合物含量，水相浓缩蒸发后得到一干燥提取物。
美国专利号5,389,370报告采用上述方法，得到银杏叶制备物含黄酮苷40～60％；银杏内酯A、B、C和J 5.5-8％而白果内酯5-7％，或银杏内酯5.5～8％而白果内酯小于0.1％，或白果内酯5-7％而银杏内酯不大于0.1％；原花色素0-10％以及最大浓度为10ppm的烷基酚化合物，优选其含量低于1ppm。
美国专利号5,637,302涉及到一种银杏叶提取物的制备方法，在这里银杏叶粗提物用由正丁醇和甲苯组成的溶剂进行萃取从而避免了使用氯代脂肪烃和铅化合物，此外，采用这一工艺也可解决其它发明中使用大量相互混溶的不同溶剂的问题。美国专利号5,737,302的工艺的特点如下，银杏叶用一含水溶剂丙酮水溶液或甲醇和/或乙醇和水溶液提取，这些含水的提取液直接用正己烷或正庚烷或甲苯/丁醇混合物萃取以除去非活性亲脂性物质如烷基酚和多元酚，脱脂后的溶液浓缩至一定体积即相当于生药的重量，然后放入冰箱中24小时，然后离心，得到二聚类黄酮组成的半结晶物质，水相以体积比1∶2到1∶4的甲苯/丁醇逆流萃取。甲苯-丁醇相用水逆流洗涤后浓缩成浸膏样并以水或水醇混合物洗涤，以进一步去除残留的微量甲苯和丁醇，最后干燥。
此外，脱脂后的水溶液仍含有一定比例的二聚黄酮，可使其通过吸附树脂如一芳香族聚合物树脂，它对酚有显著的活性能很容易地吸附很多活性成分，被吸附的活性成分用有机溶剂如低级醇(C1-C4)或与水混溶的酮从树脂上再洗脱。
美国专利号5,637,302发现采用上述方法，得到银杏叶提取制备物含22～26％黄酮苷，2.5～4.5％银杏内酯2.5～4.5％白果内酯，几乎不含烷基酚化合物且原花色素小于10％。
发明内容
本发明的目的是进一步确定每一个黄酮类组份，提供更为精制的银杏提取物，可测定其含量，调整它们之间的比例。这些单一的组份包括了黄酮醇，黄酮、黄烷醇及黄酮醇苷。产品的含量符合国家制定的药物测试要求和组份重现性，不管银杏叶原料中的各种组份有何不同。这种组份更确定的银杏提取物聚集了有效的活性成份，减少了未知成份。具有更规范的生产工艺和质控标准。本发明提高了所制备的药物的安全性，增强了医生、病人用药的信心和药物筛选的重现性。
本发明的另一个目的是提供一种高含量的银杏提取物，含量指标分别为黄酮类44-78％；银杏内酯2.5-10％；白果内酯2.5-10％。高含量的银杏提取物是许多国家药物标准的要求，但由于这些条款仅适用提纯的化合物，所以普通的提取物是难以满足的。到目前为止还不可能制备如此高含量的银杏提取物。
高含量提取物的另一个优点是减少了每天的用药剂量，缩小了制剂的体积。服用银杏制剂的大多数患者为老年人，所以这优点更为突出。
还有一优势是高含量提取物大大地除去了非活性成份，大量去除非活性成份增加了用药的安全性，更为简化的活性成份使主要成份的测试及杂质的确定更为方便。提纯的银杏提取物可用于器官移植时抑制异体排斥反应。
该发明还有一个目的就是除去银杏酸，消除过敏反应的发生。
因为现在的药用银杏提取物主要是用于治疗脑及周围动脉循环不良症，所以本发明还有一个目的是提供一种方法，使该方法能用于治疗冠心痛引起的心绞痛。
本发明所提供的银杏浸膏含黄酮类44～78％，银杏内酯2.5～10％，白果内酯2.5～10％，银杏酸0.1～5ppm。
本发明涉及从银杏叶中提取的组份，特别是包括含有新活性成份及其混合物的不同组份。提供了制备这些相同提取物的方法，鉴别及测定其含量的方法，还提供了含有这些活性成份和混合物的药物及其应用于治疗冠心病引起的心绞痛的方法。
本发明提供了一种组合物，包括黄酮类化合物约44％～78％，银杏内酯2.5％～10％(包括银杏内酯A、B、C和J或其混和物)，白果内酯2.5～10％和银杏酸0.1～5ppm。
本发明提供了一种组合物，其中含有黄酮类化合物约44％～78％(其中包括黄酮醇、黄烷醇和黄酮苷)，银杏内酯2.5％～10％(包括银杏内酯A、B、C和J或其混和物)，白果内酯2.5～10％和银杏酸0.1～5ppm。
本发明提供了一种组合物，含黄酮类化合物约44％～78％(其中黄酮苷20～75％)，银杏内酯2.5％～10％(包括银杏内酯A、B、C和J或其混和物)，白果内酯2.5～10％和银杏酸0.1～5ppm。
本发明提供了一种组合物，含黄酮类化合物约44％～78％(其中黄酮苷与黄酮醇的比率为1～30∶1)，银杏内酯2.5％～10％(包括银杏内酯A、B、C和J或其混和物)，白果内酯2.5～10％和银杏酸0.1～5ppm。
本发明提供了一种组合物，它含约44％～78％的黄酮类化合物(其中含有黄酮苷)，5～20％的内酯(其由2.5％～10％的银杏内酯A、B、C和J的单一成分或其混合物，以及2.5～10％的白果内酯组成)，其中黄酮苷和内酯之比约3.5～4.5∶1，还含银杏酸0.1～5ppm。
本发明提供了一种组合物，其中含有黄酮苷的黄酮类化合物不少于44％，其中含有银杏内酯A、B、C和J的单一成分或其混和物的银杏内酯不少于6％，并含0.1～5ppm的银杏酸。
本发明提供的上述组合物中的银杏酸含量约0.1～0.5ppm。
本发明提供的组合物，它的组成成分是从银杏叶中提取的。
本发明提供的上述组合物，它的组成成分是从人工培养植物中获得的银杏叶中提取出来的。
本发明提供了一个获得银杏组合物的方法，步骤如下：
(a)得到干燥银杏叶
(b)把叶子粉碎成小片
(c)用水、1～3个碳的脂肪醇、丙酮及其混合溶液对粉碎的叶子进行回流提取，在此条件下，使黄酮类化合物和萜烯内酯的提取成为可能，从而得到提取液和残渣。
(d)将残渣和提取液分离
(e)60℃浓缩提取液至密度约1.2到1.25。
(f)步骤(e)中的浓缩液至少要用两种树脂处理，处理条件是能结合黄酮类化合物和内酯。
(g)洗脱结合有黄酮和内酯的层析柱，得到含有黄酮和内酯的银杏提取物。
本发明提供了一个色谱法，即装柱进行柱层析的色谱法。
