CN101040886A - 灯盏花和丹参酮ⅱa磺酸钠的药用组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，公开了一种用于治疗心脑血管疾病的药物组合物及其制备方法和用途，该组合物主要下列重量份的原料药制成：灯盏花500～15000份、丹参酮IIA或其药学上可接受的盐10～200份，也可由灯盏花的提取物、丹参酮IIA或其药学上可接受的盐投料，其重量份为：灯盏花提取物10～200份、丹参酮IIA或其药学上可接受的盐10～200份，该组合物可制成各种药学上可接受的剂型；二者配伍具有协同增效作用，产生了意想不到的效果，稳定性好，具有广泛的应用前景。
Description
【技术领域】
本发明涉及一种主要由灯盏花或其提取物和丹参酮IIA或其药学上可接受的盐制成的药物组合物，以及含有该药物组合物的制剂及其制备方法和用途，属于医药技术领域。
【背景技术】
心脑血管疾病一直号称威胁人类健康的头号杀手，据有关调查报告显示，我国每年死于心脑血管病的人有300多万，占我国每年总死亡人数的50％，而患病幸存下来的人75％不同程度丧失劳动能力，4％重残，特别是其发病和死亡的年龄日益呈年轻化趋势。如何有效防治心脑血管疾病已经引起了人们的高度重视。
心脑血管疾病包括冠心病、心绞痛、心肌梗塞，瘀血型肺心病，缺血性脑病、脑血栓、高血压、高血脂等。这些疾病的主要发病原因是动脉硬化造成管腔狭窄、管道阻塞，从而导致心脑供血不足，才引起头沉、头晕、头痛、胸闷等症状，严重者可导致脑中风及心肌梗塞的发生。心脑缺血后影响能量代谢，继发乳酸堆积、钙超载、自由基损伤等多种变化。现有治疗方法中，主要采用溶栓疗法，但血栓溶散，恢复组织器官血流的同时，将会不同程度的发生再灌注损伤，可导致更为严重的后果，而现有治疗心脑血管疾病的药物如香丹注射液，脉络宁注射液，丹参片等均无法较好的解决溶栓的同时产生的再灌注损伤，因而其疗效并不是非常理想。
灯盏花，又名灯盏细辛，为菊科植物短葶飞蓬Erigeron breviscapus(Vant.)Hand-Mazz的干燥全草。主要分布于我国云南、广西等地，性辛、微苦、温，归心、肝经。具有祛风散寒，活血通络止痛之功效，用于风寒湿痹痛，中风瘫痪、胸痹心痛。灯盏花的主要有效成分有黄酮类、咖啡酰类、芳香酸类等，其主要有改善血液流变学、改善微循环、抑制缺血后血小板聚集、抗缺血再灌注损伤等药理作用。临床上主要用于治疗脑血栓、脑栓塞、心绞痛等心脑血管疾病。
丹参酮IIA是丹参治疗冠心病的有效成分之一，在丹参中的含量可达0.5％以上。丹参酮IIA为丹参活血化瘀的有效成分，它具有肠道吸收差，临床起效慢的特点。将其磺化制成丹参酮IIA磺酸钠后，不仅增加了水溶性有利于制剂，而且提高了药理活性。目前国内已有厂家生产丹参酮IIA磺酸钠，丹参酮IIA磺酸钠结构式如下：
丹参酮IIA磺酸钠结构式
目前利用灯盏花或其提取物及丹参酮IIA或其药学上可接受的盐相互作用，配伍组方用于治疗心脑血管疾病的应用，还未见报道。
【发明内容】
为了满足临床需要，更好的治疗心脑血管疾病，提高人民健康水平，本发明提供了一种新的主要用于治疗心脑血管疾病的药物组合物及其制备方法，该药物组合物主要由灯盏花或其提取物及丹参酮IIA或其药学上可接受的盐制备而成，在用于制备治疗脑血栓、冠心病、心绞痛、心肌梗塞等方面，产生了意想不到的效果。
本发明药物组合物，主要由灯盏花或其提取物及丹参酮IIA或其药学上可接受的盐制备而成，其重量份数为：灯盏花500～15000份、丹参酮IIA或其药学上可接受的盐10～200份；优选：灯盏花1500～6000份、丹参酮IIA或其药学上可接受的盐20～80份；最优选：灯盏花3000份、丹参酮IIA或其药学上可接受的盐40份。
上述药物组合物中的原药材可以用适宜的溶剂和方法提取制备得到提取物，提取物再与丹参酮IIA或其药学上可接受的盐和药学上可接受的辅料混合制成任一制剂。得到的提取物的主要的有效成分为：灯盏花黄酮类和咖啡酸酯类，提取物中主要有效成分的总含量不低于20％。
上文所述的灯盏花可以用适宜的溶剂和方法经过提取加工得到灯盏花提取物，提取溶剂优选水或乙醇，提取方法可以为浸渍法、渗漉法、煎煮法、回流提取法或连续提取法，提取物的有效成分为灯盏花黄酮类和咖啡酸酯类。
本发明提供了灯盏花的优选提取工艺，具体过程如下：
将灯盏花药材粉碎成粗粉，加0.2％碳酸氢钠溶液渗漉提取，收集约10倍量渗漉液，加稀硫酸调节pH值至2～3，滤过(沉淀备用)，滤液通过聚酰胺柱，先用水洗去杂质，继用90％乙醇洗脱，收集乙醇液，备用；沉淀用90％乙醇提取3次，每次2小时，滤过，滤液与上述乙醇液合并，回收乙醇，减压浓缩，加稀碱溶液溶解，滤过，喷雾干燥，即得。
通过本工艺制得的灯盏花提取物得率为0.5～3％，提取物中含黄酮(以野黄芩苷计)不低于10％，含总咖啡酸酯(以1，5-氧-二咖啡酰奎宁酸计)不低于40％。
灯盏花提取物不仅可通过上述工艺制备，还可由以下工艺制得，但不仅限于下述工艺：
工艺一：将灯盏花药材粉碎成粗粉，加入70％丙酮-水溶液，分三次室温浸提，合并提取液，过滤，滤液低温减压浓缩至约相对密度为1.08～1.12，浓缩液过已预处理的D101型大孔树脂柱，先用水洗脱，再用60％丙酮-水洗脱。水洗液用稀盐酸酸化至pH1～2，将该水溶液再次上D101型大孔树脂柱，依次先用水洗脱至无酸性，继以用60％丙酮-水洗脱，收集60％丙酮-水洗液，减压浓缩至相对密度为1.16～1.21，喷雾干燥，即得。
通过本工艺制得的灯盏花提取物得率为1～4％，提取物中含黄酮(以野黄芩苷计)不低于2％，含总咖啡酸酯(以1，5-氧-二咖啡酰奎宁酸计)不低于35％。
