CN101049324A - 一种由银杏叶与葛根素制成的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，公开了一种新的用于治疗心脑血管方面疾病的药物组合物及其制备方法和用途，主要由下列重量份的原料药制成：银杏叶200～6000份、葛根素40～1000份，或者为银杏叶提取物1～200份、葛根素40～1000份，或者为银杏叶总黄酮1～100份、葛根素40～1000份，或者为银杏内酯0.2～50份、葛根素40～1000份。本发明药物组合物可制成临床上或药学上可接受的任一剂型，制备方法简便，制剂稳定性高，适应于大生产；且具有协同增效的作用，疗效显著，产生了意想不到的效果。
Description
1、技术领域
本发明涉及一种主要由银杏叶与葛根素制成的药物组合物，以及含有该药物组合物的制剂及其制备方法和应用，属于医药技术领域。
2、背景技术
医学上，心脑血管疾病是指心脏和动脉血管发生硬化而引起的心脏缺血或出血的疾病，包括冠心病、心绞痛、高血压、心律失常、心肌梗塞、脑梗死等。心脑血管疾病一直号称威胁人类健康的头号杀手，高血压、高血脂、冠心病、糖尿病已成为“时代的瘟疫”。据有关调查报告显示，我国每年死于心脑血管疾病的人有300多万，占我国每年总死亡人数的50％，而幸存下来的人75％不同程度丧失劳动能力，4％重残。近年来，心脑血管疾病发病率呈逐年上升的趋势，特别是其发病和死亡的年龄日益呈年轻化趋势，如何有效防治也就引起人们的高度重视。迄今为止，本领域专家已先后研究了多种具有不同作用机制的用于心脑血管疾病的药物，虽然取得了一些进展，但由于大多数药物在药效及选择性上仍有许多难以克服的不足，故目前治疗心脑血管疾病的理想药物不多。许多专家把目标定位于对中药或中药药用有效部位的开发研究上。
银杏叶为银杏科植物银杏(Ginkgo biloba L.)的干燥叶。银杏叶成分复杂，主要为黄酮类、萜类内酯化合物、多糖类等。对治疗心脑血管疾病、老年性痴呆、哮喘、癌症等有特殊疗效，临床主要用于冠心病、脑缺血、脑功能障碍、脑伤后遗症等。目前银杏叶的医用价值已引起国内外的广泛关注，70年代以来，国内外学者对银杏叶的化学、药理、制剂等进行了全方位的研究，并在此基础上开发了一系列制剂用于临床。
银杏叶提取物为银杏叶经加工制成的提取物，是一种作用广泛、不良反应较少的天然药物，其有效成分主要为黄酮类和萜类，具有拮抗血小板活化因子、清除氧自由基、降血脂、增强中枢神经系统功能、调节神经递质和激素水平、改善血液流变学状态、抗炎、抗过敏等作用。进口注射用银杏叶提取物，商品名为金纳多，主要用于各种脑部、周边等血液循环障碍，主治急慢性脑机能不全及其后遗症、耳部血流及神经障碍、眼部血流及神经障碍、末梢循环障碍等。国产舒血宁注射液(银杏叶提取物注射液)，主要用于缺血性心脑血管疾病、冠心病、心绞痛、脑栓塞、脑血管痉挛等。银杏叶提取物已有国家标准，见中国药典2000年版2002年增补本第6页，或中国药典2005年版一部第281页。标准规定，本品按干燥品计，含总黄酮醇苷，不得少于24.0％；含萜类内酯以白果内酯(C15H18O8)、银杏内酯A(C20H24O9)、银杏内酯B(C20H24O10)和银杏内酯C(C20H24O11)的总量计，不得少于6.0％；本品含总银杏酸不得过百万分之十。
银杏叶总黄酮为银杏叶经提取加工制成的总黄酮类提取物。银杏叶总黄酮是银杏叶的主要有效成分，包括银杏双黄酮(Gilobetin)、异银杏双黄酮(Isoginkgetin)、白果素(Bilobetin)、芸香甙(Rutin)、槲皮素(Ouercetin)、山奈酚(Kaempferol)、异鼠李素(Isorhamnetin)等。银杏叶总黄酮作为银杏叶的一个有效部位，可以将其制备成不同的临床药物剂型。大量的试验研究表明，银杏叶总黄酮具有扩血管、降血脂、抗凝血、清除自由基、抗白血病、抗炎、镇痛、抗肿瘤、抗辐射等作用，对于心脑血管疾病等有良好的治疗作用。
银杏内酯为银杏叶经提取加工制成的萜类内酯提取物。银杏内酯也是银杏叶的主要有效成分，包括银杏内酯A(Ginkgo lide A)、银杏内酯B(Ginkgo lide B)、银杏内酯C(Ginkgo lide C)以及新银杏内酯A(BilobalideA，白果内酯)等。药理和临床研究表明，银杏内酯可有效的防止血小板聚集和血栓的形成，其中以银杏内酯B的选择性和活性最强。银杏内酯对中枢神经系统作用主要表现为能降低脑血管阻力，增加脑血流量，促进脑血循环；能阻止脑缺血后引起的损伤，明显改善脑缺血状态，显著抑制缺血引起的脑水肿、电解质紊乱、炎性细胞浸润。银杏内酯对血液循环系统的作用主要表现为可以抑制血小板聚集，降低血液粘度，改善缺血病人的微循环，减少血栓形成。另外，银杏内酯还能稳定细胞膜，减少血管紧张素的渗透作用；具有抗过敏、抗炎、抗休克等作用；对器官移植的排斥反应有保护作用；提高过氧化物岐化酶(SOD)活性，消除自由基、延缓衰老。临床上用于预防和治疗脑血栓等脑血管疾病、保护脑细胞免受缺血损伤、清除有害的氧化自由基、提高免疫功能，还用于败血症休克、器官移植、脑动脉硬化、顽固性哮喘等疾病的治疗。
葛根素系由豆科植物野葛的干燥根中提取，分离得到的8-β-D-葡萄吡喃糖-4′，7-二羟基异黄酮，已收载入国家药典2000年版2002年增补本二部(新增)第1册77页和国家药典2005年版第二册688页，其中规定含C21H20O9不得少于97.0％。葛根素目前已有多家生产上市。用葛根治疗一般疾病，早在我国古代的医学著作《本经》、《伤寒杂病记》和《医学大辞典》中就有记载。葛根素在心血管系统具有增加心肌血流量，改善心肌供应，降低血小板聚集及血液粘度，改变心肌细胞自律性，延长不应期，使失常的心率得到改善等重要作用。广泛用于冠心病、肺心病、脑梗塞等治疗。作为改善心脑血管循环的新药，葛根素毒性小、安全范围广、疗效好而极具临床应用价值。葛根素结构式如下所示：
葛根素
目前利用银杏叶与葛根素的相互作用配伍组方，用于制备治疗心脑血管疾病等方面的药物，尚未见报道。
3、发明内容
为了满足临床需要，更好的治疗心脑血管疾病等，提高人民的健康水平，本发明提供了一种新的药物组合物，以及含有该药物组合物的制剂及其制备方法和应用，其特征在于它主要是由银杏叶与葛根素制成的。且合并用药后具有协同作用，疗效显著提高，产生了意想不到的效果。
上述药物组合物，其原料药的重量份数为：银杏叶200～6000份、葛根素40～1000份；优选份数为：银杏叶600～2400份、葛根素100～500份；进一步优选为：银杏叶1200份、葛根素200份。
本发明药物组合物的制备方法为，银杏叶可以用适宜的溶剂和方法制得银杏叶提取物或银杏叶总黄酮或银杏内酯，提取溶剂优选水或乙醇，提取方法可以为浸渍法、渗漉法、煎煮法、回流提取法或连续提取法。然后银杏叶提取物或银杏叶总黄酮或银杏内酯再与葛根素及药学上可接受的辅料混合制成任一制剂；其中制得的银杏叶提取物的主要有效成分为总黄酮醇苷和萜类内酯，其主要有效成分含量的和不低于15％；制得的银杏叶总黄酮含总黄酮醇苷以槲皮素、山奈酚和异鼠李素的含量之和计不低于20％；制得的银杏内酯含萜类内酯以银杏内酯A、银杏内酯B和银杏内酯C的含量之和计不低于40％。
本发明提供了银杏叶的优选提取工艺，具体过程如下：
取银杏叶，粉碎，用40％乙醇加热回流提取三次，每次2小时，合并提取液，回收乙醇并浓缩至相对密度为1.10～1.13，加于已处理好的D101大孔吸附树脂柱上，依次用水及85％的乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液，回收乙醇浓缩至相对密度为1.21～1.25，喷雾干燥，即得。通过本工艺制备的银杏叶提取物中含总黄酮醇苷不低于24.0％、萜类内酯不低于6.0％、总银杏酸不超过百万分之十，提取物得率为0.5～2％。
银杏叶提取物还可通过下述工艺制得，但不仅限于下述工艺：
方法一：取银杏叶，粉碎，用30％乙醇加热回流提取二次，每次3小时，合并提取液，回收乙醇并浓缩至相对密度为1.10～1.13，加于已处理好的聚酰胺柱上，依次用10％、95％的乙醇洗脱，收集95％乙醇洗脱液，回收乙醇浓缩至相对密度为1.21～1.25，喷雾干燥，即得。通过本工艺制备的银杏叶提取物中总黄酮醇苷含量不低于15％、萜类内酯不低于3％、总银杏酸不超过百万分之十五，提取物得率为2～4％。