本发明提供的色谱法的方法中采用的树脂包括但并不限于多孔聚合物、硅胶、氧化铝、聚酰胺、活性炭、纤维素和葡萄糖凝胶。
本发明提供的色谱法，其中柱用水，1～3个碳的脂肪醇、丙酮及其混合物或酯(甲酯或乙酯)洗脱。
本发明提供了鉴别和分析银杏组合物中黄酮的方法，步骤如下：
(a)把组和物溶解在甲醇里，制备供试品溶液。
(b)制备标准品溶液：将银杏叶标准品置于60％的乙醇水溶液中回流，然后过滤，蒸发乙醇，浓缩滤液，分别用石油醚、乙酸乙酯和正丁醇萃取浓缩的水溶液；浓缩正丁醇提取液至干燥，再溶解在甲醇中。
(c)根据薄层色谱(TLC)方法进行分析：在同一块薄层硅胶板上将每一个上述提及的溶液点样，用乙酸乙酯、甲酸、乙酸和水的混和液展开后，在空气中干燥，用1％氯化铝的乙醇液喷匀，然后用365nm紫外光观察，在标准和对照样品色谱图上，可以在指定的位置看到8个黄色斑点。
本发明提供了一鉴别、分析银杏组合物中萜烯内酯的方法，步骤如下：
(a)制备供试品溶液：用乙酸乙酯回流银杏组合物，然后过滤，浓缩滤液至干燥，并溶解于甲醇。
(b)制备标准品溶液：将银杏内酯A、B、C、J和白果内酯等五个标准样品溶解于甲醇，制成五份标准溶液。
(c)根据TLC方法进行分析：在同样的GF254薄层层析硅胶板上将上述提及的几种溶液分别点样，采用乙酸乙酯、甲苯、丙酮和环己烷的混和溶剂展开薄板，待展好之后，在空气中干燥，加热，于254nm紫外灯下观察，标准和试验样品在相同的位置出现相同颜色的斑点。
本发明提供了一个鉴别和分析检查银杏组合物中银杏酸的方法，步骤如下：
(a)制备供试品溶液，将银杏组合物用正己烷进行回流，然后过滤，滤液浓缩至于并溶解于乙酸乙酯。
(b)制备标准样品溶液：将银杏酸标准品溶解于乙酸乙酯。
(c)用薄层层析法进行分析：在同样的GF254薄层硅胶板上，取上述提及的溶液进行点样，采用正己烷、乙酸乙酯和乙酸的混和溶剂展开薄板，在空气中干燥，于315和368nm紫外光下观察，分析样品溶液吸收应小于标准品溶液的吸收。
本发明提供了测定银杏组合物中总黄酮的方法，步骤如下：
(a)制备标准品溶液：将干燥芦丁定量溶于乙醇水溶液，得标准品溶液。
(b)绘制标准曲线：吸取不同量的标准溶液至容量瓶，将每一容量瓶用水、乙酸-乙酸钠缓冲液(pH＝4.5)、0.1M氯化钠和70％的含水乙醇加至刻度，根据在270nm的吸收，绘制标准曲线图。
(c)采用分光光度法分析样品：用70％乙醇溶解组合物样品，吸取此溶液到一容量瓶，采用上述方法，制成样品溶液，根据标准曲线，在270nm处测出样品的吸收后就可得出其浓度，从芦丁干品计算出的总黄酮含量是标示量的85～115％。
本发明提供了测定银杏组合物中黄酮苷的方法，步骤如下：
(a)制备供试品溶液：用甲醇和25％盐酸糖溶解样品组合物，回流，除去盐及不溶物，放置冷却并转移容量瓶，烧瓶用甲醇洗涤，洗涤液倾至容量瓶中，再用甲醇稀释至刻度。
(b)标准液的制备：将槲皮素、山萘素、异鼠李素溶解于同一容量瓶中，用甲醇稀释至刻度。
(c)用高压液相的方法测定含量，计算槲皮素、山萘素、异鼠李素相对峰面积再通过下列公式计算总黄酮苷的含量：＝槲皮素的量×2.50+山萘素量×2.63+异鼠李素的量×2.36。
本发明提供了测定萜稀内酯在银杏提取物中的含量的方法，步骤如下：
(a)样品溶液的制备：该组合物用丙酮回流、过滤、浓缩滤液，残渣溶解于乙酸甲酯中，用水萃取，水层用乙酸甲酯再萃取一次。合并两份乙酸甲酯层，蒸干后定溶于甲醇中。
(b)标准液的制备：将内酯A、B。C、J和白果内酯用甲醇定溶于同一容量瓶中。
(C)测试：供试液及标准液通过高压液相色谱(HPLC)检测，根据外标法算出A、B、C、J和白果内酯的含量，总内酯含量可藉求和得到。
本发明提供了用银杏内酯A、B、C、J及白果内酯单体作为标准品来测试银杏组合物中内酯含量的方法。
本发明提供了用银杏酸单体作为标准品来测试银杏组合物中银杏酸含量的方法。
本发明提供了用芦丁单体作为标准品测定黄酮类化合物的方法。
本发明提供了用槲皮素、山萘素、异鼠李素单体作为标准品测定黄酮醇及其苷的方法。
本发明提供的上述组合物可用于食品添加剂或加入饮料中。
本发明提供的上述组合物可用于霜剂、油膏剂或出现于该制剂的原料中。
本发明提供了含上述成份的口服剂。
上述口服剂型包括：丸剂、胶囊、颗粒剂、片剂或悬浮液。
本发明提供了一种注射制剂，该注射剂可通过如下不同途径使用，如静脉、肌肉、皮下、腹腔注射。
本发明提供了采用上述成份的化妆品。
本发明提供了通过以上方法制备的药用组合物，它含有上述有效量的上述组合物及药用载体。本发明还提供了该药用组合物的制备方法。
该发明可接受的药用载体是指任何标准药用载体。这些载体的实例是众所周知的，包括但不限于标准药用载体，例如磷酸盐的缓冲生理盐水液，含有聚山梨醇酯80、水的油/水混悬液和各种类型的湿润剂的磷酸盐缓冲生理盐水，其他载体还包括灭菌溶液、片剂、包衣片和胶囊。
典型的载体包括赋形剂，例如：淀粉、牛奶、糖、特种粘土、明胶、硬脂酸或盐(包括硬脂酸镁、钙)、滑石粉、植物脂肪或植物油、树胶、乙二醇或其它已知的赋形剂。载体也包括调味品和色素或其他添加剂。含有载体的组和物按常规方法配制。
本发明提供了一种治疗冠心病引起的各种类型和程度的心绞痛的方法，该方法是将以上药用组合物的有效剂量施予患者。
本发明提供了通过向患者施用以上药用组合物的有效剂量改善局部缺血引起心动过速的方法。
本发明提供了通过向患者施用上述药物组份的有效剂量缓解心绞痛的方法。
本发明提供了通过向患者施用上述药物组份的有效剂量减少三硝酸甘油酯的用量的方法。
本发明提供了通过向患者施用上述药物组份的有效剂量缓解心悸的方法。
本发明提供了通过向患者施用上述药物组份的有效剂量使血脂不正常的病人降低血液中的胆固醇和甘油三酸酯的方法。
本发明提供了通过向患者施用上述药物组份的有效剂量减少血液中血小板凝聚的方法。
