CN105770103A - 一种具有改善心力衰竭功效的组合物、制备方法及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种具有改善心力衰竭功效的组合物，所述组合物含有10％‑80％的山楂提取物、10％‑80％的葛根提取物、1％‑10％的银杏叶提取物、10％‑80％的陈皮提取物、0.5‑5％的粘合剂和0.1‑2％的助流剂。该组合物具有安全有效、资源丰富，价格低廉，生产成本较低(降低了20‑30％)、易于工业化生产等优点。
Description
技术领域
本发明属于医用技术领域，具体涉及一种具有改善心力衰竭功效的组合物及其制备方法和其应用。
背景技术
心血管疾病是导致死亡和致残的主要原因。随着经济社会的发展和人口老龄化的到来，我国心脑血管病的发病率与死亡率显著增加，成为危害国民健康的重要原因之一。动脉粥样硬化(Atherosclerosis)是以富含脂肪的斑块在大动脉壁聚积为特征的系统病变,也是心血管疾病的主要病理基础。临床应用的抗动脉粥样硬化药物主要包括调血脂药、抗血小板凝集药、抗氧化药、多烯脂肪酸类及保护动脉内皮细胞药等，其中，调血脂药主要包括他汀类、贝特类、胆酸结合树脂类、烟酸等，且都存在不同程度的局限性。如普伐他汀(pravastatin)或阿托伐他汀(atorvastatin)强化治疗患者平均24个月后，患者的低密度脂蛋白和胆固醇水平降低，但仍存在心血管发病率高的情况；降脂药物存在损害肝功能、抗血小板药物存在导致出血倾向等缺陷；而天然植物提取物具有多环节、多靶点的性质，用于防治机制复杂的动脉粥样硬化。
研究发现，胆固醇尤其是低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)参与了动脉粥样硬化的形成，并有诸多炎症因子参与。动脉内皮下LDL等脂质颗粒的蓄积是动脉粥样硬化发生的必备条件。脂质颗粒与内膜下蛋白多糖结合并有聚集倾向，且与发生动脉粥样硬化的部位相一致。许多因素导致内皮损伤，增加脂质颗粒的通透性，加快LDL颗粒的沉积速度，形成血栓等。血浆LDL浓度是影响LDL颗粒沉积速度的重要因素，浓度越高沉积速度越快，易发生动脉粥样硬化。巨噬细胞吞噬的胆固醇通过高密度脂蛋白(HDL)转运至内皮外，使巨噬细胞能够继续吞噬脂质颗粒，最终完成清除工作。而HDL有抑制泡沫细胞形成，阻止动脉粥样硬化进展等作用。
心肌缺血性损伤及心力衰竭为常见疾病和主要致死病因。有效地对抗缺血性心肌损伤导致的收缩功能抑制、局限心肌梗塞面积、防止复灌后的收缩抑顿，有助于改善急性缺血复灌后细胞的存活和心肌功能，减缓缺血后慢性心力衰竭的发生和发展。80年代研究发现，缺血预处理可有效保护心肌对抗缺血损伤，提出了心肌内源性保护的概念，即心脏(或其它脏器)可以通过短期或长期对缺血、低氧等应激适应来保护其对缺血损伤的耐受力。
心肌内源性保护机制通过间歇性低氧刺激和兴奋膜1β-肾上腺素受体来诱导启动，进而激活其介导的蛋白激酶C信号转导途径和协调钙稳态调控的多个环节，有效地抑制缺血损伤导致的胞浆和线粒体钙超载,稳定线粒体的结构和功能，增加心肌对缺血损伤导致的收缩功能。天然植物提取物在改善心肌缺血性损伤上具有多靶点的作用优势。天然药物或功能性食品在抗动脉粥样硬化及心肌缺血性损伤所导致的心力衰竭方面正在发挥积极作用。
国家食品药品监督总局发布的产品信息，市售的银迈牌银杏叶葛根胶囊，每100g含总黄酮5.5g，0.3g/粒，用于辅助治疗高血脂；市售的杏叶制剂用于调节血脂，每片含总黄酮醇苷19.2mg、萜类内酯4.8mg。