工艺二：取灯盏花，粉碎成粗粉，加入70％丙酮-水溶液，分三次室温浸提，合并提取液，过滤，滤液低温减压浓缩至约相对密度为1.08～1.12，浓缩液通过聚酰胺柱，先用水洗去杂质，继用90％乙醇洗脱，收集乙醇液，回收乙醇，减压浓缩至相对密度为1.17～1.21，喷雾干燥，即得。
通过本工艺制得的灯盏花提取物得率为1％～5％，提取物中含黄酮(以野黄芩计)不低于1％，含总咖啡酸酯以1，5-氧-二咖啡酰奎宁酸计不低于20％。
本发明药物组合物除可用上述药材直接投料制得外，还可以由灯盏花提取物和丹参酮IIA或其药学上可接受的盐投料制成，灯盏花提取物中含黄酮(以野黄芩苷计)不低于1％，最好不低于10％，含总咖啡酸酯(以1，5-氧-二咖啡酰奎宁酸计)不低于20％，最好不低于40％。按照提取物相对于药材的得率计算，可以有以下配比，其重量份数为：灯盏花提取物10～200份、丹参酮IIA或其药学上可接受的盐10～200份；优选：灯盏花提取物20～100份、丹参酮IIA或其药学上可接受的盐20～80份；最优选：灯盏花提取物40～50份、丹参酮IIA或其药学上可接受的盐40份。
以上组成是按重量份作为配比的，在生产时可按照相应比例增大或减小，如大规模生产可以以千克为单位，或以吨为单位，小规模生产也可以以克为单位，重量可以增大或者减小，但各组成之间重量配比的比例不变。
以上组成，若以克为单位，可以制成100～10000次用量的制剂，如作为注射剂，可制成100～10000支，每次用量1～10支。如作为片剂，可制成100～10000片，每次服用1～10片。
以上重量配比的比例是经过科学筛选得到的，对于特殊病人，可以相应调整组成的比例，增加或者减少不超过100％。
本发明药物组分的用量是经过发明人进行大量摸索总结得出的，各组分用量在上述重量份范围内都具有较好疗效。
本发明药物组合物，丹参酮IIA药学上可接受的盐可以是钠盐、钾盐、镁盐、钙盐、锌盐、磺酸钠盐，其中优选丹参酮IIA磺酸钠。
本发明提供了一种用于制备治疗心脑血管疾病方面的药物组合物。灯盏花有改善血液流变学、改善微循环、抑制缺血后血小板聚集、抗缺血再灌注损伤等药理作用，丹参酮IIA磺酸钠在治疗冠心病等方面疾病有很好的疗效，两药配伍组方共同发挥改善心脑血管血液流变学及微循环，抑制血小板聚集抗缺血再灌注损伤等作用，用于治疗脑血栓、冠心病、心绞痛、心肌梗塞等方面有意想不到的好效果。
本发明的药物组合物可以加一种或多种药学上可接受的载体，以口服或肠胃外给药的方式施用于需要这种治疗的患者。用于口服时，可将其制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊、软胶囊、分散片、口服液、颗粒、咀嚼片、口崩片、滴丸、缓释片、缓释胶囊、控释片、控释胶囊，制成液体制剂如水或油悬浮剂或其它液体制剂如糖浆等；用于肠胃外给药时，可将其制成注射用的溶液、水或油悬浮剂等，如水针、冻干粉针、无菌粉针、输液等。本组合物优选的剂型是注射剂或口服制剂。
本发明的药物组合物可采用现有制药领域中的常规方法生产，需要的时候可以添加各种药学上可接受的载体。所述的载体包括药学领域常规的赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂等。
本发明的药物组合物在制成注射剂时，为了增加其溶解度，可以加入聚山梨酯80等增溶剂。输液中可以加入用于调节渗透压的等渗调节剂，例如，氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化钙、乳酸钠、葡萄糖、木糖醇、山梨醇和右旋糖苷等，优选氯化钠或葡萄糖。粉针中可加入赋形剂，例如，甘露醇、葡萄糖等。
本发明经过药效动物实验研究结果表明，由灯盏花或其提取物和丹参酮IIA或其药学上可接受的盐为主要成分制成的药物，改善脑血管循环，减小脑缺血面积；显著抗血小板聚集；可以增加冠脉血流量，增加心肌供血，降低左室舒张末期压，降低心脏前负荷等，明显改善犬血液流动力学；对家兔脑缺血再灌注损伤具有明显的保护作用。本发明实验研究结果证明，灯盏花或其提取物和丹参酮IIA或其药学上可接受的盐合并用药呈协同作用，药效明显增强。
本发明组合物具有以下优点：
(1)提供了一种新的用于治疗心脑血管疾病的药物组合物及其制备方法，满足了临床急需；
(2)首次对本发明组合物的相互作用和配伍组方进行了药效学研究，发现了组合物具有改善脑血管循环，减小脑缺血面积；显著抗血小板聚集；增加冠脉血流量，增加心肌供血，降低左室舒张末期压，降低心脏前负荷等，明显改善犬血液流动力学；对家兔脑缺血再灌注损伤具有明显的保护等作用；上述各实验组中，组合物实验组与单用灯盏花提取物组或丹参酮IIA磺酸钠组相比，统计学差异均显著(p＜0.05)，表明灯盏花或其提取物、丹参酮IIA或其药学上可接受的盐两药合用治疗心脑血管疾病效果显著，其结果是本技术领域的普通技术人员所意想不到的；
(3)对本发明组合物各配比进行了药效学研究，得出了本发明组合物的最优配比；
(4)本发明可以以原料或提取物直接投料，制备工艺简单，不同批次药品间质量差异小，药品质量更均匀稳定；
(5)进行的急性毒性实验表明本发明药物组合物注射液的最大耐受量相当于50kg体重人日最大用量40ml的100倍，表明了本发明药物组合物低毒，安全性高；
(6)进行的稳定性实验表明本发明药物组合物注射液各项指标均比较稳定，保证了临床用药的安全；
(7)本发明组合物两药配伍用药疗效确切，且减小了相对用药剂量，具有广泛的应用前景。
以下通过实验例来进一步阐述本发明所述药物的有益效果。下列实验例中：灯盏花或其提取物、丹参酮IIA磺酸钠的组合物以下简称灯盏丹酮组合物。实验例中所用的灯盏花提取物取自实施例1。