本发明提供了通过向患者施用上述药物组份的有效剂量提高运动耐受性，延长运动持续时间、延长运动开始到心绞痛发生以及开始运动到ST部分降低1mm之间的间隔时间的方法。
本发明提供了通过向患者施用以上有效剂量的药用组合物治疗阳萎的方法。
本发明提供了通过向患者施用以上有效剂量的药用组合物治疗牛皮癣的方法。
本发明提供了通过向患者施用以上有效剂量的药用组合物治疗色素沉着的方法。
本发明提供了通过向患者施用以上有效剂量的药用组合物治疗健忘、AIDS、早老性痴呆症(阿耳茨海默氏病)、心绞痛、动脉硬化、关节炎、哮喘、动脉粥样硬化、孤独症、遗尿、脑外伤、心律失调、冻疮、风寒、冠心病、耳聋、痴呆、抑郁、伴随坏疽和绞痛的糖尿病血管收缩、头昏、视力模糊、记忆力下降、疲劳、丝虫病、头痛、高血脂、高血压、间歇性跛行、肾功能紊乱、腿部痉挛、心肌梗塞、帕金森症、血循环障碍、栓塞综合症、雷诺氏症、风湿、衰老、胸闷、耳鸣、结核、静脉曲张、眩晕的方法。
上述药用组合物被用于治疗疾病，因为它们具有如下作用：镇痛、止痛、缓解气喘、消炎、阻止动脉粥样硬化形成、抗菌、抗癌、抗凝血、抗糖尿病、降高血脂、降高血压、抗核辐射、抗血小板凝聚、抗氧化、抗血栓、抗结核、抗咳嗽、支气管扩张、毛细管扩张、毛细管保护、脑循环兴奋剂、脑血管舒张药、使注意力集中、改善记忆力、改善听力、改善外周循环、增加多巴胺、肾上腺素、去甲肾上腺素、神经传导、调节剂、防止颈动脉粥样硬化和血管舒展剂等。
本发明的最佳实施方式
下述实例将更有助于对该发明的理解，有这方面知识的人将真正认识到，上面所说的这些方法和结果只不过是很表面的描述了该发明。以下的说明将较为详尽。
下面的实例将有助于对本发明的理解，进而，本领域的技术人员将会认识上述方法和结果。
实例1、
本发明提供了一种制备银杏组合物的方法，步骤如下：
(a)提取：银杏绿叶在夏末到初秋时采集，此时，有效治疗成分含量高而水份低于8％，干燥后，在粉碎机里粉碎成小于4mm的碎片，然后用12倍体积的60％的含水乙醇常压下回流两次，每次3小时，过滤除去固体残渣后再用10倍体积的水进行第三次回流0.5小时，合并三次滤液。
(b)浓缩：将步骤a得来的滤液减压浓缩至不合醇的粘稠浸膏(密度d＝1.2～1.25，温度t＝60℃)。
(c)沉淀：用2倍量的热水溶解步骤(b)的粘稠浸膏，冷却后形成沉淀，过滤除去沉淀。
(d)柱层析：将步骤(c)的滤液上大孔树脂柱(XAD-4)使树脂和叶子的比率为1∶1，用2倍量的纯水、6％、18％、30％含水乙醇分别洗脱，最后用65％乙醇洗脱，直至流分颜色变浅。18％和30％流分合并后真空浓缩至不含醇的小体积，然后此浓缩液上聚酰胺柱，聚酰胺与粗叶比率为1∶3，用纯水和95％乙醇分别洗脱，将95％的流分和大孔树脂柱65％的流分合并，真空浓缩至不含醇。
(e)去除银杏酸：用三分之二体积的环己烷萃取步骤(d)的浓缩液三次，含水部分减压浓缩。
(f)干燥：将浓缩的浸膏的密度调整至1.05，然后喷雾干燥，喷雾干燥室温度控制在140～160℃。
成品为棕黄色粉末，有特殊香味，略有苦味。
前述方法具体来说，柱层析的特点是二次处理，即浸膏首先上大孔树脂柱(XAD-4)，柱与叶子的比率为1∶1，接着上聚酰胺柱，柱与叶子的比率为1∶3。
具体来说，除去银杏酸的特点就是通过二次处理，即浸膏经过大孔树脂柱(XAD-4)层析，然后用环己烷处理三次。
实例2、
本发明提供了一个制备银杏组合物的方法，步骤如下：
(a)提取：采集夏末秋初的银杏绿叶，此时的有效治疗成分含量高而水份含量低于8％，干燥后，在粉碎机里粉碎成小于4mm的叶片。然后用12倍量的溶剂系统回流2次，每次1～3小时，，溶剂系统可采用水，水-乙醇和丙酮-水，过滤除去固体或渣，合并上述的两次滤液。
(b)浓缩：步骤(a)得到的滤液经真空浓缩成不含有机溶剂的浸膏，(d＝1.2～1.25，t＝60℃)
(c)沉淀：将步骤(b)得到的浸膏溶解于2倍量的沸水中，冷却至约12℃，有沉淀形成，过滤分离。
(d)柱层析：将步骤(c)得到的浸膏上某一树脂柱，用水或水和有机溶剂的混合溶剂洗脱，混合溶剂可选用1～3个碳的醇和丙酮。洗脱流分浓缩后上另一种树脂柱，用一或两种溶剂系统洗脱，溶剂系统可选择水、1～3个碳的醇，酮和酯，然后可得到含高含量的内酯和黄酮类化合物的流分减压浓缩此流分除去含水醇。
(e)除去银杏酸：将步骤(d)得到的浓缩液用三分之二体积饱和或不饱和烷烃萃取三次，水部分真空浓缩。
(f)干燥：将浓缩浸膏的密度调整至1.02～1.10(40℃)，然后喷雾干燥，喷雾干燥室温控制在140～160℃。
实例3、
本发明提供了一制备银杏组合物的方法，步骤如下：将100kg干燥银杏叶粉末和1000kg，50％乙醇溶液回流2小时，过滤、将过滤残渣再用1000kg，50％含水乙醇回流2小时，过滤，合并两次滤液，在60℃下真空浓缩至无醇(d＝1.2)，将浓缩液溶解于300kg水中并放置48小时，过滤。将滤液上大孔树脂和聚酰胺的混和柱，分别用100kg的水，100kg 30％乙醇溶液，100kg 60％乙醇溶液、100kg 90％乙醇溶液洗脱，合并30％、60％、90％乙醇的水溶液洗脱液，真空浓缩合并液至约70kg的浸膏，用正己烷萃取浸膏三次，将水相真空浓缩和干燥。1.5kg的最终产品含水低于5％，含47.2％黄酮类化合物，其中黄酮苷约24.8％，内酯6.3％和低于5ppm的银杏酸。
实例4、
从实例3的柱层析开始：从柱上下来的用30％的乙醇水溶液洗脱的流分经减压浓缩，除去乙醇，浓缩液萃取三次，每次用三分之二体积的乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯相在45℃减压蒸发，残留物用50％乙醇水溶液加热溶解，放置24小时，形成银杏内酯结出。分离结晶后，母液减压蒸发，分别用1.5倍重量活性炭和硅胶进行层柱分离，将所有白果内酯和银杏内酯的部分分别收集；浓缩至干，与银杏内酯结晶(A)10g合并，总萜内酯的含量不低于80％。