方法二：取银杏叶，粉碎，加70％乙醇浸提过夜，过滤，回收乙醇，减压浓缩至相对密度为1.12～1.17，将所得浓缩液加入用酸将浓度为20％的乙醇调节至pH值为2～5的酸性乙醇溶液，静置，使其充分沉淀，过滤，滤液和沉淀分开备用。将滤液过已处理好的D101大孔树脂柱，用70％乙醇洗脱，收集洗脱液，回收乙醇得浓缩液。所得沉淀物用乙酸乙酯提取二次，减压回收乙酸乙酯，得浓缩液。合并上述两种浓缩液喷雾干燥，即得。通过本工艺制备的银杏叶提取物中含总黄酮醇苷不低于18％、萜类内酯不低于3.5％、总银杏酸不超过百万分之十八，提取物得率为1～3％。
本发明提供了银杏叶总黄酮的优选制备工艺，具体过程如下：
取银杏叶，切碎，加70％乙醇80℃温浸提取二次，每次2小时，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，加水适量得每1ml相当于原药材1g的混悬液，冷藏12小时，离心，取上清液，加于已处理好的聚酰胺柱(100g，30～60目，乙醇湿法装柱，先用2倍柱体积的乙醇冲柱，再改用水洗至近无醇味，备用)上，先用3倍柱体积的水冲洗，再用2倍柱体积的10％的乙醇冲洗，弃去洗脱液，改用4倍柱体积的80％乙醇进行洗脱，收集洗脱液，回收乙醇，减压浓缩至相对密度1.08～1.10，喷雾干燥，即得。通过本工艺制备的银杏叶总黄酮含总黄酮醇苷以槲皮素、山奈酚和异鼠李素的含量之和计不低于50％，得率为1～2％。
银杏叶总黄酮还可通过下述工艺制得，但不仅限于下述工艺：
方法一：取银杏叶，切碎，加85％乙醇提取三次，每次2小时，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，加于已处理好的大孔树脂上，先用2倍柱体积的水冲洗，再用4倍柱体积的80％乙醇进行洗脱，收集乙醇洗脱液，回收乙醇，减压浓缩至相对密度1.12～1.19，喷雾干燥，即得。通过本工艺制备的银杏叶总黄酮中总黄酮醇苷以槲皮素、山奈酚和异鼠李素的含量之和不低于20％，得率为2～5％。
方法二：取银杏叶，切碎，加5倍量水后，用3倍量的乙醚充分振摇提取，收集水层。水溶液加适量水边加热边搅拌至完全溶解后，加入适量的氢氧化钠调节pH值为12左右，充分搅拌至反应完全，减压抽率，水洗至无色，滤液弃去。加适量乙醇，将沉淀混悬于95％乙醇中，充分搅拌，加入适量稀硫酸调节pH值至5，充分搅拌，静置过滤，再加入适量氢氧化钠调节pH值至7，静置过滤。将上述滤液，减压回收乙醇，喷雾干燥即得。通过本工艺制备的银杏叶总黄酮中总黄酮醇苷以槲皮素、山奈酚和异鼠李素的含量之和不低于25％，得率为2～4％。
本发明提供了银杏叶内酯的优选制备工艺，具体过程如下：
取银杏叶，切碎，加70％乙醇80℃温浸提取二次，每次2小时，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，加水适量得每1ml相当于原药材1g的混悬液；加1/2量的石油醚振摇提取4次，弃去石油醚提取液；再用1/2量的乙酸乙酯振摇提取4次，合并乙酸乙酯液，减压回收溶剂，蒸干，残渣加30％乙醇加热使溶解，放置析晶，结晶再用30％乙醇重结晶一次，即得。通过本工艺制备的银杏内酯中含萜类内酯以银杏内酯A(C20H24O9)、银杏内酯B(C20H24O10)和银杏内酯C(C20H24O11)的含量之和计不低于90％，得率为0.1～0.5％。
银杏叶总黄酮还可通过下述工艺制得，但不仅限于下述工艺：
方法一：取银杏叶，切碎，加20倍量的水，煮沸滤过，滤液浓缩至相对密度为1.03～1.06，浓缩液加于已处理好的大孔树脂上，过滤，依次用水及90％的乙醇洗脱，收集洗脱液，回收乙醇，浓缩液静置，析出晶体用有机溶剂溶解，过滤，静置，析出的晶粒与80℃下干燥，即得。通过本工艺制备的银杏内酯中含萜类内酯以银杏内酯A(C20H24O9)、银杏内酯B(C20H24O10)和银杏内酯C(C20H24O11)的含量之和计不低于45％，得率为0.5～2％。
方法二：取银杏叶，切碎，加20倍量的水，煮沸滤过，滤液用1/5重量的活性炭吸附48小时，过滤，滤液用重量为15倍的乙醇脱附8小时，过滤，滤液浓缩，回收乙醇，残液静置，析出粗晶粒，粗晶粒用乙醇溶解后，过滤分离出不溶性杂质，滤液静置析出晶粒，晶粒洗净与70℃下干燥，即得。通过本工艺制备的银杏内酯中含萜类内酯以银杏内酯A(C20H24O9)、银杏内酯B(C20H24O10)和银杏内酯C(C20H24O11)的含量之和计不低于40％，得率为1～3％。
本发明药物组合物除可用银杏叶药材直接投料制得外，还可以银杏叶提取物代替银杏叶投料制成，其中提取物中含总黄酮醇苷不低于15％、萜类内酯不低于3％、总银杏酸不超过百万分之十五，其重量份数为：银杏叶提取物1～200份，葛根素40～1000份；优选份数为：银杏叶提取物5～100份，葛根素100～500份；最佳份数为银杏叶提取物20份，葛根素200份。
本发明药物组合物，也可由银杏叶总黄酮代替银杏叶直接投料制成，其中银杏叶总黄酮含总黄酮醇苷以槲皮素、山奈酚和异鼠李素的含量之和计不低于20％，其重量份数为：银杏叶总黄酮1～100份，葛根素40～1000份；优选为：银杏叶总黄酮2～50份，葛根素100～500份；进一步优选为：银杏叶总黄酮10份，葛根素200份。
本发明药物组合物，也可由银杏内酯代替银杏叶直接投料制成，其中银杏内酯含萜类内酯以银杏内酯A、银杏内酯B和银杏内酯C的含量之和计不低于40％，其重量份数为：银杏内酯0.2～50份，葛根素40～1000份；优选为：银杏内酯0.5～10份，葛根素100～500份；进一步优选为：银杏内酯1份，葛根素200份。
上文所述的银杏叶提取物、银杏叶总黄酮、银杏内酯也可由市购获得。市购的银杏叶提取物含总黄酮醇苷不低于24.0％、萜类内酯不低于6.0％、总银杏酸不超过百万分之十，进一步精制所得银杏叶提取物含总黄酮醇苷不低于24.0％、萜类内酯不低于6.0％、总银杏酸不超过百万分之三；市购的银杏叶总黄酮含总黄酮醇苷以槲皮素、山奈酚和异鼠李素的含量之和计不低于20％；市购的银杏内酯含萜类内酯以银杏内酯A、银杏内酯B和银杏内酯C的含量之和计不低于40％。
本发明药物组分的用量是经过发明人进行大量摸索总结得出的，各组分用量在上述重量份范围内都具有较好疗效。以上组成，若以克为单位，可以制成100～1000次用量的制剂，如作为注射剂，可制成500～1000支，每次用量1～10支。如作为片剂，可制成1000片，每次服用1～10片。以上组成是按重量份作为配比的，如大规模生产可以以千克为原料，或以吨为单位，小规模生产也可以以克为单位。以上重量份数对于特殊病人，可以相应调整组成的比例，增加或者减少不超过100％。
上述药物组合物，可以制成任一临床上或药学上可接受的剂型，如注射剂、口服常释剂型、缓释控释剂型、颗粒剂、丸剂、口服液体剂、滴眼剂、滴鼻剂、滴耳剂、吸入剂、栓剂、软膏剂等。本发明药物组合物优选剂型为注射剂或口服制剂。
本发明的药物组合物可采用现有制药领域中的常规方法生产，需要的时候可以添加各种药学上可接受的载体。所述的载体包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、粘合剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂等。
本发明药物组合物在制成注射剂时，为了增加其溶解度，可以加入聚山梨酯-80等增溶剂。输液中可以加入用于调节渗透压的等渗调节剂，例如氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化钙、乳酸纳、葡萄糖、木糖醇、山梨醇和右旋糖苷等，优选氯化钠或葡萄糖。粉针中可加入赋形剂，例如甘露醇、葡萄糖等。
上述由银杏叶或其提取物与葛根素组成的药物组合物，具有抑制血小板凝集及抗血栓形成、改善血流动力学、增加冠脉和脑血流量、改善心肌供血功能、提高心肌耐缺氧能力、清除体内过多的自由基、调节机体免疫功能等多种药理作用。
上述由银杏叶总黄酮与葛根素组成的药物组合物，具有扩血管、抗心律失常、降血压、抑制血小板聚集和抗体外血栓形成、降低心肌耗氧量和耗氧指数、保护脑血管阻塞引起的脑缺氧、降血脂、抗疲劳、抗缺氧、抗辐射、抗衰老、抗肿瘤、抗炎、镇痛、机体免疫双向调节等多种药理作用。
上述由银杏内酯与葛根素组成的药物组合物，具有降低脑血管阻力、增加脑血流量、促进脑血循环，抑制血小板聚集和抗血栓形成、降低血液粘度、改善微循环，保护缺血及缺氧引起的脑损伤和心肌损伤、降低冠状动脉阻力、降低血压和减慢心跳速率、抗心律失常，消除自由基，调节免疫，抗衰老等多种药理作用。可用于预防和治疗缺血性和缺氧性心脑血管疾病、血栓性心脑血管疾病、动脉硬化，降血压，降血脂等多种药理作用。
本发明组合物的优点在于：