实验例1 灯盏丹酮组合物合并用药药效的研究-灯盏丹酮组合物对实验性犬脑缺血的影响
实验动物：杂种犬，60只，体重在11.0～13.0公斤，每组5只。
供试品：空白对照组：0.9％生理盐水注射液，市购；
灯盏花提取物组：灯盏花提取物注射液，自制，规格：10ml；
丹参酮IIA磺酸钠组：丹参酮IIA磺酸钠注射液，市购，规格：2ml:10mg；
灯盏丹酮组合物注射液组，自制(制备方法参见实施例3)。
实验方法：取60只杂种犬，体重在11.0～13.0公斤，每组5只，雌雄兼用，随机分为12组，分别为空白对照组、灯盏花提取物组、丹参酮IIA磺酸钠组、灯盏丹酮组合物注射液不同剂量配比组，注射给药。犬大脑中动脉结扎所致脑缺血模型的制作：取犬腹腔注射3％戊巴比妥钠1.0ml/kg(30mg/kg)麻醉，固定犬于手术台上，然后在犬右外眼角与右耳根部1/2处(中点)，用电刀切开皮肤，分离肌肉，用手术专用颅骨钻钻开颅骨，以咬骨钳扩大颅骨孔，切开硬脑膜，找到大脑中动脉。先用多谱勒超声血流探测仪测定大脑中动脉血流速度，然后立即将大脑中动脉结扎造成脑缺血。大脑中动脉结扎6小时后，分离双侧颈总动脉并夹闭之，即刻从右侧颈总动脉夹闭处的远心端灌注20ml龙胆紫饱和溶液对脑组织进行染色，然后处死动物，开颅取出脑组织，称全脑重，遂切下未染色的脑组织(即缺血区脑组织)称重，求出其占全脑重量的百分率，并进行病理组织学检查，以判断其是否属于脑缺血性损伤，结果见表1。
表1 灯盏丹酮组合物注射液对实验性犬脑缺血的影响(X±SD)
| 组别 | 重量配比 | 给药剂量(mg/kg) | 全脑重(g) | 脑缺血区重(g) | 缺血区重/全脑重(％) |
| 空白对照组灯盏花提取物组丹参酮IIA磺酸钠组灯盏丹酮组合物注射液组 | ---20mg+20mg30mg+30mg40mg+40mg45mg+40mg50mg+50mg60mg+50mg70mg+40mg80mg+70mg100mg+80mg | 202015202020202020202020 | 65.39±5.1864.86±4.7263.68±4.2563.42±3.9864.23±3.1462.54±3.1463.06±3.2662.59±2.9563.54±3.2663.26±3.6764.16±3.2663.67±3.25 | 19.26±2.3815.36±5.22*15.45±2.83*10.62±3.15**#▲10.36±3.32**#▲9.15±3.24**#▲7.63±3.12**#▲8.68±3.06**#▲9.24±3.13**#▲9.54±3.62**#▲10.34±3.57*#▲9.75±3.36**#▲ | 29.45±5.0323.68±4.25*24.26±3.45*16.74±2.75**#▲16.13±3.14**#▲14.63±3.26**#▲12.10±3.34**#▲13.86±3.36**#▲14.54±3.44**#▲15.08±3.29**#▲16.12±3.38**#▲15.31±3.42**#▲ |
注：*p＜0.05，**p＜0.01，与空白对照组相比；#p＜0.05，与灯盏花提取物组相比；▲p＜0.05，与丹参酮IIA磺酸钠组相比。
结论：各给药组都能不同程度的降低犬大脑中动脉结扎后的脑组织缺血区重量(*p＜0.05、**p＜0.01)。其中灯盏丹酮组合物注射液的作用与单用灯盏花提取物或丹参酮IIA磺酸钠相比，差别显著(#p＜0.05和▲p＜0.05)，表明灯盏花提取物与丹参酮IIA磺酸钠配伍的组合物有很好的抗脑缺血作用，且与组合物的剂量配比有关，灯盏花提取物+丹参酮IIA磺酸钠＝45mg+40mg时作用最强。
实验例2 灯盏丹酮组合物抗血小板聚集作用
实验动物：Wistar大鼠，雄性，体重200～220g，60只，每组10只，随机分为6组。
供试品：空白对照组：0.9％生理盐水注射液，市购；
灯盏花提取物组：灯盏花提取物注射液，自制；
丹参酮IIA磺酸钠组：丹参酮IIA磺酸钠注射液，市购，规格：2ml:10mg；
灯盏丹酮组合物注射液组(灯盏花提取物+丹参酮IIA磺酸钠＝45mg+40mg)：分为低、中、高三个剂量组，自制(制备方法参见实施例3)。
实验方法：将大鼠随机分为6组，每组10只，分别为生理盐水对照组、灯盏花提取物组、丹参酮IIA磺酸钠组、灯盏丹酮组合物注射液低、中、高三个剂量组。各组动物给药，每日一次，连续给药7天，末次给药后1小时，动物麻醉后自腹主动脉取血，抗凝剂采用3.28％枸橼酸钠，与血液以1∶9比例混合。将抗凝全血在20℃条件下1500r·min-1离心5min获得富血小板血浆(PPR)。留取定量PPR后，将剩余PPR再次以3000r·min-1离心10min，获得自身对照贫富血小板血浆(PPP)。以PPP调节PPR浓度，使各PPR浓度相同。将PPR在37℃的恒温孔中预热后，加入ADP(终浓度为3μmol·L-1)引起血小板聚集，记录最大聚集率。结果见表2。
表2 灯盏丹酮组合物抗血小板聚集作用(X±SD)
| 组别 | 给药剂量(mg/kg) | 最大聚集率 | p值 |
| 空白对照组灯盏花提取物组丹参酮IIA磺酸钠组灯盏丹酮组合物注射液组(低剂量)灯盏丹酮组合物注射液组(中剂量)灯盏丹酮组合物注射液组(高剂量) | 202015101520 | 86.68±18.4668.55±16.3569.86±16.7862.25±15.8660.14±15.8558.64±1548 | -＜0.05＜0.05＜0.01＜0.01＜0.01 |