收集合并实例3中从柱中洗脱的60％乙醇水溶液部分和70％乙醇水溶液部分。减压浓缩至完全无醇。此浓缩物上聚酰胺柱，分别用10％、20％、75％和90％乙醇水溶液洗脱。将75％流分浓缩至干，粉状物用无水乙醇溶解，上聚酰胺柱，分别用100％乙醇、70％乙醇水溶液和20％乙醇水溶液洗脱，收集70％乙醇水溶液，与2kg硅胶混合，将混和物浓缩至干，用乙酸乙酯、乙醇分别洗脱。浓缩乙醇部分至干得(B)90g。总黄酮含量不低于80％。
高含量的内酯(A)和黄酮(B)浸膏按不同比例混合，得到不同含量的最终产品，例如10g(A)和90g(B)，得100g(A+B)，此混合物中含77％黄酮类化合物和8％内酯，10g(A)和70g(B)混和得80g(A+B)，则这一产品含70％黄酮和10％内酯。
实例5、
鉴别和定量分析黄酮，内酯和银杏酸的方法，以及确定黄酮、内酯、萜烯内酯含量的方法。
本发明提供了一种鉴别和定量分析银杏叶组合物中黄酮的方法，步骤如下：
(a)制备供试液：将0.1g组合物溶解于1ml甲醇。
(b)制备标准液：将1g标准银杏叶用10ml 60％乙醇回流2小时，过滤、浓缩滤液、蒸干乙醇；分别用10ml的石油醚、乙酸乙酯、正丁醇萃取、浓缩正丁醇部分至干并将它溶解于1ml甲醇中。
(c)测定供试液：在相同的硅胶薄板上将上述每个溶液点样10μl，用乙酸乙酯∶甲酸∶乙酸∶水(100∶11∶11∶26)的混和溶剂展开后，将溶剂在空气中吹干除尽，用1％氯化铝乙醇溶液喷涂，365nm紫外灯下观察，在标准样品和供试样品色谱图上，在指定的位置可看到8个黄色斑点。
本发明提供了一种鉴别和定量分析银杏组合物中内酯的方法，步骤如下：
(a)制备供试液：用20ml乙酸乙酯回流0.5g组合物30min，过滤、浓缩滤液至干：溶解于2ml甲醇中。
(b)制备标准液，各取银杏内酯A、B、C、J和白果内酯B的标准品，溶解于甲醇中，得到5种0.5mg/1ml的标准品溶液。
(c)测试供试液：将上述溶液各吸取10μl，点在同样的硅胶GF254板上，用乙酸乙酯∶甲苯∶丙酮∶环己烷(4∶3∶2∶1)的混和溶剂展开后，在空气中吹干溶剂，150℃加热1小时，在254nm波长光下观察，供试品和标准样品在指定的位置可看到相同颜色的色谱斑点。
本发明提供了一种鉴别和定量分析银杏混和物中银杏酸的方法，步骤如下：
(a)制备供试液：将4g组合物加100ml正己烷回流2小时，过滤，浓缩滤液至干，并溶解在1ml乙酸乙酯中。
(b)制备标准液：将银杏酸标准品溶于乙酸乙酯，使该溶液为每毫升含0.04mg标准品，
(c)测试供试液：将上述溶液各吸取10μl分别点在同样的硅胶GF254薄板上，用正己烷∶乙酸乙酯∶乙酸(80∶15∶5)的混和溶剂展开后，在空气中吹干溶剂，在315nm波长处和368nm波长处的紫外灯下观察，供试液的吸收应低于标准液的吸收(0.0005％)。
本发明提供了一定量分析银杏叶组合物中黄酮化合物总含量的方法，步骤如下：
(a)制备标准品溶液：将20mg干燥芦丁溶于70ml 70％含水乙醇中。
(b)绘制标准曲线：各吸取该标准液0.2，0.4，0.6，0.8，1.0，1.2ml，到10ml的容量瓶中，分别加入3ml水，2ml的乙酸-乙酸钠的缓冲液(PH＝4.5)，2ml的0.1M的氯化铝，然后用70％含水乙醇加至10ml，在270nm处根据每个标准液样品的吸收绘制标准曲线。
(c)用分光光度法测定供试液：在50ml的容量瓶中将25mg银杏组合物溶于70％含水乙醇中。吸取0.5ml该溶液加到一10ml容量瓶中，参照上述方法制备成供试液，在270nm处测定其吸收，由标准曲线可得知供试液浓度，在无水情况下，总黄酮量以芦丁计为标示量的85～115％之间。
本发明提供了一测定黄酮苷含量的方法，步骤如下：
(a)制备供试液：用20ml甲醇和5ml 25％的盐酸溶解75mg银杏叶组合物，并回流60min，分离后，放置冷却并立即转移至50ml的容量瓶中，烧瓶用5ml甲醇洗3次，洗涤液并入容量瓶，用甲醇稀释至刻度。
(b)制备标准液：将4.2mg的槲皮素、6.0mg的山萘素、1.2mg的异鼠李素用甲醇溶解于一个50ml的容量瓶中，并用甲醇稀释。此标准液每1ml中含24μg的异鼠李素，84μg的槲皮素、120μg的山萘素。
(c)测定供试液：计算HPLC的相对峰面积来测定山萘素、槲皮素和异鼠李素的含量。总的黄酮苷含量＝槲皮素含量×2.50+山萘素的量×2.63+异鼠李素的量×2.36。
本发明提供了一测定萜烯内酯含量的方法，步骤如下：
(a)制备供试液：将100mg组合物和60ml丙酮一起回流2小时，过滤后，浓缩滤液，残渣再用20ml乙酸甲酯溶解，用10ml水萃取，水层再用20ml乙酸甲酯萃取，合并两次的乙酸甲酯液层，浓缩至干并溶解于5ml甲醇中。
(b)制备标准液：用甲醇溶解各30mg银杏内酯A、B、C、J和白果内酯(BB)于50ml的容量瓶中。
(c)测定供试液：标准品和供试品进样量各15μl得，到它们的液相色谱图，用外标法可计算出银杏内酯A(GA)、B、C、J和白果内酯(BB)各自的含量，再计算出总的内酯含量，在无水浸膏中总的萜烯内酯含量约5～20％。
上述方法具体来说，用高度纯化的化学结构为C27H30O16的芦丁单体作为标准品，测定银杏总黄酮类化合物含量。
上述方法具体说来，用高度纯化的化学结构明确的槲皮素、山萘素、异鼠李素的单体作标准品，来测定银杏叶组合物中黄酮醇苷和黄酮苷的含量。
上述方法具体说来即用高度纯化、化学结构明确的GA、GB、GC、GJ和BB作标准品，鉴别内酯并测定内酯含量。
上述方法具体来说即用高度纯化、化学结构明确的银杏酸作标准品，来鉴定银杏叶组合物中的银杏酸。
实例6、
包衣片，每片含