文献1(葛根和葛根保健品的国内外研究进展，《湖北工学院学报》，2000年第1期，p52-55)公开了葛根药理作用：1)总黄酮和葛根素具有明显的扩张冠状血管作用，增加冠血流量，降低血管阻力；2)葛根素为β-肾上腺素受体阻滞剂，明显缩小心肌梗塞范围,具有抗心肌梗塞和心律失常的作用；3)葛根素抑制二磷酸腺苷(ADP)诱导和5-HT(5-羟色胺)与ADP联合诱导的血小板聚集，明显抑制由凝血酶诱导的血小板中5-HT释放，具有抗血栓形成作用；葛根总黄酮和葛根素减慢心率，降低心脏总外周阻力,减少心肌耗氧量，提高心肌工作效率；4)葛根素明显减少缺血引起的心肌乳酸生成,改善梗塞心肌的代谢。
文献2(山楂提取物对人体血脂影响的研究，《中国公共卫生》，2004年12月第20卷第12期，p1469-1470)公开了山楂黄酮类成分具有降压、增加冠脉血流量、降血脂、强心和抗心律失常等作用。
文献3(陈皮黄酮类成分研究进展，《中国医学创新》，2014年8月，第11卷第24期，p154-156)公开了陈皮提取物的强心作用，其中，甲基橙皮苷扩张血管，增加冠状动脉流量，降低血压，减慢心率；川陈皮素增强T3∽L1脂肪细胞的分化和脂解作用，减少血浆胆固醇的富集，抑制巨噬细胞的形成而阻止动脉粥样硬化；抑制胆汁酸的重吸收，阻断胆汁酸肝肠循环，促进体内胆固醇大量转化为胆汁酸，直接干扰脂肪和胆固醇吸收；抑制胰脂酶活性，增加甘油三酯从粪便中排出而降低血浆中甘油三酯水平。橙皮苷具有抗血栓活性，延长大鼠的存活期。
文献4(银杏叶提取物抗动脉粥样硬化作用机制的研究进展，《心血管病学进展》，2010年第31卷第1期，p131-133)公开了杏叶提取物的下述作用：1)显著抑制血管内皮细胞损伤，增加内皮通透性，保护血管内皮；2)抗氧化应激，减少氧化应激损伤血管内皮细胞,并降低低密度脂蛋白的生成；3)抗炎作用：防治斑块破裂、血栓形成，降低急性冠脉的发生率；4)抑制血小板活化与聚集：有效抑制花生四烯酸介导的血栓烷B2的合成及血小板聚集，抑制血栓形成；5)调节脂代谢，降低血浆纤维蛋白原与总胆固醇浓度，明显提高HDL水平，改善血浆胆固醇和磷脂的比例。
前述文献公开的植物提取物，包括单方或2个植物提取物具有改善血脂、防治动脉粥样硬化等方面的积极作用，但抗心肌缺血性损伤及心力衰竭等方面存在不足。市场需要一种能具备减少血栓形成及其心肌缺血引起的心力衰竭的植物提取物，利于显著降低心血管重大疾病的发生率与死亡率。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有改善心力衰竭功效的组合物，所述组合物含有10％-80％的山楂提取物、10％-80％的葛根提取物、1％-10％的银杏叶提取物、10％-80％的陈皮提取物、0.5-5％的粘合剂和0.1-2％的助流剂，其中，各成份的组成百分比为重量百分比。
本发明的优选技术方案中，组合物中山楂提取物的含量(重量百分比)为20-70％，优选为25-60％，最优选为30-50％。
本发明的优选技术方案中，组合物中葛根提取物的含量(重量百分比)为20-70％，优选为25-60％，最优选为30-50％。
本发明的优选技术方案中，组合物中银杏叶提取物的含量(重量百分比)为1.5-5％，优选为2-3％。
本发明的优选技术方案中，组合物中陈皮提取物的含量(重量百分比)为15-70％，优选为20-60％，最优选为25-50％。
本发明的优选技术方案中，山楂提取物中总黄酮含量(重量百分比)不低于5％，优选不低于10％，更优选不低于20％，最优选不低于30％。
本发明的优选技术方案中，葛根提取物中葛根素含量(重量百分比)不低于3％，优选不低于5％，更优选不低于10％，最优选不低于20％。
本发明的优选技术方案中，银杏叶提取物中总黄酮含量(重量百分比)不低于20％，优选为不低于30％。
本发明的优选技术方案中，陈皮提取物中陈皮苷含量(重量百分比)不低于2.5％，优选不低于5％，更优选不低于10％，最优选不低于20％。
本发明的优选技术方案中，组合物中总黄酮含量(重量百分比)不低于3％，优选不低于5％，更优选不低于10％。