注：灯盏丹酮组合物各组与灯盏花提取物组，p＜0.05；灯盏丹酮组合物各组与丹参酮IIA磺酸钠组相比，p＜0.05。
结论：各给药组都能明显抑制血小板聚集(p＜0.05和p＜0.01)，其中灯盏丹酮组合物注射液的作用与单用灯盏花提取物或丹参酮IIA磺酸钠相比，差别显著(p＜0.05)，表明灯盏花提取物与丹参酮IIA磺酸钠配伍的组合物有很好的抗血小板聚集作用，且与组合物的给药剂量有关，高剂量时作用最好。
实验例3 灯盏丹酮组合物注射液静脉给药对麻醉开胸犬血流动力学的影响
实验动物：杂种犬，30只，体重在11.0～13.0公斤，每组5只，随机分为6组。
供试品：空白对照组：0.9％生理盐水注射液，市购；
灯盏花提取物组：灯盏花提取物注射液，自制；
丹参酮IIA磺酸钠组：丹参酮IIA磺酸钠注射液，市购，规格：2ml:10mg；
灯盏丹酮组合物注射液组(灯盏花提取物+丹参酮IIA磺酸钠＝45mg+40mg)：分为低、中、高三个剂量组，自制(制备方法参见实施例3)。
实验方法：取30只杂种犬，体重在11.0～13.0公斤，每组5只，雌雄兼用，随机分为6组，分别为空白对照组、灯盏花提取物组、丹参酮IIA磺酸钠组、灯盏丹酮组合物注射液低、中、高三个剂量组。各给药组在给药前用0.9％生理盐水配制所需浓度药液。
给药剂量：空白对照组20mg/kg、灯盏花提取物组20mg/kg、丹参酮IIA磺酸钠组15mg/kg、灯盏丹酮组合物注射液低剂量组10mg/kg、中剂量组15mg/kg、高剂量组20mg/kg。
犬用3％戊巴比妥钠1ml/kg前肢静脉注射麻醉，仰卧位固定于手术台上，剪去颈部、胸部和右后肢内侧的毛。75％乙醇消毒剪毛区。分离气管，并插入气管插管，备人工呼吸用；分离颈外静脉，并从颈外静脉插管经上腔静脉进入右心房并达到心房窦处，用于抽取冠状静脉的血液；分离股静脉，插入静脉插管，整个实验过程中缓慢恒速注入10％葡萄糖。分离股动脉，插入动脉插管(管内充满25U/ml的肝素钠生理盐水)，接通TP-400T型压力换能器，由AP-641G型血压放大器记录血压(收缩压SAP，舒张压DAP，平均动脉压MAP)。人工呼吸下，于第4肋间开胸，剪开心包膜，分离升主动脉根部和左冠状动脉前降支，分别放置适宜内径的电磁血流量计探头(13，2mm)测量心输出量(CO)和冠状动脉血流量(CBF)。将左心室插管(管内充满25U/ml的肝素生理盐水)经左心室心尖部插入左心室内，通过TP-400T型压力换能器，由AP-641G型血压放大器记录左室内压(LVP)，通过AD-601G型放大器记录左室舒张末期压(LVEDP)：将针状电极插入犬四肢皮下，描记标准II导联心电图(ECG)。上述测量信号均输入RM-6000型八道生理记录仪记录，描记。同时将心输出量、心电、血压及心室内压的电信号输入微机的生物医学生理信号处理系统进行处理，并由微机读出心室内压峰值(LVSP)、舒张末期压(LVEDP)、心室收缩参数(+dp/dtmax)、心室舒张参数(-dp/dtmax)。最后，计算心指数(CI)、每搏输出量(SV)、心搏指数(SI)、每搏功指数(SWI)、血管总外周阻力等参数(TPVR)。手术完成后稳定20min，将药物溶于100ml生理盐水中，15min内经股静脉恒速滴入。
在给药前、给药后1h、2h分别抽取左心室及冠状静脉血，肝素抗凝，注射于i-STAT G3+Cartridges(i-STAT公司G3+型测试片)中，通过血气分析仪测量动、静脉血氧分压。心肌耗氧量由Kanter公式计算而来，其公式是：MVO2＝3.25×10×CF(PaO2-PvO2)/Wt。MVO2是指每100g左室心肌的耗氧量，CF为冠脉流量，PaO2、PvO2分别表示动、静脉血氧分压，Wt是左心室肌重。
所有数据均以平均值±标准偏差表示，根据用药前后各组中各个指标的变化，采用配对t-检验来判断用药前后各种指标改变的统计学意义。
实验结果：(1)对麻醉犬总外周血管阻力的影响：与空白对照组比较，灯盏丹酮组合物注射液低、中、高剂量组均能极显著降低麻醉犬总外周血管阻力(p＜0.01)，灯盏花提取物组能明显降低麻醉犬总外周血管阻力(p＜0.05)，丹参酮IIA磺酸钠组的作用较灯盏花提取物组低(p＜0.05)。
(2)对麻醉犬左室舒张末期压的影响：与空白对照组比较，灯盏丹酮组合物注射液低、中、高剂量组均能极显著降低麻醉犬左室舒张末期压(p＜0.01)，灯盏花提取物组和丹参酮IIA磺酸钠组能明显降低麻醉犬左室舒张末期压(p＜0.05)。
(3)对麻醉犬冠状动脉血流量的影响：与空白对照组比较，灯盏丹酮组合物注射液低、中、高剂量组均能极显著增加麻醉犬冠状动脉血流量(p＜0.01)，灯盏花提取物组和丹参酮IIA磺酸钠组能明显增加麻醉犬冠状动脉血流量(p＜0.05)。
(4)对麻醉犬心室收缩参数的影响：与空白对照组比较，灯盏丹酮组合物注射液低、中、高剂量组均能极显著增加麻醉犬心室收缩参数(p＜0.01)，灯盏花提取物组和丹参酮IIA磺酸钠组能明显增加麻醉犬心室收缩参数(p＜0.05)。
(5)对麻醉犬心室舒张参数的影响：与空白对照组比较，灯盏丹酮组合物注射液低、中、高剂量组均能极显著增加麻醉犬心室舒张参数(p＜0.01)，灯盏花提取物组和丹参酮IIA磺酸钠组能明显增加麻醉犬心室舒张参数(p＜0.05)。
(6)对麻醉犬心输出量、每搏输出量、心指数以及心搏指数的影响：与空白对照组比较，灯盏丹酮组合物注射液低、中、高剂量组均能极显著增加麻醉犬的心输出量、每搏输出量、心指数、心搏指数(p＜0.01)，灯盏花提取物组和丹参酮IIA磺酸钠组能明显增加麻醉犬的心输出量、每搏输出量、心指数、心搏指数(p＜0.05)。