1、提供了一种新的用于治疗心脑血管疾病的药物组合物，满足了临床的需要。
2、对银杏叶提取物、银杏叶总黄酮、银杏内酯与葛根素的相互作用和配伍组方进行了药理学研究，结果表明本发明组合物可显著抑制血小板凝集；能显著减小因结扎冠状动脉所致的心电和生化指标的异常改变；显著减小心肌缺血范围；可明显降低饮食性高血脂大鼠的血清胆固醇和甘油三酯水平；可显著降低神经行为学评分，可明显降低脑组织含水量，可明显缩小缺血侧脑组织梗塞体积；可通过降低PLA2活性，改善脑循环，减轻脑缺血再灌注损伤，而发挥脑保护作用。其结果是本技术领域的普通技术人员所意想不到的。
3、本发明药物组合物中的银杏叶提取物、银杏叶总黄酮、银杏内酯可由市购或自行制备制得，满足了大生产的需要。
4、对本发明药物组合物进行的稳定性试验结果表明各项指标均比较稳定，保证了临床用药的安全。
5、银杏叶或其提取物或银杏叶总黄酮或银杏内酯和葛根素临床配伍用药疗效确切，且用药后用药量减少，具有广阔的应用前景。
以下通过试验例来进一步阐述本发明所述药物组合物的有益效果，这些试验例包括本发明药物组合物的药效学试验及稳定性试验。以下试验例中用YTG代替银杏叶提取物与葛根素的组合物，用YHG代替银杏叶总黄酮与葛根素的组合物，用YNG代替银杏内酯与葛根素的组合物。其中银杏叶提取物根据实施例1制备，银杏叶总黄酮根据实施例2制备，银杏内酯根据实施例3制备。以下试验例中本发明药物组合物简称本发明组合物。
试验例1 本发明组合物对大鼠血小板凝集作用的影响
受试动物 雄性大鼠，140只，体重200～220g，随机分为14组，每组10只。
供试品 银杏叶提取物组：银杏叶提取物注射液，自制，2ml:20mg(相当于原药材1200mg)；
银杏叶总黄酮组：银杏叶总黄酮注射液，自制，2ml:10mg；
银杏内酯组：银杏内酯注射液，自制，2ml:lmg；
葛根素注射液：自制，2ml:200mg；
生理盐水对照组：氯化钠注射液，250ml:2.25g，山东长富洁晶药业有限公司；
YTG组合物组：自制(参见实施例4水针剂处方1的制备)，分为低、中、高三个剂量组；
YHG组合物组：自制(参见实施例4水针剂处方2的制备)，分为低、中、高三个剂量组；
YNG组合物组：自制(参见实施例4水针剂处方3的制备)，分为低、中、高三个剂量组。
试验方法 各组动物按表1给药剂量尾静脉注射给药，每日1次，连续给药7天，末次给药1小时后，以30％戊巴比妥钠30mg/kg腹腔注射麻醉，自腹主动脉取血，用3.28％枸橼酸钠抗凝(与全血以1∶9混合)。将抗凝全血在20℃条件下1500rpm离心5min获得富血小板血浆(PPR)。留取定量PPR后，将剩余PPR再次以3000rpm离心10min，获得自身对照贫血小板血浆(PPP)。以PPP调节PPR浓度，使各PPR浓度相同。将PPR在37℃的恒温孔中预热后，加入二磷酸腺苷(ADP，终浓度为3μmol·L-1)诱导血小板聚集，记录最大聚集率，并计算血小板聚集抑制率＝(对照组聚集率-药物组聚集率)/对照组聚集率×100％。
试验结果及结论 试验结果见表1。
(1)与生理盐水对照组相比较，银杏叶提取物组、银杏叶总黄酮组、银杏内酯组与葛根素组均可显著抑制血小板凝集(p＜0.01)，低、中、高剂量组的YTG注射液、YHG注射液与YNG注射液均极显著的抑制血小板凝集(p＜0.001)。
(2)与银杏叶提取物组相比，低、中、高剂量组的YTG注射液均极显著抑制血小板凝集(p＜0.01)。
(3)与银杏叶总黄酮组相比，低、中、高剂量组的YHG注射液均极显著的抑制血小板凝集(p＜0.01)。
(4)与银杏内酯组相比，低、中、高剂量组的YNG注射液均极显著抑制血小板凝集(p＜0.01)。
(5)与葛根素组相比，低、中、高剂量组的YTG注射液、YHG注射液与YNG注射液均极显著的抑制血小板凝集(p＜0.01)。
试验结果表明，低、中、高剂量组YTG注射液、YHG注射液、YNG注射液的疗效均分别优于单用银杏叶提取物、银杏叶总黄酮、银杏内酯或葛根素，提示银杏叶提取物与葛根素、银杏叶总黄酮与葛根素、银杏内酯与葛根素合并用药均具有协同增效作用。在抑制血小板凝集、抗血栓形成以及治疗血栓性疾病方面有显著疗效。
表1 本发明组合物对大鼠血小板凝集作用的影响(平均值±标准偏差，n＝10)
| 组别 | 给药剂量(mg/kg) | 最大聚集率 | 聚集抑制率(％) |
| 生理盐水对照组银杏叶提取物组银杏叶总黄酮组银杏内酯组葛根素组 | -4020.230 | 91.22±17.3864.79±13.94*62.58±13.21*60.33±13.25*61.25±13.04* | -28.9731.4033.8632.85 |
| YTG注射液低剂量组YTG注射液中剂量组YTG注射液高剂量组 | 51020 | 53.14±12.26**ad42.87±12.09**ad38.25±12.11**ad | 41.7553.0058.07 |
| YHG注射液低剂量组YHG注射液中剂量组YHG注射液高剂量组 | 51020 | 52.65±12.32**bd40.91±12.27**bd37.06±12.19**bd | 42.2855.1559.37 |
| YNG注射液低剂量组YNG注射液中剂量组YNG注射液高剂量组 | 51020 | 53.16±12.25**cd40.23±12.17**cd36.28±12.06**cd | 41.7255.9060.23 |
与生理盐水对照组相比，*p＜0.01，**p＜0.001；与银杏叶提取物组相比，ap＜0.01；与银杏叶总黄酮相比，bp＜0.01；与银杏内酯组相比，cp＜0.01；与葛根素组相比，dp＜0.01。
试验例2 本发明组合物对结扎大鼠冠状动脉所致心肌缺血的影响
受试动物大鼠，140只，体重200～220g，雌雄兼用，随机分为14组，每组10只。
供试品 银杏叶提取物组：银杏叶提取物注射液，自制，2ml:20mg(相当于原药材1200mg)
银杏叶总黄酮组：银杏叶总黄酮注射液，自制，2ml:10mg；
银杏内酯组：银杏内酯注射液，自制，2ml:1mg；
葛根素注射液：自制，2ml:200mg；
生理盐水对照组：氯化钠注射液，250ml:2.25g，山东长富洁晶药业有限公司；
YTG组合物组：自制(参见实施例4水针剂处方1的制备)，分为低、中、高三个剂量组；
YHG组合物组：自制(参见实施例4水针剂处方2的制备)，分为低、中、高三个剂量组；
YNG组合物组：自制(参见实施例4水针剂处方3的制备)，分为低、中、高三个剂量组。
试验方法 大鼠用乌拉坦1g/kg腹腔注射麻醉，背位固定，记录心电，接人工呼吸机进行人工呼吸，打开胸腔，剪开心包，各组动物按各自药物静脉注射给药，3min后结扎左侧冠状动脉前降枝，全程记录心电30min，结扎后1h取血，检测磷酸肌酸激酶(CK)和乳酸脱氢酶(LDH)。取出大鼠心脏，沿结扎线将心室肌均匀横切4片，0.5％氯化硝基四氮唑兰染色，用求积仪测每片心肌两面的缺血面积，计算心肌缺血面积占心室面积的百分比。
表2 本发明组合物对结扎大鼠冠状动脉所致心肌缺血的影响(平均值±标准偏差，n＝10)
| 组别 | 给药剂量(mg/kg) | CK(u/L) | LDH(u/L) | 心肌缺血百分比 |
| 生理盐水对照组银杏叶提取物组银杏叶总黄酮组银杏内酯组葛根素组 | -4020.230 | 41097.24±8756.303256.67±826.38*3125.12±793.08*3139.68±779.29*3367.14±763.25* | 23002.21±586.291731.48±579.48*1722.39±570.36*1736.96±575.08*1728.24±567.05* | 41.37±5.9026.38±5.41*25.97±5.36*26.08±5.21*25.38±5.18* |
| YTG注射液低剂量组YTG注射液中剂量组YTG注射液高剂量组 | 51020 | 2752.28±731.64**ad2623.96±726.08**ad2594.38±670.31**ad | 1426.06±552.14**ad1309.25±548.39**ad1254.28±530.26**ad | 20.08±4.86**ad18.56±4.27**ad17.21±4.06**ad |