本发明的优选技术方案中，所述的粘合剂选自淀粉、蔗糖、明胶、阿拉伯胶、聚二乙醇、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、糊精的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述的助流剂选自滑石粉、硬脂酸或其硬脂酸盐、微粉硅胶的任一种或其组合，优选硬脂酸盐选自其钙盐、锌盐、镁盐的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述的组合物为口服制剂，优优选为胶囊剂、颗粒剂、片剂、酊剂、水剂、乳化剂、软胶囊剂、口服液、混悬剂、泡腾片、分散片、凝胶剂等任一种或其组合。
本发明的另一目的在于提供一种具有改善心力衰竭功效的组合物的制备方法，包括下述步骤：将10％-80％的山楂提取物、10％-80％的葛根提取物、1％-10％的银杏叶提取物、10％-80％的陈皮提取物、0.5-5％的粘合剂和0.1-2％的助流剂均匀，即得，其中，各成份的组成百分比为重量百分比。
本发明的优选技术方案中，组合物中山楂提取物(重量百分比)为20-70％，优选为25-60％，最优选为30-50％。
本发明的优选技术方案中，组合物中葛根提取物(重量百分比)为20-70％，优选为25-60％，最优选为30-50％。
本发明的优选技术方案中，组合物中银杏叶提取物(重量百分比)为1.5-5％，优选为2-3％。
本发明的优选技术方案中，组合物中陈皮提取物(重量百分比)为15-70％，优选为20-60％，最优选为25-50％。
本发明的优选技术方案中，山楂提取物中总黄酮含量(重量百分比)不低于5％，优选不低于10％，更优选不低于20％，最优选不低于30％。
本发明的优选技术方案中，葛根提取物中葛根素含量(重量百分比)不低于3％，优选不低于5％，更优选不低于10％，最优选不低于20％。
本发明的优选技术方案中，银杏叶提取物中总黄酮含量(重量百分比)不低于20％，优选为不低于30％。
本发明的优选技术方案中，陈皮提取物中陈皮苷含量(重量百分比)不低于2.5％，优选不低于5％，更优选不低于10％，最优选不低于20％。
本发明的优选技术方案中，组合物中总黄酮含量(重量百分比)不低于3％，优选不低于5％，更优选不低于10％。
本发明的优选技术方案中，所述的粘合剂选自淀粉、蔗糖、明胶、阿拉伯胶、聚二乙醇、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、糊精的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述的助流剂选自滑石粉、硬脂酸或其硬脂酸盐、微粉硅胶的任一种或其组合，优选硬脂酸盐，所述硬脂酸盐选自其钙盐、锌盐、镁盐的任一种或其组合。
本发明的另一目的在于提供改善心力衰竭功效的药物或功能食品中的应用。
为了清楚地表述本发明的保护范围，本发明对下述术语进行如下界定：
本发明陈皮含量测定方法：依据《中国药典》(2010年)陈皮含量检测项下及其附录ⅥD液相色谱法，以陈皮苷作为对照进行测定；
本发明葛根含量测定方法：依据《中国药典》(2010年)葛根含量检测项下及其附录ⅥD液相色谱法，以葛根素作为对照进行测定；
本发明山楂总黄酮含量及植物提取组合物总黄酮含量(以芦丁计)测定方法：依据王光亚主编《保健食品功效成分检测方法》中总黄酮的测定方法(分光光度法):
芦丁标准溶液：准确称取经105℃干燥至恒重的芦丁对照品(中国药品生物制品检定研究院)5.0mg，加甲醇溶解并定容至100mL，即得50μg/mL的芦丁标准溶液。