结论：灯盏花提取物和丹参酮IIA磺酸钠合并用药可通过增加冠状动脉血流量，使心肌的供血增加，降低左室舒张末期压，使血液易于从心外膜向心内膜下区域流动，对冠状动脉血流量进行重新分配；能明显降低心脏前负荷，对后负荷无明显影响；能显著改善心脏的泵血功能；能明显改善心脏的收缩和舒张功能。灯盏花提取物和丹参酮IIA磺酸钠合并用药的效果优于灯盏花提取物或丹参酮IIA磺酸钠单独用药的效果，提示两药有协同增效作用。
实验例4 灯盏丹酮组合物对家兔脑缺血灌注损伤的保护作用
实验动物：家兔，114只，雌雄兼用，体重2.4～2.8kg，随机分为：缺血再灌注组(18只)、灯盏丹酮组合物注射液治疗组(低、中、高三个剂量，每一剂量18只)、灯盏花提取物治疗组(18只)、丹参酮IIA磺酸钠注射液治疗组(18只)和假手术对照组(6只)。
供试品：空白对照组：0.9％生理盐水注射液，市购；
灯盏花提取物组：灯盏花提取物注射液，自制；
丹参酮IIA磺酸钠组：丹参酮IIA磺酸钠注射液，市购，规格：2ml:10mg；
灯盏丹酮组合物注射液组(灯盏花提取物+丹参酮IIA磺酸钠＝45mg+40mg)：分为低、中、高三个剂量组，自制(制备方法参见实施例3)。
实验方法：(1)缺血再灌注组：18只，用25％的氨基甲酸乙脂溶液1g/kg耳缘静脉麻醉，颈部正中切口分离气管插入气管套管，暴露两侧颈总动脉，夹闭两侧动脉20min，造成脑缺血，分别再灌注1、6和12h，3个时间点各6只。松夹10min后，耳缘静脉推注生理盐水5ml/kg。(2)灯盏丹酮组合物注射液治疗组：低、中、高三个剂量的灯盏丹酮组合物注射液各为一大组，共3大组，每大组18只，手术方法同缺血再灌注组，3个时间点各6只。松夹10min后，耳缘静脉推注灯盏丹酮组合物注射液低剂量10mg/kg、中剂量15mg/kg、高剂量20mg/kg。(3)灯盏花提取物治疗组：18只，手术方法同缺血再灌注组，3个时间点各6只。松夹10min后，耳缘静脉推注灯盏花提取物供试液20mg/kg。(4)丹参酮IIA磺酸钠治疗组：18只，手术方法同缺血再灌注组，3个时间点各6只。松夹10min后，耳缘静脉推注丹参酮IIA磺酸钠注射液15mg/kg。(5)假手术对照组：6只，仅行麻醉和动脉分离术而不夹闭，1h后处死。上述各组实验结束后即断头，在冰浴中剥出大脑，冰盘上解剖出双侧海马区组织，用锡纸包裹放在4℃冰箱中储存，备测磷脂酶A2(PLA2)；切取皮层组织测脑梗死面积、脑含水量，选取大脑中动脉供血区的额顶区组织标本进行病理学观察。所有计量资料数据均采用平均值±标准偏差表示，组间比较采用t检验。
实验结果：(1)对海马组织PLA2活性的影响：缺血再灌注组再灌注1h、6h和12h后，PLA2活性较假手术对照组极明显增高(p＜0.01)，且随灌注时间延长，PLA2活性呈递减趋势，但各时间点间比较差异不显著(p＞0.05)；灯盏丹酮组合物注射液低、中、高三个剂量治疗组(1h、6h、12h)PLA2活性均明显降低，与假手术对照组和缺血再灌注组各相应时间点比较具有极显著性差异(p＜0.01)，且随再灌时间延长，PLA2活性逐渐恢复正常水平；灯盏花提取物治疗组和丹参酮IIA磺酸钠治疗组(1h、6h、12h)PLA2活性降低，与假手术对照组和缺血再灌注组各相应时间点比较具有明显差异(p＜0.05)，丹参酮IIA磺酸钠的作用低于灯盏花提取物。
(2)对皮层组织含水量(％)和梗死面积(％)的影响：缺血再灌注组各时间点脑含水量均增高；灯盏丹酮组合物注射液低、中、高三个剂量治疗组各时间点脑水含量与缺血再灌注组相比均极明显减轻(p＜0.001)，脑梗死面积与缺血再灌注组相比极明显缩小(p＜0.01)；灯盏花提取物治疗组和丹参酮IIA磺酸钠治疗组各时间点脑水含量与缺血再灌注组相比极明显降低(p＜0.01)，脑梗死面积与缺血再灌注组相比明显缩小(p＜0.05，p＜0.01)。
(3)脑组织病理改变：假手术对照组无梗死状，神经元结构形态正常，无间质水肿；缺血再灌注组有梗死状，梗死状周神经元肿胀，细胞轮廓不清，间质水肿明显；灯盏丹酮组合物注射液低、中、高三个剂量治疗组、灯盏花提取物治疗组、丹参酮IIA磺酸钠治疗组梗死状面积均缩小，梗死状周神经元肿胀不明显，间质水肿明显减轻；灯盏丹酮组合物注射液治疗组作用更明显。
结论：上述实验结果表明，脑缺血再灌注后，灯盏丹酮组合物注射液低、中、高三个剂量、灯盏花提取物、丹参酮IIA磺酸钠均可降低海马组织PLA2活性，改善脑缺血所致内环境紊乱，减轻脑水肿，减小脑梗死面积；说明灯盏丹酮组合物、灯盏花提取物、丹参酮IIA磺酸钠均具有清除自由基，快速切断自由基连锁反应，抑制脂质过氧化，减轻迟发性脑损伤等脑组织保护作用。灯盏丹酮组合物注射液低、中、高三个剂量在各项指标中药效均高于灯盏花提取物和丹参酮IIA磺酸钠单独用药的效果，提示两药具有协同增效作用。
实验例5 溶血性实验
实验动物：雄性家兔，1只，体重2.5kg。
供试品：灯盏丹酮组合物注射液，自制，(处方和制备方法参见实施例3)，使用时取组合物注射液1支溶于100ml 0.9％氯化钠注射液中，配成供试液。
实验方法：制备2％红细胞生理盐水混悬液备用。取洁净试管7支，编号并排列在试管架上，按下表顺序操作，混匀后置37℃水浴中温育，观察记录15min、30min、45min、1h、2h、3h的结果。
实验结果及结论：供试品0.1～0.5ml各管在15min、30min、45min、1h、2h、3h均未出现溶血和红细胞凝集现象。表明，灯盏丹酮组合物注射液无明显溶血性。
表3 灯盏丹酮组合物溶血性实验
| 试管号 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 |