| YHG注射液低剂量组YHG注射液中剂量组YHG注射液高剂量组 | 51020 | 2740.16±728.36**bdu2688.45±720.49**bd2614.57±722.14**bd | 1415.34±548.71**bd1327.66±540.21**bd1250.17±532.49**bd | 20.16±4.78**bd18.93±4.63**bd17.59±4.31**bd |
| YNG注射液低剂量组YNG注射液中剂量组YNG注射液高剂量组 | 51020 | 2739.55±719.85**cd2646.61±715.58**cd2583.19±708.89**cd | 1410.39±547.64**cd1316.29±542.53**cd1243.17±528.25**cd | 20.27±4.81**cd19.06±4.55**cd17.31±4.29**cd |
与生理盐水对照组相比较，*p＜0.01，**p＜0.001；与银杏叶提取物组相比较，ap＜0.01；与银杏叶总黄酮组相比较，bp＜0.01；与银杏内酯组相比较，cp＜0.01；与葛根素组相比较，dp＜0.01。
试验结果及结论 试验结果见表2。结扎后，生理盐水对照组大鼠心电的QRS波均突然异常增高、加宽，心肌大范围缺血，生化检测表现为CK和LDH均异常增高。
(1)与生理盐水对照组相比较，银杏叶提取物组、银杏叶总黄酮组、银杏内酯组、葛根素组及低、中、高剂量组的YTG注射液、YHG注射液、YNG注射液均能显著减小因结扎冠状动脉所致的心电和生化指标的异常改变(p＜0.01，p＜0.001)，显著减小心肌缺血范围(p＜0.01，p＜0.001)。
(2)与银杏叶提取物组相比，低、中、高剂量组的YTG注射液均能显著减小因结扎冠状动脉所致的心电和生化指标的异常改变(p＜0.01)，显著减小心肌缺血范围(p＜0.01)。
(3)与银杏叶总黄酮组相比，低、中、高剂量组的YHG注射液均能显著减小因结扎冠状动脉所致的心电和生化指标的异常改变(p＜0.01)，显著减小心肌缺血范围(p＜0.01)。
(4)与银杏内酯相比，低、中、高剂量组的YNG注射液均能显著减小因结扎冠状动脉所致的心电和生化指标的异常改变(p＜0.01)，显著减小心肌缺血范围(p＜0.01)。
(5)与葛根素组相比，低、中、高剂量组的YTG注射液、YHG注射液、YNG注射液均能显著减小因结扎冠状动脉所致的心电和生化指标的异常改变(p＜0.01)，显著减小心肌缺血范围(p＜0.01)。
试验结果表明，低、中、高剂量组的YTG注射液、YHG注射液、YNG注射液的疗效均分别优于单用银杏叶提取物、银杏叶总黄酮、银杏内酯、葛根素的效果，提示银杏叶提取物、银杏叶总黄酮、银杏内酯分别与葛根素组成的组合物具有协同增效作用，在治疗缺血性心脑血管疾病方面将有显著疗效。
试验例3 本发明组合物对大鼠实验性高血脂症的影响
受试动物 健康雄性大鼠，150只，体重200～240g，随机分为15组，每组10只。
供试品 银杏叶提取物组：银杏叶提取物注射液，自制，2ml:20mg(相当于原药材1200mg)；
银杏叶总黄酮组：银杏叶总黄酮注射液，自制，2ml:10mg；
银杏内酯组：银杏内酯注射液，自制，2ml:1mg；
葛根素注射液：自制，2ml:200mg；
生理盐水对照组：氯化钠注射液，250ml:2.25g，山东长富洁晶药业有限公司；
YTG组合物组：自制(参见实施例4水针剂处方1的制备)，分为低、中、高三个剂量组；
YHG组合物组：自制(参见实施例4水针剂处方2的制备)，分为低、中、高三个剂量组；
YNG组合物组：自制(参见实施例4水针剂处方3的制备)，分为低、中、高三个剂量组。
试验方法 各组大鼠测药前胆固醇及甘油三酯水平后，建高脂模型。除生理盐水对照组给予普通饲料外，其余各组均给予高脂饲料(配方为普通饲料86.8％、胆固醇3％、猪油10％、丙硫氧嘧淀0.2％)，连续喂饲10天后，测血清胆固醇及甘油三酯水平，确定高脂模型建成。模型建成后继续饲高脂饲料，其中三组分别按照各自的剂量腹腔注射液给药本发明组合物，每日给药1次，连续给药20天后，再取血测胆固醇及甘油三酯水平。
表3 本发明在组合物对饮食性高血脂大鼠血清胆固醇的影响(平均值±标准偏差，n＝10)
| 组别 | 试验前 | 模型建立后 | 给药20天后 |
| 生理盐水对照组银杏叶提取物组银杏叶总黄酮组银杏内酯组葛根素组 | 1.84±0.161.84±0.131.85±0.171.87±0.201.86±0.21 | 1.87±0.227.83±1.327.81±1.307.80±1.447.85±1.36 | 1.96±0.335.21±0.94*5.18±1.21*5.09±1.36*5.26±1.43* |
| YTG注射液低剂量组YTG注射液中剂量组YTG注射液高剂量组 | 1.85±0.221.85±0.221.86±0.19 | 7.84±1.257.85±1.417.90±1.39 | 3.75±1.58**ad3.08±1.49**ad2.47±1.4**ad |
| YHG注射液低剂量组YHG注射液中剂量组YHG注射液高剂量组 | 1.88±0.191.85±0.201.86±0.21 | 7.86±1.287.82±1.307.87±1.38 | 3.82±1.52**bd3.11±1.48**bd2.36±1.62**bd |
| YNG注射液低剂量组YNG注射液中剂量组YNG注射液高剂量组 | 1.84±0.151.88±0.171.86±0.19 | 7.84±1.427.88±1.467.90±1.32 | 3.71±1.44**cd3.06±1.75**cd2.40±1.39**cd |
| 高脂模型组 | 1.86±0.18 | 7.82±1.45 | 7.79±1.46# |
与生理盐水对照组相比，#p＜0.01；与高脂模型组相比，*p＜0.05，**p＜0.01；与银杏叶提取物组相比较，ap＜0.05；与银杏叶总黄酮组相比较，bp＜0.05；与银杏内酯组相比较，cp＜0.05；与葛根素组相比较，dp＜0.05。
表4 本发明组合物对饮食性高血脂大鼠血清甘油三酯的影响(平均值±标准偏差，n＝10)
| 组别 | 试验前 | 模型建立后 | 给药20天后 |
| 生理盐水对照组银杏叶组银杏叶总黄酮组银杏内酯组葛根素组 | 0.56±0.150.55±0.160.54±0.180.55±0.170.57±0.17 | 0.58±0.171.21±0.281.15±0.291.23±0.311.11±0.30 | 0.59±0.230.89±0.20*0.91±0.25*0.88±0.19*0.84±0.26* |
| YTG注射液低剂量组YTG注射液中剂量组YTG注射液高剂量组 | 0.56±0.150.56±0.170.57±0.12 | 1.13±0.321.12±0.411.15±0.34 | 0.62±0.17**ad0.54±0.19**ad0.46±0.15**ad |
| YHG注射液低剂量组YHG注射液中剂量组YHG注射液高剂量组 | 0.55±0.130.58±0.200.61±0.22 | 1.15±0.321.16±0.361.15±0.34 | 0.61±0.20**bd0.25±0.16**bd0.43±0.18**bd |
| YNG注射液低剂量组YNG注射液中剂量组YNG注射液高剂量组 | 0.59±0.170.58±0.180.59±0.21 | 1.10±0.291.13±0.251.14±0.27 | 0.65±0.23**cd0.50±0.19**cd0.41±0.14**cd |
| 高脂模型组 | 0.56±0.16 | 1.12±0.29 | 1.04±0.21# |
与生理盐水对照组相比，#p＜0.01；与高脂模型组相比，*p＜0.05，**p＜0.01；与银杏叶提取物组相比较，ap＜0.05；与银杏叶总黄酮组相比较，bp＜0.05；与银杏内酯组相比较，cp＜0.05；与葛根素组相比较，dp＜0.05。
试验结果及结论 试验结果见表3和表4。
(1)与生理盐水对照组相比，高脂模型组大鼠血清胆固醇和甘油三酯均极显著升高(p＜0.01)，说明造模成功。
(2)与高脂模型组相比较，银杏叶提取物组、银杏叶总黄酮组、银杏内酯组、葛根素组及低、中、高剂量组的YTG注射液、YHG注射液、YNG注射液可明显降低饮食性高血脂大鼠的血清胆固醇和甘油三酯水平(p＜0.05，p＜0.01)。
(3)分别与银杏叶提取物组、银杏叶总黄酮组、银杏内酯组、葛根素组，低、中、高剂量组的YTG注射液、YHG注射液、YNG注射液可明显降低饮食性高血脂大鼠的血清胆固醇和甘油三酯水平(p＜0.05)。