取颗粒适量，研细，取细粉约0.5g，精密称定，置于具塞锥形瓶中，加入50～100mL浓度为70％的乙醇溶液，摇匀后，超声提取20min，过滤，用少量25％乙醇溶液洗涤滤渣，合并滤液。50℃减压蒸馏，除去乙醇至无醇味。倒出烧瓶内溶液，并用30mL热水分3次洗涤烧瓶，移入分液漏斗中，以75mL氯仿分3次萃取脱脂，待完全分层后，收集下层水溶液并定容至50mL。吸取上清液1mL，加于2g聚酰胺柱上(湿法装柱，用水饱和)，放置一定时间，待测液被充分吸附后，用70％乙醇洗脱，流速为1.0mL/min,至流出液基本无色。收集洗脱液，定容至25mL。此液于波长510nm、1cm比色皿测定吸收值，并与标准溶液对照，即得总黄酮含量。
本发明银杏叶含量测定方法：依据《中国药典》(2010年)银杏叶含量检测项下及其附录ⅥD液相色谱法，以懈皮素、山奈素、异鼠李素混合对照品进行测定，并计算其总黄酮苷含量。
本发明投入提取物，经过水相提取、干燥、粉碎而成。
除非另有说明，本发明涉及液体与液体之间的百分比时，所述的百分比为体积/体积百分比；本发明涉及液体与固体之间的百分比时，所述百分比为体积/重量百分比；本发明涉及固体与液体之间的百分比时，所述百分比为重量/体积百分比；其余为重量/重量百分比。
与现有技术相比，本发明的组合物具有下述有益技术效果：
1、本发明组合物作为一种β-肾上腺素受体阻滞剂，对心脏功能和心肌代谢起到积极的改善作用，具有扩张血管，增加冠状动脉流量，降低血压，减慢心率，明显缩小心肌梗塞范围等功效；减慢心率，降低心脏总外周阻力，减少心肌耗氧量，提高心肌工作效率；明显减少缺血引起的心肌乳酸的产生,改善梗塞心肌的代谢功能；防治血栓形成，有效防治急性冠脉发生；用于防治动脉粥样硬化、血栓形成、心肌缺血引起的心力衰竭等疾病。
2、本发明组合物具有安全有效、资源丰富，价格低廉，生产成本较低(降低了20-30％)等优点。
附图说明
图1连续服用售银杏叶葛根胶囊、实施例1-实施例4组合物4周后，实验组、模型组与空白组的MBP、AngⅡ与IL-6指标比较。
图2连续服用售银杏叶葛根胶囊、实施例1-实施例4组合物14天后，实验组、模型组与空白组的CK、LDH与ηb指标比较。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明了，下面结合具体实施方式并参照附图，对本发明进一步详细说明。应该理解，这些描述只是示例性的，而并非要限制本发明的范围。
以下将结合实施例具体说明本发明，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，并非限定本发明的实质。
实施例1植物提取组合物胶囊剂的制备
胶囊内容物的组成
制成1000粒胶囊
取处方量的提取物，置搅拌机中，加含1％聚乙烯吡咯烷酮--K30粘合剂溶液，搅拌30分钟，制粒，50℃条件下，流化床干燥后，取过孔径0.6-0.7mm筛网颗粒，加处方量硬脂酸镁，混合20分钟后，得干燥混合颗粒，灌装至空心胶囊后，即得。
按本发明提供的组合物总黄酮含量测定方法，测定总黄酮含量为6％(以干燥品计)。
实施例2天然植物提取物片的制备
胶囊内容物的组成
制成1000片
取处方量的提取物，置搅拌机中，加含5％蔗糖粘合剂溶液，搅拌30分钟，制粒，50℃条件下，流化床干燥后，取过孔径0.6-0.7mm筛网颗粒，加处方量硬脂酸镁，混合20分钟后，得干燥混合颗粒，压片后，即得。
按本发明提供的组合物总黄酮含量测定方法，测得其总黄酮含量为7％(以干燥品计)。
实施例3植物提取组合物颗粒剂的制备
胶囊内容物的组成
制成1000袋
取处方量的提取物，置搅拌机中，加含5％蔗糖粘合剂溶液，搅拌30分钟，制粒，50℃条件下，流化床干燥后，取过孔径0.6-0.7mm筛网颗粒，加处方量硬脂酸镁，混合20分钟后，得干燥混合颗粒，灌装至铝箔包装袋后，即得。