| 组合物注射液(ml)生理盐水(ml)蒸馏水(ml)2％红细胞悬液(ml) | 0.12.4-2.5 | 0.22.3-2.5 | 0.32.2-2.5 | 0.42.1-2.5 | 0.52.0-2.5 | -2.5-2.5 | --2.52.5 |
实验例6 小鼠注射给药急性毒性实验
(1)实验方法
供试品：灯盏丹酮组合物注射液(自制，10ml：灯盏花提取物+丹参酮IIA磺酸钠＝45mg+40mg)。
受试动物：小鼠，每组雌雄各5只，雄性体重25～28g，雌性体重21～24g。
给药途径：静脉注射、腹腔注射。
观察项目：死亡数、一般状态、体重、剖检、半数致死量。
(2)实验结果
按照急性毒性实验要求进行预试，腹腔注射及静脉注射两给药途径皆无法测出药物的半数致死量，也未见明显的毒性反应，故进行一日内最大给药量实验。给药剂量：尾静脉注射0.4ml/10g，腹腔注射0.4ml/10g，一日2次。
死亡数：未出现死亡。
一般状态：未见异常变化。
体重：于给药前1天，给药日，给药后1、3、7、14天测量；未见异常变化。
剖检：心、肝、肺、肾等组织未见异常变化。
(3)结论
本实验中未出现死亡，推测灯盏丹酮组合物注射液对雌雄小鼠静脉和腹腔注射给药的最大耐受量均为0.8ml/10g，相当于50kg体重人日最大用量40ml的100倍。表明本品低毒，安全性高。
实验例7 灯盏丹酮组合物注射液稳定性实验
供试品：灯盏丹酮组合物注射液(自制，10ml：灯盏花提取物+丹参酮IIA磺酸钠＝45mg+40mg)
考察项目：性状、pH值、澄明度
长期稳定性实验方法及结果：将本品置温度25℃±2℃、相对湿度60％±10％的条件下放置6个月、12个月，各项指标均无明显变化，实验结果表明组合物注射液长期放置基本稳定。
【具体实施方式】
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。以下实施例中各剂型的辅料可以用药学上可接受的辅料替换，或者减少、增加。实施例2～10中所用的灯盏花提取物取自实施例1。
实施例1 灯盏花提取物的制备
灯盏花提取物制备工艺
将灯盏花药材粉碎成粗粉，加0.2％碳酸氢钠溶液渗漉提取，收集约10倍量渗漉液，加稀硫酸调节pH值至2～3，滤过(沉淀备用)，滤液通过聚酰胺柱，先用水洗去杂质，继用90％乙醇洗脱，收集乙醇液，备用；沉淀用90％乙醇提取3次，每次2小时，滤过，滤液与上述乙醇液合并，回收乙醇，减压浓缩，加稀碱溶液溶解，滤过，喷雾干燥，即得。
灯盏花提取物的鉴别
取灯盏花提取物50mg，加盐酸调节pH值至2～3，加正丁醇5ml，振摇提取，分取正丁醇液，蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液。另取野黄芩苷对照品、1，5-氧-二咖啡酰奎宁酸对照品和咖啡酸对照品，加甲醇制成每1ml中各含2mg的溶液作为对照品溶液。吸取上述两种溶液各0.5μl，分别点于同一聚酰胺薄膜上，用冰醋酸为展开剂，展开，取出，晾干，喷以1％三氯化铁乙醇溶液。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
含量测定
总黄酮含量测定
色谱条件与系统适用性实验 以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-四氢呋喃-0.1％磷酸溶液(14∶14∶72)为流动相；检测波长为335nm；柱温40℃。理论板数按野黄芩苷峰计算应不低于2500。
对照品溶液的制备 取野黄芩苷对照品适量，精密称定，加90％甲醇制成每1ml中含0.1mg的溶液，即得。
供试品溶液的制备 精密称取本品10mg，置10ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液，即得。
测定法 分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得。
总咖啡酸酯的含量测定
对照品溶液的制备 取1，5-氧-二咖啡酰奎宁酸对照品适量，精密称定，加0.1mol/L碳酸氢钠溶液制成每1ml中含1，5-氧-二咖啡酰奎宁酸10μg的溶液，即得。
供试品溶液的制备 精密称取本品10mg，置200ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀即得。
测定法 分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液，照紫外-可见分光光度法，在305nm波长处测定吸光度，计算，即得。
通过上述工艺制得的灯盏花提取物三批样品，提取物得率和含量见下表。由结果可以看出，通过本工艺制备的灯盏花提取物中含黄酮(以野黄芩苷计)不低于10％，含总咖啡酸酯(以1，5-氧-二咖啡酰奎宁酸计)不低于40％，得率为0.5～3％。
灯盏花提取物得率和含量测定结果
| 批号 | 黄酮含量(以野黄芩苷计) | 总咖啡酸酯含量(以1，5-氧-二咖啡酰奎宁酸计) | 得率(％) |
| 1 | 18.56 | 48.05 | 1.03 |
| 2 | 15.75 | 43.62 | 1.46 |
| 3 | 12.69 | 41.23 | 1.89 |
| 平均 | 15.67 | 44.30 | 1.46 |
实施例2：灯盏丹酮组合物粉针剂的制备
处方：
处方1
灯盏花提取物 45g
丹参酮IIA磺酸钠 40g
聚山梨酯80 60g
甘露醇 300g
无菌注射用水 加至3000ml
共制备 1000支
处方2
灯盏花提取物 90g
丹参酮IIA磺酸钠 80g
聚山梨酯80 120g
甘露醇 600g
无菌注射用水 加至6000ml