试验结果表明，本发明组合物有良好的降血脂功能，且疗效优于单用银杏叶提取物、银杏叶总黄酮、银杏内酯和葛根素的效果，提示本发明组合物有协同作用，在治疗高血脂症方面将有显著疗效。
试验例4 本发明组合物对大鼠脑缺血再灌注损伤的保护作用
受试动物 大鼠，140只，雌雄兼用，体重200～220g，分为14组，每组10只。
供试品 银杏叶提取物组：银杏叶提取物注射液，自制，2ml:20mg(相当于原药材1200mg)；
银杏叶总黄酮组：银杏叶总黄酮注射液，自制，2ml:10mg；
银杏内酯组：银杏内酯注射液，自制，2ml:1mg；
葛根素注射液：自制，2ml:200mg；
生理盐水对照组：氯化钠注射液，250ml:2.25g，山东长富洁晶药业有限公司；
YTG组合物组：自制(参见实施例4水针剂处方1的制备)，分为低、中、高三个剂量组；
YHG组合物组：自制(参见实施例4水针剂处方2的制备)，分为低、中、高三个剂量组；
YNG组合物组：自制(参见实施例4水针剂处方3的制备)，分为低、中、高三个剂量组。
试验方法 大鼠用10％水合氯醛3ml/kg腹腔注射麻醉，颈正中切口，分离、结扎右侧颈总动脉近心端、颈外动脉及其分支动脉。分离右侧颈内动脉，沿颈内动脉向下分离翼颚动脉，根部结扎该分支。在颈内动脉近端备线、远端放置动脉夹，颈总动脉分叉处切口，插入尼龙线(深度为17～20mm)，拴线进入颈内动脉，入颅至大脑前动脉，阻断大脑中动脉所有血流来源。撤掉动脉夹，扎紧备线，外留1cm长线头，缝合皮肤。缺血1h后灌胃给药或氯化钠注射液，继续缺血1h后再灌注，勿需再次麻醉和切开皮肤，轻轻提拉所留线头至有阻力时提示尼龙线头端已至颈总动脉切口处，血流再通。假手术组除不插线外，其余步骤同上。存活鼠再灌注24h后，观察大鼠行为变化，进行行为评分。参考zea Longa的5分制评分标准：0分，正常，无神经损伤症状；1分，不能完全伸展对侧前爪；2分，向外侧转圈；3分，向对侧倾倒；4分，不能自发行走，意识丧失。然后快速断头取鼠大脑。一部分(每组10只)分别称左右脑半球湿重，置160℃烤箱内24h后称干重，按以下公式计算脑组织含水量：脑组织含水量(％)＝(湿重-干重)/湿重×100％；一部分(每组10只)在前连合平面切下厚约2mm冠状脑片，立刻置于2％TIE溶液中，37℃孵育30min。梗塞区呈现白色，非梗塞区呈现红色。用求积仪(C63图像分析系统)测出各区面积，并计算梗塞区占全脑的百分比(％)。
表5 本发明组合物对大鼠脑缺血再灌注损伤的保护作用(平均值±标准偏差，n＝10)
| 组别 | 剂量(mg/kg) | 神经病学行为评分 | 脑组织含水量(％) | 脑梗塞体积(％) | |
| 左半球 | 右半球 | ||||
| 生理盐水对照组银杏叶提取物组银杏叶总黄酮组银杏内酯组葛根素组 | -4020.230 | 1.9±0.81.1±0.7*0.9±0.7*0.8±0.4*1.0±0.5* | 77.10±0.9877.25±1.0277.19±0.8777.43±1.0277.20±1.01 | 81.12±0.9578.93±1.0378.78±0.9178.65±0.8578.51±1.01 | 38.32±7.2821.25±6.19*21.16±5.86*20.84±5.57*20.92±6.03* |
| YTG注射液低剂量组YTG注射液中剂量组YTG注射液高剂量组 | 51020 | 0.6±0.4**ad0.5±0.3**ad0.4±0.3**ad | 77.15±0.7877.04±1.0377.06±1.05 | 77.43±1.06*eh75.61±1.07*eh72.06±1.02*eh | 19.52±6.13**eh16.27±6.21**ad12.31±5.85**ad |
| YHG注射液低剂量组YHG注射液中剂量组YHG注射液高剂量组 | 51020 | 0.5±0.7**bd0.4±0.4**bd0.3±0.4**bd | 77.23±1.1276.98±1.0176.92±0.99 | 77.39±1.02*fh75.26±1.07*fh71.98±0.98*fh | 19.36±5.88**fh16.48±5.64**bd12.69±5.39**bd |
| YNG注射液低剂量组YNG注射液中剂量组YNG注射液高剂量组 | 51020 | 0.7±0.6**cd0.4±0.5**cd0.3±0.4**cd | 77.08±0.9777.01±0.9276.95±1.03 | 77.29±0.99*gh75.51±0.91*gh72.19±0.84*gh | 19.47±6.08**gh16.52±5.74**cd12.24±5.61**cd |
与生理盐水对照组相比较，*p＜0.01，**p＜0.001；与银杏叶提取物组相比，ap＜0.01，ep＜0.05；与银杏总黄酮相比，bp＜0.01，fp＜0.05；与银杏内酯组相比，cp＜0.01，gp＜0.05；与葛根素组相比，dp＜0.01，hp＜0.05。
试验结果及结论 试验结果见表5。
(1)对行为的影响：生理盐水对照组出现不能完全伸展对侧前爪或向外侧转圈或向对侧倾倒的神经损伤症状，行为评分为1.9±0.8。与生理盐水对照组相比，银杏叶提取物组、银杏叶总黄酮组、银杏内酯组可显著降低神经行为学评分(p＜0.01)，低、中、高剂量组的YTG注射液、YHG注射液、YNG注射液均可极显著降低神经行为学评分(p＜0.001)；与银杏叶提取物组、银杏叶总黄酮组、银杏内酯组、葛根素组分别比较，低、中、高剂量组的YTG注射液、YHG注射液、YNG注射液均可显著降低神经行为学评分(p＜0.01)。
(2)对脑组织含水量的影响：低、中、高剂量组的YTG注射液、YHG注射液、YNG注射液的脑组织含水量显著低于与生理盐水对照组(p＜0.01)，明显低于银杏叶提取物组、银杏叶总黄酮组、银杏内酯组、葛根素组(p＜0.05)；银杏叶提取物组、银杏叶总黄酮组、银杏内酯组、葛根素组脑组织含水量也低于氯化钠注射液对照组，但无显著性差异。
(3)对梗死面积的影响：与生理盐水对照组相比较，银杏叶提取物组、银杏叶总黄酮组、银杏内酯组、葛根素组及低、中、高剂量组的YTG注射液、YHG注射液、YNG注射液均可显著缩小缺血侧脑组织梗塞体积(p＜0.01、p＜0.001)；分别与银杏叶提取物组、银杏叶总黄酮组、银杏内酯组、葛根素组相比，低剂量组的YTG注射液、YHG注射液、YNG注射液分别可明显缩小缺血侧脑组织梗塞体积(p＜0.05)，中、高剂量组的YTG注射液、YHG注射液、YNG注射液分别可显著缩小缺血侧脑组织梗塞体积(p＜0.01)。
上述试验结果表明，银杏叶提取物、银杏叶总黄酮、银杏内酯分别与葛根素合并用药可显著改善局灶性脑缺血再灌注损伤的神经损伤症状，降低缺血再灌注损伤脑组织含水量，减轻缺血侧脑半球水肿程度缩小脑梗塞体积，作用强度有剂量依赖关系。且组合物在各项指标中的疗效均优于银杏叶提取物、银杏叶总黄酮、银杏内酯、葛根素单独用药的效果，本发明组合物具有协同增效作用。
试验例5 本发明组合物对兔脑缺血再灌注损伤的保护作用
受试动物 家兔，150只，体重2.2～2.5kg，随机分为9组。
供试品 银杏叶提取物组：银杏叶提取物注射液，自制，2ml:20mg(相当于原药材1200mg)；
银杏叶总黄酮组：银杏叶总黄酮注射液，自制，2ml:10mg；
银杏内酯组：银杏内酯注射液，自制，2ml:1mg；
葛根素注射液：自制，2ml:200mg；
氯化钠注射液：250ml:2.25g，山东长富洁晶药业有限公司；
YTG组合物组：自制(参见实施例4水针剂处方1的制备)；
YHG组合物组：自制(参见实施例4水针剂处方2的制备)；
YNG组合物组：自制(参见实施例4水针剂处方3的制备)。