银杏浸膏 40.00mg
乳糖 100.00mg
淀粉 40.00mg
微晶纤维素 36.00mg
羟丙基甲基纤维素 30.00mg
硬脂酸镁 1.50mg
欧巴托(OPADRY)(用于包衣) 7.50mg
包衣片总量 约255.00mg
实例7、
颗粒剂：
每袋的组成
银杏浸膏 40mg
蔗糖 420mg
糊精 480mg
淀粉 20mg
羟丙基纤维素 20mg
甜葡糖苷 20mg
颗粒总量 1000mg
实例8、注射液
1安瓿包括
银杏浸膏 40mg
甘露醇 100mg
烟酰胺 100mg
精氨酸单盐酸盐 50mg
乙二胺四乙酸二钠(EDTA-2Na) 4.00mg
实例9、饮料
500ml饮料包括：
银杏浸膏 2.0g
38％乙醇 500ml
香料 适量
实验数据
本发明中描述的银杏提取物可用常规方法配制制剂，例如，可制成口服液，包衣片剂，片剂或注射剂。本发明中的制剂可用来治疗脑血管和外周血管循环障碍，尤其是可用于治疗冠脉疾病所引起的心绞痛，在中国进行的临床试验表明，共243个病例证实了银杏提取物在治疗冠心疾病引起的心绞痛是安全有效的，临床试验详细情况概述如下：
参加医院
4家医院参加了这项临床试验，包括：
北京中医药大学附属东直门医院；
上海医科大学附属华山医院；
上海第二医科大学附属第九人民医院；
上海中医药大学附属龙华医院。
病人选择标准：
临床试验在1995年11月至1996年7月进行，243个患有冠脉疾病引起的心绞痛病人参与了试验。
选择病人的标准如下：
入选标准：病人被明确诊断为心绞痛，胸痛每周发作2次以上。心电图上缺血改变或运动测试结果为阳性。
排除标准：(1)病人具活动性心肌缺损或别的心肺功能疾病者，以及重度神经官能症，更年期综合症和颈椎病引起的胸痛。(2)病人患心绞痛并有高血压者(BP＞24/14.87Kpa)。(3)病人具严重的心肺功能衰竭，严重的心律失常，肝肾功能异常和造血功能障碍者。(4)哺乳期妇女和过敏体质患者。(5)年龄小于18岁或是大于70岁者。
删除数据标准：不按处方服药的病人和缺少资料，临床试验结果无法确定的病人。
研究者随机把153个病人分属银杏组，90个病人分属对照组。银杏组再随机分组，123个属测试组，30个属开放组。在4个医院中治疗的243位病人的基础数据是表1-表5，结果表明，三组中的性别、年龄、发病时间，心绞痛和并发症的种类和严重程度均表现出显著差异，住院比例为72.4％。
表1 3组中年龄平均值和性别分布情况P＞0.05
| 组别 | 数量 | 年龄(X±SD) | 病例数 | 百分比 | |||
| 男 | 女 | 总数 | 男 | 女 | |||
| 测试组 | 123 | 62.1±5.8 | 76 | 47 | 123 | 62 | 38 |
| 对照组 | 90 | 62.8±5.8 | 61 | 29 | 90 | 68 | 32 |
| 开放组 | 30 | 62.7±7.2 | 17 | 13 | 30 | 57 | 43 |
表2 3组中疾病持续时间P＞0.05
| 组别 | 病例数 | 1月～ | 6月～ | 1年～ | 3年～ | 5年～ | 10年～ |
| 测试组 | 123 | 6 | 8 | 26 | 28 | 24 | 32 |
| 对照组 | 90 | 6 | 8 | 14 | 15 | 33 | 14 |
| 开放组 | 30 | 1 | 1 | 3 | 8 | 8 | 7 |
表3 3组中心绞痛严重程度P＞0.05
| 组别 | 病例数 | 低程度 | 中度程度 | 高程度 |
| 测试组 | 123 | 24 | 84 | 15 |
| 对照组 | 90 | 24 | 53 | 13 |
| 开放组 | 30 | 6 | 16 | 8 |
表4 3组中心绞痛类型P＞0.05
| 组别 | 病例数 | 劳累型 | 自发型 | 混合型 |
| 测试组 | 123 | 96 | 8 | 19 |
| 对照组 | 90 | 67 | 5 | 18 |
| 开放组 | 30 | 23 | 3 | 4 |
表5 3组中心绞痛的并发症P＞0.05
| 组别 | 病例数 | 高血压 | 糖尿病 | 高脂血症 |
| 测试组 | 123 | 34 | 4 | 26 |
| 对照组 | 90 | 25 | 3 | 23 |
| 开放组 | 30 | 9 | 0 | 14 |
诊断标准：
1、心绞痛严重程度的诊断标准
在临床试验中心绞痛严重程度的诊断标准是参照：1979年中西药结合治疗冠心病心绞痛及心律失常研讨会《冠心病心绞痛及心电图疗效评定标准》，标准详述如下：
(1)轻度：典型的心绞痛发作常持续几分钟，1天发作1-3次或每周2～3次，发作并不严重，但病人有时需要服用硝酸甘油。
(2)中等程度：每天心绞痛发作超过3次，每次持续几分钟至10分钟，疼痛比轻度发作严重，且病人通常需要服用硝酸甘油。
(3)严重：每天心绞痛发作频繁，持续时间长且严重，日常生活受影响，病人经常服用硝酸甘油。
2、心绞痛类型的诊断标准：
在临床试验中心绞痛类型的诊断标准为国际心脏病学会及世界卫生组织联合委员会制订的《缺血性心脏病临床诊断标准》，诊断标准详述如下：
(1)劳累型心绞痛：由于过度疲劳或其它增加心肌耗氧量需求引起的短暂性胸痛发作，疼痛通过休息或服用硝酸甘油后能迅速缓解。
(2)自发性心绞痛：胸痛发作与任何提高心肌耗氧量的状况无明显关系，与劳累型心绞痛相比，疼痛持续时间长且更严重，通常服用硝酸甘油不易缓解。
(3)混合型心绞痛：自发性心绞痛可伴随劳累型心绞痛产生，称为混合型心绞痛。
临床试验方案设计：