共制备 1000支
制备工艺：
1)首先将配液用的容器具及抗生素玻璃瓶，胶塞等进行无菌处理。
2)按照处方量称取原料和辅料。
3)将灯盏花提取物加入配液量30％无菌注射用水中加热溶解完全。甘露醇加配液量30％的无菌注射用水加热搅拌溶解完全，聚山梨酯80加20％的无菌注射用水后制成水溶液加入丹参酮IIA磺酸钠加热溶解，合并上述溶液，补加无菌注射用水至全量。
4)加入配液量0.1％的针用活性炭，加热搅拌15分钟。
5)经砂滤棒过滤脱炭。测定并调节溶液的pH值。
6)经0.22μm的微孔滤膜精滤。
7)检查溶液的澄明度，半成品化验。
8)分装于抗生素玻璃瓶中，半压塞。将样品放入冻干机中冷冻干燥。预冻-45℃5小时，低温真空干燥-45℃～0℃36小时，然后升温至30℃真空干燥3小时。
9)冻干结束，压塞，轧盖。
10)成品全检，包装入库。
实施例3：灯盏丹酮组合物水针剂的制备
处方：
处方1
灯盏花提取物 45g
丹参酮IIA磺酸钠 40g
丙二醇 800ml
注射用水 加至10000ml
共制备 1000支
处方2
灯盏花提取物 9g
丹参酮IIA磺酸钠 8g
丙二醇 160ml
注射用水 加至2000ml
共制备 1000支
制备工艺：
1)提前一天处理配液用的管道及容器等，临用前再用新鲜的注射用水冲洗。
2)将灯盏花提取物加入配液量20％的注射用水中加热搅拌溶解完全。丹参酮IIA磺酸钠加入丙二醇中加热搅拌溶解完全。
3)合并上述两溶液，补加注射用水至全量。
4)加入配液量0.1％的针用活性炭，加热搅拌15分钟。
5)经砂滤棒过滤脱炭。测定并调节溶液的pH值。
6)经0.45μm的微孔滤膜精滤。
7)检查溶液的澄明度，半成品化验。
8)将溶液灌封于玻璃安瓿中。
9)100℃流通蒸汽灭菌30分钟。
10)趁热将样品放入0.01％的亚甲蓝溶液中检漏。
11)灯检，成品全检，包装入库。
实施例4：灯盏丹酮组合物输液的制备
氯化钠输液：
处方：
处方1
灯盏花提取物 45g
丹参酮IIA磺酸钠 40g
聚山梨酯80 150g
氯化钠 900g
注射用水 加至100000ml
共制备 1000瓶
处方2
灯盏花提取物 45g
丹参酮IIA磺酸钠 40g
聚山梨酯80 150g
氯化钠 2250g
注射用水 加至250000ml
共制备 1000瓶
制备工艺：
1)提前一天处理配液用的管道及容器等，临用前再用新鲜的注射用水冲洗。
2)将灯盏花提取物加入配液量20％注射用水加热搅拌溶解完全，将氯化钠用配液量20％的注射用水溶解完全。聚山梨酯80加20％的无菌注射用水后制成水溶液加入丹参酮IIA磺酸钠加热溶解。
3)合并上述溶液，补加注射用水至全量。
4)加入配液量0.1％的针用活性炭，加热搅拌15分钟。
5)经砂滤棒过滤脱炭。测定并调节溶液的pH值。
6)经0.45μm的微孔滤膜精滤。
7)检查溶液的澄明度，半成品化验。
8)灌装于100ml的输液瓶中。
9)115℃热压灭菌30分钟。
10)灯检，成品全检，包装入库。
葡萄糖输液：
处方：
处方1
灯盏花提取物 45g
丹参酮IIA磺酸钠 40g
聚山梨酯80 60g
葡萄糖 5000g
注射用水 加至100000ml
共制备 1000瓶
处方2
灯盏花提取物 45g
丹参酮IIA磺酸钠 40g
聚山梨酯80 60g
葡萄糖 12500g
注射用水 加至250000ml
共制备 1000瓶
制备工艺：
1)提前一天处理配液用的管道及容器等，临用前再用新鲜的注射用水冲洗。
2)将灯盏花提取物加入配液量20％注射用水中加热搅拌溶解完全，将葡萄糖用配液量20％的注射用水溶解完全，加热煮沸15分钟。聚山梨酯80加20％的无菌注射用水后制成水溶液加入丹参酮IIA磺酸钠加热溶解。
3)合并上述溶液，补加注射用水至全量。
4)加入配液量0.1％的针用活性炭，加热搅拌15分钟。
5)经砂滤棒过滤脱炭。测定并调节溶液的pH值。
6)经0.45μm的微孔滤膜精滤。
7)检查溶液的澄明度，半成品化验。
8)灌装于100ml的输液瓶中。
9)115℃热压灭菌30分钟。
10)灯检，成品全检，包装入库。
实施例5：灯盏丹酮组合物片剂的制备
处方：
灯盏花提取物 45g
丹参酮IIA磺酸钠 40g
预胶化淀粉 40g
低取代羟丙基纤维素 20g
微晶纤维素 30g
2％HPMC水溶液 适量
微粉硅胶 4.0g
硬脂酸镁 2.0g
羧甲淀粉钠 1.0g
共制备 1000片
制备工艺：
1)将丹参酮IIA磺酸钠和灯盏花提取物粉碎过100目筛备用。
2)按照处方量称取原料和辅料。
3)将羟丙甲纤维素溶于水中制成2％的水溶液备用。
4)将灯盏花提取物、丹参酮IIA磺酸钠、预胶化淀粉、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素混合均匀，加入2％HPMC水溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材。
5)过20目筛制颗粒。
6)颗粒在60℃的条件下烘干。
7)干燥好的颗粒加入硬脂酸镁、微粉硅胶和羧甲淀粉钠，过18目筛整粒，混合均匀。
8)取样，半成品化验。
9)按照化验确定的片重压片。
10)成品全检，包装入库。
实施例6：灯盏丹酮组合物胶囊剂的制备
处方：
灯盏花提取物 45g
丹参酮IIA磺酸钠 40g
预胶化淀粉 40g
低取代羟丙基纤维素 20g
微晶纤维素 30g
2％HPMC水溶液 适量
微粉硅胶 4.0g
硬脂酸镁 2.0g
共制备 1000粒
制备工艺：
1)将丹参酮IIA磺酸钠和灯盏花提取物粉碎过100目筛备用。
2)按照处方量称取原料和辅料。