按本发明提供的组合物总黄酮含量测定方法，测得其总黄酮含量为9％(以干燥品计)。
实施例4植物提取组合物片剂的制备
胶囊内容物的组成
制成1000片
取处方量的提取物，置搅拌机中，加含1％聚乙烯吡咯烷酮--K30粘合剂溶液，搅拌30分钟，制粒，50℃条件下，流化床干燥后，取过孔径0.6-0.7mm筛网颗粒，加处方量硬脂酸镁，混合20分钟后，得干燥混合颗粒，压片，即得。
按本发明提供的组合物总黄酮含量测定方法，测得其总黄酮含量为16％(以干燥品计)。
实施例5植物提取组合物稳定性研究
按照《中国药典》二部(2010年版)附录ⅩⅠⅩC原料药与药物制剂稳定性试验指导原则，并按照本发明的植物提取组合物总黄酮含量的测定方法，比较研究实施例1—4的组合物在相对湿度75％、40℃条件下，经0、1、2、3月的加速试验，结果见表1。
表1组合物的稳定性考察结果
由表1可见，在加速条件下(相对湿度75％、40℃条件下)，实施例1-4的组合物考察三个月，其外观色泽、含量均符合规定，且性状、含量均无明显变化，具有良好的质量稳定性。
实施例6组合物用于防治慢性心力衰竭的实验研究
以市售银杏叶葛根胶囊(每100g含总黄酮5.5g，0.3g/粒)为参比，并与模型组(诱导心衰、不给药)和空白组(正常饲养组)对比研究实施例1-4组合物防治慢性心力衰竭的功效。
一、实验动物
SD大鼠由浙江省实验动物中心提供，清洁级，实验动物饲料由浙江省实验动物中心提供，执行标准GB14924.1-2001。检测环境条件：温度范围20-24℃，相对湿度范围50-70％，实验动物试验前在动物房环境中适应3天。
二、研究方法
1.样品处理和分组
A组：市售银杏叶葛根；
B组：实施例1
C组：实施例2
D组：实施例3
E组：实施例4
F组：模型组(诱导心衰、不给药)
G组：空白组(正常饲料组)
样品处理：分别取A、B、C、D、E样品内容物各10g并加蒸馏水至200ml，配成浓度为0.05g/ml的溶液，4℃冰箱保存，用于大鼠灌胃给药。
2.实验动物和阿霉素所致大鼠心肌损伤模型的建立
SD大鼠70只，雄性，清洁级，平均体重220g。除10只空白组大鼠给予普通饲料外，其余60只按阿霉素诱导心衰模型大鼠方法，以2mg/kg阿霉素给大鼠腹腔注射，1次/周，共6次复制心衰模型，成模后随机分为模型组、给药组共6组，每组10只。
实验组每天灌胃给予0.5g/kg，模型组与空白组给予等体积的蒸馏水，连续给予4周。同时，继续腹腔注射阿霉素1次/周，末次给药后12小时，用20％乌拉坦5.5ml/kg腹腔注射麻醉大鼠，用生物信号采集、处理系统检测大鼠外周平均动脉压(MBP)、完毕后眼眶静脉取血，分离血清采用放免法测定血清血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)量与白介素-6(IL-6)。
四周实验结果(见图1)数据显示：各组MBP、AngⅡ与IL-6指标均不差于模型组，其中，D组各项指标均有较好显著性差异(p＜0.01)，E组各项指标均有非常显著性差异(p＜0.001)，A组、B组、C组各项指标有显著性差异(p＜0.05)。
实施例7组合物用于防治心肌损伤的试验
实验动物、样品处理和分组同实施例6。
SD大鼠70只，雄性，清洁级，平均体重220g。除10只空白组大鼠给予普通饲料外，其余60只按异丙肾上腺素制备心肌损伤模型大鼠方法，随机分为6组(每组10只),即样品A-F组。实验组每天灌胃给予0.5g/kg，模型组与空白组给予等体积的蒸馏水，每日灌服1次，连续14天。于第13、14天上午，除正常对照组外,每鼠腹腔注射异丙肾上腺素30mg/kg，末次给异丙肾上腺素后24小时，从麻醉腹主动脉取血,测定肌酸激酶(CK)、乳酸脱氢酶(LDH)、全血粘度(ηb)，所得数据按平均值计算。