试验方法 将兔随机分为：缺血再灌注组(I/R组)、YTG注射液治疗组、YHG注射液治疗组、YNG注射液治疗组、银杏叶提取物组、银杏叶总黄酮组、银杏内酯组、葛根素组和假手术对照组(SOC组)。(1)缺血再灌注组(I/R组)：18只，用25％的氨基甲酸乙脂溶液1g/kg体重耳缘静脉麻醉，颈部正中切口分离气管插入气管套管，暴露两侧颈总动脉，以动脉夹两侧夹闭20min，造成脑缺血，松夹分别再灌注1h、6h和12h，三个时间点各6只。分别在松夹10min后，耳缘静脉推注生理盐水5ml/kg体重。(2)YTG、YHG、YNG组合物组：54只，手术方法同I/R组，三个时间点各6只，分别在松夹10min后，耳缘静脉推注组合物注射液5mg/kg。(3)银杏叶提取物组：18只，手术方法同I/R组，三个时间点各6只，分别在松夹10min后，耳缘静脉推注银杏叶注射液200mg/kg。(4)银杏叶总黄酮组：18只，手术方法同I/R组，三个时间点各6只，分别在松夹10min后，耳缘静脉推注银杏叶总黄酮供试液2mg/kg。(5)银杏内酯组：18只，手术方法同I/R组，三个时间点各6只，分别在松夹10min后，耳缘静脉推注银杏叶总黄酮供试液0.2mg/kg。(6)葛根素组：18只，手术方法同I/R组，三个时间点各6只，分别在松夹10min后，耳缘静脉推注银杏叶总黄酮供试液30mg/kg。(7)假手术对照组(SOC组)：6只，动物仅行麻醉和动脉分离术而不夹闭，1h后处死。上述各组实验结束后即断头，在冰浴中剥出大脑，冰盘上解剖出双侧海马区组织，用锡纸包裹放在4℃冰箱中储存，备用。应用pH酸度计检测海马组织PLA2的活性；采用于湿重法、TTC染色法测定皮层脑组织含水量、梗死面积；光镜下观察脑组织病理变化。
试验结果与结论
(1)对海马组织PLA2活性的影响：I/R组再灌注1h、6h和12h后，海马组织PLA2活性较SOC明显增高(p＜0.01)，且随灌注时间延长，PLA2活性呈递减趋势，但各时间点间比较差异不显著(p＞0.05)；YTG、YHG、YNG组合物组(1h、6h、12h)PLA2活性明显降低，与SOC组和I/R各相应时间点比较具有显著性差异(p＜0.01，p＜0.001)，且随再灌时间延长，PLA2活性逐渐向正常水平恢复；银杏叶提取物、银杏叶总黄酮、银杏内酯与葛根素组(1h、6h、12h)PLA2活性降低，与SOC组和I/R各相应时间点比较具有明显差异(p＜0.05，p＜0.01)。
(2)对皮层组织含水量(％)和梗死面积(％)的影响：I/R组各时间点脑含水量均增高；YTG、YHG、YNG组合物组各时间点脑水含量与I/R组相比明显减轻(p＜0.001)，脑梗死面积与I/R组相比明显缩小(p＜0.01)；银杏叶提取物、银杏叶总黄酮、银杏内酯与葛根素组各时间点脑水含量与I/R组相比均减轻(p＜0.01)，脑梗死面积与I/R组相比均缩小(p＜0.05，p＜0.01)。
(3)脑组织病理改变：SOC组无梗死灶，神经元结构形态正常，无间质水肿；I/R组有梗死灶，梗死灶周神经元肿胀，细胞轮廓不清，间质水肿明显；YTG、YHG、YNG组合物组，银杏叶提取物、银杏叶总黄酮、银杏内酯与葛根素组梗死灶面积均缩小，梗死灶周神经元肿胀不明显，间质水肿明显减轻；但本发明药物组合物组作用更明显。
上述试验结果表明，YTG、YHG、YNG组合物组均可通过降低PLA2活性，改善脑循环，减轻脑缺血再灌注损伤，而发挥脑保护作用。且本发明组合物注射液在各项指标中均优于单用银杏叶提取物、银杏叶总黄酮、银杏内酯、葛根素的效果，提示本发明组合物具有协同增效作用。
试验例6 本发明组合物注射液的稳定性试验
供试品
YTG组合物组：自制(参见实施例4水针剂处方1的制备)；
YHG组合物组：自制(参见实施例4水针剂处方2的制备)；
YNG组合物组：自制(参见实施例4水针剂处方3的制备)。
考察项目：性状、pH值、澄明度、有关物质、标示含量，并在长期试验期末增加无菌和热原检查
试验方法 置温度25℃±2℃、相对湿度60％±10％的条件下放置12个月。分别于第3个月、6个月、9个月、12个月，比较外观后，测试各项指标，将结果与0个月比较；在12个月末增加无菌和热原检查。
试验结果 温度25℃±2℃、相对湿度60％±10％的条件下放置12个月，各项指标均无明显变化；12个月末，热原、无菌检查均符合规定。
结论 由上述考察结果得出结论，YTG注射液、YHG注射液、YNG注射液均比较稳定，可以长期放置，适应于放大生产。
4、具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，进一步阐述本发明药物组合物的制备方法。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。以下实施例中各剂型制备工艺中的辅料可以用药学上可接受的辅料替换，或者减少、增加。以下实施例中银杏叶提取物、银杏叶总黄酮、银杏内酯分来源于实施例1、实施例2、实施例3中的第二批。
实施例1 银杏叶提取物的制备
银杏叶提取物的制备
取银杏叶，粉碎，用40％乙醇加热回流提取三次，每次2小时，合并提取液，回收乙醇并浓缩至相对密度为1.10～1.13，加于已处理好的D101大孔吸附树脂柱上，依次用水及70％的乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液，回收乙醇浓缩至相对密度为1.21～1.25，喷雾干燥，即得。
银杏叶提取物的鉴别
取银杏叶提取物0.2g，加正丁醇15ml，置水浴中温浸15分钟并时时振摇，放冷，滤过，滤液蒸干，残渣加乙醇2ml使溶解，作为供试品溶液。另取银杏叶对照提取物0.2g，同法制成对照提取物溶液。吸取上述两种溶液各5μl，分别点于同一含有0.4％醋酸钠的羧甲基纤维素钠溶液为粘合剂的硅胶G薄层板上，以乙酸乙酯-丁酮-甲醇-水(5∶3∶1∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以3％三氯化铝乙醇溶液，置紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照提取物色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。
银杏叶提取物含量测定
总黄酮醇苷
色谱条件与系统适用性试验 以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-0.4％磷酸溶液(50∶50)为流动相；检测波长为360nm。理论板数按槲皮素峰计算应不低于2500。
对照品溶液的制备 分别精密称取槲皮素对照品、山奈素对照品、异鼠李素对照品，加甲醇制成每1ml分别含30μg、30μg、20μg的混合溶液，作为对照品溶液。
供试品溶液的制备 取银杏叶提取物35mg，精密称定，加甲醇-25％盐酸溶液(4∶1)的混合溶液25ml，置水浴中加热回流30分钟，迅速冷却酯室温。转移至50量瓶中，用甲醇稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液，即得。
测定法 分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，按下式换算成总黄酮醇苷的含量。
总黄酮醇苷含量＝(槲皮素含量+山奈素含量+异鼠李素含量)×2.51
萜类内酯
色谱条件与系统适用性试验
色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以正丙醇-四氢呋喃-水(1∶15∶84)为流动相；用蒸发光散射检测器检测。理论板数按白果内酯峰计算应不低于2500。
对照品溶液的制备 分别精密称取白果内酯、银杏内酯A、银杏内酯B和银杏内酯C对照品适量，加甲醇制成每1ml各含2mg、1mg、1mg、1mg的混合溶液，作为对照品溶液。
供试品溶液的制备 取银杏叶提取物0.15g，精密称定，加水10ml，置水浴中温热使溶散，加2％盐酸溶液2滴，用醋酸乙酯振摇提取4次(15ml、10ml、10ml、10ml)，合并提取液，用5％醋酸钠溶液20ml洗涤，分取醋酸钠溶液，再用乙酸乙酯10ml洗涤。合并乙酸乙酯提取液及洗液，用水洗涤2次，每次20ml，分取水洗液，用乙酸乙酯10ml洗涤，合并乙酸乙酯液，回收乙酸乙酯至干，残渣用甲醇溶解并转移至5ml量瓶中，加甲醇至刻度，摇匀，即得。
测定法 分别精密吸取对照品溶液5μl、10μl，供试品溶液10μl，注入液相色谱仪，测定，用外标两点法对数方程分别计算白果内酯、银杏内酯A、银杏内酯B和银杏内酯C的含量，即得。
按上述工艺制得三批银杏叶提取物，其得率和含量测定结果见表6。
表6 银杏叶提取物得率和含量测定结果
| 批次 | 总黄酮醇苷(％) | 萜类内酯(％) | 得率(％) |
| 123平均 | 31.228.739.533.1 | 6.67.17.87.2 | 0.921.321.611.28 |
实施例2 银杏叶总黄酮的制备
银杏叶总黄酮的制备
取银杏叶，切碎，加70％乙醇80℃温浸提取二次，每次2小时，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，加水适量得每1ml相当于原药材1g的混悬液，冷藏12小时，离心，取上清液，加于已处理好的聚酰胺柱(100g，30～60目，乙醇湿法装柱，先用2倍柱体积的乙醇冲柱，再改用水洗至近无醇味，备用)上，先用3倍柱体积的水冲洗，再用2倍柱体积的10％的乙醇冲洗，弃去洗脱液，改用4倍柱体积的80％乙醇进行洗脱，收集洗脱液，回收乙醇，减压浓缩至相对密度1.08～1.10，喷雾干燥，即得。