临床试验按以下方法进行：243个患冠脉疾病引起的心绞痛患者参加了试验。研究者把153个病人作为银杏试验组，90个病人为对照组，银杏试验组再随机把123个病人分为测试组，30个病人分为开放组，这213个测试组与对照组的病例采用双盲，放大平行对照和开放治疗法进行。银杏组所用药物为这项发明所述银杏提取物的制剂。1g制剂含40mg银杏提取物，480mg糊精，420mg蔗糖，20mg淀粉，20mg低取代羟丙基纤维素和20mg甜菊糖甙。银杏制剂先制成颗粒然后装入小袋，每袋1g在临床试验中病人每次服用1袋银杏制剂，每天3次，治疗周期为6周。
对照组所用药物为百路达(Brainway)，由位于中国上海四川北路70号的上海信谊药厂生产。临床试验中病人每次服1粒百路达，每天3次。作为阳性对照品，治疗周期同样6周。
由于两药剂型不同(颗粒剂和胶囊)，所以各组均加服不同剂型的空白安慰剂，即治疗组除服用银杏颗粒外，加服空白胶囊(安慰剂)，对照组服用百路达外，加服空白颗粒剂(安慰剂)。各安慰剂的包装、外观均与相应药物完全一致。
从临床试验前一周开始，停服长效冠心病药物。病人患轻度高血压者允许服用他们的常用药。如病人不能忍受心绞痛发作时，硝酸甘油可暂时服用。
评估药物疗效的标准：是根据中国卫生部1993年颁布的《中药新药临床试验指南》关于冠心病心绞痛病人的治疗这一部分以及1979年中西药结合治疗冠心病心绞痛及心律失常研讨会，《冠心病心绞痛及心电图疗效评定标准》进行评价。标准详述如下：
对轻度心绞痛病人：(1)显效：胸痛消失或基本消失(2)有效：胸痛发作明显减轻(3)无效：胸痛症状无改善(4)恶化：胸痛发作加重，达到“中度”以上标准度。
对中度心绞痛病人：(1)显效：胸痛症状消失(2)有效：胸痛减轻或达到轻度标准(3)无效：没有观察到有改善(4)恶化：胸痛加剧，达到“较重度”水平。
对较重心绞痛病人：(1)显效：胸痛消失或减轻到“轻度”标准(2)有效：胸痛减轻到“中度”标准(3)无效：胸痛症状与治疗前相同(4)加重：胸痛症状加重(或达到“重症标准”)。
心电图疗效评价标准：
(1)显效：心电图恢复到“大致正常”或达到“正常心电图”
(2)有效：降低的S-T段，提高＞0.05mv，但不到正常水平，T波变化降低，或T波变化从平到向上，房室阻滞或室内传导阻滞改善。
(3)无效：在心电图上未观察到改善。
(4)加重：治疗后S-T段降低加重，T波加深或T波从平坦变为倒置，以及出现异位心律及心律失常者。
计算停止硝酸甘油停减率：
临床试验结论：
在临床试验中，银杏组和对照组没有观察到明显的副作用，只有3个病人在治疗过程中有胃不适，其中一位病人有轻度呕吐，未经治疗即缓解。
从随机对照、双盲和开放的临床试验资料结果表明，这项发明中银杏提取物制剂在治疗冠心病心绞痛是安全、有效的。银杏制剂显示了很强的生物活性，与现有的治疗心绞痛的中药制剂比较，在安全性和有效性两方面，银杏制剂在一个或多个方面已超过现有制剂，且能降低硝酸甘油的使用。
1、银杏制剂药效成份在治疗冠心病心绞痛时是有效的，且疗效超过了对照药物。
表6 银杏提取物药效成份对心绞痛病人的作用
| 组别 | 病例数 | 显效 | 有效 | 无效 | 加重 | 总有效率 |
| 测试组 | 123 | 47(38.2) | 66(53.7) | 10(8.1) | 0 | 91.9％** |
| 对照组 | 90 | 14(15.6) | 56(62.2) | 20(22.2) | 0 | 77.8％ |
| 开放组 | 30 | 13(43.3) | 15(50) | 2(6.7) | 0 | 93.3％* |
**P＜0.01，*P＜0.05，与对照组比。
2、银杏制剂药效成份在改善缺血性心电图时是有效的，且有效率超过了对照组。
表7 银杏提取物药效成份改善缺血性心电图的作用
| 组别 | 病例数 | 显效 | 有效 | 无效 | 加重 | 总有效率 |
| 测试组 | 117 | 22(18.8) | 50(53.7) | 44(37.6) | 1 | 61.5％ |
| 对照组 | 86 | 7(8.1) | 39(45.3) | 39(45.3) | 1 | 53.5％ |
| 开放组 | 30 | 6(20) | 14(46.6) | 10(33.3) | 0 | 66.7％ |
3、银杏制剂药效成份在减轻心绞痛过程中是有效的，且在减少硝酸甘油的使用上作用强于对照组。
表8 银杏提取物药效成份对硝酸甘油停减情况
| 组别 | 病例数 | 疗前服用例数 | 疗效停用例数(％) | 减量例数(％) | 减停率 |
| 测试组 | 123 | 111 | 63(56.8) | 33(29.7) | 86.5％* |
| 对照组 | 90 | 82 | 28(34.1) | 16(19.5) | 53.7％ |
| 开放组 | 30 | 27 | 18(66.7) | 7(25.8) | 92.5％* |
*P＜0.01，与对照组比
4、银杏制剂药效成份能有效减轻心悸，且有效率超过了对照组。
表9 银杏提取物药效成份对心绞痛症状的改善
| 组别 | 项目 | 心悸 | 胸痛 |
| 测试组 | 给药前有效率(％)症状消失(％) | 11070(63.6)26(20.9)* | 10765(63.1)24(33) |
| 对照组 | 给药前有效率(％)症状消失(％) | 2334(44.7)11(14.5) | 6731(46.3)22(32.8) |
| 开放组 | 给药前有效率(％)症状消失(％) | 206(30)13(65)* | 2913(44.8)15(51.2) |
*P＜0.01与对照组比
5、银杏制剂有效成份能有效降低血脂异常病人的胆固醇及甘油三酯水平。
表10 银杏提取物有效成份对血脂异常病人血脂的作用
| 项目 | 病例数 | 给药前 | 给药后 |
| 胆固醇 | 56 | 6.57±0.93 | 6.01±1.25* |
| 甘油三酯 | 94 | 2.46±0.85 | 2.31±0.79* |
| 低密度脂蛋白 | 75 | 4.15±0.64 | 3.81±1.11 |