14天实验结果(见图-2)数据显示：各组CK、LDH与ηb指标均不差于模型组，其中D组、E组各项指标均有非常显著性差异(p＜0.001)，A组、B组、D组各项指标有显著性差异(p＜0.05)。
实施例6与实施例7的研究结果显示，本发明组合物在改善大鼠心肌损伤综合指标上优于上市产品，协同增效作用明显，能更好地发挥改善心力衰竭的功效。
Claims (15)
1.一种具有改善心力衰竭功效的组合物，所述组合物含有10％-80％的山楂提取物、10％-80％的葛根提取物、1％-10％的银杏叶提取物、10％-80％的陈皮提取物、0.5-5％的粘合剂和0.1-2％的助流剂，其中，各成份的组成百分比为重量百分比。
2.根据权利要求1所述的组合物，所述组合物中山楂提取物的含量为20-70％，优选为25-60％，最优选为30-50％。
3.根据权利要求1或2所述的组合物，所述组合物中葛根提取物的含量为20-70％，优选为25-60％，最优选为30-50％。
4.根据权利要求1-3任一项所述的组合物，所述组合物中银杏叶提取物的含量为1.5-5％，优选为2-3％。
5.根据权利要求1-4任一项所述的组合物，所述组合物中陈皮提取物的含量为15-70％，优选为20-60％，最优选为25-50％。
6.根据权利要求1-5任一项所述的组合物，所述山楂提取物中总黄酮含量不低于5％，优选不低于10％，更优选不低于20％，最优选不低于30％。
7.根据权利要求1-6任一项所述的组合物，所述葛根提取物中葛根素含量不低于3％，优选不低于5％，更优选不低于10％，最优选不低于20％。
8.根据权利要求1-7任一项所述的组合物，所述银杏叶提取物中总黄酮含量不低于20％，优选为不低于30％。
9.根据权利要求1-8任一项所述的组合物，所述陈皮提取物中陈皮苷含量不低于2.5％，优选不低于5％，更优选不低于10％，最优选不低于20％。
10.根据权利要求1-9任一项所述的组合物，所述组合物中总黄酮含量不低于3％，优选不低于5％，更优选不低于10％。
11.根据权利要求1-10任一项所述的组合物，所述的粘合剂选自淀粉、蔗糖、明胶、阿拉伯胶、聚二乙醇、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、糊精的任一种或其组合。
12.根据权利要求1-11任一项所述的组合物，所述的助流剂选自滑石粉、硬脂酸或其硬脂酸盐、微粉硅胶的任一种或其组合，优选硬脂酸盐，所述的硬脂酸盐选自其钙盐、锌盐、镁盐的任一种或其组合。
13.根据权利要求1-12任一项所述的组合物，所述的组合物为口服制剂，优选为胶囊剂、颗粒剂、片剂、酊剂、水剂、乳化剂、软胶囊剂、口服液、混悬剂、泡腾片、分散片、凝胶剂中的任一种或其组合。
14.一种权利要求1-13任一项所述的组合物的制备方法，包括下述步骤：将10％-80％的山楂提取物、10％-80％的葛根提取物、1％-10％的银杏叶提取物、10％-80％的陈皮提取物、0.5-5％的粘合剂和0.1-2％的助流剂均匀，即得，其中，各成份的组成百分比为重量百分比。
15.权利要求1-13任一项所述的组合物在制备改善心力衰竭功效的药物或功能食品中的应用。
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108125091A (zh) * | 2018-01-22 | 2018-06-08 | 斯汏克（北京）生物科技有限公司 | 一种改善心脑血管中草药植物复合酵素饮品的制备方法 |
| CN108144034A (zh) * | 2018-02-13 | 2018-06-12 | 桂林三金大健康产业有限公司 | 一种降血脂和/或改善记忆力的中药组合物及其应用 |
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