银杏叶总黄酮的鉴别
取银杏叶总黄酮0.1g，加正丁醇15ml，置水浴中温浸15分钟并时时振摇，放冷，滤过，滤液蒸干，残渣加乙醇2ml使溶解，作为供试品溶液。另取银杏叶对照提取物0.1g，同法制成对照提取物溶液。吸取上述两种溶液各3μl，分别点于同一含有4％醋酸钠的羧甲基纤维素钠溶液为黏合剂的硅胶G薄层板上，以醋酸乙酯-丁酮-甲醇-水(5∶3∶1∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以3％三氯化铝乙醇溶液，分别置日光及紫外光灯(254nm或365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照提取物色谱相应的位置上，日光下显相同颜色的斑点，紫外光灯下显相同颜色的荧光斑点。
银杏叶总黄酮的含量测定
总黄酮醇苷
色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-0.4％磷酸溶液(50∶50)为流动相；检测波长为360nm。理论板数按槲皮素峰计算应不低于2500。山奈素峰与异鼠李素峰的分离度应大于1.5。
对照品溶液的制备 分别精密称取经五氧化二磷干燥过夜的槲皮素、山奈素、异鼠李素对照品，各加甲醇制成每1ml分别含0.03mg、0.03mg、0.02mg的溶液，即得。
供试品溶液的制备 精密称取银杏叶总黄酮0.1g，加甲醇-25％盐酸(4∶1)的混合液25ml，置水浴中加热回流30分钟，迅速冷却至室温，转移至50ml量瓶中，用甲醇稀释至刻度，摇匀，用微孔滤膜(0.5μm)滤过，取滤液，即得。
测定法 分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，分别计算槲皮素、山奈素和异鼠李素的含量，按下式换算成总黄酮醇苷的含量。
总黄酮醇苷含量＝(槲皮素含量+山奈素含量+异鼠李素含量)×2.51
按照上述工艺制的三批银杏叶总黄酮，其含量和得率见表7。
表7 银杏叶总黄酮的含量测定结果和得率
| 批次 | 总黄酮醇苷含量(％) | 得率(％) |
| 123平均 | 50.3754.6859.2154.75 | 1.061.171.231.15 |
实施例3 银杏内酯的制备
银杏内酯的制备
取银杏叶，切碎，加70％乙醇80℃温浸提取二次，每次2小时，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，加水适量得每1ml相当于原药材1g的混悬液。加1/2量的石油醚振摇提取4次，弃去石油醚提取液；再用1/2量的乙酸乙酯振摇提取4次，合并乙酸乙酯液，减压回收溶剂，蒸干，残渣加30％乙醇加热使溶解，放置析晶，结晶再用30％乙醇重结晶一次，即得。
银杏内酯的鉴别
取银杏内酯0.1g，加水10ml，置水浴中温热使溶散，加2％盐酸溶液2滴，用醋酸乙酯振摇提取4次(15ml、10ml、10ml、10ml)，合并提取液，用5％醋酸钠溶液20ml洗涤，分取醋酸钠溶液，再用醋酸乙酯10ml洗涤，合并醋酸乙酯提取液及洗液，用水洗涤2次，每次20ml，分取水洗液，用醋酸乙酯10ml洗涤，合并醋酸乙酯液，回收醋酸乙酯至干，残渣用丙酮溶解并转移至5ml量瓶中，加丙酮至刻度，摇匀，即得供试品溶液。另外，分别取白果内酯、银杏内酯A、银杏内酯B和银杏内酯C对照品适量，加甲醇制成每1ml各含2mg、1mg、1mg、1mg的混合溶液，即得对照品溶液。吸取上述两种溶液各15μl，分别点于同一含0.4％醋酸钠的羧甲基纤维素钠溶液为黏合剂的硅胶G薄层板上，以甲苯-醋酸乙酯-丙酮-甲醇(10∶5∶5∶0.6)为展开剂，在15℃以下展开，取出，晾干，用醋酐蒸气熏15分钟，在140～160℃加热30分钟，放冷，置紫外光灯(365nm)下检视，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。
银杏内酯的含量测定
用高效液相色谱法测定。
色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以正丙醇-四氢呋喃-水(1∶15∶84)为流动相；用蒸发光散射检测器检测。理论板数按白果内酯峰计算应不低于2500。白果内酯峰与银杏内酯C峰的分离度应大于1.5。
对照品溶液的制备 分别精密称取白果内酯、银杏内酯A、银杏内酯B和银杏内酯C对照品适量，加甲醇制成每1ml各含2mg、1mg、1mg、1mg的混合溶液，即得。
供试品溶液的制备 精密称取银杏内酯0.1g，加水10ml，置水浴中温热使溶散，加2％盐酸溶液2滴，用醋酸乙酯振摇提取4次(15ml、10ml、10ml、10ml)，合并提取液，用5％醋酸钠溶液20ml洗涤，分取醋酸钠溶液，再用醋酸乙酯10ml洗涤。合并醋酸乙酯提取液及洗液，用水洗涤2次，每次20ml，分取水洗液，用醋酸乙酯10ml洗涤，合并醋酸乙酯液，回收醋酸乙酯至干，残渣用丙酮溶解并转移至5ml量瓶中，加丙酮至刻度，摇匀，即得。
测定法 分别精密吸取对照品溶液10μl、15μl，供试品溶液10μl，注入液相色谱仪，测定，用外标两点法对数方程分别计算白果内酯、银杏内酯A、银杏内酯B和银杏内酯C的含量，即得。
按照上述工艺制得三批银杏内酯，其含量和得率结果见表8。
表8 银杏内酯的含量测定结果和得率
| 批次 | 萜类内酯含量(％) | 得率(％) |
| 123平均 | 92.395.690.492.8 | 0.140.280.450.29 |
实施例4 本发明组合物水针剂的制备
1、处方：
处方1：YTG注射液
银杏叶提取物 20g(相当于原药材1200g)
葛根素 200g
丙二醇 700ml
无菌注射用水 加至2000ml
共制备 1000支
处方2：YHG注射液
银杏叶总黄酮 10g
葛根素 200g
丙二醇 700ml
无菌注射用水 加至2000ml
共制备 1000支
处方3：YNG注射液
银杏内酯 1g
葛根素 200g
丙二醇 700ml
无菌注射用水 加至2000ml
共制备 1000支
2、具体步骤：
(1)提前一天处理配液用的管道及容器等，临用前再用新鲜的注射用水冲洗；
(2)将聚山梨酯80制成20％的水溶液，加入处方量的银杏叶提取物(或为银杏叶总黄酮、银杏内酯)，加热搅拌溶解完全；葛根素加入丙二醇中加热搅拌溶解完全；
(3)合并上述两溶液，补加注射用水至全量；
(4)加入配液量0.05％的针用活性炭，加热搅拌15分钟；
(5)经砂滤棒过滤脱炭，测定并调节溶液的pH值；
(6)经0.45μm的微孔滤膜精滤；
(7)检查溶液的澄明度，半成品化验；
(8)将溶液熔封于玻璃安瓿中；
(9)100℃流通蒸汽灭菌30分钟；
(10)趁热将样品放入0.01％的亚甲蓝溶液中检漏；
(11)灯检；成品全检，包装入库。
实施例5 本发明组合物粉针剂的制备
1、处方：
处方1：注射用YTG
银杏叶提取物 20g(相当于原药材1200g)
葛根素 200g
聚山梨酯80 100g
甘露醇 300g
无菌注射用水 加至2000ml
共制备 1000支
处方2：注射用YHG
银杏叶总黄酮 10g
葛根素 200g
聚山梨酯80 100g
甘露醇 300g
无菌注射用水 加至2000ml
共制备 1000支
处方3：注射用YNG
银杏内酯 1g
葛根素 200g
聚山梨酯80 100g
甘露醇 300g
无菌注射用水 加至2000ml
共制备 1000支
2、具体步骤：
(1)首先将配液用的容器具及抗生素玻璃瓶，胶塞等进行无菌处理；
(2)按照处方量称取原辅料；
(3)将聚山梨酯80制成20％的水溶液，加入处方量的银杏叶提取物(或为银杏叶总黄酮、银杏内酯)和葛根素，加热搅拌溶解完全；再加入甘露醇加热搅拌溶解完全，补加无菌注射用水至全量。
(4)加入配液量0.05％的针用活性炭，加热搅拌15分钟；
(5)经砂滤棒过滤脱炭。测定并调节溶液的pH值；
(6)经0.22μm的微孔滤膜精滤；
(7)检查溶液的澄明度，半成品化验；
(8)分装于抗生素玻璃瓶中，半压塞；将样品放入冻干机中冷冻干燥；-40℃预冻5小时，低温真空干燥-45℃～0℃25小时，然后升温至25℃真空干燥4小时；
(9)冻干结束，压塞，轧盖；
(10)成品全检，包装入库。
实施例6 本发明组合物氯化钠注射液的制备
1、处方：
处方1：YTG氯化钠注射液