*P＜0.05，与给药前比
6、银杏制剂药效成份能降低中等密度和低密度全血比重，抑制血小板聚集，且给药前与给药后差异显著。
表11 银杏提取物药效成份对病人血象变化的作用
| 项目 测试 对照组病例数 给药前 给药后 病例数 给药前 给药后 | |
| 全血比重 | 高 60 5.97±1.52 5.96±1.39 30 6.19±1.20 6.29±1.05中 30 8.07±1.51 6.86±0.90** 30 7.76±0.84 7.04±0.59**低 63 8.85±3.10 8.28±2.51* 30 8.46±3.13 8.25±2.56 |
| 血清比重 93 1.74±0.30 1.73±0.17 30 1.81±0.17 1.74±0.16血小板聚集率30 75±16.4 57.1±15.5 30 72.3±15.4 62.6±14.9 | |
*P＜0.05，**P＜0.01与给药前比。
7、银杏制剂药效成份具有改善运动耐受力和延长运动持续时间，延长运动开始和心绞痛发作间隔时间，以及运动开始至ST段降低1mm间隔时间。且此作用强于对照药物。
表12 银杏提取物药效成份对病人运动能力的作用
项目 测试组(n＝21) 对照组(n＝20)
给药前 给药后 给药前 给药后
总运动时间(S) 405±141 550±125** 428±136 497±144**^
总运动耐受力 7.93±2.25 10.23±1.97** 8.13±2.40 9.44±2.20*
(mets)
ST段降低1mm 267±94 344±120** 303±114 305±130
运动量(mets)
运动开始至ST 5.88±1.40 7.09±1.75** 6.30±2 6.31±2.15^^
降1mm间隔(mets)
运动开始至 390±138 523±119** 399±131 480±132**
心绞痛发作(S)
ST恢复时间(S) 574±149 585±134 608±132 595±128
运动顶峰时 1.60±0.37 1.63±0.45 1.56±0.48 1.58±0.44
ST段降低
*P＜0.05 **P＜0.01与给药前比
^P＜0.05 ^^P＜0.01与对照组比
8、银杏制剂药效成份可用于各种类型与不同程度的心绞痛，(表13、14)，且不影响血压和心率(表15)，也不影响肝、肾功能。
表13 银杏提取物药效成份对3种程度心绞痛的作用
心绞痛严重程度 病例数 显效 有效 无效
轻度 55 23 33 1
中度 80 33 46 1
重度 18 3 7 8
表14 银杏提取物药效成份对3种类型心绞痛的作用
心绞痛类型 病例数 显效 有效 无效
劳累型 119 48 65 6
自发型 25 6 16 3
混合型 9 5 3 1
表15 3组病人给药前后血压和心率变化表(X±SD)
项目 测试组/开放组 对照组
病例数 给药前 给药后 病例数 给药前 给药后
SBP(KPa) 153 19.1±2.4 18.7±2.1 90 19.2±2.2 19±1.8
收缩压
DBP(Kpa) 153 11.4±1.1 11.3±1.1 90 11.5±1 11.4±0.9
舒张压
(HR)心率 153 76.9±8.9 75.9±7.5 90 75.6±6.5 76.1±7.4
表16 银杏提取物药效成份对病人肝肾功能的影响
项目 测试组 对照组
病例数 给药前 给药后 病例数 给药前 给药后
谷丙氨转移酶 123 16.8±6.6 14.8±6.8 60 13.6±5.9 14.3±6
尿素氮 123 5.81±2.07 5.82±3.08 60 5.75±1.34 5.53±1.09
肌酐 153 81.8±24.1 78.2±20.3 90 84.7±18.3 84±20.4
工业实用性
通过上述说明可见，本发明提供了一种新的银杏叶提取物组合物，该组合物的制备方法，以及组合物中各种成分的检测方法。所述组合物可用作食品添加剂或加到饮料中，也可添加到霜剂、油膏剂或制作它们的原料中。所述组合物也可制成口服制剂、注射剂或化妆品。将本发明的组合物与药用载体结合可制成药用组合物从而治疗冠心病引起的不同程度不同类型的心绞痛、缺血性心脏病、心悸、降低血小板凝集、改善运动耐受力和延长运动持久力、治疗阳萎、牛皮癣、色素沉着等疾病。
Claims (52)
1.一种由银杏叶提取得到的组合物，其特征在于该组合物包括：
a)44％至78％银杏黄酮类；
b)2.5％至10％含银杏内酯A、B、C、J或其混合物的银杏内酯；
c)2.5％至10％白果内酯；以及
d)0.1ppm至5ppm银杏酸。
2.根据权利要求1的组合物，其特征在于其中银杏黄酮类包括银杏黄酮醇、黄烷酮和黄酮醇苷。
3.根据权利要求1的组合物，其特征在于其中银杏黄酮类中含有20％至75％黄酮醇苷。
4.根据权利要求1的组合物，其特征在于其中银杏黄酮类中含有黄酮醇苷和黄酮醇，两者浓度比为1-30∶1。
5.根据权利要求1的组合物，其特征在于该组合物包括：
a)44％至78％银杏黄酮类，其中包含黄酮醇苷；
b)5％至20％内酯，其中内酯由2.5％至10％含有银杏内酯A、B、C、J或其混合物的银杏内酯以及2.5％至10％白果内酯组成；
c)黄酮醇苷与内酯比3.5～4.5∶1；以及
d)0.1ppm至5ppm银杏酸。
6.根据权利要求1的组合物，其特征在于该组合物包括：
a)不少于44％银杏黄酮类，包含黄酮醇苷；
b)不少于6％内酯，其中包括含银杏内酯A、B、C、J或其混合物的银杏内酯和白果内酯；以及
c)0.1ppm至5ppm银杏酸。
7.根据权利要求1、2、3、4、5或6所述组合物，其特征在于该药用组合物银杏酸浓度0.1ppm至0.5ppm。
8.根据权利要求1、2、3、4、5或6所述组合物，其特征在于该药用组合物含有由银杏叶提取的成份。