3)将羟丙甲纤维素溶于水中制成2％的水溶液备用。
4)将灯盏花提取物、丹参酮IIA磺酸钠、预胶化淀粉、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素混合均匀，加入2％HPMC水溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材。
5)过20目筛制颗粒。
6)颗粒在60℃的条件下烘干。
7)干燥好的颗粒加入硬脂酸镁、微粉硅胶，过18目筛整粒，混合均匀。
8)取样，半成品化验。
9)按照化验确定的装量装入胶囊。
10)成品全检，包装入库。
实施例7：灯盏丹酮组合物颗粒剂的制备
处方：
灯盏花提取物 45g
丹参酮IIA磺酸钠 40g
糖粉 2000.0g
2％HPMC60％乙醇溶液 适量
共制备 1000包
制备工艺：
1)将蔗糖粉碎过100目筛备用。将丹参酮IIA磺酸钠和灯盏花提取物粉碎过100目筛备用。
2)按照处方量称取原料和辅料。
3)将丹参酮IIA磺酸钠、灯盏花提取物与糖粉以等量递加的方法混合均匀，加入2％HPMC60％乙醇溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材，
4)过20目筛制颗粒。
5)颗粒在60℃的条件下烘干。
6)干颗粒过18目筛整粒。
7)取样，半成品化验颗粒中主药的含量，确定装量。
8)包装，成品全检，包装入库。
实施例8：灯盏丹酮组合物滴丸剂的制备
处方：
灯盏花提取物 45g
丹参酮IIA磺酸钠 40g
聚乙二醇6000 1000g
制备工艺：
将丹参酮IIA磺酸钠和灯盏花提取物粉碎过100目筛后备用。将聚乙二醇6000在水浴中加热熔融，待全部熔融后加入丹参酮IIA磺酸钠和灯盏花提取物，搅拌溶解，60目筛过滤，保持60℃滴入冷至10℃以下的液体石蜡中制成丸。
实施例9：灯盏丹酮组合物软胶囊剂的制备
处方：
灯盏花提取物 45g
丹参酮IIA磺酸钠 40g
大豆油 1000.0g
大豆磷脂 500g
蜂蜡 500g
共制备 1000粒
制备工艺：
将处方量的大豆油和大豆磷脂、蜂蜡加热熔融，混匀，放冷，加入灯盏花提取物、丹参酮IIA磺酸钠研匀，压制成软胶囊即可。
实施例10：灯盏丹酮组合物口服液的制备
处方：
灯盏花提取物 45g
丹参酮IIA磺酸钠 40g
丙二醇 1000ml
苯甲酸钠 15g
甜菊甙 10g
纯化水 加至10000ml
共制备 1000支
制备工艺：
1)将灯盏花提取物加入配液量50％的纯化水中加热搅拌溶解完全。丹参酮IIA磺酸钠加入丙二醇加热搅拌溶解完全。
2)将苯甲酸钠和甜菊甙用配液量20％的水溶解完全。
3)合并上述溶液，补加纯化水水至全量。
4)过0.8um的微孔滤膜过滤。
5)半成品化验。
6)灌装。成品全检，包装入库。
Claims (10)
1.一种药物组合物，其特征在于该组合物主要由下列重量份的原料药制成：灯盏花500～15000份、丹参酮IIA或其药学上可接受的盐10～200份。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于各原料药的重量份数为：灯盏花1500～6000份、丹参酮IIA或其药学上可接受的盐20～80份。
3.如权利要求2所述的药物组合物，其特征在于各原料药的重量份数为：灯盏花3000份、丹参酮IIA或其药学上可接受的盐40份。
4.如权利要求1～3所述的任一药物组合物的制备方法，其特征在于，其中的灯盏花可以用适宜的溶剂和方法提取制备得到提取物，灯盏花提取物再与丹参酮IIA或其药学上可接受的盐和药学上可接受的辅料混合制成任一制剂。
5.如权利要求4所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，灯盏花提取物中所含的主要有效成分为灯盏花黄酮类和咖啡酸酯类，提取物中主要有效成分的总含量不低于20％，提取物中含黄酮(以野黄芩苷计)不低于1％，含总咖啡酸酯(以1，5-氧-二咖啡酰奎宁酸计)不低于20％。
6.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，该药物组合物还可以由下列原料药制成：灯盏花提取物、丹参酮IIA或其药学上可接受的盐，其重量配比为：灯盏花提取物10～200份、丹参酮IIA或其药学上可接受的盐10～200份。
7.如权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，其原料药的重量配比为：灯盏花提取物20～100份、丹参酮IIA或其药学上可接受的盐20～80份。
8.如权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，其原料药的重量配比为：灯盏花提取物40～50份、丹参酮IIA或其药学上可接受的盐40份。
9.如权利要求1、2、3、6、7、8所述的任一药物组合物，其特征在于，其中的丹参酮IIA药学上可接受的盐为丹参酮IIA磺酸钠。
10.如权利要求1、2、3、6、7、8所述的任一药物组合物，其特征在于，该药物组合物可以与药学上可接受的辅料混合制成任何一种临床上或药学上可接受的剂型。
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- 2006-03-24 CN CNB2006100432640A patent/CN100563647C/zh not_active Expired - Fee Related
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