银杏叶提取物 20g(相当于原药材1200g)
葛根素 200g
聚山梨酯80 100g
氯化钠 900g
注射用水 加至100000ml
共制备 1000瓶
处方2：YHG氯化钠注射液
银杏叶总黄酮 10g
葛根素 200g
聚山梨酯80 100g
氯化钠 900g
注射用水 加至100000ml
共制备 1000瓶
处方3：YNG氯化钠注射液
银杏内酯 1g
葛根素 200g
聚山梨酯80 100g
氯化钠 900g
注射用水 加至100000ml
共制备 1000瓶
2、具体步骤：
(1)前一天处理配液用的管道及容器等，临用前再用新鲜的注射用水冲洗；
(2)将聚山梨酯80配制成20％的水溶液，加入处方量的银杏叶提取物(或为银杏总黄酮、银杏内酯)与葛根素，加热搅拌溶解完全；将氯化钠用配液量40％的注射用水溶解完全；
(3)合并两溶液，补加注射用水至全量；
(4)加入配液量0.05％的针用活性炭，加热搅拌15分钟；
(5)过滤脱炭。测定并调节溶液的pH值；
(6)经0.45μm的微孔滤膜精滤；
(7)检查溶液的澄明度，半成品化验；
(8)灌装于100ml的输液瓶中；
(9)115℃热压灭菌30分钟；
(10)灯检；成品全检，包装入库。
实施例7 本发明组合物葡萄糖注射液的制备
1、处方：
处方1：YTG葡萄糖注射液
银杏叶提取物 20g(相当于原药材1200g)
葛根素 200g
聚山梨酯80 100g
葡萄糖 5000g
注射用水 加至100000ml
共制备 1000瓶
处方2：YHG葡萄糖注射液
银杏叶总黄酮 10g
葛根素 200g
聚山梨酯80 100g
葡萄糖 5000g
注射用水 加至100000ml
共制备 1000瓶
处方3：YNG葡萄糖注射液
银杏内酯 1g
葛根素 200g
聚山梨酯80 100g
葡萄糖 5000g
注射用水 加至100000ml
共制备 1000瓶
2、具体步骤：
(1)提前一天处理配液用的管道及容器等，临用前再用新鲜的注射用水冲洗；
(2)将聚山梨酯80配制成20％的水溶液，加入处方量的银杏叶提取物(或为银杏叶总黄酮、银杏内酯)与葛根素，加热搅拌溶解完全；将葡萄糖用配液量40％的注射用水溶解完全；
(3)合并两溶液，补加注射用水至全量；
(4)加入配液量0.05％的针用活性炭，加热搅拌15分钟；
(5)经砂滤棒过滤脱炭。测定并调节溶液的pH值；
(6)经0.45μm的微孔滤膜精滤；
(7)检查溶液的澄明度，半成品化验；
(8)灌装于100ml的输液瓶中；
(9)115℃热压灭菌30分钟；
(10)灯检；成品全检，包装入库。
实施例8 本发明组合物片剂的制备
1、处方：
处方1：YTG片
银杏叶提取物 20g(相当于原药材1200g)
葛根素 200g
预胶化淀粉 200g
微晶纤维素 60g
2％HPMC水溶液 适量
硬脂酸镁 2.0g
羧甲淀粉钠 16g
共制备 1000片
处方2：YHG片
银杏叶总黄酮 10g
葛根素 200g
预胶化淀粉 200g
微晶纤维素 60g
2％HPMC水溶液 适量
硬脂酸镁 2.0g
羧甲淀粉钠 16g
共制备 1000片
处方3：YNG片
银杏内酯 1g
葛根素 200g
预胶化淀粉 200g
微晶纤维素 60g
2％HPMC水溶液 适量
硬脂酸镁 2.0g
羧甲淀粉钠 16g
共制备 1000片
2、具体步骤：
(1)将银杏叶提取物(或银杏叶总黄酮、银杏内酯)和葛根素粉碎过100目筛备用；
(2)按照处方量称取原辅料；
(3)将羟丙甲纤维素溶于水中制成2％的水溶液备用；
(4)将银杏叶提取物(或为银杏叶总黄酮、银杏内酯)与葛根素、预胶化淀粉、微晶纤维素混合均匀，加入2％HPMC水溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材；
(5)过20目筛制颗粒；
(6)颗粒在60℃的条件下烘干；
(7)干燥好的颗粒加入硬脂酸镁和羧甲淀粉钠，过18目筛整粒，混合均匀；
(8)取样，半成品化验；
(9)按照化验确定的片重压片；
(10)成品全检，包装入库。
实施例9本发明组合物胶囊的制备
1、处方：
处方1：YTG胶囊
银杏叶提取物 20g(相当于原药材1200g)
葛根素 200g
预胶化淀粉 120g
微晶纤维素 20.0g
2％HPMC水溶液 适量
硬脂酸镁 2.0g
共制备 1000粒
处方2：YHG胶囊
银杏叶总黄酮 10g
葛根素 200g
预胶化淀粉 120g
微晶纤维素 20.0g
2％HPMC水溶液 适量
硬脂酸镁 2.0g
共制备 1000粒
处方3：YNG胶囊
银杏内酯 1g
葛根素 200g
预胶化淀粉 120g
微晶纤维素 20.0g
2％HPMC水溶液 适量
硬脂酸镁 2.0g
共制备 1000粒
2、具体步骤：
(1)将银杏叶提取物(或银杏总黄酮、银杏内酯)和葛根素粉碎过100目筛备用；
(2)按照处方量称取原、辅料；
(3)将羟丙甲纤维素溶于水中制成2％的水溶液备用；
(4)将银杏叶提取物(或为银杏叶总黄酮、银杏内酯)、葛根素、预胶化淀粉、微晶纤维素混合均匀，加入2％HPMC水溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材；
(5)过20目筛制颗粒；
(6)颗粒在60℃的条件下烘干；
(7)干燥好的颗粒加入硬脂酸镁，过18目筛整粒，混合均匀；
(8)取样，半成品化验；
(9)按照化验确定的装量装入胶囊；
(10)成品全检，包装入库。
Claims (10)
1、一种新的药物组合物，其特征在于，该组合物主要是由以下重量份的原料药制成：银杏叶200～6000份、葛根素40～1000份。
2、如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，其原料药的重量份数为：银杏叶600～2400份、葛根素100～500份。
3、如权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，其原料药的重量份数为：银杏叶1200份、葛根素200份。
4、如权利要求1～3所述的任一药物组合物的制备方法，其特征在于，所述的银杏叶可以用适宜的溶剂和方法制得银杏叶提取物或银杏叶总黄酮或银杏内酯，然后银杏叶提取物或银杏叶总黄酮或银杏内酯再与葛根素以及药学上可接受的辅料混合制成任一制剂。
5、如权利要求4所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，制得的银杏叶提取物主要有效成分为总黄酮醇苷和萜类内酯，其主要有效成分含量的和不低于15％；制得的银杏叶总黄酮含总黄酮醇苷以槲皮素、山奈酚和异鼠李素的含量之和计不低于20％；制得的银杏内酯含萜类内酯以银杏内酯A、银杏内酯B和银杏内酯C的含量之和计不低于40％。
6、如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，该药物组合物还可以由下列原料药制成：银杏叶提取物1～200份、葛根素40～1000份，其中银杏叶提取物中含总黄酮醇苷不低于15％、萜类内酯不低于3％、总银杏酸不超过百万分之十五。
7、如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，该药物组合物还可以由下列原料药制成：银杏叶总黄酮1～100份、葛根素40～1000份，其中银杏叶总黄酮含总黄酮醇苷以槲皮素、山奈酚和异鼠李素的含量之和计不低于20％。
8、如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，该药物组合物还可以由下列原料药制成：银杏内酯0.2～50份、葛根素40～1000份，其中银杏内酯含萜类内酯以银杏内酯A、银杏内酯B和银杏内酯C的含量之和计不低于40％。
9、如权利要求1～3、6～8所述的任一药物组合物，其特征在于该药物组合物可制成任一临床上或药学上可接受的剂型。
10、如权利要求9所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物可制成注射剂和口服制剂。
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-
2006
- 2006-04-07 CN CNA2006100435066A patent/CN101049324A/zh active Pending
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