9.根据权利要求7所述的药用组合物，其特征在于该组合物含有由银杏叶中提取的成分。
10.根据权利要求1、2、3、4、5或6中所述的组合物，其特征在于其中所述的银杏叶由人工种植得到。
11.根据权利要求7所述的组合物，其特征在于其中所述的银杏叶由人工种植得到。
12.一种制备如权利要求1、2、3、4、或6中所述得到银杏组合物的方法包括以下步骤：
a)得到干燥银杏叶；
b)叶子粉碎成碎片；
c)将粉碎的叶子在提取黄酮和内酯的适宜条件下以水、1-3个碳的脂肪醇、丙酮或其混合物回流提取，得到提取液和残留物；
d)将提取液和残留物分离；
e)在60℃下浓缩分离后的提取液至密度为1.2至1.25；
f)在适宜吸附黄酮和内酯的条件下，将步骤(e)中的浓缩物用至少两种树脂处理，其中所述的树脂是多孔聚合物、硅胶、氧化铝、聚酰胺、活性炭、醋酸纤维素或葡聚糖凝胶；
g)洗脱吸附的黄酮和内酯，得到含有银杏中黄酮和内酯的提取物，鉴定和定量分析各流分，进行收集，按照权利要求1所述组合物比例合并各流分。
13.根据权利要求12的方法，其特征在于在步骤(f)，树脂被装填在柱中。
14.根据权利要求13的方法，其特征在于其中所述的柱是以水、1～3个碳的醇、丙酮、甲酯、乙酯或其混合物洗脱的。
15.根据权利要求1、2、3、4、5或6的组合物用于制备食品添加剂或饮料的用途。
16.根据权利要求7的组合物用作食品添加剂或饮料的用途。
17.根据权利要求1、2、3、4、5或6的组合物用于制备霜剂、油膏制剂或制作它们的原料的用途。
18.根据权利要求7的组合物用于制备油脂、油膏或制作它们的原料的用途。
19.一种含有权利要求1、2、3、4、5或6的组合物的口服制剂。
20.一种含有权利要求7的组合物的口服制剂。
21.根据权利要求19的口服制剂，其特征在于该制剂是丸剂、胶囊剂、颗粒剂、片剂或悬浮剂。
22.根据权利要求20的口服制剂，其特征在于该制剂是丸剂、胶囊剂、颗粒剂、片剂或悬浮剂。
23.一种含有权利要求1、2、3、4、5或6的组合物的注射剂。
24.一种含有权利要求7的组合物的注射剂。
25.一种含有权利要求1、2、3、4、5或6的组合物的化妆品制品。
26.一种含有权利要求7的组合物的化妆品制品。
27.一种含有权利要求1、2、3、4、5或6的组合物有效剂量及一种药用载体的药用组合物。
28.一种含有权利要求7的有效量的组合物及一种药用载体的药用组合物。
29.权利要求27的药用组合物用于制备治疗冠心病引起的不同程度不同类型的心绞痛的药物的用途。
30.权利要求28的药用组合物用于制备治疗冠心病引起的不同程度不同类型心绞痛的药物的用途。
31.权利要求27中的药用组合物用于制备改善缺血性心电图的药物的用途。
32.权利要求28中的药用组合物用于制备改善缺血性心电图的药物的用途。
33.权利要求27中的药用组合物用于制备缓解治疗对象心绞痛的药物的用途。
34.权利要求28中的药用组合物用于制备缓解治疗对象心绞痛的药物的用途。
35.权利要求27中的药用组合物用于制备减少治疗对象硝酸甘油用量的药物的用途。
36.权利要求28中的药用组合物用于制备减少治疗对象硝酸甘油用量的药物的用途。
37.权利要求27中的药用组合物用于制备缓解治疗对象心悸的药物的用途。
38.权利要求28中的药用组合物用于制备缓解治疗对象心悸的药物的用途。
39.权利要求27中的药用组合物用于制备降低治疗对象血液中胆固醇和甘油三酯的药物的用途。
40.权利要求28中的药用组合物用于制备降低治疗对象血液中胆固醇和甘油三酯的药物的用途。
41.权利要求27中的药用组合物用于制备降低治疗对象血液血小板凝聚的药物的用途。
42.权利要求28中的药用组合物用于制备降低治疗对象血液血小板凝聚的药物的用途。
43.权利要求27中的药用组合物用于制备改善治疗对象运动耐受力和延长运动持久力，运动开始和绞痛发生的间隔及运动开始至ST段减小1mm的间隔的药物的用途。
44.权利要求28中的药用组合物用于制备改善治疗对象运动耐受力和延长运动持久力，运动开始和绞痛发生的间隔及运动开始至ST段减小1mm的间隔的药物的用途。
45.权利要求27中的药用组合物用于制备治疗治疗对象阳萎的药物的用途。
46.权利要求28中的药用组合物用于制备治疗治疗对象阳萎的药物的用途。
47.权利要求27中的药用组合物用于制备治疗治疗对象牛皮癣的药物的用途。
48.权利要求28中的药用组合物用于制备治疗治疗对象牛皮癣的药物的用途。
49.权利要求27中的药用组合物用于制备治疗治疗对象色素沉着的药物的用途。
50.权利要求28中的药用组合物用于制备治疗对象色素沉着的药物的用途。
51.权利要求27中的药用组合物用于制备治疗健忘、AIDS、早老性痴呆症、心绞痛、动脉硬化、关节炎、哮喘、动脉粥样硬化、孤独症、遗尿、脑外伤、心律失调、冻疮、风寒、冠心病、耳聋、痴呆、抑郁、伴随坏疽和绞痛的糖尿病血管收缩、头昏、视力模糊、记忆力下降、疲劳、丝虫病、头痛、高血脂、高血压、间歇性跛行、肾功能紊乱、腿部痉挛、心肌梗塞、帕金森症、血循环障碍、血栓后综合症、雷诺氏症、风湿、衰老、胸闷、耳鸣、结核、静脉曲张、眩晕的药物的用途。
52.权利要求28中的药用组合物用于制备治疗健忘、AIDS、早老性痴呆症、心绞痛、动脉硬化、关节炎、哮喘、动脉粥样硬化、孤独症、遗尿、脑外伤、心律失调、冻疮、风寒、冠心病、耳聋、痴呆、抑郁、伴随坏疽和绞痛的糖尿病血管收缩、头昏、视力模糊、记忆力下降、疲劳、丝虫病、头痛、高血脂、高血压、间歇性跛行、肾功能紊乱、腿部痉挛、心肌梗塞、帕金森症、血循环障碍、血栓后综合症、雷诺氏症、风湿、衰老、胸闷、耳鸣、结核、静脉曲张、眩晕的药物的用途。
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